ES2265040T3 - Composicion farmaceutica liquida. - Google Patents

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ES2265040T3 ES02727834T ES02727834T ES2265040T3 ES 2265040 T3 ES2265040 T3 ES 2265040T3 ES 02727834 T ES02727834 T ES 02727834T ES 02727834 T ES02727834 T ES 02727834T ES 2265040 T3 ES2265040 T3 ES 2265040T3
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Steven Bernard Silbering
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Abstract

Una composición farmacéutica líquida que comprende un análogo de GABA, agua, y uno o más alcoholes polihidroxílicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso/volumen de la composición, y la composición tiene un pH desde aproximadamente 5, 5 a aproximadamente 7, 0.

Description

Composición farmacéutica líquida.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden un análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y a procesos para su preparación, así como a métodos para utilizar estas composiciones para tratar sujetos, incluyendo sujetos humanos, que sufren ciertas enfermedades cerebrales, incluyendo epilepsia, ataques de desfallecimiento, hipoquinesia y traumatismos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, manía y trastornos bipolares, ansiedad, pánico, inflamación, cólico renal, insomnio, trastornos gastrointestinales, incontinencia, dolor, incluyendo dolor neuropático, dolor muscular, dolor esquelético y migraña.
Antecedentes de la invención
El GABA es un aminoácido inhibitorio que se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. Se ha informado que las disfunciones con la neurotransmisión de GABA en el SNC pueden contribuir, e incluso provocar, enfermedades psiquiátricas y neurológicas como epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y disquinesia (Saletu, B., et al., International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 1986, 24:362-373).
La gabapentina (ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético):
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se diseñó como un análogo de GABA que cruza la barrera hematoencefálica. Se descubrió que la gabapentina tiene una actividad anticonvulsionante y antiespástica con una toxicidad extremadamente baja en el ser humano. En la actualidad, la gabapentina se comercializa con la marca comercial Neurontin® como terapia adjunta en el tratamiento de ataques parciales en pacientes con epilepsia.
Las patentes de EEUU nº 4.024.175 y 4.087.544 describen el uso de gabapentina para el tratamiento de ciertas formas de epilepsia, ataques de desfallecimiento, hipoquinesia y traumatismos craneales. Además, la gabapentina produce una mejora en las funciones cerebrales y, por tanto, resulta útil en el tratamiento de pacientes geriátricos. La patente de EEUU nº 5.084.479 describe el uso de gabapentina en trastornos neurodegenerativos. La patente de EEUU nº 5.025.035 describe el uso de gabapentina en el tratamiento de la depresión; la patente de EEUU nº 5.510.381 describe el uso de gabapentina en el tratamiento de la manía y los trastornos bipolares. La patente de EEUU nº 5.792.796 describe el uso de gabapentina en el tratamiento de la ansiedad y el pánico. La patente de EEUU nº 6.127.418 describe el uso de gabapentina en el tratamiento de lesiones gastrointestinales; las patentes de EEUU nº 4.894.476 y 4.960.031 describen un nueva forma monohidratada cristalina de la gabapentina; y las patentes de EEUU nº 5.133.451, 5.319.135, 5.362.883, 5.693.845, 5.091.567 y 5.068.413 describen procesos para preparar gabapentina, así como los intermedios utilizados en estos procedimientos. Todas las patentes de EEUU mencionadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia.
La pregabalina (ácido (S)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico):
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es otro análogo de GABA descrito en la patente de EEUU nº 5.563.175 para el tratamiento de trastornos de ataques incluyendo la epilepsia, que se incorpora en la presente como referencia.
La patente de EEUU nº 6.117.906 describe el uso de pregabalina en el tratamiento de la ansiedad; la patente de EEUU nº 6.001.876 describe el uso de pregabalina en el tratamiento del dolor; la patente de EEUU nº 6.127.418 describe el uso pregabalina en el tratamiento de lesiones gastrointestinales; y las patentes de EEUU nº 5.599.973, 5.608.090, 5.684.189, 5.710.304, 5.616.793, 5.629.447, 5.637.767, 5.840.956, 6.046.353 y 6.028.214 describen procesos para preparar pregabalina, así como los intermedios utilizados en estos procedimientos. Todas las patentes de EEUU mencionadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia.
