RS87203A - Tečni farmaceutski preparat - Google Patents
Tečni farmaceutski preparatInfo
- Publication number
- RS87203A RS87203A YU87203A YUP87203A RS87203A RS 87203 A RS87203 A RS 87203A YU 87203 A YU87203 A YU 87203A YU P87203 A YUP87203 A YU P87203A RS 87203 A RS87203 A RS 87203A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- preparation
- gaba
- gabapentin
- pharmaceutical preparation
- liquid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Tečni farmaceutski preparat GABA analoga koji sadrži najmanje jedan višebazni alkohol sa 2 do 6 atoma ugljenika, sa pH je oko 5.5 do oko 7.0 i dvo-komponentni tečni farmaceutski preparat koji kao prvu komponentu sadrži praškastu smešu GABA analoga i čvrstog višebaznog alkohola i kao drugu komponentu, tečnu bazu kao i postupci pripremanja preparata i postupci lečenja cerebralnih oboljenja, uključujući epilepsiju, napad malaksalosti, hipokineziju i kranialne traume, neurodegenerativna oboljenja, depresiju, maniju i bipolarna oboljenja, anksiozost, paniku, inflamaciju, renalni kolik, nesanicu, gastrointestiano oštećenje, bol, uključujući neuropatski bol, muskularni bol, skeletalni bol i migrenu, primenom terapeutski efikasne količine farmaceutskih preparata.
Description
?') ??.'o..._...._2
Tečni farmaceutski preparat
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na tečne farmaceutske preparate koji sadrže analog gama-aminobuterne kiseline (GABA) i procese njihovog dobijanja kao i na postupke primene ovih preparata u lečenju subjekata, uključujući i čoveka, obolelih od cerebralnih bolesti, uključujući epilepsiju, napad malaksalosti, hipokineziju i kranialne traume, neurodegenerativna oboljenja, depresiju, maniju i bipolarna oboljenja, anksiozost, paniku, inflamaciju, renalni kolik, nesanisu, gastrointestianno oštećenje, bol, uključujući neuropatski bol, muskularni bol, skeletalni bol i migrenu.
Stanje tehnike
GABA je inhibitorna amino kiselina nađena u centralnom nervnom sistemu (CNS) sisara . Nađeno je da disfunkcija neurotransmisije GABA u CNS-u može doprineti ili čak uzrokovati psihijatarska i neurološka oboljenja kao štto je epilepsija, šizofrenija, Parkinson-ova bolset, Huntington-ova Chorea i diskinezija (Caletu B., et al.,International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology,1986; 24:362-373).
Gabapentin (l-(aminometil)-cikloheksansirćetna kiselina):
je označena kao GABA analog koji bi prešao barijeru krv-mozak. Nađeno je da gabapentin ima antikovulzivnu i antispastičku aktivnost, izuzetno je male toksičnosti za
čoveka. Gabapentin je trenutno poznat pod žigom Neurontin® kao dodatna terapija u lečenju napada kod pacijenata sa epiplepsijom.
Patenti Sjedinjenih Američkih Država br. 4,024,175 i 4,087,544 opisuju primenu gabapentina u lečenju određenih oblika epilepsije, napada malaksalosti, hipokinezije i kranialnih trauma. Dalje, gabapentin doprinosi poboljšanju cerebralnih funkcija pa je koristan u lečenju starijih pacijenata. Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,084,479 opisuje upoterbu gabapentina kod neurodegenreativnih bolesti. Patent Sjedinjenih Američkih Država Br.5,025,035 opisuje upotebu gabapentina u lečenju depresije; Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,510,381 opsuje upotrebu gabapentina u lečenju manije i bipolarnih poremećaja. Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,792,796 opisuje gabapentin u lečenju anksioznosti i panike. Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,127,418 opisuje gabanetin u lečenju gastrointestinalnih oštećenja; Patenti Sjedinjenih Američkih Država Br. 4,894,476 i 4,960,931 opisuje nove kristalne monohidratne oblike gabapentina; i Patenti Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,133,451; 5,319,135; 5,362,883; 5,693,845; 5,091,567; i 5,068,413 opisuje procese pripremanja gabapentina kao i intermedijere koji su korišeni u ovim procesima. Svi gore pomenuti
Patenti Sjedinjenih Američkih Država su ovde navedeni referencom.
Pregabalin ((S)-4-amino-3-(2-metilpropil)buterna kiselina)
je drugi GABA analog opisan u Patentu Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,563,175 za lečenje npade oboljenja uključujući epilepepsiju, a koji je ovde naveden referencom.
Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,117,906 opisuje primenu pregabalina u lečenju anksioznosti; Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,001,876 opisuje primenu pregabalina u lečenju bola; Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,127,418 opisuje primenu pregabalina u lečenju gastrointestinalnih oštećenja; i Patenti Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,599,973; 5,608,090; 5,684,189; 5,710,304; 5,616,793; 5,629,447;5,637,767; 5,840,956; 6,046,353; i 6,028,214 opisuje procese za dobijanje pregabalina kao i intermedijere koji su korišćeni u ovim procesima. Svi gore navedeni patenti Sjedinjenih Američkih Država su ovde navedeni referencom.
Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 4,024,175 opisuje administraciju
gabapentina enteralno i parenteralno u širokom opsega doza, u tečnom i čvrstom obliku. Tako je u Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 6,054,482, koji je ovde inkorporiran referencom, opisan gabapentin koji je konvertovan u laktam , npr. 2-azaspiro[4.5]dekan-3-on:
Dalje, dolazi do neočekivanog obrazovanja laktama u čvrstoj fazi i prilikom čuvanja nasuvom. Budući da gabapentin laktam pokazuje određenu toksičnost, nivo ovog jedinjenja se mora smanjiti do minimuma zbog bezbednosti. U daljim isptitivanjima, potvrđeno je da tečna formulacija gabapentina podleže ciklizaciji do laktama daleko brže nego kada je u čvrstom stanju. Takođe je otkriveno da gabapentin ima veoma gorak ukus. Konačno, nema pottrebe adminsitrirati velike foze gabapentina za lečenje određenih oboljenja. U nekim slučajevima, davane su pacijentima doze do 1500mg na dan.
Iz priloženog može se zaključiti da farmaceutski preparati gabapentina su ograničeni na dozne oblike, kao što su kapsule i tablete.
Pregabalin, sličan gabapentinau, je takođe sklon ciklizovanju u laktam, npr., 4-izobutil-pirolidin-2-on:
Prema tome, postoji potreba za tečnim farmaceutskim preparatom GABA analoga. Posebno su poželjni tečni peprati gabapentina i pregabalina za lečenje male dece i starijih pacijenata, budući da ove grupe pacijenata zahtevaju doze gabapentina ili pregabalina koje se lako gutaku i koje se mogu individualno dozirati.
Predmet ovog pronalaska je tečni farmaceutski preparat koji može sadržati velike koncentracije GABA analoga, stabilan je, sa niskom nivoom laktama i prihvatljiv ukus.
Iznenada i neočekivano smo otkrili da se GABA analog može formulisati u odgovrajući farmaceutski preparat sa niskim nivoom laktama GABA analoga sa pH od oko 5.5 do oko 7.0, koji sadrži najmanj jedan višebazni alkohol. Dalje, ovaj pronalazak ima prihvatjiv ukus.
Opis pronalaska
Prema tome, prvi aspekt ovog pronalaska bio bi tečni farmaceutski preparat GABA analoga koji sadrži barem jedan višebazni alkohol sa 2 do 6 atoma ugljenika sa pH do oko 5.5 do oko 7.0.
Drugi aspekt ovog pronalaska je psotupak za dobijanje tečnog farmaceutskog preparata GABA analoga koji se sastoji od: Faze (1) dodavanja višebaznog alkohola sa 2 do 6 atoma ugljenika u vodu.;
Faze (2) dodavanja GABA analoga u rastvor iz Faze (1); i
Faze (3) podešavanja pH preparata od oko 5.5 do oko 7.0, po potrebi pri čemu se dobija tečni farmaceutski preparat.
Treći aspekt ovog pronalaska je dvo-komponentni farmaceutski preparat GABA analoga koji sadrži: (a) prvu komponentu koja se sastoji od smeše GABA analoga i čvrstog višebaznog alkohola; (b) drugu komponentu koja se sastoji od tečne baze, pri čemu se praškasta komponenta (a) doda u tečnu bazu (b) pri čemu se dobija tečni farmaceutski preparat.
Četvrti aspekt ovog pronalaska je postupak dobijanja dvo-komponentnog farmaceutskog preparata GABA analoga koji se sastoji od: raženi) mesanjaUAtSA anaioga sa čvrstim viseoaznim aiKonoiom pn cemu se dobija praškasta smeša;
Faze (2) mešanja višebaznog lakohola sa zaslađivaćem i aromatom u vodi, pri čemu se dobija tečna baza; i
Faze (3) dodavanja prašlaste smeše u tečnu bazu kako bi se dobio tečni farmaceutski preparat.
