KR20210143874A - 프레가발린 제형 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 프레가발린을 유효 성분으로서 포함하는 경구 전달 가능한 액상 조성물 형태의 약제학적 조성물, 및 고양이와 같은 반려 동물의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 및 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 안정적이고, 동물의 구미에 잘 맞고, 애완동물 주인이 쉽게 투여할 수 있다.
Description
본 발명은, 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 경구 전달 가능한 액상 약제학적 조성물 형태의 약제학적 조성물, 및 고양이와 같은 반려 동물의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포(transportation and veterinary visit anxiety and fear)의 치료 및 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
애완동물의 주인은 고양이를 수의사에게 데려가는 것이 동물과 주인 자신에게 매우 스트레스를 준다는 것을 알고 있으며, 주인의 57%는 고양이가 수의사에게 가는 것을 거부한다고 보고했다. 또한, 고양이는 동물 병원 방문시 스트레스를 받는다. 고양이 주인을 대상으로 한 설문 조사 결과에 따르면, 대부분의 고양이는 병원 진입 전에, 대기실에서, 진찰실로 이동할 때, 진찰대에서, 집에 돌아온 후 등 병원 방문의 모든 단계에서 후생 장애를 보인다. 고통은 모든 추가의 경험으로 악화되고, 다른 상황에서의 이동(traveling) 및 취급에서도 부정적인 영향을 미친다. 제지, 고통 및 불안은 수의사와 소유자에 대한 공격으로 이어진다. 많은 고양이가 캐리어에 넣어져 동물 병원으로 이송되는 것을 적극적으로 거부하고, 동물 병원 방문 동안 스트레스의 징후를 보이기 때문에, 고양이 주인은 동물을 수의사에게 데려가는 것을 미루고 있다. 수의학 처치 사용 연구에 따르면, 고양이의 40%가 지난 1년 동안 수의사에게 진료를 받은 적이 없으며, 이는 개의 경우의 15%와 비교된다. 집단으로서, 고양이에게는 충족되지 않은 의학적 요구가 있는데, 이는 대부분 주인이 고양이를 동물 병원 방문의 고통에 노출시키는 것을 꺼려하고, 그렇지 않은 경우 보다 더 심각하게 아플 가능성이 있기 때문이다. 두려움은 고양이를 수의사에게 관리받지 못하게 한다. 벤조디아제핀(예를 들면, 알프라졸람, 미다졸람, 로라제팜), 가바펜틴, 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제(예를 들면, 트라조돈) 및 클로니딘을 포함하는 항불안 의약 또는 진정 의약이 고양이 환자를 이송 및 동물 병원 방문의 스트레스를 줄이기 위해 사용되어 왔다. 일반적으로 제안되는 의학적 치료법은 장기간(수 주)의 발병을 포함하거나, 진정 및/또는 운동실조를 부작용으로 유발한다. 현재 미국 또는 유럽에는 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안을 치료하기 위한 등록된 수의학적 의약이 없다.
특정 전압 개폐 칼슘 채널의 억제제인 프레가발린은 인간에서의 간질, 신경병성 통증 및 범불안 장애의 치료에 대해 등록되어 있다. 고양이의 통증 치료에서의 프레가발린의 사용이 보고되어 있다(Lamont, L., Vet Clin Small Anim 38 (2008) 1187-1203). 프레가발린은 정제, 캡슐제 및 경구 용액으로 인간이 사용할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 인간용 프레가발린 경구 용액의 농도는 20mg/ml이며, 고양이에게 경구 투여하기 위해서는 비현실적으로 많은 양의 용액이 필요하다.
WO 2002/094220은, pH가 5.5 내지 7.0이고 적어도 하나의 다가 알코올을 함유하는 프레가발린의 안정한 액상 조성물을 기재하고 있다. 상기 특허출원의 발명인은 프레가발린의 분해(락탐 형성)가 상기 pH 범위에서 실질적으로 회피될 수 있음을 발견했다. 필요한 냉장 저장 온도(2 내지 8℃)에서 상기 pH 범위에서 낮은 수용성으로 인해 일반적인 보존제가 부적합하다는 것이 밝혀졌기 때문에, 다가 알코올이 보존제로 사용된다.