La patente de EEUU nº 4.024.175 describe la administración de gabapentina por vía entérica o parenteral, con unos amplios intervalos de dosificación, en forma líquida y sólida. Posteriormente, en la patente de EEUU nº 6.054.482, que se incorpora como referencia en la presente, se indica que la gabapentina se convierte en una lactama, es decir, 2-azaspiro[4.5]decan-3-ona:
3
Además, la formación de lactama se produce inesperadamente en la fase sólida y bajo condiciones de conservación en seco. Puesto que la lactama de gabapentina muestra cierta toxicidad, los niveles de este compuesto deben reducirse a un mínimo por razones de seguridad. En posteriores investigaciones, se confirmó que las formulaciones líquidas de gabapentina sufren una ciclación para formar la lactama con mucha más facilidad que en estado sólido. Además, se descubrió que la gabapentina tenía un sabor muy amargo. Por último, es necesario administrar unas dosis altas de gabapentina en el tratamiento de ciertas enfermedades. En algunos casos se administran dosis de hasta 1500 mg diarios a los pacientes.
A la vista de las cuestiones anteriores, las composiciones farmacéuticas de gabapentina se han limitado a las formas de dosificación sólidas, como cápsulas y comprimidos.
La pregabalina, similar a la gabapentina, también es propensa a la ciclación para producir una lactama, es decir, 4-isobutilpirrolidin-2-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
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El documento WO 02/43762 describe composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un agonista de GABA y un inhibitor de la sorbitol-deshidrogenasa que puede consistir en una disolución o suspensión acuosa para la administración oral. La disolución o suspensión pueden comprender también un diluyente, como glicerol o propilenglicol.
El documento EP 652012 describe combinaciones de azúcares con aminoácidos que permite el paso y el transporte de otras sustancias, por ejemplo, fármacos, a través de la barrera hematoencefálica. El ejemplo 4 menciona una composición para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, que comprende un azúcar como eritritol, zilitol o sorbitol, en combinación con un aminoácido y GABA.
El documento WO 99/59573 describe disolución de tipo jarabe que comprenden un análogo de GABA que tiene mejor estabilidad, lo cual se logra mediante la adición de un \alpha-aminoácido como agente estabilizante. La disolución puede comprender, además, un edulcorante como manitol, xilitol y/o sorbitol.
Por tanto, es necesaria una composición farmacéutica líquida de análogos de GABA. En concreto, serían deseables unas formulaciones líquidas de gabapentina y pregabalina para el tratamiento de niños pequeños y pacientes ancianos, puesto que estos grupos de pacientes requieren una dosis de gabapentina o pregabalina que sean fáciles de tragar y que puedan dosificarse de modo individual.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida que pueda contener concentraciones altas de un análogo de GABA, que sea estable, que tenga bajos niveles de lactama, y que tenga un sabor agradable.
Los inventores han descubierto de modo sorprendente e inesperado que un análogo de GABA puede formularse en una composición farmacéutica líquida estable que tiene niveles bajos de la lactama del análogo de GABA, que tiene un pH desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0, que contiene al menos un alcohol polihidroxílico. Además, la presente composición tiene un sabor agradable.
Sumario de la invención
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida de un análogo de GABA, que comprende agua, al menos un alcohol polihidroxílico que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, en la que la composición tiene un pH desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0, y el(los) alcohol(es) polihidroxílico(s) comprende(n) desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% (en p/v) de la composición.
Un segundo aspecto de la presente invención es un método para preparar una composición farmacéutica líquida de un análogo de GABA, que comprende:
etapa (1), añadir uno o más alcoholes polihidroxílicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, a agua;
etapa (2), añadir un análogo de GABA a la disolución de la etapa (1); y
etapa (3) ajustar opcionalmente el pH de la segunda disolución a aproximadamente 5,5 hasta aproximadamente 7,0, para producir la composición farmacéutica líquida, en el que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% (en p/v) de la composición.