Peti aspekt pronalaska je tečni farmaceutski preparat GABA analoga sa manje od 0.5% težinskih odgovarajućeg laktama.
Šesti aspekt pronalaska je postupak primene tečnog farmaceutskog preparata GABA analoga u lečenju subjekta, uključujući čoveka, obolelog od cerelbralnih bolesti, uključujući epilepsiju, napad malaksalosti, hipokineziju i kranialne traume, neurodegenerativne poremećaje, depresiju, maniju i bipolarne poremećaje, anksioznost, inflamaciju, renalni kolik, nesanisu, gartointestinalno oštećenje, inkotienciju, bol, uključujući neuropatski bol, mišićni bol, skeletalni bol i migrenu.
Detaljan opis pronalaska
Izraz "višebazni alkohol" se odnosi na alkil ili alifatične alkohole sa 2 do 6 atoma ugljenika i sa 2 do 6 hidroksilnih grupa, kao stoje recimo glicerol, ksilitol, sobitol, manitol i si.
Izraz "GABA analog" je odnosi na jedinjenja izvedena od ili zasnovana na strukturi gama-aminobuterne kiseline, kao što je na primer, gabapentin, pregabalin i si. Drugi GABA analozi koji se mogu upoterbiti u tečnom farmaceutskom preparatu ovog pronalaska su oni navedeni u patentnoj prijavi Velike Britanije 0125807.8, podnetoj 26 Oktobra , 2001, patentnoj prijavi Velike Britanije 0109635.3 podnetoj 19 Aprila, 2001 i odgovarajuće PCT patentne prijave koja traži prvenstvo u odnosu na prethodne dve prijave i koja je podneta Aprila 2002. Ove prijave su ovde navedene referencom. Primeri GABA analoga na koje upućuju prethodne reference su dati u daljem tekstu.
gde su R<1>i R<2>svaki nezavisno odabrani od H, pravog ili razgranatog alkila od 1-6 atoma ugljenika, cikloalkila sa 3-6 atoma ugljenika, fenila i benzila, pod uslovom da, osim u slučaju triciklooktanskog jedinjenja formule (XVII), R<1>i R<2>nisu istovremeno vodonik.
Odgovarajuća jedinjenja (uklujučujući i njihove soli, solvate i pro-lekove) su: ((1R, 5S)-3-aminometil-l,5-dimetil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina ((lS,5R)-3-Aminometil-l ,5-dimetil-biciklo[3 .2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina ; ((lR,5S)-3- Arninometil-6,6-dimetil-biciklo[3.1.0]heks-3-il)-sirćetna kiselina ;
((lS,5R)-3-Armnometil-6,6-dirnetil-biciklo[3 .1.0]heks-3-il)-sirćetna kiselina; ((lS,2S,5R)-2-Airiinornetil-6,6-dimetil-biciklo[3 .1.0]heks -2-il)-sirćetna kiselina ; ((lR,2S,5S)-2-Aminometil-6,6-dimetil-biciklo[3.1.0]heks-2-il)-acelie kiselina; ((1S,2R,5R )-2-Aminomet il-6,6-dimetil-biciklo[3.1.0]heks -2-il)-sirćetna kiselina ; ((lR,2R,5S)-2-Aminometil-6,6-dimetil-biciklo[3.1.0]heks-2-il)-sirćetna kiselina ; ((lR,5R,6S)-6- Aminometil-biciklo[3 .2.0]hept-6-il)-sirćctna kiselina ; ((lS,5S,6S)-6-Aminometil-biciklo[3 .2.0]hept-6-il)-sirćetna kiselina ; ((1 R,5R,6R)-6-Aminometil-biciklo[3.2.0]hept-6-il)-sirćetna kiselina ;
((1 S,5S,6R)-6-Aminometil-biciklo[3.2.0]hept-6-il)-sirćetna kiselina; cis-((lS,2R,4S,5R )-3-Aminometil-2,4-dimetil-biciklo[3 .2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina; trans-((lS,2R,4S,5R)-3 - Aminometil- 2,4-dimetil-biciklo[3.2.0]hept - 3-il)-sirćetna kiselina ;
((lS,5R,6S,7R)-3-Aminometil-6, 7-dimetil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina; ((lS,5R,6R,7S)-3-Aminometil-6, 7 -dimetil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina ; ((1R,2S,5S)- 7-Aniinornetil-3,3-dimetil-triciklo[3.3.0.0]okt- 7-il)-sirćetna kiselina ; ((1R,6R, 7S)- 7-Aminometil-bicido[4.2.0)okt-7-il)-sirćetna kiselina ;
((1S,65,7S)- 7-Aminometil-biciklo[4.2.0]okt-7-il)-sirćetna kiselina ;
((1R,6R, 7R)- 7-Arninometil-biciklo[4.2.0]okt-7-il)-sirćetna kiselina ;
((1S,6S,7R)- 7 - Aminomdhil-biciklo[4.2.0]okt -7- il)-sirćetna kiselina ; ((lR,7R,8S)-8-Aminometil-biciklo[5.2.0]non-8-il)-sirćetna kiselina; ((1 S,7S,8S)-8-Aminometil-biciklo[5.2.0]non-8-il)-sirćetna kiselina ;
((1 R,7R,8R)-8-Aminometil-biciklo[5.2.0]non-8-il)-sirćetna kiselina; ((1 S,7S,8R)-8-Aniinometil-biciklo[5.2.0]non-8-il)-sirćetna kiselina.
