WO2022071233A1 - 優れた保存効力を示す液状医薬組成物 - Google Patents

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WO2022071233A1
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benzyl alcohol
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猛 新銅
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    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the present invention relates to a liquid composition containing N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof, which exhibits excellent preservative efficacy.
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof has a phospholipase A2 inhibitory effect and is useful as an active ingredient of an anti-inflammatory agent or an antipancreatitis agent.
  • Patent Document 1 N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof has a phospholipase A2 inhibitory effect and is useful as an active ingredient of an anti-inflammatory agent or an antipancreatitis agent.
  • Patent Documents 1 to 5 describe a pharmaceutical composition such as an injection containing the above-mentioned active ingredient, and in that case, an antibacterial agent such as benzyl alcohol may be contained. Is also described.
  • Benzyl alcohol is an antibacterial agent widely used in injections and the like, but the optimum condition for its antibacterial activity is less than pH 5, and when it exceeds pH 8, there is almost no antibacterial activity (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof is hardly soluble in water having a pH of 5 or less.
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof may be added to a composition such as an injection, particularly a multi-use vial. It is desired to use it as a filled composition for a long period of time. Therefore, there is still a need for the development of technical means for enhancing the preservative potency of liquid compositions comprising N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or salts thereof. ..
  • N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof and benzyl alcohol unexpectedly has antibacterial activity.
  • N- (2-Ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide (Fuzaprazib) is represented by the structural formula of the following formula (1), and is hereinafter represented by the formula (1). Sometimes abbreviated as compound.
  • an object of the present invention is to provide a liquid composition containing N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof having enhanced storage efficacy.
  • the present invention includes the following inventions.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof A liquid composition containing benzyl alcohol and water.
  • the composition according to [1] further comprising a saccharide and, if desired, a pH adjuster.
  • the saccharide is at least one selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, polysaccharides and sugar alcohols.
  • the pH adjuster is a buffer.
  • the composition according to any one of [1] to [4], wherein the content of benzyl alcohol in the liquid composition is 0.9 to 3 w / v%.
  • a kit for producing the composition according to any one of [1] to [7]. A kit comprising a first composition comprising a compound of formula (1) or a salt thereof and a second composition comprising benzyl alcohol and water.
  • the first composition comprises a saccharide and optionally a pH regulator.
  • a first composition comprising the compound of formula (1) or a salt thereof
  • a production method comprising the step of mixing a second composition comprising benzyl alcohol and water.
  • the method comprising setting the pH of the liquid composition to 8 or more.
  • the preservation effect in a liquid composition containing the compound of the formula (1) or a salt thereof can be effectively enhanced. Therefore, the composition of the present invention is advantageous in that it can be used as a composition for multiple doses, for example, a composition filled in a multi-use vial.
  • the liquid composition of the present invention contains benzyl alcohol together with N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof and water, and has a pH of 8 or more. It has one feature.
  • N- (2-Ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide or a salt thereof The N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide in the present invention is described above. It is represented by the structural formula of the formula (1).
  • the salt of the compound of the formula (1) may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, an alkali metal salt such as a potassium salt or a sodium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, or triethanol. Examples thereof include amine salts and organic amine salts such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salts.
  • the salt of the compound of the formula (1) may be one having water of crystallization among these salts, that is, a hydrate.
  • the compound of the formula (1) or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in JP-A-06-263735.
  • the content of the compound of the formula (1) or a salt thereof in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is, for example, 0 with respect to the entire composition. .001 to 15 w / v (mass / volume)%, preferably 0.005 to 10 w / v%, more preferably 0.01 to 5 w / v%, still more preferably 0.01 to 1 w / v%. , More preferably 0.1 to 1 w / v%.
  • the content of the compound of formula (1) or a salt thereof in the composition of the present invention can be measured by the HPLC method, for example, according to the method described in Example 1 of International Publication No. 2019/167799.
  • Benzyl alcohol in the present invention, benzyl alcohol can be used to confer a preservative effect.
  • the content of benzyl alcohol in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention.
  • the lower limit of the content of benzyl alcohol is, for example, 0.8 w / v% or more, preferably 0.9 w / v% or more, and more preferably 1.2 w / v% or more.
  • the upper limit of the content of benzyl alcohol is, for example, 5 w / v% or less, preferably 4 w / v% or less, more preferably 3 w / v% or less, and further preferably 2 w / v% or less. be.
  • 0.9 to 5 w / v% is mentioned, preferably 0.9 to 4 w / v%, more preferably 0.9 to 3 w / v%, and even more preferably 1. It is 2 to 2 w / v%.
  • the content of benzyl alcohol in the composition of the present invention can be measured, for example, by the HPLC method, but it can also be measured by other methods commonly used in the art.
  • the mass ratio of the compound of the formula (1) or a salt thereof to benzyl alcohol [the compound of the formula (1) or a salt thereof: the mass ratio of benzyl alcohol].
  • Water used in the present invention is not particularly limited, and includes water used as a medicine or food, or used in the future.
  • purified water ion-exchanged water, distilled water, ultra-filtered water, ultrapure water (for example, milliQ water), injection water, physiological saline and the like can be mentioned, and injection water is preferable.
  • the composition may further contain saccharides.
  • saccharides are not particularly limited, and include those used as pharmaceuticals or foods, or those used in the future.
  • the saccharide of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, and examples thereof include monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, sugar alcohols, and combinations thereof, and monosaccharides, disaccharides, and sugars are preferable. It is an alcohol, more preferably a sugar alcohol.
  • Examples of the monosaccharide include glucose (dextrose), galactose, mannose, fructose (fructose), psicose, allose, sorbose, arabinose, galactosamine, glucosamine, xylose, thioglucose, deoxyribose, fucose, and combinations thereof, which are preferable.
  • disaccharide examples include lactose (lactose), sucrose, maltose (maltose), isomaltose, nigerose, kojibiose, trehalose, genthiobiose, cellobiose, sophorose, nigerose, palatinose, melibiose, laminaribiose, and combinations thereof. Lactose (lactose) is preferable.
  • polysaccharide examples include dextrin, glycogen, starch, modified starch, and combinations thereof, and dextrin and starch are preferable.
  • sugar alcohol examples include mannitol, sorbitol, inositol, xylitol, magnesium gluconate, maltitol, meglumine, and combinations thereof, preferably mannitol, and more preferably D-mannitol.
  • the saccharide of the present invention is preferably a water-soluble saccharide.
  • the "water-soluble” of saccharides that can be used in the present invention is a property that belongs to “extremely soluble", “easily soluble”, “slightly soluble” or “slightly insoluble” according to the general rules of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. Is.
  • the saccharide of the present invention has, for example, a solubility in water of about 10 mg / mL or more, preferably about 33 mg / mL or more, more preferably 100 mg / mL at a normal handling temperature, for example, around room temperature of 20 ° C. That is all.
  • the content of saccharides in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is, for example, 0.01 to 20 w / v% with respect to the entire composition. It is preferably 0.1 to 10 w / v%, and more preferably 1 to 3 w / v%.