Un tercer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida en dos componentes de un análogo de GABA, que comprende:
(a) un primer componente que comprende una mezcla en polvo de un análogo de GABA y uno o más alcoholes polihidroxílicos sólidos;
(b) un segundo componente que comprende una base líquida, en la que el componente en polvo de (a) se añade a la base líquida de (b) para producir una composición farmacéutica líquida, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprende desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% (en p/v) de la composición.
Un cuarto aspecto de la presente invención es un método para preparar una composición farmacéutica líquida en dos componentes de un análogo de GABA, que comprende:
etapa (1), mezclar un análogo de GABA con un primer alcohol polihidroxílico sólido para producir una mezcla en polvo;
etapa (2), mezclar un segundo alcohol polihidroxílico con un edulcorante y un aroma en agua para producir una base líquida; y
etapa (3), añadir la mezcla en polvo a la base líquida para producir la composición farmacéutica líquida.
Un quinto aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida de un análogo de GABA que tiene menos de 0,5% en peso de su correspondiente lactama.
Un sexto aspecto de la presente invención es un método para utilizar una composición farmacéutica líquida de un análogo de GABA para tratar sujetos, incluyendo sujetos humanos, que sufren enfermedades cerebrales, incluyendo epilepsia, ataques de desfallecimiento, hipoquinesia y traumatismos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, manía y trastornos bipolares, ansiedad, pánico, inflamación, cólico renal, insomnio, trastornos gastrointestinales, incontinencia, dolor, incluyendo dolor neuropático, dolor muscular, dolor esquelético y migraña.
Descripción detallada de la invención
La expresión "alcohol polihidroxílico" hace referencia a un alcohol alquílico o alifático que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, y de 2 a 6 grupos hidroxilo, como por ejemplo glicerol, xilitol, sorbitol, manitol y similares.
La expresión "análogo de GABA" hace referencia a un compuesto derivado o basado en la estructura del ácido gamma-aminobutírico, como por ejemplo gabapentina, pregabalina y similares. Otros análogos de GABA que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas líquidas de esta invención son los que aparecen en la solicitud de patente provisional del Reino Unido 0125807.8, que se presentó el 26 de octubre, 2001, en la solicitud de patente provisional del Reino Unido 0109635.3, que se presentó el 19 de abril, 2001, y la correspondiente solicitud de patente PCT que reivindica la prioridad de las anteriores solicitudes provisionales, que se presentó en abril de 2002. Las anteriores solicitudes se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los ejemplos de análogos de GABA que se indican en las anteriores referencias se muestran a continuación.
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en las que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, con la condición de que, excepto en el caso de un compuesto de triciclooctano de fórmula (XVII), R^{1} y R^{2} no son simultáneamente hidrógeno.