[(lR,5R,6S)-6-(Aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina; [(lS,5S,6R)-6-(Aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina; (lRS,5RS,6RS)-6-(Aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]sirćetna kiselina; i [(1RS,6RS,7SR)- 7-(Aminometil)biciklo[4.2.0]okt-7-il]sirćetna kiselina .,
Tečni farmaceutski preparti ovog pronalaska sadrže GABA analog, kao recimo, gabapentin, pregabalin i slično.
Gabapentin se može lako dobiti kao što je opisano u Patentnim Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,132,451; 5,319,135; 5,362,883; 5,693,845; 5,091,567; i 5,068,413.
Pregabalin se može lako dobiti kao što je opisano u Patentnim Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,563,175; 5,599,973; 5,608,090; 5,684,489; 5,710,304; 5,616,793; 5,629,447; 5,637,767; 5,840,956; 6,046,353; i 6,028,214.
Za dobijanje tečnih farmaceutskih preparata jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači su tečnosti i čvrste supstance.
Tečni oblik preparata obuhvata rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodu ili određene rastvore glikola. Za parenteralnu injekciju, tečni preparati se mogu formulisati kao vodeni polietilen glikolni rastvor.
Vodeni rastvor koji je pogodan za oralnu upotrebu se može pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem odgovarajućih boja, aromata i stabilizatora i po potrebi reagenasa za zgušnjavanje.
Vodeni rastvori pogodni za oralnu uporebu se mogu dobiti dispegovanjem fino raspoređenje aktivne komponente u vodi sa vikoznim materijalom, kao što su prirodne ili veštačke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i drugi poznati reagensi za suspendovanje.
Takođe su obuhvaćeni i preparati u čvrstom obliku koji se mogu konvertovati, neposredno pre upotrebe u tečni oblik preparata za oralnu administraciju. Vi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, kao dodatak aktivnoj komponenti, boje, aromate, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, reagense za zgušnjavanje, reagense za rastvaranje i slično.
Nađeno je da u tečnim farmaceutskim preparatima ovog pronalaska se može izbeći obrazovanje neželjenog laktama, ako je formulacija puferovana do pH od oko 5 do oko 7. Međutim, ovo ograničava upotrebu određenih farmaceutskih preparata koji pojačavaju delovanje datog preparata (adjuvant) ili nosača koji se mogu koristiti, kao recimo, konzervansi ili kiseline za koerkciju ukusa.. Konzervansi koji su posebno pogodni za oralne preparate obično pokazuju optimalnu antimikropsku aktivnost u kiseom opsegu. Dalje, rastvorljivost uobičajenih konzervanasa, kao što je paraben, sorbinska kiselina ili beznojeva kiselina se smanjuje na niskim temperaturama čuvanja koje su propisane za tečne preparate ovog pronalaska. Tako, na niskim temperaturama se može očekivati precipitacija i/ili nedovoljna antimikropska aktivnost usled niskih koncentracija prezervativa. Soli uobičajenih konzervanasa imaju bolju rastvorljivost, ali po pravilu njihova antimikropska aktivnost je suviše slaba.
Prilikom razvijanja tečnog farmaceutskog preparata ovog pronalaska, nađeno je dateoriski mnogi alkoholi imaju konzervirajuće i stabilizirajuće dejstvo u vodenom rastvoru. Međutim, određeni alkoholi imaju neželjen osobine i ne koriste se u ovim farmaceutskim preparatima. Na primer, etil alkohol nije poželjan za pedijatarske formulacije, propilen glikol i benzil alkohol imaju neprijatan ukus , a hlorbutanol nije dovoljo stabilan na pH od oko 5.5 do oko 7.0.
