CZ299755B6 - Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analoggama-aminomáselné kyseliny, zpusob její prípravy a použití - Google Patents
Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analoggama-aminomáselné kyseliny, zpusob její prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299755B6 CZ299755B6 CZ20033066A CZ20033066A CZ299755B6 CZ 299755 B6 CZ299755 B6 CZ 299755B6 CZ 20033066 A CZ20033066 A CZ 20033066A CZ 20033066 A CZ20033066 A CZ 20033066A CZ 299755 B6 CZ299755 B6 CZ 299755B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- aminobutyric acid
- gabapentin
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 43
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 25
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 24
- -1 γ-aminobutyric acid analog lactam Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 10
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 10
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 4
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N (4s)-4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 abstract description 10
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 11
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 8
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 5
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 5
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- WRSFRDZQQUAKNA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 WRSFRDZQQUAKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HIYDGLLISXSAIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)pyrrolidine Chemical compound CC(C)CC1CCNC1 HIYDGLLISXSAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analog.gama.-aminomáselné kyseliny, vodu a jeden nebo více polyfunkcních alkoholu obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomu, ve které jeden nebo více polyfunkcních alkoholu tvorí 25 až 75 % hmotnost/objem kompozice a hodnota pH kompozice je 5,5 až 7,0. Zpusob její prípravy, který zahrnuje (a) pridání jednoho nebo více polyfunkcních alkoholu do vody za vznikuprvního roztoku; (b) pridání analogu .gama.-aminomáselné kyseliny k prvnímu roztoku za vzniku druhého roztoku; a (c) prípadnou úpravu pH druhého roztoku na 5,5 až 7,0 k získání kompozice. Kompozice se hodí pro lécení mozkových onemocnení, zánetu, ledvinové koliky, nespavosti, gastrointestinálních poruch, inkontinence, bolesti a migrény.
Description
Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analog γ-aminomáselné kyseliny, způsob její přípravy a použití
Oblast techniky
Vynález se týká kapalných farmaceutických kompozic obsahujících analog γ-aminomáselné kyseliny (GABA) a způsobů jejich přípravy. Také se týká jejich použití pro léčení subjektů včetně lidí trpících některými i onemocněními mozku, zahrnujícími epilepsii, náhlé mdloby, hypo10 klnezii a úrazy lebky, ncurodegenerativní onemocnění, depresi, mánii a rozpolcení osobnosti, úzkost, paniku, zánět, ledvinovou koliku, nespavost, gastrointestinální poškození, inkontinenci, bolest včetně neuropatieké bolesti, svalové bolesti, bolesti kostí a migrény.
Dosavadní stav techniky
GABA je inhibiění aminokyselina nacházející se v centrálním nervovém systému savců (CNS). Uvádí se. že disfunkee s neurotransmísí GABA v CNS může podporovat nebo dokonce vyvolat psychiatrická a neurologická onemocnění jako je epilepsie, schizofrenie, Parkinsonova choroba,
Huntingtonova choroba a diskinezie (Saletu, B., et al.: International Journal qfClinical Pharniacology, Tlwrapy and. Toxicologv, 1986, 24,362-373),
Gabapcntin (I (aminomethyl) -cyklohexanoctová kyselina):
h2n— ch2. .ch2—co2h
se označuje jako analog GABA, který může překonat hematoencefalickou bariéru. Ukázalo se, že gabapcntin má antikonvulzivní a anti spastické (prot i křečové) účinky při extrémně nízké toxicitě pro člověka. Gabapentin se v současnosti prodává pod ochrannou značkou Neurontin'K jako pod30 půrné terapeut ikurn při léčbě dílčích záchvatů u epileptických pacientů.
Patenty US 4 024 175 a US 4 087 544 shrnují použití gabapentinu při léčbě určitých forem epilepsie, náhlých mdlob, hypokinezie a úrazů lebky. Navíc, gabapcntin podporuje mozkové funkce aje tedy využitelný při léčbě geriatrických pacientů.
Patent US 5 084 479 popisuje využití gabapentinu při neurodegenerativních poruchách. Patent US 5 025 035 popisuje využití gabapentinu při depresích., patent US 5 510 381 popisuje využití gabapentinu při léčbě mánie a rozpolcení osobnosti. Patent US 5 792 796 popisuje využití gabapentinu při léčbě úzkosti a paniky. Patent US 6 127 418 popisuje využila gabapentinu při léčbě gastrointestinálního poškození, Patenty US 4 894 476 a US 4 960 931 ukazují novou krystalickou formu monohydrátu gabapentinu a patenty US 5 133 451; US 5 319 135; US 5 .362 883; US 5 693 845; US 5 091 567 a US 5 068 413 popisují způsoby přípravy gabapentinu. stejně jako meziproduktů používaných v těchto procesech. Na všechny výše uvedené US patenty se předkládaný vynález odkazuje.