  • the composition may further contain a pH regulator.
  • the pH adjuster is not particularly limited, and includes those used as pharmaceuticals or foods, or those used in the future.
  • Examples of the pH adjuster in the present specification include compounds suitable for adjusting the pH of the liquid composition to 8 or more, for example, the pH described later (for example, pH 8 to 11).
  • the pH regulator may include a buffer.
  • the buffering agent may be a buffering substance or a buffer solution for adjusting the pH changed by an acid or a base to a desired pH. Therefore, the pH adjuster contained in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, and examples thereof include acids, bases, and buffers.
  • Examples of the acid include organic acids and inorganic acids.
  • Specific acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, maleic acid, acetic acid, citric acid, tartrate acid, propionic acid, succinic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, glutamic acid, pamoic acid, and Examples thereof include hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, and citric acid.
  • Examples of the base include organic bases and inorganic bases.
  • Specific bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, tromethamine (tris), and combinations thereof, with preference given to sodium hydroxide and tromethamine (tris).
  • the buffer is not particularly limited as long as it does not interfere with the effects of the present invention, but is not limited to acetate, lactate, tartrate, citrate, succinate, histidine hydrochloride, phosphate (eg, potassium phosphate, etc.).
  • Organic acid salts such as sodium phosphate), citrate buffer (eg, sodium citrate buffer, etc.), Tris buffer (eg, Tris hydrochloride buffer, etc.), histidine buffer, imidazole buffer, carbonate buffer, etc.
  • Aqueous buffers known in the field of solution formulations such as triethanolamine buffers, as well as combinations thereof.
  • the concentration of the acid or base in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is preferably 0.001 to 2 w / v%, for example. Is 0.01 to 1.5 w / v%, more preferably 0.1 to 1 w / v%.
  • the concentration of the buffer solution in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not interfere with the effect of the present invention, but is, for example, 1 to 500 mM, preferably 5 to 200 mM. , More preferably 10 to 100 mM.
  • the composition of the present invention contains, if necessary, a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutically acceptable additive is not particularly limited, but is an aqueous medium, a solvent, a base, a solubilizing agent, an tonicity agent, a stabilizer, an adjusting agent, a chelating agent, an excipient, and a thickener.
  • Colorants, antioxidants, dispersants, emulsifiers, solubilizers and the like can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • the shape of the composition of the present invention is liquid.
  • the composition of the present invention contains a compound of the formula (1) or a salt thereof, benzyl alcohol and water, but the dosage form is not particularly limited as long as the characteristics of the combination are retained, and the injection is not limited. It can be provided as a drip agent, a syrup agent, an enema agent, or the like.
  • the dosage form is preferably an injection or a drip.
  • the injection comprises a product in which the composition of the present invention is filled in a vial or a syringe.
  • the vial include a single-use vial and a multi-use vial, and a multi-use vial is preferable.
  • the plurality of times includes, for example, 2 to 20 times, preferably 3 to 18 times. When a vial used multiple times is used, it is preferable that the preservation effect of the composition of the present invention is maintained even after puncturing.
  • the composition of the present invention may be a composition for single dose or multiple doses, preferably a composition for multiple doses.
  • a composition for multiple doses examples include a composition filled in a vial, and preferably a composition filled in a multi-use vial.
  • the plurality of times is the number of times as described above.
  • the pH of the composition of the present invention is 8 or more, preferably 8 to 11, and more preferably 8 to 10 from the viewpoint of improving the solubility of the compound of the formula (1) or a salt thereof. Further, the pH of the composition of the present invention is not particularly limited with respect to the time of measurement thereof, and may be at the time of preparation, storage or use of the composition. The pH of the composition can be measured using a commercially available pH meter (for example, LAQUA F-74, manufactured by HORIBA, Ltd.).
  • the composition of the present invention is known such that the compound of the formula (1) or a salt thereof, water and benzyl alcohol are mixed, if necessary, with another solvent or the like. It can be manufactured by the method of. Further, since the composition of the present invention may further contain a saccharide and, if desired, a pH adjuster, the compound of formula (1) or a salt thereof, water, benzyl alcohol, a saccharide and, if desired, a pH adjuster and / or others. It can be produced by a known method such as mixing the solvents of the above.
  • the composition of the present invention can be produced by a known method such as mixing and dissolving the compound of the formula (1) or a salt thereof, water, benzyl alcohol, and if necessary, another solvent or the like. More specifically, as a method for producing the composition of the present invention, the compound of the formula (A) or a salt thereof, benzyl alcohol, a saccharide and a pH adjuster are mixed, and then water is added (. B) Mix water, benzyl alcohol, saccharides and a pH regulator, then add the compound of formula (1) or a salt thereof, (C) Mix water with benzyl alcohol and a compound of formula (1) or a salt thereof. Then, a method such as adding a saccharide and a pH adjuster can be mentioned. Further, in the production of the composition of the present invention, the above mixture may be homogenized or sterilized as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the other solvent used for producing the composition of the present invention is not particularly limited, and includes those used as pharmaceuticals or foods, or those used in the future.
  • Specific examples of the other solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, propylene glycol, etc.), organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, etc.), polyethylene glycol, and a mixed solvent thereof. ..
  • the composition of the present invention can effectively enhance the preservative efficacy of a liquid composition comprising the compound of the formula (1) of the present invention or a salt thereof. can.
  • Such storage efficacy is USP (eg, USP43-NF38-S2), European Pharmacopoeia (eg, Ph.Eur. 10.4) and Japanese Pharmacopoeia (eg, 17th revised Japanese Pharmacopoeia, 18th revised Japanese Pharmacopoeia). It is preferable that it conforms to at least one standard specified in (1).
  • the bacterium having a viable cell count of 105 to 106 per 1 ml or 1 g of the liquid composition of the present invention is, for example, 10 2 to 10 3 after 24 hours. It is represented by the number or less, preferably 10 1 to 10 2 or less, more preferably 10 1 or less.
  • the storage efficacy of the liquid composition of the present invention is as follows: 10 5 to 10 6 viable fungi per 1 ml or 1 g of the present invention, for example, 10 3 to 10 4 after 7 days. Or less, preferably 10 2 to 10 3 or less, more preferably 10 1 or less.
  • the subject exhibiting the above-mentioned preservative effect is not particularly limited, and examples thereof include bacteria and / or fungi.
  • examples of the bacterium include Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus
  • examples of the fungus include Candida albicans and Aspergillus brasiliensis.
  • the composition of the present invention in which the compound of the formula (1) or a salt thereof and benzyl alcohol coexist is continuously provided for a long period of time by enhancing the storage efficacy.
  • the composition of the present invention can be used discontinuously.
  • the composition of the present invention can be used, for example, for 1 day or longer, preferably 7 days or longer, more preferably 14 days or longer, still more preferably 21 days or longer, still more preferably 28 days or longer.