Los compuestos adecuados (incluyendo sus sales, solvatos y profármacos) son:
ácido ((1R,5S)-3-aminometil-1,5-dimetil-biciclo[3.2.0]-hept-3-il)-acético;
ácido ((1S,5R)-3-aminometil-1,5-dimetil-biciclo[3.2.0]-hept-3-il)-acético;
ácido ((1R,5S)-3-aminometil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]-hex-3-il)-acético;
ácido ((1S,5R)-3-aminometil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]-hex-3-il)-acético;
ácido ((1S,2S,5R)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.0]hex-2-il)-acético;
ácido ((1R,2S,5S)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.0]hex-2-il)-acético;
ácido ((1S,2R,5R)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.0]hex-2-il)-acético;
ácido ((1R,2R,5S)-2-aminometil-6,6-dimetil-biciclo-[3.1.0]hex-2-il)-acético;
ácido ((1R,5R,6S)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético;
ácido ((1S,5S,6S)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético;
ácido ((1R,5R,6R)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético;
ácido ((1S,5S,6R)-6-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético;
ácido cis-((1S,2R,4S,5R)-3-aminometil-2,4-dimetil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético;
ácido trans-((1S,2R,4S,5R)-3-aminometil-2,4-dimetil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético;
ácido ((1S,5R,6S,7R)-3-aminometil-6,7-dimetil-biciclo-[3.2.0]hept-3-il)-acético;
ácido ((1S,5R,6R,7S)-3-aminometil-6,7-dimetil-biciclo-[3.2.0]hept-3-il)-acético;
ácido ((1R,2S,5S)-7-aminometil-3,3-dimetil-triciclo-[3.3.0.0]oct-7-il)-acético;
ácido ((1R,6R,7S)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético;
ácido ((1S,6S,7S)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético;
ácido ((1R,6R,7R)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético;
ácido ((1S,6S,7R)-7-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-7-il)-acético;
ácido ((1R,7R,8S)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]non-8-il)-acético;
ácido ((1S,7S,8S)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]non-8-il)-acético;
ácido ((1R,7R,8R)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]non-8-il)-acético;
ácido ((1S,7S,8R)-8-aminometil-biciclo[5.2.0]non-8-il)-acético;
ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]-acético;
ácido [(1S,5S,6R)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]-acético;
ácido [(1RS,5RS,6RS)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]-acético; y
ácido [(1RS,6RS,7SR)-7-(aminometil)biciclo[4.2.0]oct-7-il]-acético.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención comprenden un análogo de GABA, como por ejemplo gabapentina, pregabalina y similares.
La gabapentina puede prepararse con facilidad como se describe en las patentes de EEUU nº 5.132.451, 5.319.135, 5.362.883, 5.693.845, 5.091.567 y 5.068.413.
La pregabalina puede prepararse con facilidad como se describe en las patentes de EEUU nº 5.563.175, 5.599.973, 5.608.090, 5.684.189, 5.710.304, 5.616.793, 5.629.447, 5.637.767, 5.840.956, 6.046.353 y 6.028.214.
En la preparación de las composiciones farmacéuticas líquidas de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables son sólidos y líquidos.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o ciertas disoluciones de glicol. Para las inyecciones parenterales, las preparaciones líquidas pueden formularse en disolución en disoluciones de polietilenglicol acuosas.
Las disoluciones acuosas adecuadas para un uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas y agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para un uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida previstas para convertirse, un poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Estas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, se descubrió que si la formulación se tampona a un pH desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0, la formación de lactama no deseada puede evitarse de modo sustancial. Sin embargo, esto limita el uso de ciertos adyuvantes o vehículos que pueden emplearse, como por ejemplo ácidos correctores del sabor o conservantes. Los conservantes especialmente adecuados para las composiciones orales normalmente muestran su actividad antimicrobiana óptima en el intervalo ácido. Además, la solubilidad de los conservantes habituales, como parabeno, ácido sórbico o ácido benzoico, disminuye en las bajas temperaturas de conservación requeridas para las composiciones líquidas de la presente invención. Por tanto, se esperan precipitaciones y/o una actividad antimicrobiana insuficiente debidas a la baja concentración del conservante a estas temperaturas bajas. Las sales de los conservantes habituales tienen mejor solubilidad, pero en general, su actividad antimicrobiana es demasiado débil.
En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, se demostró que, en teoría, la mayoría de los alcoholes poseen una acción conservante y estabilizante en una disolución acuosa. Sin embargo, ciertos alcoholes tienen propiedades indeseables, y no son útiles en las presentes composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el alcohol etílico no resulta deseable para formulaciones pediátricas, el propilenglicol y el alcohol bencílico tienen un sabor desagradable, y el clorobutanol no es suficientemente estable a un pH desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0.