Pregabalin ((S)-4-amino-3-(2-methylpropyl)butanová kyselina):
h2n — ch2 — CH —CH2 — CO2H
je jiným analogem GABA uváděným pro léčbu záchvatů včetně epileptických, v patentu US 5 563 175, na který se zde odkazuje.
s
Patent US 6 117 906 popisuje použití pregabalinu při léčbě stresu; patent US 6 001 876 popisuje použití pregabalinu při léčbě bolesti; patent US 6 127 418 popisuje použití pregabalinu při léčbě gastrointestinálního poškození a patenty US 5 599 973; US 5 608 090; US 5 684 189, US 5 710 304; US 5 616 793; US 5 629 447; US 5 637 767; US 5 840 956; US 6 046 353; a io US 6 028 214 popisují způsoby přípravy pregabalinu, stejně jako meziproduktů používaných v těchto procesech. Na všechny výše uvedené USA patenty se předkládaný vynález odkazuje.
Patent US 4 024 175 popisuje podávání gabapentinu enterálně nebo parenterálně v širokém rozsahu dávek v kapalné a pevné formě. V patentu US 6 054 482, na který se předkládaný vynález odkazuje, se pak popisuje, že gabapentin se převádí na laktam. tj. 2-azospiro[4151dekan-3-on:
Η—N
Mimo to, tvorba laktamu probíhá překvapivě v pevné fázi a při skladování za sucha. Vzhledem k tomu, že gabapentin laktam prokazuje určitou toxicitu, musí se hladina této sloučeniny pro jistotu redukovat na minimum. Dalšími výzkumy se potvrdilo, že kapalné preparáty gabapentinu podléhají cyklizaci za vzniku laktamu mnohem ochotněji než v pevném stavu. Navíc se ukázalo, že gabapentin má velmi hořkou chuť. A nakonec, při léčbě určitých onemocnění je nutné podávat vysoké dávky gabapentinu. V některých případech se pacientům aplikuje dávka nad 1500 mg za den,
Z hlediska předkládaného vynálezu se farmaceutické směsi gabapentinu omezují na pevné formy.
2? jako jsou kapsle a tablety .
Pregabalin. podobný gabapentinu, také inklinuje k cyklizaci na laktam, tj. 4-izobutyl-pyrrolidin—
2-o n:
h3cx ch3
Proto je potřebný pro kapalnou farmaceutickou směs GABA analogů. Kapalné formy gabapentínu a pregabalinu jsou žádoucí především při léčbě malých dětí a starších pacientů, protože tyto skupiny pacientů potřebují takové dávky gabapentinu nebo pregabalinu, které se snadno polykají a které se mohou dávkovat individuálně. Předmětem předkládaného vynálezu je kapalná farmáři eeutieká směs. která je přístupná i vysokým koncentracím GABA analogu, je stabilní, má nízké hladiny laktamu a má přijatelnou chuť.
Zcela překvapivě a neočekávaně jsme zjistili, že GABA analog se může vytvořit ve formě stabilní kapalné farmaceutické směsi s nízkou hladinou laktamu GABA analogu a s hodnotou pil asi ío 5,5 až 7.0, která obsahuje alespoň jeden vícesytný alkohol. Navíc má tato směs přijatelnou chuť.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu je v základním provedení kapalná farmaceutická kompozice obsahující analog γ-aminomáselné kyseliny, vodu a jeden nebo více polyfunkčních alkoholů obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomů, jejíž podstata spočívá v tom, že jeden nebo více polyfunkčních alkoholů tvoří 25 až 75 % hmotnost/objem kompozice a hodnota pH kompozice je 5,5 až 7,0.
Výhodná provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují tnj.
kompozici podle základního provedení, ve které každý z jednoho nebo více polyfunkčních alkohol ů obsah uj e 3 až 6 uh 1 íkových atomů;
- kompozici podle předchozího provedení, v níž jeden nebo více polyfunkčních alkoholů jsou zvoleny ze skupiny sestávající z glyeerolu, xylitolu, sorbitolu, mannitolu a směsi glycerolu a xylitolu. a jeden nebo více polyfunkčních alkoholů tvoří 40 až 75 % hmotnost/objem kompozice;
- kompozici podle základního provedení, jejíž pří je 6,0 až 7,0;
kompozici podle základního provedení, která dále obsahuje alespoň jednu z látek vybraných z konzervačních činidel a zlepšovačů chuti, přičemž zlepšovač chuti neobsahuje aldchydovou nebo ketonovou funkční skupinu;
- kompozici podle základního provedení, ve které analogem γ-aminomáselné kyseliny je gabapentin nebo pregabalin;
kompozici podle základního provedení, která obsahuje méně než 0,5 % hmotnostního odpoví35 dajícího laktamu analogu γ-aminomáselné kyseliny;
- kapalnou farmaceutickou kompozici gabapentinu nebo pregabalinu, vody a jednoho nebo více polyfunkčních alifatických alkoholů obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomů, podle základního provedení, která má pil 5,5 až 7,0 a obsahuje rnénč než 0,5 % hmotnostního gabapentin laktamu nebo pregabalin laktamu po skladování při 2 až 10 °C po dobu 18 měsíců až 2 let. při40 čemž j ed en nebo v í ce po ly t un kčn íc h a 1 koho I ů l voří a lespoň 2 5 % h m ot n o st/o bj e m kompozice;
- kompozici podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení pro použití pro léčení subjektu trpícího mozkovými onemocněními, zahrnujícími epilepsii, náhlé mdloby, hypokinezii a úrazy lebky, neurodegenerativní onemocnění, depresi, mánii a b i polární poruchy, úzkost a paniku, zánětem, ledvinovou kolikou, nespavostí, gastrointestinálním poškozením, inkontinencí, bolestí včetně neuropatické bolesti, svalové bolesti, kosterní bolestí a migrény.