  • the upper limit is not particularly limited, but 40 days or less is preferable.
  • Kit According to another aspect of the present invention, a kit for producing the composition of the present invention described above, the first composition containing the compound of formula (1) or a salt thereof, and benzyl alcohol.
  • a kit comprising a second composition comprising water and water is provided.
  • the first composition comprises a saccharide and, if desired, a pH adjuster.
  • the first composition may contain a pharmaceutically acceptable additive, if necessary.
  • the sugars, pH regulators and pharmaceutically acceptable additives are as described above.
  • the first composition is preferably freeze-dried.
  • the first composition is filled in a vial.
  • vials include single-use vials and multi-use vials, preferably multi-use vials.
  • the plurality of times includes, for example, 2 to 20 times, preferably 3 to 18 times. When a vial used multiple times is used, it is preferable that the preservation effect of the composition of the present invention is maintained even after puncturing.
  • the content of benzyl alcohol in the second composition is, for example, 0.9 to the whole of the second composition or the whole composition of the present invention.
  • 5 w / v% is mentioned, preferably 0.9 to 4 w / v%, more preferably 0.9 to 3 w / v%, still more preferably 1.2 to 2 w / v%.
  • the above-mentioned production method may be a method of reconstitution of the first composition containing the compound of the formula (1) or a salt thereof with the second composition, benzyl alcohol and water.
  • the first composition can be produced by a known method such as mixing and dissolving the compound of the formula (1) or a salt thereof and a solvent.
  • the first composition is preferably lyophilized.
  • the first composition may contain a saccharide and a pH adjuster if desired, the compound of formula (1) or a salt thereof, a saccharide and a pH adjuster if desired, and a solvent (eg, water and / or). It can be produced by a known method such as mixing with another solvent) and dissolving it.
  • the first composition can be produced by a known method such as mixing and dissolving the compound of the formula (1) or a salt thereof, a saccharide and a pH adjuster in water and / or other solvents and the like. More specifically, as a method for producing the first composition, (A) a compound of formula (1) or a salt thereof, a saccharide and a pH adjuster are mixed, and then water is added, (B) water. And the saccharide and the pH adjuster are mixed, then the compound of formula (1) or a salt thereof is added, (C) water is mixed with the compound of formula (1) or a salt thereof, and then the saccharide and the pH adjuster are added. Examples include the addition of. Then, if necessary, the solution obtained by the above method can be freeze-dried. Further, in the production of the first composition, the first composition may be homogenized or sterilized as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the other solvent used for producing the first composition is the same as the other solvent used for producing the composition of the present invention.
  • the second composition can be produced by a known method such as mixing benzyl alcohol and water. Further, in the production of the second composition, the second composition may be homogenized or sterilized as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the composition of the invention or the first composition is an inflammatory cell (eg, granulocytes (neutrophils, eosinophils, basal spheres), lymphocytes (eg, eg). Diseases, pathologies, or symptoms associated with (T lymphocytes, NK cells), monospheres, macrophages, plasma cells, obese cells, platelets (eg, pancreatitis, surgical invasion, disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC), neoplastic Disease, uterine pyorrhea, heat stroke, immune-mediated hemolytic anemia (IMHA), sepsis, angiosarcoma, gastric torsion, ischemia-reperfusion injury, purpura, liver failure, hepatitis, pneumonia, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Trauma, osteoarthritis, cystitis, disc disease, atopy / allergy, dermatitis, immune-mediated disease, ear inflammation, inflammatory bowel disease, chronic
  • inflammatory cell e
  • the composition of the present invention or the first composition can exert a therapeutic and preventive action against pancreatitis, surgical invasion, disseminated intravascular coagulation (DIC) and the like.
  • the composition or first composition of the invention is a disease, condition, or condition associated with inflammatory cells, preferably pancreatitis, surgical invasion, or disseminated. It is provided as a composition for the treatment or prevention of intravascular coagulation syndrome (DIC).
  • DIC intravascular coagulation syndrome
  • the composition of the present invention or the first composition can also be used as a pharmaceutical product or quasi-drug for humans or animals.
  • the composition of the present invention or the first composition may be appropriately used in combination with other pharmaceutical products and quasi-drugs commonly used in the present technical field, if necessary.
  • the object to which the composition of the present invention is applied includes, for example, animals, preferably non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians, and fish. Preferred are mice, rats, rabbits, dogs, cats, pigs, cows and horses.
  • the animal may be a domestic animal, a pet, a domestic animal, a wild animal, or a competitive animal.
  • the subject may be a healthy person (healthy animal) or a patient (patient animal).
  • the composition of the present invention is a composition for multiple doses, for example, when the composition of the present invention is filled in a vial for multiple use, the target of the multiple doses is the same individual. May also be different individuals (ie, multiple individuals).
  • a disease, condition, or symptom associated with the subject's inflammatory cells preferably pancreatitis, surgery, comprising administering to the subject the composition of the invention.
  • Methods for treating or preventing invasive or disseminated intravascular coagulation (DIC) are provided.
  • the above-mentioned method for treating or preventing a disease, pathological condition, or symptom associated with an inflammatory cell of a subject is non-therapeutic except for medical practice when the subject is a healthy person. It is said to be a standard method.
  • a method for treating or preventing a disease, pathological condition, or symptom related to an inflammatory cell of the present invention can be carried out for the composition of the present invention according to the contents described in the present specification.
  • the effective amount of the compound of the formula (1) or a salt thereof and the number of administrations of the composition of the present invention are not particularly limited, and the type, purity and composition of the compound of the formula (1) or a salt thereof are not particularly limited. It is appropriately determined by those skilled in the art according to the dosage form, the type of the subject, the nature, the sex, the age, the symptoms and the like.
  • the effective amount of the compound of the formula (1) or a salt thereof is 0.01 to 1000 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight.
  • the number of administrations is, for example, 1 to 5 times a day, preferably 1 to 3 times a day, and more preferably 1 to 2 times a day in the same individual.
  • the administration period is, for example, 1 to 7 days, preferably 1 to 5 days, and more preferably 1 to 3 days in the same individual.
  • the compound of the formula (1) or a salt thereof, benzyl alcohol and water are used in combination, and the pH of the liquid composition is 8.
  • the composition comprises a disease, condition, or condition associated with inflammatory cells, preferably pancreatitis, surgical invasion, or disseminated intravascular coagulation (DIC). Used for the treatment or prevention of.
  • the use of the compound of the formula (1) or a salt thereof in combination with benzyl alcohol is provided for enhancing the storage efficacy in a liquid composition having a pH of 8 or higher.
  • the treatment or prevention of a disease, condition, or condition associated with inflammatory cells preferably pancreatitis, surgical invasion, or disseminated intravascular coagulation (DIC). The use of the above combinations for is provided.
  • a compound of the formula (1) or a combination thereof and a benzyl alcohol for enhancing the storage efficacy in a liquid composition having a pH of 8 or higher.