Neočekivano i na opšte iznenađenje nađeno je da višebazni alkoholi sa 2 do 6 atoma ugljenika, poželjno 3 do atoma ugljenika, kao recimo, glicerol, ksilitol, sorbitol, manitol i slično se mogu koristiti kao adjuvanti za oralne preparte gabapentina i pregabalina. Poželjno je da se u tečnim preparatima prvog aspekta ovog pronalaska koriste glicerol i/ili ksilitol. Ovi adjuvanti se mogu koristiti u visokim koncentracijama u željenom opsegu od oko 5.5 do oko 7.0. Poželjno, između pH od oko 6.0 do oko 7.0. Oni ne deluju samo kao konzervansi već imaju stabilizirajući efekat na aktivne komponente . uspešno maskiraju gorak ukus aktivne komponente svojim slatkim ukusom i nisu kancerogeni. Upotreba jednog ili više višebaznih alkohola omogućava pripremanje sirupa GABA analoga, uglavnom gabapentina ili pregabalina, prihvatljivog ukusa, koji prilikom hlađenja do temperature frižidera od oko 2° do oko 10°C, je stabilian oko 2 godine. Opseg koncentracija višebaznih lakohola kreće se od oko 25% do oko 75% /težina/zapremini, t/z), bolje od oko 30% do oko 75% (t/z), a još bolje od oko 40% do oko 75% (t/z). Generalno, u tečni preparat ovog pronalaska nije neophodno dodati dodatne konzervanse. Međutim, dodavanje drugog konzervansa može imati prednost (na primer, u slučaju sterilnih sirupa kad aje kontejner koršćen za više doza, kako bi se sprečilo kontaminacija kontejnera). U slučaju sterilnih sirupa, mora se voditi računa o odabiru dodatnog konzervansa koji se može foristiti u željenom pH opsegu ( oko 5.5 do oko 7.0), a koji ne interaguje sa aktvinim komponentama i ne pospešuje formiranje laktama. Našli smo da se može kao dodatni konzervans koristiti benzetonijum hlorid.
Dalje, dodaci za poboljšanje ukusa se mogu dodati u tečni preparat ovog pronalaska da bi se poboljšalo dejstvo maskiranja višebanzih alkohola. Međutim, mogu se koristiti samo adjuvanti koji ne sadrže reaktivne aldehide ili keto funkcionalne grupe, budući da ove funkcionalne grupe reaguju sa aktivnim komponentama. Dalje, poboljšivači ukusane smeju da menjaju željeni pH opseg od oko 5.5 do oko 7.0. Na primer, posebno efikasnim su se pokazali preparati sa ukusom voća, kao recimo, anisovo seme, jagoda i pepermint ili anisovo seme, borovnica i pepermint i si.
Temperatura čuvanja od oko 2°C do okolO°C, poželjno oko 2°C do oko 8°C , odnosno 4°C do oko 7°C je potrebna da bi se obezbedila stabilnost aktivnih komponenti i ukus tečnih preparata.
Dalje, tečni farmaceutski preparati GABA analoga sadrži manje od 0.5% (težina/ težini, t/t) laktama GABA analoga, poželjno 0.4% (t/t) laktama posle čuvanja na temperaturi od oko 2°C do oko 10°C, poželjno na temperaturi od 2°C do oko 8°C u trajanju od 18 meseci do 2 godine, poželjno 18 meseci.
Sirupasti farmaceutski preparati ovog pronalaska se mogu staviti kontejnere za jednu ili više doza. Na primer, kontejner za jednu dozu može imati dvostruku kesicu od aluminijumske folije koje sadrže dve polovine doze. Primer kontejnera sa višetrukim dozama su boce od stakla ili plastike, poželjno sa bezbednosnim zatvaračem. Kontejner sa višestrukim dozama variraće u zapremini doze i uz njega se može priložiti odgovarajući dozni komplet kao što je recimo čašica za odmeravanje, pipeta i slično.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je dvo-komponentni tečni farmaceutki preparat GABA analoga ka št je recimo gabapentin, pregabalin i slično. Preparat sadrži prvu komponentu koja se sastoji od praskaste smeše GABA analoga i čvrstog višebaznog alkohola, kao na primer, sobitol, ksilitol, manitol i slično, poželjno sorbitol i drugu komponentu koja sadži tečnu sirupastu bazu koja se sastoji od višebaznog alkohola, ka na primer, glicerol i slično ijedan od aromata, kao što je recimo, veštačka aroma mentola, evštačka arona anisovog semena, veštačka aroma borovnice i šećer i vodu. Tečni farmaceutski preparat je dobijen rastvaranjem praškaste smeše u sirupastom nosaču u vreme kada se proizvod dat pacijentu. Jednom pripremljen preparat bi trebalo čuvati na temperaturi oko 2°C do okolO°C, poželjno 2°C do oko 8°C, odnosno 4°C do oko 7°C. Međutim, tečni preparati se mogu čuvati na sobnoj temperaturi oko 2 meseca bez opasnosti da će nivo laktama preći neželjeni nivo, kao što je ranije opisano.