Dalším aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy kapalné farmaceutické kompozice analogu γ-aminomáselné kyseliny podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení, který zahrnuje (a) přidání jednoho nebo více polyfunkčních alkoholu obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomů do vody za vzniku prvního roztoku;
5o (b) přidání analogu γ-aminomáselné kyseliny k prvnímu roztoku za vzniku druhého roztoku; a (c) případnou úpravu pH druhého roztoku na 5,5 až 7,0 k získání kompozice.
-3CZ 299755 B6
Ve výhodném provedení tohoto způsobu jedním nebo více polyfunkčními alkoholy jsou glyeerol a xylitol, přičemž jeden nebo více polyfunkčních alkoholů s výhodou tvoří 40 až 75 % hmotnost/objem a pH kompozice je 6 až 7.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy kapalné farmaceutické kompozice analogu γ-aminomáselné kyseliny podle kteréhokoliv z výše uvedených provedení, který zahrnuje (a) smíchání analogu γ-aminomáselné kyseliny s prvním pevným polyfunkčním alkoholem za ío vzniku práškové směsi;
(b) smíchání druhého polyfunkčního alkoholu se sladidlem a ochueovadlem ve vodě za vzniku kapalné báze; a (c) přidání práškové směsi kc kapalné bázi za vzniku kompozice, přičemž první a druhý polyfunkční alkohol dohromady tvoří 25 až 75 % hmotnost/objem kompozice.
Ve výhodném provedení předchozího způsobuje analogem γ-aminomáselné kyseliny gabapentin nebo pregabalin.
Následuje podrobnější popis vynálezu s vysvětlením používaných pojmů.
Výrazu ..vícefunkčnl·' nebo „víeesytný“ alkohol se používá pro alifatický alkohol obsahující 2 až 6 uhlíkových atomu a 2 až 6 hydroxylových skupin, jako je například glyeerol. xylitol, sorbitok mannitol apod.
Označení analog γ-aminomáselné kyseliny (GABA) se používá pro sloučeninu odvozenou od struktury γ-aminomáselné kyseliny, jako je například gabapentin nebo pregabalin. Jiné analogy GABA, kterých je možno použít v kompozicích podle vynálezu, jsou například popsány v mezinárodní přihlášce WO 02/85 839. Tento odkaz je zde uveden místo toho, o aby byl celý obsah citované přihlášky převzat do popisu tohoto vynálezu. Konkrétní příklady GABA analogu jsou so uvedeny níže.
-4CZ 299755 B6
(VW) (Vlfl)
TO pg (XI) (Xfl)
N ^40^40 ·*4ο ^40
XVW XK XX «Α *V\ “4;v“-jj0
XXB xxjg
XWV XXV kde každý zR1 a R\ vzájemně nezávisle, se vybírají z H, přímého nebo rozvětveného alkylu obsahujícího 1 až 6 uhlíkových atomů, cvkloalkylu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylu a benzy5 ln, s podmínkou, že vyjma sloučeniny tricyklooktanu vzorce (XVil), R1 a R2 nejsou současně vodíky.
Vhodnými sloučeninami (včetně solí, solvátů a jejich lékových derivátů) jsou:
({1 R,5S)-3-aminomcthyl- l,5-dimethy1-(bis)cyklo--[3,2,0]hept-3-yl) octová kyselina;
ίο ((IS,5R) 3-aminomeíhy 1-1,5-dimethyl-(bis)eyklo-[3,2,0]liept 3-yI) octová kyselina;
((1 R,5S)—3••amínometliyl-616-dimethyl-(bis)cyklo-|3.1,0]hcx-3 yl) octová kyselina;
((I S,5R)-3-aminomethyl-6,6-dímethyl-(bis)cykIo-{3,l.O jhcx-3- yl) octová kyselina;
((I S,2S,5R)-2-aminomethyl-6,6-dimethyl-(bis)cyklo-[3,1,0]hcx-2 yl) octová kyselina;
((1 R,2S,5S>—2—amínomethy 1—6,6—dimethyl—{bis)cyklo- [3,1,0|hex-2-yI) octová kyselina;
((1 $.2R,5R)-2-aminomethyl-ó,ó-dimethyl-(bis)cyklo-[3.] ,0]hex-2-yl) octová kyselina;
((1 R.2R,5S)-2-amÍnomethyl-6,6-dimelhyl4bis)cyklo-[3,1,0]hex—2—yl) octová kyselina;
-5 CZ 299755 B6 ((1 R,5R,6S)-6-aminomethyl-(bis)cyklol3,2,0]hept-6-y]) octová kyselina;
((1 S,5S.6S)-6-aminomethyl-(bis)cyklo[3,2,0]hept-6-yl) octová kyselina;
((IR,5R,6R}-6-aminomethyl-(bis)cyklo[3,2,0jhept-6-yl) octová kyselina; ((!S,5S,6R)-6-amínomethyl-(bis)cyklo[3.2,0]hept-6-yl) octová kyselina;
s cís--((I S.2R,4S.5R)-3-aminomethyl-2.4-dimethyl (bis)cyklo[3,2,0]hept 3-yl) octová kyselina;
trans—((1 S,2R.4S,5R)-3-aminomethyl-2,4-dimethyl-(bis)eyklo(3,2.0]hcpt-3 yl) octová kyselina ((1 S.5R,6S.7R)-3-aminornethyl—6.7d irnethy 1 (bis)cyk Io— f3.2,0]hept-3-y 1) octová kyselina;