  • the treatment or prevention of a disease, condition, or condition associated with inflammatory cells preferably pancreatitis, surgical invasion, or disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • it is a method for enhancing the preservative effect of a liquid composition containing the compound of the formula (1) or a salt thereof, wherein the compound of the formula (1) or a salt thereof and benzyl are used.
  • the preservation effect is preferably a preservation effect against bacteria and / or fungi.
  • -Compound 1 N- (2-ethylsulfonylamino-5-trifluoromethyl-3-pyridyl) cyclohexanecarboxamide-monosodium salt-monohydrate (Fuzaprazib sodium hydrate) -D-mannitol: manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd. (Test Examples 1 and 2) and Roquette Freres (Test Examples 3 and 4).
  • -Trometamin manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd. (Test Examples 1 and 2), Biospectra, Inc. Made (Test Examples 3 and 4)
  • Benzyl alcohol Spectrum Chemical Manufacturing Crop. Made by Lanxess Germany (Test Examples 1 and 2), manufactured by Lanxess Germany GmbH (Test Examples 3 and 4)
  • the equipment used in the test examples is as follows.
  • -Magnetic stirrer Pasolina mini stirrer CT-1AT, AS ONE Corporation (Test Examples 1 and 2)
  • -High Shear Mixer BX-60, manufactured by Silverson (Test Examples 3 and 4)
  • -PH meter LAQUA F-74, manufactured by HORIBA, Ltd.
  • -Sterilization filter DISMIC-25AS, manufactured by ADVANTEC (Test Examples 1 and 2), KA2EKVP1G, Pall Manufacturing Ltd. Made (Test Examples 3 and 4)
  • Test Example 1 Examination of antibacterial properties of compound 1-containing liquid composition (1)
  • test groups 1 to 4 One or more of compound 1, D-mannitol, tromethamine and benzyl alcohol are placed in a 20 mL screw cap bottle, weighed, 15 mL of water for injection is added, and a magnetic stirrer is added. Was mixed and dissolved by. Then, 0.1 M HCl or 0.1 M NaOH was added to adjust the pH to the pH shown in Table 1. The obtained solution was transferred to a 20 mL volumetric flask, and the total volume was adjusted to 20 mL with water for injection, and then mixed so as to be uniform. The liquid composition of the test group shown in Table 1 was obtained through a sterilization filter.
  • (B) Evaluation of antibacterial property of the liquid composition containing compound 1 The evaluation of antibacterial property was carried out with reference to the preservation efficacy test (EFFICACY OF ANTIMICROBIAL PRESSERVATION) of EUROPEAN PHARMACOEIA 9.0. Specifically, the procedure was as follows. A stock solution of Escherichia coli (hereinafter, also referred to as E. coli) was prepared using Luria Bertani medium (viable cell count 4.08 ⁇ 10 7 per 1 mL of E. coli stock solution). Then, with respect to 500 ⁇ L of the liquid composition prepared in (a), E.I. 5 ⁇ L of the coli stock solution was inoculated and mixed. The cells were stored at 20 to 25 ° C. under shading, and the viable cell count after 24 hours was measured. The viable cell count 0 hours after inoculation was determined by adding E. coli to physiological saline. The viable cell count immediately after inoculation with the colli stock solution and mixing was used.
  • Test Example 2 Examination of antibacterial properties of compound 1-containing liquid composition (2)
  • (A) Preparation of liquid composition (test group 5 to 10) One or more of compound 1, D-mannitol, tromethamine and benzyl alcohol are weighed in a 20 mL screw cap bottle, 15 mL of water for injection is added, and a magnetic stirrer is used. It was mixed and dissolved. Then, 0.1 M HCl or 0.1 M NaOH was added to adjust the pH to the pH shown in Table 2. The obtained solution was transferred to a 20 mL volumetric flask, and the total volume was adjusted to 20 mL with water for injection, and then mixed so as to be uniform. The liquid composition of the test group shown in Table 2 was obtained through a sterilization filter.
  • test group 5 With benzyl alcohol alone, the antibacterial efficacy shown at pH 4.9 (test group 5) is hardly shown at pH 8.7 (test group 6), and compound 1 alone (test group 7) also shows antibacterial activity at pH 8.7. It had little effect. However, when benzyl alcohol and compound 1 were mixed (test group 8), the viable cell count 24 hours after inoculation became 0 at pH 8.7, and the antibacterial efficacy was significantly enhanced.
  • Test Example 3 Examination of antibacterial properties of compound 1-containing liquid composition (3)
  • (A) Preparation of lyophilized preparation Compound 1 (160 g), D-mannitol (600 g), tromethamine (240 g) and water (17 kg) were mixed. After adjusting the pH to 8.7 with 1M hydrochloric acid, water was added to make a total volume of 20 L. The obtained mixture was sterilized by filtration through a 0.2 ⁇ m filter, 1.75 mL was placed in a vial, the rubber stopper was half-plugged, and then lyophilized. After lyophilization, the rubber stopper was completely tapped and wrapped with an aluminum seal to obtain a lyophilized preparation.
  • Vials were removed on days 2 and 3, and the vial was punctured once with a syringe equipped with a 20 gauge needle to remove approximately 0.05 mL of drug solution. The vial was then stored at room temperature for a predetermined period of time.
  • (D) pH measurement and antibacterial property evaluation of the liquid composition containing compound 1 The pH was measured immediately after the reconstruction, and the pH was measured and the antibacterial property was evaluated on the 8th day. The pH was measured by the glass electrode method. The antibacterial properties were evaluated by USP43-NF38-S2 General Chapter ⁇ 51> and Ph. Eur. 10.4 General Chapter 5.1.3 was performed according to the storage efficacy test.
  • the test bacteria used in this test example were Staphylococcus aureus (S.
  • test bacteria As Candida albicans (C. albicans) and Aspergillus brasiliensis (A. brasiliensis).
  • the test bacteria were inoculated into the liquid composition prepared and stored in (b), mixed and incubated at 20-25 ° C.
  • the number of colonies formed (CFU / mL) after 0 hours, 6 hours, 24 hours, 7 days, 14 days and 28 days of inoculation was measured.
  • the number of inoculum was set to be between 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 colony forming numbers (CFU / mL) in the suspension after inoculation.
  • the evaluation criteria are the USP acceptance criteria for injections and other parenteral agents and the parenteral preparation Ph. Eur. Based on pass / fail criteria.
  • Test results 1 PH of liquid composition The pH of the liquid composition was 8.7 immediately after the reconstitution and 8.7 after storage for 8 days.
  • Test Example 4 Examination of antibacterial properties of compound 1-containing liquid composition (4)
  • A Preparation of lyophilized preparation
  • Compound 1 160 g
  • D-mannitol 600 g
  • tromethamine 240 g
  • water 17.7
  • water was added to make a total volume of 20 L.
  • the obtained mixture was sterilized by filtration through a 0.2 ⁇ m filter, 1.75 mL was placed in a vial, the rubber stopper was half-plugged, and then lyophilized. After lyophilization, the rubber stopper was completely tapped and wrapped with an aluminum seal to obtain a lyophilized preparation.