Doze gabapentina i pregabalina su dobro poznati u tehnici i prosečan stručnjak će lako moći da odredi dozu potrebnu za svakog subjekta, na osnovu težine i istorije bolesti.
Generalno , doze gabapentina i pregabalina su opisane u prethodno opmenutim
Patentima Sjedinjenih Američkih Država. Posebno, su opisne doze gabapentina u
Patentima Sjedinjenih Američkih Država Br. 4,024,175; 4,087,544 i 6,054,482 i pregabalina u Patentnu Jedinjenih Američkih Država Br. 5,563,175.
Sledeći ne ograničavajući primeri prikazuju preferentne postupke dobijanja i primenu tečnih farmaceutskih preparta ovog pronalaska.
Opšti postupci pripremanja tečnog preparata gabapentina
Voda i glicerin su zagrevani na 40°C do 50°C i uz mešanje je dodat ksilitol. Kao rezultat rastvaranja ksilitola nastaje endotermna reakcija, pa je rastvor ohlađen. Posle rastvaranja ksilitola, rastvor je ohlađen na temperaturu od 30°C do 40°C , pa je uz mešanje dodat gabapentin. Posle potpunog rastvaranja gabapentina, uz mešanje je dodat aromat na temperaturi od 25°C do 30°C. Podešeno je pH gomogenog rastvora na 5.5 do 7.0, dodatkom kiseline, kao recimo 0.1N hlorovodonične kiseline (HC1) ili baze kao što je 0.1 N natrijum hidroksid (NaOH) i rastvor profiltriran.
Prema ovom opštem postupku može se pripremiti i tečni preparat pregabalina. Tablica 1 sadrži reprezentativni tečni perparat gabapentina.
Opšti postupak pripremanja dvo-komponentnog tečnog preparata gabapentina
Faza [A] praškasta smeška
Gabapentin ili gabapentin monohidrat (SAD Patent Br. 4,894,476) je pomešan sa sorbitolom.
Faza [B] sirupasta baza
Rastvor sorbitola, glicerola, šećera u granulama, aroma mentola, veštačka aroma anosovog semena i veštačka aroma borovnice su rastvoreni u destilovanoj vodi.
Faza [C] sirup
Sirup je dobijen rastvaranjem praškaste smeše iz Faze [A] u sirupastoj bazi iz Faze [B]. Praškasta smeša je čuvana u aluminijumskim vrećicama , a sirupasta baza u staklenim bocama na sobnoj temperaturi. Nakon pripremanja sirupa, sirup se čuva u frižideru.
Claims (15)
1. Tečni farmaceutski preparat GABA analoga ,naznačen time, što se sastoji od barem jednog višebaznog alkohola sa 2 do 6 atoma ugljenika, a pH ovog preparata iznosi oko 5.5 do oko 7.0.
2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži 25% do oko 75% težina/ zapremini (t/z) višebaznog alkohola koji ima 3 o 5 atoma ugljenika.
3. Preparat prema zahtevu 2, nazanačen time, što je sadrži 40% do oko 70% težina /zapremini (t/z) višebanzog alkohola koji je odabran iz grupe koju čine: glicerol, ksilitol, sorbitol, manitol i smeša manitola i ksilitola.
4. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je pH od oko 6.0 do oko 7.0.
5. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži jedan ili oba : (a) dodatni konzervans, i (b) dodatni poboljšivač ukusa koji ne sadrži aldehidnu ili keto funkcionalnu grupu.
6. Postupak pripremanja tečnog farmaceutskog preparata GABA analoga , naznačen time, što se sastoji od: Faze (1) dodavanja višebaznog alkohola sa 2 do 6 atoma ugljenika u vodu; Faze (2) dodavanja GABA analoga u rastbvor iz Faze (1); i Faze (3) po potrebi, podešavanja pH preparata na oko 5.5 do oko 7.0, pri čemu se dobija tečni farmaceutski preparat.