((1 S,5R.6R.7S)-3-aminomethyl--6,7-dimethyl--(bis)cyklo-[3,2.0]hept--3 yl) octová kyselina;
io ((1 R.2S.5S) -7-aminomcthyl-3.3-dimethy1-(tris) cyklo-[3,3,0.0]okt-7-yl) octová kyselina: ((lR,6R,7S)-7 aminomethyl-(bis)eyklo[4,2,0|okt-7-yl) octová kyselina;
((1 S,6S.7S)-7-aminomethvl-(bis)cyklo[4,2,0]okt-7-yI) octová kyselina;
«1 R,6R,7R)-7-aininomethyI-(bis)cyklo[4.2.0]okt-7->i) octová kyselina;
((1 S,6S.7R)-7-arninornethy 1 (bi$)cvklo[4,2,0Jokt-7-y 1) octová kyselina;
i? {(1 R.7R,8S)-8-aniinomethyl-(bis)cyklo[5,2,0]non-8-yI) octová kyselina;
((I S.7S.8S)-8-am i nomethy 1 (bis)cyklo|5,2.0]non -8—yl) octová kyselina;
((1 R.7R.8R)-8 aminomethyl-(bís)cyklo[5,2?01non-8-yl) octová kyselina;
((I S,7S,8R)-8-aminoniethyl-(bis)eyklo[5.2,()Jnon-8-yl) octová kyselina;
[(I R,5R,6SHHaniinomethylHbis)cyklo[3.2.0]hept-6-yl] octová kyselina;
f( 1 S.5S.6K) b tanuiiotnclhy 1) (his)cykl(ý3.2,0|hcpt-6-\11 octová kyselina;
[(I RS.5RS.6R5) 6 (aminometlnl) (bis)cyklo|3.2.0]hcpt 6 vl ) octová kyselina; a [(lRS,6RS,7SR)-7-(aminomethyl)-(bis)eyklo[4,2.01okt-7-yl] octová kyselina.
Jak již bylo uvedeno, ve výhodném provedení obsahují kompozice podle vynálezu jako analog γ25 aminomáselné kyseliny gabapentin nebo pregabalin,
Gabapentin se snadno připraví metodou popsanou v patentech US 5 132 451; US 5 319 135; US 5 362 883; US 5 693 845; US 5 091 567 a IJS 5 068 413.
Pregabalin se snadno připraví metodou popsanou v patentech US 5 563 175; US 5 599 973; US 5 608 090; US 5 684 189; US 5 710 304; US 5 616 793; US 5 629 447; US 5 637 767; US 5 840 956; US 6 046 353 a US 6 028 214.
Při přípravě kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu jsou použitelné pevné a kapalné farmaceuticky vhodné nosiče.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné a některé g lýko lově roztoky. Pro parenteráíní injekce se kapalné preparáty připravují ve zředěných roztocích polyethylen glykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se připravují rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barvi v. ochucovadel, stabilizátorů a zahuštbvadel, podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití se připravují disperzí jemných částic účinné složky vc vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxy methyl celulóza sodíku a jiná běžná suspendující činidla.
Patří sem také pevné preparáty, u kterých se počítá s převedením na kapalné formy krátce před aplikací. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto preparáty mohou
-6CZ 299755 B6 obsahovat kromě účinně složky barvi va, ochucovadla, stabilizátory , pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergovadla. zahušťovadla. rozpouštěd činidla a jiné.
U kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu se ukázalo, že vyrovnáním hodnoty pH preparátu na 5.5 až 7,0 se významně potlačí tvorba nežádoucího la klamu. Omezuje to však použití určitých adjuvans nebo nosičů, jako jsou například kyseliny upravující chuf nebo konzervační látky. Konzervační látky vhodné pro orální směsi obvykle prokazují optimum antimikrobiální aktivity v kyselé oblasti. Navíc, rozpustnost obvyklých konzervačních látek, jako je paraben, kyselina sorbová nebo kyselina benzoová, klesá při nízké skladovací teplotě požadované pro io kapalné směsi prezentované v tomto vynálezu. Tudíž sc musí očekávat sraženiny a(nebo) nedostatečná antimikrobiální aktivita díky nízké koncentraci konzervační látky při tak nízkých teplotách. Sole používaných konzervačních látek se lépe rozpouštějí, ale jejich antimikrobiální aktivita je příliš slabá.
Ve vývoji kapalných farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu se ukázalo, že teoreticky hodně alkoholu udržuje konzervační a stabilizační proces ve vodném roztoku. Některé alkoholy však měly nežádoucí vlastnosti a byly v uváděných farmaceutických směsích nepoužitelné. Například ethylalkohol není žádoucí pro pediatrické preparáty, propylenglykol a bcnzylalkohol mají nepříjemnou chuf a chlorobutanol není dostatečně stabilní při pH okolo 5,5 až 7,0.