  • test bacteria used in this test example were Staphylococcus aureus (S. aureus), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) and Escherichia coli (E. coli) as bacteria.
  • Candida albicans C. albicans
  • Aspergillus brasiliensis A. brasiliensis
  • the test bacteria were inoculated into the liquid composition prepared and stored in (b) and mixed. Incubated at 20 to 25 ° C., the number of colonies formed (CFU / mL) after 0 hours, 6 hours, 24 hours, 7 days, 14 days and 28 days of inoculation was measured. The number of inoculum was determined after inoculation. The number of colonies formed in the suspension was 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 (CFU / mL).
  • the evaluation criteria were based on the same pass / fail criteria as in Test Example 3.
  • Test results 1 PH of liquid composition The pH of the liquid composition was 8.7 immediately after the reconstitution and 8.7 after storage for 29 days.

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Abstract

本発明は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる液状組成物の保存効力を増強させることを課題とし、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、ベンジルアルコールと、水とを含んでなる液状組成物であって、ｐＨが８以上である組成物を用いる。

Description

優れた保存効力を示す液状医薬組成物 関連出願の参照
　本特許出願は、２０２０年９月２９日に出願された日本国特許出願２０２０－１６４０３４号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、優れた保存効力を示すＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる液状組成物に関する。
　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩がホスホリパーゼＡ２阻害作用を有し、抗炎症剤または抗膵炎剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
　Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を有効成分として含有する、消化器疾患、肝疾患、肺不全またはショックの治療剤または予防剤も知られている（特許文献２、３、４、５）。
　さらに、上記特許文献１～５には、上記有効成分を含んでなる、注射剤等の製剤組成物が記載されており、その場合にベンジルアルコールのような抗菌剤を含有していてもよいことも記載されている。
　ベンジルアルコールは、注射剤等で広く使用されている抗菌剤であるが、その抗菌活性の最適条件はｐＨ５未満であり、ｐＨ８を超えると抗菌活性がほとんどない（非特許文献１）。一方、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩はｐＨ５以下の水にはほとんど溶けない。したがって、上記特許文献１～５の記載に反して、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含有する組成物のために使用する抗菌剤としては、ベンジルアルコールは適切ではないと考えられる。
　ところで、使用者の利便性の観点から、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を、注射剤等の組成物、特に複数回使用バイアルに充填された組成物として、長期間にわたって利用することが望まれている。したがって、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる液状組成物の保存効力を増強させる技術的手段の開発が依然として求められている。
特開平０６－２６３７３５号公報 国際公開２００１／０５６５６８号 国際公開２００１／０５６５６９号 国際公開２００１／０５６５７０号 国際公開２０１０／１３７４８４号
Handbook of pharmaceutical Excipients、Eighth edition (2017)、p.105
　本発明者らは、今般、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とベンジルアルコールとが共存すると、予想外にも、ベンジルアルコールが抗菌活性を示さないｐＨであっても抗菌活性を示しＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含有する液状組成物の保存効力が増強されることを見出した。
　なお、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド（フザプラジブ）は下記式（１）の構造式で表されるものであり、以下、式（１）の化合物と略記することもある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　したがって、本発明は、保存効力が増強されたＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる液状組成物の提供を目的としている。
　本発明には、以下の発明が包含される。
［１］　式（１）の化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 と
　ベンジルアルコールと
　水と
を含んでなる液状組成物であって、
ｐＨが８以上である
組成物。
［２］　糖類および所望によりｐＨ調整剤をさらに含んでなる、［１］に記載の組成物。
［３］　前記糖類が、単糖、二糖、多糖および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種である、［２］に記載の組成物。
［４］　前記ｐＨ調整剤が、緩衝剤である、［２］に記載の組成物。
［５］　液状組成物中のベンジルアルコールの含量が、０．９～３ｗ／ｖ％である、［１］～［４］のいずれか一つに記載の組成物。
［６］　液状組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が、０．０１～１ｗ／ｖ％である、［１］～［５］のいずれか一つに記載の組成物。
［７］　複数回投与のための、［１］～［６］のいずれか一つに記載の組成物。
［８］　［１］～［７］のいずれか一つに記載の組成物を製造するためのキットであって、
　式（１）の化合物またはその塩を含んでなる第１の組成物と
　ベンジルアルコールと水とを含んでなる第２の組成物と
を含んでなる、キット。
［９］　第１の組成物が、糖類および所望によりｐＨ調整剤を含んでなる、［８］に記載のキット。
［１０］　第２の組成物中のベンジルアルコールの含量が、第２の組成物に対して、０．９～３ｗ／ｖ％である、［８］または［９］に記載のキット。
［１１］　第１の組成物が、バイアルに充填されている、［８］～［１０］のいずれか一つに記載のキット。
［１２］　バイアルが、単回使用バイアルまたは複数回使用バイアルである、［１１］に記載のキット。
［１３］　バイアルが、複数回使用バイアルである、［１２］に記載のキット。
［１４］　［１］～［７］のいずれか一つに記載の組成物の製造方法であって、
　式（１）の化合物またはその塩を含んでなる第１の組成物と、
　ベンジルアルコールと水とを含んでなる第２の組成物と
を混合する工程を含む、製造方法。
［１５］　式（１）の化合物またはその塩を含んでなる液状組成物の保存効力を増強させる方法であって、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールとを液状組成物中に共存させ、液状組成物のｐＨを８以上とすることを含んでなる、方法。
　本発明によれば、式（１）の化合物またはその塩を含んでなる液状組成物中での、保存効力を効果的に高めることができる。したがって、本発明の組成物は、複数回投与のための組成物、例えば、複数回使用バイアルに充填された組成物として利用できる上で有利である。
発明の具体的説明
　本発明の液状組成物は、Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と水と共に、ベンジルアルコールを含み、ｐＨが８以上であることを一つの特徴としている。
Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩
　本発明におけるＮ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドは上記式（１）の構造式で表される。
　式（１）の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式（１）の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