WO 2005/063229는 보존제 및 맛-차폐제를 포함하는 프레가발린의 안정한 액상 조성물을 기재하고 있다. 조성물의 pH는 락탐 형성을 최소화하기 위해 다시 5.5 내지 7.0의 범위이다. 다수의 일반적인 보존제 및 맛-차폐제는 상기 pH 범위에서 냉장 보관 온도에서 불충분한 수용성으로 인해 사용에 부적합한 것으로 확인되었다. 보존제로서는 메틸파라벤 또는 에틸파라벤이, 맛-은폐제로서는 나트륨 사카린이 적합한 것으로 확인되었다. 15mg/ml의 프레가발린 농도는 제형 실시예에 기재되어 있다.
신속한 작용 개시 및 반려 동물 주인이 제공할 수 있도록 용이한 투여가 되고, 현저한 운동실조 또는 과도한 진정을 유발하지 않는, 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안을 치료하기 위한 효과적인 의약에 대한 필요성이 있다.
프레가발린이 특히 경구 액상 약제학적 조성물 형태에서 고양이와 같은 반려 동물의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포를 치료하기 위한 효과적인 의약임이 확인되었다. 예를 들면, 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포를 치료하기에 적합한 경구 액상 약제학적 조성물은 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml의 농도로 프레가발린을 포함한다. 문헌은 프레가발린의 안정성을 보장하기 위해 5.5 내지 7.0의 pH 범위를 권장하지만, 상기 pH 범위의 프레가발린의 수용해도는 고양이의 경구 전달에 필요한 고농도 액상 조성물에 불충분하다는 것이 확인되었다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 약 3.0 내지 약 4.5의 pH 범위에서 안정하고, 상당히 더 많은 양의 프레가발린을 용해할 수 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 고양이에서의 경구 전달에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물은 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포를 완화시키는 작용을 신속하게 개시한다. 본 발명의 조성물은 현저한 운동 실조 또는 과도한 진정 작용을 일으키지 않는다. 본 발명의 조성물은 고양이의 구미에 잘 맞고 애완동물 주인이 쉽게 투여할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 경구 투여용으로 구성되는(adapted) 액상 약제학적 조성물로서
a) 활성 성분으로서의, 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml의 농도의 프레가발린;
b) 향미제;
c) 보존제 및
d) 물을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방 방법으로서, 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 조성물의 유효량을 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 프레가발린을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 a) 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 경구 투여용으로 구성되는 액상 약제학적 조성물, b) 상기 조성물을 함유하기 위한 패키지 및 c) 상기 조성물을 반려 동물, 특히 고양이에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방을 위한 의약 키트를 제공한다.
도 1은 프레가발린 자체의 그리고 2.0mg/ml의 나트륨 벤조에이트를 첨가한 프레가발린의 5℃에서의 pH의 함수로서의 수용해도를 보여준다.
본원에서 사용되는 용어 "이송 불안 및 공포"는 반려 동물, 특히 고양이의 행동 증후군을 나타내며, 동물이 자동차, 버스, 기차 또는 비행기와 같은 이송 수단으로 이동되거나 이송 수단에서 이동 중일 때의 고통, 공포(fear), 공포증(phobia) 또는 공격성의 징후를 특징으로 한다. 이러한 징후에는 예를 들면 발성, 안절부절증(resrlessness), 파괴적인 행동, 숨기, 얼어붙음, 웅크임, 헐떡임, 발의 발한이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "동물 병원 방문 불안 및 공포"는 동물이 수의사를 방문하거나 동물이 수의사에게 검사 또는 치료를 받을 때의 고통, 공포, 공포증 또는 공격성의 징후를 특징으로 하는 반려 동물, 특히 고양이의 행동 증후군을 나타낸다. 이러한 징후에는 예를 들면 발성, 안절부절증, 고군분투(struggling), 도주, 얼어붙음, 웅크림 및 헐떡임이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "반려 동물"은 인간이 애완동물로 기르기에 적합한 동물을 나타내며, 개 및 고양이를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프레가발린"은 유리 형태(쯔비터 이온)의 프레가발린 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 착물, 용매화물, 수화물 및 거울상 이성질체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "보존제"는 첨가되는 용액 중에서 미생물 및/또는 진균의 성장을 억제하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "완충제(buffering agent)" 또는 "완충제(buffer)"는, 물에 용해시, 동일한 양의 동일한 산 및 염기의 첨가시, 완충제가 첨가되지 않은 물과 비교하여 산 또는 염기의 첨가 시의 pH 변화에 저항하는 화합물 또는 화합물들의 조합을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "액상 약제학적 조성물"은 물과 같은 액체 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 의미하며, 여기서 프레가발린과 같은 활성 성분은 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 가용화된다. 따라서, 바람직한 양태에서, "액상 약제학적 조성물"은 수용액이다.