De forma sorprendente e inesperada, se descubrió que los alcoholes polihidroxílicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo glicerol, xilitol, sorbitol, manitol y similares, pueden utilizarse como adyuvantes para las composiciones de gabapentina y pregabalina líquidas orales. Preferiblemente, se utiliza el glicerol y/o xilitol en las composiciones líquidas del primer aspecto de la presente invención. Estos adyuvantes pueden utilizarse en alta concentración en el intervalo de pH deseado desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0. Preferiblemente, entre un pH desde aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0. No solo actúan como conservantes y tienen un efecto estabilizante sobre los componentes activos, sino que también enmascaran sustancialmente el sabor amargo de los componentes activos, como resultado de su sabor dulce y, además, no son cariogénicos. Por tanto, el uso de uno o más alcoholes polihidroxílicos permite la preparación de jarabes con un sabor aceptable de un análogo de GABA, en especial gabapentina o pregabalina, que cuando se enfrían hasta las temperaturas de refrigeración desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC, tienen una estabilidad de conservación de al menos 2 años. Los alcoholes polihidroxílicos se utilizan en un intervalo de concentración desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% (en peso/volumen, en p/v), preferiblemente desde aproximadamente 30% a aproximadamente 75% (en p/v), y más preferiblemente desde aproximadamente 40% a aproximadamente 75% (en p/v). En general, no resulta necesario añadir más conservantes a las composiciones líquidas de la presente invención. Sin embargo, la adición de un conservante adicional puede resultar ventajosa (por ejemplo, en el caso de jarabes envasados de forma estéril, en el que el recipiente se utiliza para múltiples dosis, para evitar la contaminación del recipiente). En el caso de un jarabe envasado de forma estéril, debe tenerse cuidado en la elección del conservante adicional de modo que pueda utilizarse en el intervalo de pH deseado (desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0), que no interaccione con los componentes activos y que no acelere la formación de lactama. Los inventores han descubierto que el cloruro de bencetonio puede utilizarse como conservante
adicional.
Además, pueden añadirse mejoradores del sabor a las composiciones líquidas de la presente invención, para potenciar la acción enmascarante del sabor de los alcoholes polihidroxílicos. Sin embargo, sólo pueden emplearse los adyuvantes que no contienen una funcionalidad aldehído o cetona reactivas, puesto que estas funcionalidades reaccionan con los componentes activos. Además, los mejoradores del sabor no deben alterar el intervalo de pH deseado desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0. Por ejemplo, las composiciones frutales que han demostrado ser especialmente eficaces contienen, por ejemplo, anís, fresa y menta, o anís, arándano y menta, y similares.
Se requiere una temperatura de conservación desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC, y más preferiblemente desde aproximadamente 4ºC a aproximadamente 7ºC, para asegurar la estabilidad de los componentes activos y el sabor de la composición líquida.
Además, una composición farmacéutica líquida de un análogo de GABA contiene menos de 0,5% (en peso/peso, en p/p) de lactama de análogo de GABA, preferiblemente 0,4% (en p/p) de lactama, después de una conservación desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC, durante 18 meses a 2 años, preferiblemente durante 18 meses.
La composición farmacéutica de tipo jarabe de la presente invención puede introducirse en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples. Por ejemplo, los recipientes de dosis unitaria pueden ser un sobre doble de lámina de aluminio revestida que contiene dos mitades de dosis. Un ejemplo de recipientes de dosis múltiples son botellas de vidrio o plástico, preferiblemente con cierre a prueba de niños. El recipiente de múltiples dosis tiene un volumen de dosificación variable, y puede suministrarse con una ayuda para la dosificación adecuada, como un vaso de medida, una pipeta de medida y similares.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida en dos componentes de un análogo de GABA, como por ejemplo gabapentina, pregabalina y similares. La composición comprende un primer componente que comprende una mezcla en polvo de un análogo de GABA y uno o más alcoholes polihidroxílicos sólidos, como por ejemplo sorbitol, xilitol, manitol y similares, preferiblemente sorbitol, y un segundo componente que comprende una base de jarabe líquido que contiene un alcohol polihidroxílico, como por ejemplo glicerol y similares, y uno o más agentes de aroma, como por ejemplo aroma de mentol artificial, aroma de anís artificial, aroma de arándano artificial, y azúcar y agua. La composición farmacéutica líquida se prepara disolviendo la mezcla en polvo en el vehículo de jarabe en el momento en que el producto se dispensa al paciente. La composición líquida, una vez preparada, debe conservarse desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente desde aproximadamente 2ºC a aproximadamente 8ºC, y más preferiblemente desde aproximadamente 4ºC a aproximadamente 7ºC. Sin embargo, la composición líquida puede conservarse a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 meses sin sobrepasar los niveles indeseados de lactama, como se ha descrito previamente.