　式（１）の化合物またはその塩は、例えば、特開平０６－２６３７３５号公報に記載の方法により製造することができる。
　本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物における式（１）の化合物またはその塩の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．００１～１５ｗ／ｖ（質量／体積）％が挙げられ、好ましくは０．００５～１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１～１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．１～１ｗ／ｖ％とすることができる。本発明の組成物における式（１）の化合物またはその塩の含量は、ＨＰＬＣ法により、例えば、国際公開２０１９／１６７９７９号の実施例１に記載の方法に従って測定することができる。
ベンジルアルコール
　本発明において、ベンジルアルコールは保存効力を付与するために使用することができる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物におけるベンジルアルコールの含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。ベンジルアルコールの含量の下限は、例えば、０．８ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは０．９ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは１．２ｗ／ｖ％以上である。また、ベンジルアルコールの含量の上限は、例えば、５ｗ／ｖ％以下であり、好ましくは４ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下であり、さらに好ましくは２ｗ／ｖ％以下である。したがって、組成物全体に対し、例えば、０．９～５ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．９～４ｗ／ｖ％、より好ましくは０．９～３ｗ／ｖ％、さらに好ましくは１．２～２ｗ／ｖ％である。本発明の組成物におけるベンジルアルコールの含量は、例えば、ＨＰＬＣ法により測定することができるが、当技術分野で慣用される他の方法により測定することも可能である。
　本発明の一実施態様によれば、本発明の組成物において、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールとの質量比［式（１）の化合物またはその塩：ベンジルアルコールの質量比］は、例えば、１：１．９～１：２０が挙げられ、好ましくは１：２．１～１：２０であり、より好ましくは１：２．２～１：１０であり、さらに好ましくは１：３～１：５である。
水
　本発明において使用される水としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。例えば、精製水、イオン交換水、蒸留水、超ろ過水、超純水（例えば、ミリＱ水）、注射用水、生理食塩水等が挙げられ、好ましくは、注射用水である。
糖類
　本発明の一実施態様によれば、上記組成物はさらに糖類を含んでもよい。かかる糖類としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
　本発明の糖類としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、単糖、二糖、多糖、糖アルコール、およびそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは単糖、二糖、糖アルコールであり、より好ましくは糖アルコールである。
　上記単糖としては、グルコース（ブドウ糖）、ガラクトース、マンノース、フルクトース（果糖）、プシコース、アロース、ソルボース、アラビノース、ガラクトサミン、グルコサミン、キシロース、チオグルコース、デオキシリボース、フコース、およびそれら組み合わせが挙げられ、好ましくはグルコース（ブドウ糖）である。
　上記二糖としては、ラクトース（乳糖）、スクロース、マルトース（麦芽糖）、イソマルトース、ニゲロース、コウジビオース、トレハロース、ゲンチオビオース、セロビオース、ソホロース、ニゲロース、パラチノース、メリビオース、ラミナリビオース、およびそれら組み合わせが挙げられ、好ましくはラクトース（乳糖）である。
　上記多糖としては、デキストリン、グリコーゲン、デンプン、加工デンプン、およびそれら組み合わせが挙げられ、好ましくはデキストリン、デンプンである。
　上記糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、グルコン酸マグネシウム、マルチトール、メグルミン、およびそれら組み合わせが挙げられ、好ましくはマンニトールであり、より好ましくはＤ－マンニトールである。
　本発明の別の実施態様によれば、本発明の糖類としては、水溶性の糖類が好ましい。本発明において用いることのできる糖類の「水溶性」とは、第１７改正日本薬局方の通則による「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けやすい」または「やや溶けにくい」に属する性質である。本発明の糖類は、例えば水への溶解度は、通常の取扱い温度、例えば、室温２０℃付近において、約１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは約３３ｍｇ／ｍＬ以上であり、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以上である。
　本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物における糖類の含量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、０．０１～２０ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．１～１０ｗ／ｖ％、より好ましくは１～３ｗ／ｖ％である。
ｐＨ調整剤
　本発明の一実施態様によれば、上記組成物はさらにｐＨ調整剤を含んでもよい。かかるｐＨ調整剤としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
　本明細書におけるｐＨ調整剤としては、液状組成物のｐＨを８以上、例えば、後述のｐＨ（例えば、ｐＨ８～１１）に調整するのに適した化合物が挙げられる。かかるｐＨ調整剤は緩衝剤を含んでもよい。ここで、緩衝剤は、酸または塩基によって変化させたｐＨを所望のｐＨに調整するための緩衝物質または緩衝液であってよい。したがって、本発明の組成物に含まれるｐＨ調整剤としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、酸、塩基、および緩衝剤が挙げられる。
　上記酸としては有機酸または無機酸が挙げられる。具体的な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、コハク酸、蓚酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸、およびそれら組み合わせが挙げられ、好ましくは、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸である。
　上記塩基としては、有機塩基または無機塩基が挙げられる。具体的な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トロメタミン（トリス）、およびそれら組み合わせが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、トロメタミン（トリス）である。
　上記緩衝剤としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン塩酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム）等の有機酸塩、およびクエン酸緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウム緩衝液等）、トリス緩衝液（例えばトリス塩酸緩衝液など）、ヒスチジン緩衝液、イミダゾール緩衝液、炭酸緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液等の溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液、ならびにそれら組み合わせが挙げられる。
　本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物における酸または塩基の濃度は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、０．００１～２ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０１～１．５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の組成物における緩衝液の濃度は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、１～５００ｍＭであり、好ましくは５～２００ｍＭであり、より好ましくは１０～１００ｍＭである。
　本発明の一実施態様によれば、本発明の組成物には、必要に応じて、薬学的に許容可能な添加剤が含有される。薬学的に許容可能な添加剤としては、特に限定されないが、水性媒体、溶剤、基剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、調整剤、キレート剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、可溶化剤等が挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