Překvapivě a neočekávaně se ukázalo, že vícesytné alkoholy obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, nejlépe 3 až 6 uhlíkových atomů, jako je například glyeerol, xylítol, sorbitol, mannitol a jiné se mohou použít jako adjuvans pro orální kapalné směsi obsahující gabapentin a pregabalin. V kapalných směsích podle předkládaného vynálezu se v první řadě používají glyeerol a(nebo)
2? xylilol. Tato adjuvans se mohou používat ve vysokých koncentracích v požadovaném rozmezí pil přibližně od 5,5 do 7,0. Optimální hodnota pH je mezi 6,0 a 7,0. Tato adjuvans nejen působí jako konzervační látky a stabilizují aktivní složky, ale také významně maskují hořkou chuf aktivních složek díky jejich sladké chuti a navíc se nekazí. Takže použití jednoho nebo více vícesytných alkoholů umožní přípravu sirupů GABA analogu, zvláště gabapentinu nebo pregabalinu
3(i přijatelné chuti, které, pokud se ochladí na chladicí teplotu přibližně od 2 do 10°C, se mohou skladovat alespoň 2 roky. Vícesytné alkoholy se používají v koncentračním rozmezí asi od 25 do 75 % (hmotnost/objein, hmtn./obj,), lepe od 30 do 75 % (hmotn./obj.), optimum jc 30 až 75 % (hmotn./obj.). Obecně není nezbytné přidávat do kapalných směsí podle tohoto vynálezu další konzervační látky. Přídavek jiných konzervovadel může být však výhodný (například v případě í5 sterilně plněných sirupů, kdy se zásobník používá pro více dávek, a konzervační látka sc používá k prevenci kontaminace zásobníku). V případě sterilně plněných sirupů se musí věnovat pozornost výběru dalšího konzervačního činidla použitelného v požadované oblasti pH (od 5,5 do 7,0), aby nereagovalo s aktivní složkou a neurychlovalo tvorbu laktamu. Zjistili jsme, že jako další konzervační látka se může použít benzethoníum chlorid.
Navíc se do kapalných směsí podle tohoto vynálezu mohou přidat ochucovadla ke zvýšení maskovacích účinků vícesytných alkoholů. Mohou se však použít pouze adjuvans. která neobsahují reaktivní aldehydovou skupinu nebo ketoskupinu, protože tyto funkční skupiny reagují s aktivní složkou. Navíc ochucovadla nesmí posunout oblast pH od 5,5 do 7,0. Například ovocné směsí se ukázaly zvlášť účinné, například anýz, jahoda a máta nebo anýz, borůvka a máta, a jiné.
K zajištění stability aktivních složek a chuti kapalné směsi se vyžaduje skladovací teplota od 2 do 10 °C, přednostně od 2 do 8 °C, nejlépe však od 4 do 7 °C.
Kapalná farmaceutická směs GABA analogu dále obsahuje méně než 0,5 % (hmotnost/hmotnost, hmotn./hmoln.) laktamu GABA analogu, především 0,4 % (hmoln./hniotn.) laktamu po skladování při teplotě přibližně od 2 do 10 °C, lépe od 2 do 8 °C po dobu od 18 měsíců do 2 let, nejlépe 18 měsíců.
-7CZ 299755 B6
Sirupovité farmaceutické směsi podle předkládaného vynálezu se plní do zásobníků pro jednorázové nebo vícenásobné dávkování. Například, jednorázovými zásobníky jsou dvojité sáčky potažené hliníkovou fólií, které obsahují dvě poloviční dávky. Příkladem vícenásobných zásobníků jsou skleněné nebo plastové lahve, nejlépe opatřené ochrannou zátkou proti dětem. Více5 násobné zásobníky se liší objemem dávky a jsou vybaveny odpovídajícím dávkovačem, jako je měrka, pipeta a jiné.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je dvousložková kapalná farmaceutická směs GABA analogu, jako jsou například gabapentin. pregabalin a jiné. Směs obsahuje první složku zahrnující práškovou směs GABA analogu a pevného víeesytného alkoholu, jako je například sorbitol, xylitol. mannitol a jiné. přičemž sc preferuje sorbitol, a druhou složku zahrnující kapalnou sirupovou bázi s vícesytným, alkoholem, například glyeerolem a pod., a dále jedno nebo více ochueovadel. například syntetickou mentolovou esenci, syntetickou anýzovou esenci, syntentickou borůvkovou příchuť, a cukr a vodu. Kapalná farmaceutická směs se připravuje rozpuštěním práškové směsi v i? sirupovitém nosiči v době podávání preparátu pacientovi. Připravená kapalná směs se může skladovat při teplotě přibližně 2 až 10 °C, přesněji 2 až 8 DC, přičemž optimální je teplota od 4 do 7 °C. Kapalná směs se však může skladovat při teplotě místnosti po dobu asi dvou měsíců aniž by se překročila nežádoucí hladina laktamu, jak se popisuje výše.