Las dosificaciones de gabapentina y pregabalina son muy conocidas en la técnica, y el experto en la técnica será capaz de determinar con facilidad la cantidad de dosificación requerida para un sujeto, basándose en el peso y la historia médica.
En general, en las patentes de EEUU mencionadas anteriormente se describen las dosificaciones de gabapentina y pregabalina. En particular, las dosificaciones de gabapentina se describen en las patentes de EEUU nº 4.024.175, 4.087.544 y 6.054.482, y de prebalina en la patente de EEUU nº 5.563.175.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos preferidos de los inventores para preparar y utilizar las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención.
Proceso general para preparar una composición líquida de gabapentina
Se calientan agua y glicerol hasta 40ºC a 50ºC, y se añade xilitol con agitación. La disolución del xilitol produce una reacción endotérmica, y la disolución se enfría. Después de que se disuelva el xilitol, la disolución se enfría hasta 30ºC a 40ºC, y se añadió la gabapentina con agitación. Después de que la gabapentina se hubo disuelto completamente, se añade el aroma con agitación desde 25ºC a 30ºC. La disolución homogénea se ajusta a un pH desde 5,5 a 7,0 con un ácido, como ácido clorhídrico (HCl) 0,1 N, o una base como hidróxido de sodio (NaOH) 0,1 N, y se filtra.
Utilizando el procedimiento general anterior, pueden prepararse composiciones líquidas de pregabalina.
La tabla 1 contiene composiciones líquidas representativas de gabapentina.
TABLA 1 Composición líquida de gabapentina
Ejemplo 1ª Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4
gabapentina 2,000 5,000 5,000 5,000
xilitol 20,000 30,000 30,000 29,940
aroma de fresa/anís 1,000 - - - - - - 1,000
aroma de arándano/anís - - - 1,000 1,000 - - -
glicerol al 95% 50,000 40,000 30,000 43,790
ácido clorhídrico 0,1 N - - - 7,720 - - - - - -
hidróxido de sodio 0,1 N - - - - - - 0,770 - - -
agua purificada 27,000 16,280 33,230 20,27
valor de pH 6,2 5,5 7,0 6,5
ªLas cantidades son en gramos por 100 ml.
Proceso general para preparar una composición líquida en dos componentes de gabapentina
Etapa (A)
Mezcla en polvo
Se mezcla gabapentina o gabapentina monohidratada (patente de EEUU nº 4.894.476) con sorbitol.
Etapa (B)
Base de jarabe
Se disuelven en agua destilada una disolución de sorbitol, glicerol, azúcar granulado, aroma de mentol, aroma de anís artificial y aroma de arándano artificial.
Etapa (C)
Jarabe final
El jarabe se prepara disolviendo la mezcla en polvo de la etapa (A) en la base de jarabe de la etapa (B). La mezcla en polvo se conserva en bolsas de aluminio y la base de jarabe se conserva en una botella de vidrio a temperatura ambiente. Después de preparar el jarabe de forma improvisada, el jarabe se conserva con refrigeración.
Utilizando el procedimiento general anterior, pueden prepararse composiciones líquidas en dos componentes de pregabalina.
La tabla 2 contiene una composición líquida representativa de gabapentina.
TABLA 2 Composición líquida en dos componentes de gabapentina
Mezcla en polvo
\hskip0.5cm gabapentina monohidratada (equivalente a 9,00 g de gabapentina) 9,90 g
\hskip0.5cm sorbitol 22,50 g
Base de jarabe
\hskip0.5cm disolución de sorbitol 225,00 g
\hskip0.5cm glicerina, USP 180,00 g
\hskip0.5cm azúcar granulado 45,00 g
\hskip0.5cm aroma de mentol artificialª 56,25 mg
\hskip0.5cm aroma de anís artificial^{b} 22,50 mg
\hskip0.5cm aroma de arándano artificial 4,275 g
\hskip0.5cm agua destilada c.s.^{c} hasta 450 ml
ªEn realidad, se pesa una disolución de mentol al 2,5% en alcohol.