본 발명은 경구 투여용으로 구성되는 액상 약제학적 조성물로서
a) 활성 성분으로서의, 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml의 농도의 프레가발린;
b) 향미제;
c) 보존제 및
d) 물을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 상기 조성물은 반려 동물, 특히 고양이에 대한 경구 투여하기 위해 구성되는 수의학적 액상 약제학적 조성물이다. 본 발명의 조성물은 특히 고양이가 그대로 또는 음식과 혼합하여 자발적으로 섭취하도록 구성된다. 본 발명의 조성물은 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
투여되는 조성물의 양은, 치료되는 동물에서 현저한 운동실조 또는 과도한 진정을 일으키지 않으면서 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 완화 효과를 충분히 제공하도록 적절하게 선택된다. 따라서, 반려 동물, 예를 들면, 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방을 위해, 프레가발린은 약 0.5 내지 20mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 10mg/kg, 보다 바람직하게는 약 2 내지 8mg/kg, 일반적으로 약 4 내지 6mg/kg, 예를 들면 약 5mg/kg의 양으로 일반적으로 투여된다. 본 발명의 조성물은 이송 또는 동물 병원 방문이 발생하기 약 0.5 내지 약 2시간 전에 적절하게 투여된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 단독 활성 성분으로서 프레가발린을 포함한다.
본 발명의 하나의 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 프레가발린 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분(들), 특히 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방에 유용한 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 반려 동물, 특히 고양이의 경구 투여용으로 구성되는 수용액 형태이다. 프레가발린의 농도는 반려 동물, 특히 고양이에게 비현실적으로 많은 양의 용액을 경구 투여할 필요가 없을 정도로 충분히 높아야 한다. 따라서, 수용액 조성물 중 프레가발린의 농도는 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml이다. 예를 들면, 프레가발린의 농도는 일반적으로 약 35 내지 약 150mg/ml, 바람직하게는 약 40 내지 약 100mg/ml, 보다 바람직하게는 약 45 내지 약 80mg/ml의 범위 내, 예를 들면 약 50mg/ml이다.
pH 값이 낮은 본 발명의 조성물에서 프레가발린의 수용성이 향상됨을 발견하였다. 본 발명의 조성물의 pH는 적합하게는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0의 범위, 예를 들면 약 3.7이다. 이러한 pH 범위에서 프레가발린은 냉장고 조건에서 본 발명의 조성물 중에서 안정한 것으로 확인되었다. 본 발명의 조성물의 pH는 예를 들면 pH 조정제를 사용하여 원하는 범위로 조정할 수 있다. pH 조정제는 그 자체로는 pH 완충 능력을 갖지 않는 단순 염기 또는 산, 예를 들면, NaOH 또는 HCl일 수 있다. 다르게는, pH 조정제는 용액의 pH를 원하는 pH 값으로 완충시키는 능력을 갖는 완충제일 수 있다. 적합한 완충제는 예를 들면, 락트산/락테이트, 시트르산/시트레이트 또는 아세트산/아세테이트 완충제를 포함한다. 완충제는 조성물의 중량당, 약 0.1 내지 5%, 바람직하게는 약 0.2 내지 3%, 예를 들면 약 0.5 내지 2%의 양으로 적합하게 사용된다. 완충제는 반려 동물, 예를 들면, 고양이의 제형 구미에 부정적인 영향을 미치지 않도록 선택해야 한다. 그러나, 본 발명에 따른 프레가발린 용액은 프레가발린 자체의 완충능으로 인해 임의의 추가의 완충제 없이도 pH 값을 잘 유지함을 알 수 있었다.