　本発明の一実施態様によれば、本発明の組成物の形状は、液状である。本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩、ベンジルアルコールおよび水の組み合わせを含むものであるが、該組み合わせの特徴が保持されている限り、剤形は特に限定されず、注射剤、点滴剤、シロップ剤、注腸剤等として提供することができる。上記剤形としては、好ましくは、注射剤、点滴剤である。ここで、注射剤には、本発明の組成物がバイアルまたはシリンジに充填されている製品が含まれる。また、バイアルとしては、例えば、単回使用バイアルまたは複数回使用バイアルが挙げられ、好ましくは、複数回使用バイアルである。ここで、複数回とは、例えば、２～２０回が挙げられ、好ましくは、３～１８回である。なお、複数回使用バイアルが使用される場合、穿刺後においても、本発明の組成物の保存効力が維持されることが好ましい。
　本発明の一実施態様によれば、本発明の組成物は、単回投与または複数回投与のための組成物であってもよく、好ましくは複数回投与のための組成物である。かかる組成物としては、例えば、バイアルに充填されている組成物が挙げられ、好ましくは、複数回使用バイアルに充填されている組成物である。ここで、複数回は上述の通りの回数である。
　本発明の組成物のｐＨは、８以上であり、式（１）の化合物またはその塩の溶解性を向上させる観点から、好ましくは８～１１、より好ましくは８～１０である。また、本発明の組成物のｐＨは、その測定時点に関し特に限定されず、組成物の作製時、保管時、使用時のいずれでもよい。組成物のｐＨは市販のｐＨメーター（例えば、ＬＡＱＵＡ　Ｆ－７４、株式会社堀場製作所製）を使用して測定することができる。
　本発明の一つの実施態様によれば、本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩と水とベンジルアルコールとを、必要に応じて、他の溶媒等と共に混合するなどの公知の方法により製造することができる。また、本発明の組成物は、糖類および所望によりｐＨ調整剤をさらに含んでもよいことから、式（１）の化合物またはその塩、水、ベンジルアルコール、糖類および所望によりｐＨ調整剤および／または他の溶媒を混合するなどの公知の方法により製造することができる。例えば、本発明の組成物は、式（１）の化合物またはその塩と水とベンジルアルコールと、必要に応じ他の溶媒等とを混合し溶解するなどの公知の方法により製造することができる。より具体的には、本発明の組成物の製造方法としては、（Ａ）式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールと糖類とｐＨ調整剤とを混合し、次いで水を添加する、（Ｂ）水とベンジルアルコールと糖類とｐＨ調整剤とを混合し、次いで式（１）の化合物またはその塩を添加する、(Ｃ)水とベンジルアルコールと式（１）の化合物またはその塩と混合し、次いで糖類およびｐＨ調整剤を添加するなどの方法が挙げられる。また、本発明の組成物の製造においては、本発明の効果を妨げない限り、上記混合物に、均質化処理や滅菌処理を施してもよい。
　上記本発明の組成物の製造に用いられる他の溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。上記他の溶媒は、具体的には、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
組成物
　本発明の一つの実施態様によれば、本発明の組成物は、本発明の式（１）の化合物またはその塩を含んでなる液状組成物の保存効力を効果的に増強することができる。かかる保存効力は、ＵＳＰ（例えば、ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－Ｓ２）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（例えば、Ｐｈ．Ｅｕｒ．１０．４）および日本薬局方（例えば、第十七改正日本薬局方、第十八改正日本薬局方）に規定された少なくとも一つの基準に適合していることが好ましい。具体的な保存効力としては、対象が細菌である場合、本発明の液状組成物１ｍｌまたは１ｇあたり１０５～１０６個の生菌数の細菌が、２４時間後に、例えば、１０２～１０３個またはそれ以下、好ましくは１０１～１０２個またはそれ以下、より好ましくは１０１個またはそれ以下に減少することにより表される。また、対象が真菌である場合の保存効力としては、本発明の液状組成物１ｍｌまたは１ｇあたり１０５～１０６個の生菌数の真菌が、７日後に、例えば、１０３～１０４個またはそれ以下、好ましくは１０２～１０３個またはそれ以下、より好ましくは１０１個またはそれ以下に減少することにより表される。上記保存効力試験は、ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－Ｓ２　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ＜５１＞またはＰｈ．Ｅｕｒ．１０．４　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ　５．１．３の保存効力試験に準じて実施でき、例えば、試験例１、３および４と同様の条件で実施される。
　本発明の一つの実施態様によれば、上記保存効力を発揮する対象は特に限定されず、例えば、細菌および／または真菌が挙げられる。細菌としては、例えば、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌が挙げられ、真菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・ブラジリエンシス等が挙げられる。
　本発明の一つの実施態様によれば、式（１）の化合物またはその塩およびベンジルアルコールを共存させた本発明の組成物は、保存効力が増強されることにより、長期間にわたって、連続して、または、非連続で使用できる。具体的には、本発明の組成物は、例えば、１日間以上、好ましくは７日間以上、より好ましくは１４日間以上、さらに好ましくは２１日間以上、さらに好ましくは２８日間以上にわたって使用できる。上限は特に限定されないが、４０日間以下が好ましい。
キット
　本発明の別の態様によれば、上記で説明した本発明の組成物を製造するためのキットであって、式（１）の化合物またはその塩を含む第１の組成物と、ベンジルアルコールと水とを含む第２の組成物とを含んでなる、キットが提供される。
　本発明の好ましい実施態様によれば、上記第１の組成物は、糖類、および所望によりｐＨ調整剤を含む。また、上記第１の組成物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な添加剤を含有してもよい。ここで、糖類、ｐＨ調整剤および薬学的に許容可能な添加剤に関しては、上記で説明したとおりである。さらに、第１の組成物は凍結乾燥されていることが好ましい。
　本発明のさらに好ましい実施態様によれば、上記第１の組成物はバイアルに充填されている。かかるバイアルとしては、例えば、単回使用バイアルまたは複数回使用バイアルが挙げられ、好ましくは、複数回使用バイアルである。ここで、複数回とは、例えば、２～２０回が挙げられ、好ましくは、３～１８回である。なお、複数回使用バイアルが使用される場合、穿刺後においても、本発明の組成物の保存効力が維持されることが好ましい。
　本発明の別の好ましい実施態様によれば、上記第２の組成物中のベンジルアルコールの含量としては、第２の組成物全体または本発明の組成物全体に対して、例えば、０．９～５ｗ／ｖ％が挙げられ、好ましくは０．９～４ｗ／ｖ％、より好ましくは０．９～３ｗ／ｖ％、さらに好ましくは１．２～２ｗ／ｖ％である。
　本発明の別の態様によれば、本発明の組成物を製造する方法であって、式（１）の化合物またはその塩を含む第１の組成物と、ベンジルアルコールと水とを含む第２の組成物とを混合する工程を含む、方法が提供される。かかる方法として、より具体的には、第１の組成物がバイアルに充填されている場合には、第２の組成物を該バイアルに添加し、第１の組成物と第２の組成物を混合するなどの方法が挙げられる。ここで、第１の組成物は凍結乾燥されていることが好ましい。したがって、上記製造する方法は、式（１）の化合物またはその塩を含む第１の組成物を、第２の組成物であるベンジルアルコールおよび水で再構成する方法であってもよい。
　本発明の一つの実施態様によれば、第１の組成物は、式（１）の化合物またはその塩と溶媒とを混合し溶解させるなどの公知の方法により製造することができる。上述のように、第１の組成物は凍結乾燥されていることが好ましい。また、第１の組成物は、糖類および所望によりｐＨ調整剤を含んでもよいことから、式（１）の化合物またはその塩、糖類および所望によりｐＨ調整剤と、溶媒（例えば、水および／または他の溶媒）とを混合し溶解させるなどの公知の方法により製造することができる。例えば、第１の組成物は、式（１）の化合物またはその塩、糖類およびｐＨ調整剤を水および／または他の溶媒等に混合し溶解するなどの公知の方法により製造することができる。より具体的には、第１の組成物の製造方法としては、（Ａ）式（１）の化合物またはその塩と糖類とｐＨ調整剤とを混合し、次いで水を添加する、（Ｂ）水と糖類とｐＨ調整剤とを混合し、次いで式（１）の化合物またはその塩を添加する、(Ｃ)水と式（１）の化合物またはその塩とを混合し、次いで糖類およびｐＨ調整剤を添加するなどの方法が挙げられる。その後、必要に応じて、上記の方法で得られた溶液を凍結乾燥することができる。また、第１の組成物の製造においては、本発明の効果を妨げない限り、上記第１の組成物に、均質化処理や滅菌処理を施してもよい。
　上記第１の組成物の製造に用いられる他の溶媒としては、上述の本発明の組成物の製造に用いられる他の溶媒と同様である。
　本発明の別の実施態様によれば、第２の組成物は、ベンジルアルコールと水とを混合するなどの公知の方法により製造することができる。また、第２の組成物の製造においては、本発明の効果を妨げない限り、上記第２の組成物に、均質化処理や滅菌処理を施してもよい。