^{b}En realidad, se pesa una disolución de anís al 2,5% en agua.
^{c}: en cantidad suficiente

Claims (15)

1. Una composición farmacéutica líquida que comprende un análogo de GABA, agua, y uno o más alcoholes polihidroxílicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso/volumen de la composición, y la composición tiene un pH desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos contienen, cada uno, de 3 a 6 átomos de carbono.
3. La composición según la reivindicación 2, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos se seleccionan del grupo que consiste en glicerol, xilitol, sorbitol, manitol y una mezcla de glicerol y xilitol, y en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde aproximadamente 40% a aproximadamente 75% en peso/volumen de la composición.
4. La composición según la reivindicación 1, en la que el pH de la composición farmacéutica líquida es desde aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0.
5. La composición según la reivindicación 1, que comprende además uno de un conservante y un mejorador del aroma, en la que el mejorador del aroma no contiene una funcionalidad aldehído o cetona.
6. Un método para preparar una composición farmacéutica líquida, comprendiendo dicho método:
(a) añadir uno o más alcoholes polihidroxílicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, a agua, para formar una primera disolución;
(b) añadir un análogo de GABA a la primera disolución para formar una segunda disolución; y
(c) ajustar opcionalmente el pH de la segunda disolución a aproximadamente 5,5 hasta aproximadamente 7,0, para producir la composición, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso/volumen de la composición.
7. El método según la reivindicación 6, en el que el uno o más alcoholes polihidroxílicos son glicerol y xilitol.
8. El método según la reivindicación 6, en el que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde aproximadamente 40% a aproximadamente 75% en peso/volumen, y el pH de la composición es desde aproximadamente 6 a aproximadamente 7.
9. Una composición farmacéutica que comprende un primer componente que comprende una mezcla en polvo de un análogo de GABA y uno o más alcoholes polihidroxílicos sólidos, y un segundo componente que comprende una base líquida, en la que el primer componente se añade a la base líquida para producir la composición en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden desde 25% a aproximadamente 75% en peso/volumen de la composición.
10. Un método para preparar una composición farmacéutica líquida, comprendiendo dicho método:
(a) mezclar un análogo de GABA con un primer alcohol polihidroxílico sólido para producir una mezcla en polvo;
(b) mezclar un segundo alcohol polihidroxílico con un edulcorante y un aroma en agua para producir una base líquida; y
(c) añadir la mezcla en polvo a la base líquida para producir la composición, en el que el primer y segundo alcoholes polihidroxílicos juntos comprenden desde aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso/volumen de la composición.
11. El método según la reivindicación 10, en el que el análogo de GABA es gabapentina o pregabalina.
12. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que el análogo de GABA es gabapentina o pregabalina.
13. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que dicha composición tiene menos de 0,5% en peso de la correspondiente lactama del análogo de GABA.
14. Una composición farmacéutica líquida de gabapentina o pregabalina, agua, y uno o más alcoholes alifáticos polihidroxílicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, teniendo la composición un pH desde aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,0, y contiene menos de 0,5% en peso de lactama de gabapentina o lactama de pregabalina, respectivamente, después de una conservación desde 2ºC a 10ºC durante 18 meses a 2 años, en la que el uno o más alcoholes polihidroxílicos comprenden al menos 25% en peso/volumen de la composición.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 13, para el tratamiento de un sujeto que sufre enfermedades cerebrales, incluyendo epilepsia, ataques de desfallecimiento, hipoquinesia y traumatismos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, manía y trastornos bipolares, ansiedad, pánico, inflamación, cólico renal, insomnio, trastornos gastrointestinales, incontinencia, dolor, incluyendo dolor neuropático, dolor muscular, dolor esquelético y migraña.
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