본 발명의 조성물은 또한 적절하게는 용액 중에서 미생물 및/또는 진균의 성장을 억제하기 위한 보존제를 포함한다. 보존제는 물리화학적으로 안정하고, 필요한 pH 범위에서 활성이고, 제형의 구미에 임의의 부정적인 영향을 미치지 않으며, 제형의 다른 성분과 호환되는 제제 중에서 선택된다. 보존제의 예는 벤조산 및 이의 염, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트 또는 칼륨 벤조에이트, 소르브산 및 이의 염, 예를 들면, 칼륨 소르베이트를 포함한다. 보존제는 일반적으로 조성물의 중량당, 0.01 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5%, 예를 들면, 0.1 내지 0.2%의 양으로 사용된다. 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조산 염이 특히 바람직한 보존제인 것으로 확인되었다. 방부 활성을 갖는 것 이외에도, 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조산 염은 본 발명의 조성물에서 프레가발린의 침전을 억제함으로써 프레가발린의 물리적 안정성을 개선시키는 것으로 확인되었다. 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조산 염은 바람직하게는 조성물의 중량당 약 0.05 내지 0.2%의 양으로 사용된다.
프레가발린은 쓴맛이 강하기 때문에, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 향미제를 포함한다. 향미제는 반려 동물, 특히 고양이에 대한 용액의 구미를 개선시키도록 적절하게 선택된다. 본 발명의 조성물을 용액 형태로 유지하기 위해, 향미제도 수용성이고, 안정하고, 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 향미제는 일반적으로 조성물의 중량당, 약 0.001 내지 10%, 바람직하게는 약 0.002 내지 5%, 보다 바람직하게는 약 0.002 내지 1%의 양으로 사용된다.
고양이는 설탕 및 감미료에 끌리지 않으며, 관련 수용체 유전자가 없기 때문에 설탕의 단맛을 느끼지 못하는 것으로 알려져 있다(Li, X. et al., (2005), PLoS Genet., 1(1), e3, 0027-0035). 대조적으로, 효모 추출물 및 가수분해 효모는 개 및 고양이 둘 다에게 우수한 구미가 있는 것으로 확인되었다. 그러나, 입수 가능한 대부분의 효모 제품은 약제학적 투여 형태의 특히 적합한 성분은 아니다. 이들은 일반적으로 천연 공급원으로부터 제조된 다성분 제품이며, 투여 형태의 약제학적 분석을 어렵게 만든다. 이들은 또한 큰 배취-대-배취 편차를 겪으며 약제학적 용액의 변색을 유발할 수 있다.
에틸 말톨은 본 발명의 약제학적 용액을 위한 향미제로서 특히 적합한 것으로 확인되었다. 에틸 말톨은 용액의 다른 성분들과 상용성이고, 수용성이고, 안정하며, 달콤한 맛이 특징임에도 불구하고 반려 동물, 특히 고양이에게 예기치 않은 구미가 있다. 또한, 본 발명의 조성물을 구미가 있게 만들기 위해서는 에틸 말톨을 매우 소량으로 사용해야 한다. 에틸 말톨은 조성물의 중량당, 약 0.001 내지 약 0.05%, 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.01%, 예를 들면 약 0.002 내지 약 0.006%의 양으로 적합하게 사용된다.