2o Dávkování gabapentinu a pregabalinu je dobře známé v odborných kruzích a zkušený praktik bude schopen snadno stanovit požadovanou dávku pro určitý subjekt na základě jeho váhy a léčebné historie.
Obecně, dávkování gabapentinu a pregabalinu se uvádí v US patentech zmiňovaných na začátku.
Konkrétně dávkování gabapentinu zahrnují patenty US 4 024 175. US 4 087 544 a US 6 054 482, zatímco pregabaldinu patent US 5 563 175.
Následující příklady nejsou omezující a ilustrují způsoby přípravy a použití kapalných farmaceutických směsí tohoto vynálezu preferované jeho autory.
3(1
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady nejsou omezující a ilustrují způsoby přípravy a použili kapalných farmaeeu3? t ie kýc h směs í tohoto vy ná 1 ezu preferované j eho autory.
Obecný postup přípravy kapalné směsi gabapentinu
Voda a glycerol se zahřívají na 40 až 50 °C a za stálého míchání se do směsi přidá xylitol. Rožni puštěním xylitolu dochází k endotermické reakci a roztok se ochlazuje. Rozpouštěním xylitolu sc roztok ochladí na 30 až 40 °C a za stálého míchání se přidává gabapentin. Po úplném rozpuštění gabapentinu se při teplotě 25 až 30 °C přidá ochucovadlo. Homogenní roztok se upraví na pH
5.5 až 7,0 kyselinou, například 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou (HCI). a zásadou, například 0,1 M hydroxidem sodným (NaOH). Roztok se pak přefiltruje.
Podle výše uvedeného obecného postupu se mohou připravit kapalné směsi pregabalinu.
Tabulka I obsahuje reprezentativní kapalné směsi gabapentinu.
-8CZ 299755 B6
Tabulka 1: Kapalná směs gabapentinu
| Příklad la | Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 | |||
| Gabapentin | 2,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 |
| Xylitol | 20,000 | 30,000 | 30,000 | 29,940 |
| Esence jahoda/anýz | 1,000 | - | - | 1,000 |
| Esence borůvka/anýz | - | 1,000 | 1,000 | - |
| 95% glyeerol | SOjOOO | 40,000 | 30,000 | 43,790 |
| O,1MHC1 | - | 7,720 | - | - |
| OJ MNaOH | - | - | 0,770 | - |
| demineraL voda | 27,000 | 16,280 | 33,230 | 20,27 |
| pH a » . / λλ i | 6,2 | 5,5 | 7,0 | 6,5 |
3 množství v g/100 ml > Obecný postup přípravy dvousložkové kapalné směsi gabapentinu Krok (A) prášková směs
Gabapentin nebo gabapentin monohydrát patent US 4 894 476) se smíchá se sorbitolem.
Krok (B) sirupovitá báze
Roztok sorbitolu, glyeerol, granulovaný cukr, mentolová esence, syntetická anýzová esence a syntetická borůvková esence sc rozpustí v destilované vodě.
Krok (C) finální sirup
Sirup se připravuje rozpuštěním práškové směsi z kroku (A) v sirupovité bázi z kroku (B). Prášková směs se skladuje v hliníkových sáčcích a sirupovitá báze vc skleněných lahvích při labora2o torní teplotě. Bezprostředně po přípravě se sirup skladuje ve zmrazené formě.
Podle výše uvedeného obecného postupu se mohou připravit dvousložkové kapalné směsi pregabalinu
-9LZ Bó
Tabulka 2: Dvousložková kapalná směs gabapentinu
| prášk. směs | |
| gabapentin monohydrát (ekv. k 9,00 g gabapentinu) sorbitol | 9,90 g 22,50 g |
| sirupovitá báze | |
| rozt. sorbitolu | 225,00 g |
| glycerin p.a. | 180,00 g |
| granul, cukr | 45,00 g |
| synt. mentol, esence3 | 56,25 mg |
| synt. anýzová esenceb | 22,50 mg |
| synt. borůvk. esence | 4,275 g |
| deštil, voda | obj,c do 450 ml |
' váží se 2.5% roztok mentolu v alkoholu b váží se 2.5% roztok anýzu v alkoholu c dostatečné množství
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analog γ-aminomáselné kyseliny, vodu a i? jeden nebo více polyfunkčních alkoholů obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomů, vyznačující se t í m . že jeden nebo více polyfunkčních alkoholů tvoří 25 až 75 % hmotnost/objem kompozice a hodnota pH kompozice je 5.5 až 7.0.
- 2. Kompozice podle nároku I. vyznačující se t í m , že každý z jednoho nebo více2o polyfunkčních alkoholů obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomu.
- 3. Kompozice podle nároku 2. vyznačující se t í m , že jeden nebo více polyfunkčních alkoholu jsou zvoleny ze skupiny sestávající z glyeerolu, xylítolu, sorbitolu, mannitolu a směsi glycerolu a xylítolu, a jeden nebo více polyfunkčních alkoholů tvoří 40 až. 75 % hmotnost/objem25 kompozice.