7. Postupak prema zatevu 6, naznačen time, što je višebanzi alkohol smeša glicerola i ksilitola.
8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što sadrži oko 25% do 75% (t/z) višebaznog alkohola i pH iznosi 6 do oko 7.
9. Dvo-komponentni farmaceutski preparat GABA analoga , naznačen time, što sadrži (a) prvu komponentu koja se sastoji od praskaste smeše GABA anlaoga i čvrstog višebaznog lakohola; (b) druge komponente koja sadrži tečnu bazu, pri čemu se komponenta (a) dodaje u tečnu bazu (b),kako bi se dobio tečni farmaceutski praprat.
10. Postupak pripremanja dvo-komponentnog farmaceutskog preparata GABA analoga, naznačen time, što se sastoji od: Faze(l) mešanja GABA analoga sa čvrstim višebaznim alkoholom pri čemu se dobija praškasta smeša; Faze (2) mešanja višebaznog alkohola sa zaslađivačem i aromatom u vodi, pri čemu se dobija tečna baza; Faze (3) dodavanja praskaste smeše u tečnu bazu pri čemu se dobija tečni farmaceutski preparat.
11. Preparat prema zatevu 10, naznačen time, što je GABA analog, gabapentin ili pregabalin.
12. Preparat prema zatevu 1 ili zatevu 9, naznačen time, što je GABA analog, gabapentin ili pregabalin.
13. Preparat prema zatevu 1 ili zahtevu 9, naznačen time, što dati perparat ima manje od 0.5 težinskih % odgovarajućeg laktama GABA analoga.
14. Vodeni oralni farmaceutski preparat gabapentina ili pregabalina, naznačen time, što sadržaj barem jednog višebanog alifatičnog alkohola sa 2 do 6 atoma ugljenika iznosi najmanje 25% (t/z) , a pH iznosi 5.5 do oko 7.0, i sadrži manje od 0.5% (t/z) laktama gabapentina ili laktama pregabalina, nakon čuvanja na 2°C do 10°C, u trajanju od 18 meseci do 2 godine.
15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1 ili zahtevu 13 za lečenje subjekta obolelog od od cerebralnih bolesti, uključujući epilepsiju, napad malaksalosti, hipokineziju i kranialne traume, neurodegenerativna oboljenja, depresiju, maniju i bipolarna oboljenja, anksiozost, paniku, inflamaciju, renalni kolik, nesanisu, gastrointestianno oštećenje, bol, uključujući neuropatski bol, muskularni bol, skeletalni bol i migrenu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29383201P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| US34373301P | 2001-10-25 | 2001-10-25 | |
| PCT/IB2002/001500 WO2002094220A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Liquid pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS87203A true RS87203A (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=26968180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU87203A RS87203A (sr) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Tečni farmaceutski preparat |
Country Status (43)
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2200184T7 (es) | 1996-07-24 | 2015-02-10 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2003250481A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-03-03 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
| AU2003303040B2 (en) * | 2002-12-13 | 2009-04-23 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| KR20050084445A (ko) * | 2002-12-20 | 2005-08-26 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 무통증방광 질환의 치료방법 |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| DE602004024317D1 (de) * | 2003-09-12 | 2010-01-07 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
| MXPA06003725A (es) * | 2003-10-08 | 2006-06-23 | Mallinckrodt Inc | Solucion de fenidato de metilo y metodos asociados de administracion y produccion. |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| DE102004015752B4 (de) * | 2004-03-31 | 2007-04-05 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung von Gabapentin-Laktam zur Behandlung renaler Erkrankungen |
| WO2006041158A1 (ja) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Daikin Industries, Ltd. | 雰囲気改変方法、並びに、それに用いられる噴霧剤及び噴霧装置 |
| US20100144681A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-06-10 | Klaus Fuchs | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2007017510A2 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Isophthalsäurediamide zur behandlung der alzheimer erkrankung |
| DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| SG176464A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2246044A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| TR201005241A1 (tr) * | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
| WO2015144825A1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN104940930A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-30 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫药物口服乳剂及其制备方法 |
| US11918684B2 (en) | 2017-03-13 | 2024-03-05 | Liqmeds Worldwide Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| WO2019038584A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | An oral pharmaceutical composition comprising zonisamide and process of preparation thereof |
| WO2019186515A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs |
| US11738020B2 (en) | 2018-08-18 | 2023-08-29 | Ftf Pharma Private Limited | Stable liquid vigabatrin pharmaceutical composition for oral dosage |