본 발명의 조성물은 항산화제, 예를 들면, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 킬레이트제, 예를 들면, 에데테이트 이나트륨, 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 경구 투여용 용액의 제조에서 일반적으로 사용되는 기타 성분을 추가로 포함할 수 있다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 반려 동물, 특히 고양이에 대한 경구 투여용으로 구성되는 수의학적 액상 약제학적 조성물로서
(i) 상기 조성물의 중량당 약 3.5 내지 15%, 바람직하게는 약 4 내지 10%, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 8%의 프레가발린;
(ii) 상기 조성물의 중량당 약 0.001 내지 10%, 바람직하게는 약 0.002 내지 5%, 보다 바람직하게는 약 0.002 내지 1%의 향미제;
(iii) 상기 조성물의 중량당 약 0.01 내지 1%, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 0.2%의 보존제 및
(iv) 상기 조성물의 중량당 약 75 내지 96.5%, 바람직하게는 약 85 내지 96%, 보다 바람직하게는 약 90 내지 95.5%의 물을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 반려 동물, 특히 고양이에 대한 경구 투여용으로 구성되는 수의학적 액상 약제학적 조성물로서
(i) 상기 조성물의 중량당 약 3.5 내지 15%, 바람직하게는 약 4 내지 10%, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 8%의 프레가발린;
(ii) 상기 조성물의 중량당 약 0.001 내지 0.05%, 바람직하게는 약 0.002 내지 0.01%, 보다 바람직하게는 약 0.002 내지 0.006%의 에틸 말톨;
(iii) 상기 조성물의 중량당 약 0.05 내지 0.5%, 바람직하게는 약 0.1 내지 0.2%의 벤조산 염 및
(iv) 상기 조성물의 중량당 약 85 내지 96.5%, 바람직하게는 약 90 내지 96%, 보다 바람직하게는 약 92 내지 95.5%의 물을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 반려 동물, 특히 고양이에 대한 경구 투여용으로 구성되는 수의학적 액상 약제학적 조성물로서
(i) 활성 성분으로서의, 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml의 농도의 프레가발린;
(ii) 에틸 말톨;
(iii) 나트륨 벤조에이트 및
(iv) 물을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에 따르면, 상기 양태들 중 임의의 양태에 따른 액상 약제학적 조성물은 수용액, 즉 프레가발린이 완전히 가용화된 형태인 조성물이다.
본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분 및 부형제를 교반 하에 물에 용해시킨 후, 필요에 따라 pH를 조정한 후 여과하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 a) 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 경구 투여용으로 구성되는 액상 약제학적 조성물, b) 상기 조성물을 함유하기 위한 패키지 및 c) 상기 조성물을 반려 동물, 특히 고양이에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포를 치료 또는 예방하기 위한 의약 키트 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
제형 실시예 1.
제형 실시예 2.
제형 실시예 3.
제형 실시예 4.
상기 제형들은 부형제 및 약물 성분을 정제수에 용해시킨 후, 필요에 따라 pH를 조정하여 제조하였다.
실험 1. 프레가발린의 용해도
프레가발린 그 자체의 그리고 2.0mg/ml의 나트륨 벤조에이트가 첨가된 프레가발린의 5℃에서의 수용해도를 pH의 함수로서 계측했다. 결과는 도 1에 나타낸다. 프레가발린의 수용해도는 pH가 약 4.4 미만일 때 크게 증가되었다. 또한, 나트륨 벤조에이트는 프레가발린의 석출을 억제하여 프레가발린의 물리적 안정성을 더욱 개선하였음을 알 수 있다.
실험 2. 안정성 연구
제형 실시예 1의 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 유리병에서 2 내지 8℃의 시판 프레가발린 20mg/ml 인간 경구 용액(Lyrica®)과 비교하였다. 프레가발린 50mg/ml를 함유하고 pH가 약 3.7인 제형 실시예 1의 안정성은 프레가발린 20mg/ml를 함유하고 pH가 약 6.1인 시판 프레가발린 제품(Lyrica®)의 안정성과 유사함을 알 수 있다.
실험 3. 구미(palatability) 연구
고양이(n = 12)에서 제형 실시예 2, 3 및 4의 구미 연구를 수행하였다. 제형은 5mg/kg 용량으로 고양이에게 제공되었다. 고양이가 5분 이내에 음식 없이 자발적으로 전체 용량을 섭취하지 않은 경우(용량의 50% 초과가 남음), 제품을 음식과 함께 제공했다. 고양이가 5분 이내에 자발적으로 음식과 함께 제품을 섭취하지 않은 경우(펠릿의 50% 초과가 남음), 제품을 시린지로 제공하였다. 연구 결과를 표 1에 나타내었다. 각각의 동물에 대해 섭취된 용량의 분획을 나타내었다. 제형 실시예 2(에틸 말톨 함유)의 제형이 가장 구미가 높은 것으로 나타났다.