- 4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím. že pil kapalné farmaceutické kompozice je 6,0 až 7,0.30 5. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu z látek vybraných z konzervačních činidel a zlepšovačů chuti, přičemž zlepšovač chuti neobsahuje aldehydovou nebo ketonovou funkční skupinu.- 10CZ 299755 B66. Způsob přípravy kapalné farmaceutické kompozice analogu γ aminomáselné kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznaču j ící se t í m . že zahrnuje (a) přidání jednoho nebo více polyfunkčních alkoholů obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomů do vody za vzniku prvního roztoku;
- 5 (b) přidání analogu γ-aminomáselné kyseliny k prvnímu roztoku za vzniku druhého roztoku; a (c) případnou úpravu pH druhého roztoku na 5,5 až 7,0 k získání kompozice,
- 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m . že jedním nebo více polyfunkčními alkoholy jsou glycerol a xylitol.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že jeden nebo více polyfunkčních alkoholů tvoří 40 až 75 % hmotnost/objem a pH kompozice je 6 až 7.
- 9. Způsob přípravy kapalné farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, i? vyznačující se t í m , že zahrnuje (a) smíchání analogu γ-aminomáselné kyseliny s prvním pevným polyfunkčním alkoholem za vzniku práškové směsi;(b) smíchání druhého polyfunkčního alkoholu se sladidlem a ochucovadlem ve vodě za vzniku kapalné báze; a io (c) přidání práškové směsi ke kapalné bázi za vzniku kompozice, přičemž první a druhý polyfunkční alkohol dohromady tvoří 25 až 75 % hmolnosl/objem kompozice.
- 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j i e i s c t í m . že analogem γ-aminomáselné kyseliny je gabapentin nebo pregabalin.
- 11. Kompozice podle nároku 1, vy z n ač u j í c í se t í m , že analogem γ-aminomáselné kyseliny je gabapentin nebo pregabalin.
- 12. Kompozice podle nároku], vyznačující se t í m , že obsahuje méně než 0.5 %30 hmotnostního odpovídajícího laktamu analogu γ-aminomáselné kyseliny.
- 13. Kapalná farmaceutická kompozice gabapentinu nebo pregabalinu, vody a jednoho nebo více polyfunkčních alifatických alkoholu obsahujících 2 až 6 uhlíkových atomu, podle nároku 1, vyznačující se t í ni, že kompozice má pH 5,5 až 7,0 a obsahuje méně než 0.5 % limot55 nostního gabapentin laktamu nebo pregabalin laktamu po skladování při 2 až 10 °C po dobu 18 měsíců až 2 let, přičemž jeden nebo více polyfunkčních alkoholů tvoří alespoň 25 % hmotnost/objem kompozice.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 5 a II až 13 pro použití pro léčení subjektu40 trpícího mozkovými onemocněními, zahrnujícími epilepsii, náhlé mdloby, hypokinezii a úrazy lebky, neurodegeneratívní onemocnění, depresi, mánii a b i po lamí poruchy, úzkost a paniku, zánětem, ledvinovou kolikou, nespavostí, gastrointestinálním poškozením, inkonlinencí. bolestí včetně neuropatické bolesti, svalové bolesti, kosterní bolestí a migrény.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29383201P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| US34373301P | 2001-10-25 | 2001-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033066A3 CZ20033066A3 (cs) | 2004-08-18 |
| CZ299755B6 true CZ299755B6 (cs) | 2008-11-12 |
Family
ID=26968180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033066A CZ299755B6 (cs) | 2001-05-25 | 2002-04-29 | Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analoggama-aminomáselné kyseliny, zpusob její prípravy a použití |
Country Status (43)
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE241351T1 (de) | 1996-07-24 | 2003-06-15 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| WO2004016260A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Pfizer Limited | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
| EP1572188A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-09-14 | Warner-Lambert Company LLC | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| MXPA05006656A (es) * | 2002-12-20 | 2006-02-22 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento de desordenes de vejiga no dolorosos usando moduladores del canal de calcio subunidad (2o. |
| US7169812B2 (en) * | 2003-07-01 | 2007-01-30 | Medtronic, Inc. | Process for producing injectable gabapentin compositions |
| CN1849153A (zh) * | 2003-09-12 | 2006-10-18 | 辉瑞大药厂 | 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物 |
| WO2005035000A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Mallinckrodt Inc. | Methylphenidate solution and associated methods of administration and production |
| US20050090549A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of pain |
| US20050090548A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Medtronic, Inc. | Intrathecal gabapentin for treatment of epilepsy |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| DE102004015752B4 (de) * | 2004-03-31 | 2007-04-05 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung von Gabapentin-Laktam zur Behandlung renaler Erkrankungen |
| EP1806133A1 (en) * | 2004-10-14 | 2007-07-11 | Daikin Industries, Ltd. | Method for modifying the ambience, and spray liquid and sprayer used in the method |
| CA2618474A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for treating alzheimer's disease |
| WO2007017511A2 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verbindungen zur behandlung der alzheimer erkrankung |
| DE102007019071A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| SG157299A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2246044A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| TR201005241A1 (tr) * | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
| WO2015144825A1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN104940930A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-30 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫药物口服乳剂及其制备方法 |
| WO2018167628A1 (en) | 2017-03-13 | 2018-09-20 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents |
| WO2019038584A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | An oral pharmaceutical composition comprising zonisamide and process of preparation thereof |
| WO2019186515A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs |
| US20210308044A1 (en) | 2018-08-18 | 2021-10-07 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical suspension for oral dosage |
| WO2020039264A2 (en) * | 2018-08-18 | 2020-02-27 | Ftf Pharma Private Limited | Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage |
| KR20210143874A (ko) * | 2019-03-26 | 2021-11-29 | 오리온 코포레이션 | 프레가발린 제형 및 이의 용도 |
| HU231397B1 (hu) | 2021-01-22 | 2023-06-28 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Pregabalint tartalmazó topikális gyógyszerkészítmény |
| EP4281059A4 (en) | 2021-01-22 | 2025-01-15 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | TOPICAL FORMULATION WITH MODIFIED PHOSPHOLIPID COMPOUNDS |
| JPWO2022168968A1 (cs) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | ||
| CA3230309A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Jr. Samuel A. Testino | Stable gabapentin powder |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0652012A1 (en) * | 1989-03-27 | 1995-05-10 | Albert Naito | Combination of sugars with animo acids and other drugs |
| WO1999059573A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Warner-Lambert Company | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
| WO2002043762A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
-
2002
- 2002-04-29 OA OA1200300296A patent/OA12604A/en unknown
- 2002-04-29 SI SI200230371T patent/SI1395242T1/xx unknown
- 2002-04-29 DE DE60213592T patent/DE60213592T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 CZ CZ20033066A patent/CZ299755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 HU HU0401366A patent/HUP0401366A2/hu unknown
- 2002-04-29 EA EA200301152A patent/EA008087B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AP APAP/P/2003/002907A patent/AP1815A/en active
- 2002-04-29 NZ NZ529173A patent/NZ529173A/en unknown
- 2002-04-29 BR BR0209973-0A patent/BR0209973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 IL IL15835902A patent/IL158359A0/xx unknown
- 2002-04-29 HR HR20030833A patent/HRP20030833B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AU AU2002258026A patent/AU2002258026B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 GE GE5340A patent/GEP20053620B/en unknown
- 2002-04-29 SK SK1411-2003A patent/SK286227B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 RS YU87203A patent/RS87203A/sr unknown
- 2002-04-29 ES ES02727834T patent/ES2265040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 JP JP2002590939A patent/JP2004534764A/ja active Pending
- 2002-04-29 KR KR1020037015326A patent/KR100582963B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 EP EP02727834A patent/EP1395242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 MX MXPA03009392A patent/MXPA03009392A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 PL PL02366384A patent/PL366384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 AT AT02727834T patent/ATE334656T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 WO PCT/IB2002/001500 patent/WO2002094220A1/en not_active Ceased
- 2002-04-29 DK DK02727834T patent/DK1395242T3/da active
- 2002-04-29 CA CA002446574A patent/CA2446574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 PT PT02727834T patent/PT1395242E/pt unknown
- 2002-04-29 CN CNB028098080A patent/CN100346779C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 EE EEP200300587A patent/EE200300587A/xx unknown
- 2002-05-21 MY MYPI20021869A patent/MY128615A/en unknown
- 2002-05-22 EG EG20020541A patent/EG24078A/xx active
- 2002-05-23 PE PE2002000433A patent/PE20030087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 DO DO2002000403A patent/DOP2002000403A/es unknown
- 2002-05-23 AR ARP020101922A patent/AR033922A1/es unknown
- 2002-05-24 PA PA20028545901A patent/PA8545901A1/es unknown
- 2002-05-24 SV SV2002001053A patent/SV2003001053A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-28 US US10/156,213 patent/US20020198261A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-24 US US10/602,215 patent/US7256216B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 IS IS6986A patent/IS2428B/is unknown
- 2003-10-28 ZA ZA2003/08393A patent/ZA200308393B/en unknown
- 2003-11-17 CR CR7150A patent/CR7150A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 MA MA27406A patent/MA27026A1/fr unknown
- 2003-11-21 BG BG108376A patent/BG108376A/bg unknown
- 2003-11-24 NO NO20035200A patent/NO20035200D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-10 CY CY20061101125T patent/CY1105147T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0652012A1 (en) * | 1989-03-27 | 1995-05-10 | Albert Naito | Combination of sugars with animo acids and other drugs |
| WO1999059573A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Warner-Lambert Company | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
| WO2002043762A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299755B6 (cs) | Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analoggama-aminomáselné kyseliny, zpusob její prípravy a použití | |
| AU2002258026A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| ES2432666T3 (es) | Suspensión pediátrica estabilizada de carisbamato | |
| KR100841893B1 (ko) | 프레가발린 조성물 | |
| EP1067934B1 (en) | Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine | |
| WO2007107835A2 (en) | Stable liquid formulations of antiepileptic agents | |
| WO2012150607A2 (en) | Oral liquid composition comprising divalproex sodium and process for preparing thereof | |
| UA75138C2 (en) | Liquid pharmaceutical composition for treating psychiatric disorders and brain injuries (variants) and method for its manufacture (variants) | |
| MXPA00009677A (en) | Oral liquid antidepressant solution | |
| HK1032012B (en) | Oral liquid solution comprising the antidepressant mirtazapine | |
| HK1062646B (en) | Liquid pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100429 |