| EP3836899A2 (en) * | 2018-08-18 | 2021-06-23 | FTF Pharma Private Limited | Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage |
| GB2591396B (en) | 2018-08-18 | 2023-06-07 | Ftf Pharma Private Ltd | Pharmaceutical suspension for oral dosage |
| CA3131336A1 (en) * | 2019-03-26 | 2020-10-01 | Mirja Huhtinen | Pregabalin formulations and use thereof |
| HU231397B1 (hu) | 2021-01-22 | 2023-06-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Pregabalint tartalmazó topikális gyógyszerkészítmény |
| EP4281061A4 (en) | 2021-01-22 | 2025-01-22 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | TOPICAL FORMULATION CONTAINING DISPERSED PREGABALIN |
| WO2022168968A1 (ja) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 学校法人近畿大学 | 末梢神経障害の予防又は改善剤 |
| US20250127739A1 (en) * | 2021-08-31 | 2025-04-24 | Avion Phamaceuticals, LLC | Stable gabapentin powder |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294520B1 (en) * | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| WO1999059573A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Warner-Lambert Company | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
| CZ20031399A3 (cs) * | 2000-11-30 | 2004-04-14 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy |
-
2002
- 2002-04-29 AT AT02727834T patent/ATE334656T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 MX MXPA03009392A patent/MXPA03009392A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 JP JP2002590939A patent/JP2004534764A/ja active Pending
- 2002-04-29 CA CA002446574A patent/CA2446574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 OA OA1200300296A patent/OA12604A/en unknown
- 2002-04-29 BR BR0209973-0A patent/BR0209973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 HR HR20030833A patent/HRP20030833B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EA EA200301152A patent/EA008087B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 KR KR1020037015326A patent/KR100582963B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 PL PL02366384A patent/PL366384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 HU HU0401366A patent/HUP0401366A2/hu unknown
- 2002-04-29 AU AU2002258026A patent/AU2002258026B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 SK SK1411-2003A patent/SK286227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EE EEP200300587A patent/EE200300587A/xx unknown
- 2002-04-29 NZ NZ529173A patent/NZ529173A/en unknown
- 2002-04-29 ES ES02727834T patent/ES2265040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 PT PT02727834T patent/PT1395242E/pt unknown
- 2002-04-29 GE GE5340A patent/GEP20053620B/en unknown
- 2002-04-29 DK DK02727834T patent/DK1395242T3/da active
- 2002-04-29 EP EP02727834A patent/EP1395242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 WO PCT/IB2002/001500 patent/WO2002094220A1/en not_active Ceased
- 2002-04-29 CN CNB028098080A patent/CN100346779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 SI SI200230371T patent/SI1395242T1/xx unknown
- 2002-04-29 AP APAP/P/2003/002907A patent/AP1815A/en active
- 2002-04-29 DE DE60213592T patent/DE60213592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 CZ CZ20033066A patent/CZ299755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 IL IL15835902A patent/IL158359A0/xx unknown
- 2002-04-29 RS YU87203A patent/RS87203A/sr unknown
- 2002-05-21 MY MYPI20021869A patent/MY128615A/en unknown
- 2002-05-22 EG EG20020541A patent/EG24078A/xx active
- 2002-05-23 AR ARP020101922A patent/AR033922A1/es unknown
- 2002-05-23 DO DO2002000403A patent/DOP2002000403A/es unknown
- 2002-05-23 PE PE2002000433A patent/PE20030087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 PA PA20028545901A patent/PA8545901A1/es unknown
- 2002-05-24 SV SV2002001053A patent/SV2003001053A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-28 US US10/156,213 patent/US20020198261A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-24 US US10/602,215 patent/US7256216B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 IS IS6986A patent/IS2428B/is unknown
- 2003-10-28 ZA ZA2003/08393A patent/ZA200308393B/en unknown
- 2003-11-17 CR CR7150A patent/CR7150A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 MA MA27406A patent/MA27026A1/fr unknown
- 2003-11-21 BG BG108376A patent/BG108376A/bg unknown
- 2003-11-24 NO NO20035200A patent/NO20035200D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-10 CY CY20061101125T patent/CY1105147T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS87203A (sr) | Tečni farmaceutski preparat | |
| AU2002258026A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| US6723343B2 (en) | Pharmaceutical tramadol salts | |
| US5154926A (en) | Acetaminophen or phenobarbital syrup composition | |
| CA2703971C (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| KR100841893B1 (ko) | 프레가발린 조성물 | |
| WO2007107835A2 (en) | Stable liquid formulations of antiepileptic agents | |
| JPH03120214A (ja) | 脳機能改善剤 | |
| UA75138C2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for treating psychiatric disorders and brain injuries (variants) and method for its manufacture (variants) |