실험 4. 고양이에서의 임상 연구
고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방을 위한 프레가발린의 효능과 안전성을 평가하기 위해, 무작위, 이중 맹검, 위약 제어 병렬 그룹, 다기관 임상 연구를 수행하였다. 고양이는 동물 병원으로 이송되기 약 90분 전에 5mg/kg의 프레가발린(n = 108) 또는 위약(n = 101)을 단일 용량으로 경구 투여받도록 무작위 배정하였다.
연구에는 두 가지 주요 효능 변수가 있었다. 첫 번째 주요 변수는 자동차로의 이송 동안의 고양이의 스트레스, 불안 및/또는 두려움에 따른 치료 효과에 대한 주인의 평가였다. 두 번째 주요 변수는 동물 병원에서 임상 검진 동안의 고양이의 스트레스, 불안 및/또는 두려움에 따른 조사자의 치료 효과 평가였다. 둘 다 점수가 1 내지 5인 숫자 등급 척도를 사용하여 평가하였다.
주요 변수의 결과는 표 3에 나타낸다. 위약에 비해 프레가발린 5mg/kg을 선호하는 통계적으로 유의한 치료 효과는, 주요 변수인 이송 동안의 치료 효과에 대한 소유자의 평가(p = 0.0010) 및 임상 검사 동안의 치료 효과에 대한 조사자의 평가(p = 0.0003) 둘 다에서 나타났다. 프레가발린 5mg/kg은 현저한 운동실조 또는 과도한 진정을 일으키지 않았다.
Claims (19)
- (i) 활성 성분으로서의, 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml의 농도의 프레가발린;
(ii) 향미제;
(iii) 보존제 및
(iv) 물을 포함하는 경구 투여용으로 구성되는(adapted) 액상 약제학적 조성물로서,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 조성물이 반려 동물, 특히 고양이에게 경구 투여하기 위해 구성되는 수의학 액상 약제학적 조성물인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물의 중량당, 3.5 내지 15%, 바람직하게는 약 4 내지 10%, 보다 바람직하게는 약 4.5 내지 8%의 프레가발린을 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향미제가 효모 추출물, 가수분해된 효모 또는 에틸 말톨인, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 향미제가 에틸 말톨인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보존제가 벤조산 염인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 보존제가 나트륨 벤조에이트인, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 프레가발린 자체 이외의 완충제를 포함하지 않는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 활성 성분으로서의, 적어도 35mg/ml, 바람직하게는 적어도 40mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 45mg/ml의 농도의 프레가발린;
(ii) 에틸 말톨;
(iii) 나트륨 벤조에이트 및
(iv) 물을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인, 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 상기 조성물의 중량당 3.5 내지 15%의 프레가발린;
(ii) 상기 조성물의 중량당 0.002 내지 1%의 향미제;
(iii) 상기 조성물의 중량당 0.01 내지 1%의 보존제 및
(iv) 상기 조성물의 중량당 75 내지 96.5%의 멸균수를 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인, 조성물. - 제9항에 있어서,
(i) 상기 조성물의 중량당 3.5 내지 15%의 프레가발린;
(ii) 상기 조성물의 중량당 0.001 내지 0.05%의 에틸 말톨;
(iii) 상기 조성물의 중량당 0.05 내지 0.5%의 벤조산 염 및
(iv) 상기 조성물의 중량당 85 내지 96.5%의 멸균수를 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 4.4, 바람직하게는 약 3.1 내지 약 4.3, 보다 바람직하게는 약 3.2 내지 약 4.2, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0인, 조성물. - 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효 성분으로서 프레가발린을 포함하는 조성물의 유효량을 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포(transportation and veterinary visit anxiety and fear)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 조성물이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 것인, 방법.
- 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 조성물의 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 조성물이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 것인, 용도.
- 반려 동물, 특히 고양이의 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 조성물.
- 반려 동물, 특히 고양이에서 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
- a) 활성 성분으로서 프레가발린을 포함하는 경구 투여용으로 구성되는 액상 약제학적 조성물, b) 상기 조성물을 함유하기 위한 패키지 및 c) 상기 조성물을 반려 동물, 특히 고양이에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 이송 및 동물 병원 방문 불안 및 공포를 치료 또는 예방하기 위한 의약 키트.
- 제18항에 있어서, 상기 조성물이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 것인, 의약 키트.
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