　本発明の一つの態様によれば、本発明の組成物または第１の組成物は、炎症性細胞（例えば、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球（例えば、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞）、単球、マクロファージ、形質細胞、肥満細胞、血小板）が関連する疾患、病態、または症状（例えば、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、腫瘍性疾患、子宮蓄膿症、熱中症、免疫介在性溶血性貧血（ＩＭＨＡ）、敗血症、血管肉腫、胃捻転、虚血再灌流障害、紫斑、肝不全、肝炎、肺炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、外傷、変形性関節症、膀胱炎、椎間板疾患、アトピー／アレルギー、皮膚炎、免疫介在性疾患、耳炎、炎症性腸疾患、慢性疼痛、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、胆嚢炎、胆管炎など）に幅広く適用することができる。有利には、本発明の組成物または第１の組成物は、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等に対して治療および予防作用を奏することが可能である。したがって、本発明の別の実施態様によれば、本発明の組成物または第１の組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための組成物として提供される。本発明の組成物または第１の組成物は、ヒトまたは動物用の、医薬品、医薬部外品として用いることもできる。また、本発明の組成物または第１の組成物は、必要に応じて、本技術分野において常用されている他の医薬品、医薬部外品と適宜併用してよい。なお、第１の組成物を適用する際には、水およびベンジルアルコールと共に用いることが好ましい。
　本発明の一つの実施態様によれば、本発明の組成物を適用する対象としては、例えば動物が挙げられ、好ましくは、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物であり、より好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマである。上記動物は、家畜、ペット、飼育用動物、野生動物、競争用動物であってよい。上記対象は健常者（健常動物）であっても患者（患者動物）であってもよい。また、本発明の組成物が複数回投与用の組成物である場合、例えば、本発明の組成物が複数回使用バイアルに充填されている場合、複数回投与の適用対象は同一個体であっても異なる個体（すなわち、複数個体）であってもよい。
　また、本発明の別の実施態様によれば、本発明の組成物を対象に投与することを含んでなる、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防方法が提供される。本発明のさらに別の実施態様によれば、上述の、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法は、対象が健常者である場合、医療行為を除く非治療的方法とされる。本発明の対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状等の治療または予防方法は、本発明の組成物について、本明細書に記載された内容に従って実施することができる。
　また、本発明の式（１）の化合物またはその塩の有効量および本発明の組成物の投与回数は、特に限定されず、式（１）の化合物またはその塩の種類、純度、組成物の剤形、対象の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、式（１）の化合物またはその塩の有効量としては、０．０１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０５～５００ｍｇ／体重ｋｇである。投与回数は、例えば、同一個体において、１日に１～５回、好ましくは１日に１～３回であり、より好ましくは１日に１～２回である。投与期間は、例えば、同一個体において、１日～７日、好ましくは１日～５日、より好ましくは１日～３日である。
　また、本発明の別の態様によれば、液状組成物の製造における、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールと水との組み合わせの使用であって、上記液状組成物のｐＨが８以上である、使用が提供される。また、本発明の好ましい別の実施態様によれば、上記組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のために用いられる。
　また、本発明の別の態様によれば、ｐＨ８以上の液状組成物において保存効力を増強させるための、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールとの組み合わせの使用が提供される。また、本発明の好ましい別の実施態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための上記組み合わせの使用が提供される。
　また、本発明の別の態様によれば、ｐＨ８以上の液状組成物において保存効力を増強させるための、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールとの組み合わせ物が提供される。また、本発明の好ましい別の実施態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療または予防のための、上記組み合わせ物が提供される。
　また、本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物またはその塩を含んでなる液状組成物の保存効力を増強させる方法であって、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールとを液状組成物中に共存させ、液状組成物のｐＨを８以上とすることを含んでなる、方法が提供される。ここで、上記保存効力としては、細菌および／または真菌に対する保存効力であることが好ましい。
　上記の使用、組み合わせ、組み合わせ物の態様はいずれも、本発明の組成物や方法に関する記載に準じて実施することができる。
　以下、試験例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲は、これらの例示に限定されるものではない。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はＪＩＳ規格による。
　試験例で使用した物質は以下の通りである。
・化合物１：Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物（フザプラジブナトリウム水和物）
・Ｄ－マンニトール：ナカライテスク株式会社製（試験例１，２）、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ　Ｆｒｅｒｅｓ社製（試験例３，４）
・トロメタミン：ナカライテスク株式会社製（試験例１，２）、Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒａ，Ｉｎｃ．製（試験例３，４）
・ベンジルアルコール：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｒｏｐ．社製（試験例１，２）、Ｌａｎｘｅｓｓ　Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ　ＧｍｂＨ製（試験例３，４）
　試験例で使用した機器は以下の通りである。
・マグネティックスターラー：パソリナミニスターラー　ＣＴ－１ＡＴ、アズワン株式会社（試験例１，２）
・Ｈｉｇｈ　Ｓｈｅａｒ　Ｍｉｘｅｒ：ＢＸ－６０、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社製（試験例３，４）
・ｐＨメーター：ＬＡＱＵＡ　Ｆ－７４、株式会社堀場製作所製
・滅菌フィルター：ＤＩＳＭＩＣ－２５ＡＳ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製（試験例１，２）、ＫＡ２ＥＫＶＰ１Ｇ、Ｐａｌｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｌｔｄ．製（試験例３，４）
試験例１：化合物１含有液状組成物の抗菌性の検討（１）
（ａ）液状組成物（試験区１～４）の調製
　化合物１、Ｄ－マンニトール、トロメタミンおよびベンジルアルコールのうち、ひとつまたは複数を２０ｍＬねじ口瓶に入れ秤量し、注射用水１５ｍＬを加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。その後、０．１Ｍ　ＨＣｌまたは０．１Ｍ　ＮａＯＨを添加して表１のｐＨに調整した。得られた溶液を２０ｍＬメスフラスコに移し、注射用水にて全量２０ｍＬとした後、均一となるように混合した。滅菌フィルターを通して、表１に記載の試験区の液状組成物を得た。
（ｂ）化合物１含有液状組成物の抗菌性評価
　抗菌性の評価はＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＥＩＡ　９．０　の保存効力試験（ＥＦＦＩＣＡＣＹ　ＯＦ　ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ　ＰＲＥＳＥＲＶＡＴＩＯＮ）を参考として行った。具体的には、以下の通り行った。Ｌｕｒｉａ　Ｂｅｒｔａｎｉ培地を用いて大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）（以下、Ｅ．ｃｏｌｉともいう）原液を調製した（Ｅ．ｃｏｌｉ原液１ｍＬあたり生菌数４．０８×１０７個）。その後、（ａ）で作製した液状組成物５００μＬに対してＥ．ｃｏｌｉ原液５μＬを接種し、混合した。遮光下２０～２５℃に保存し、２４時間後の生菌数を測定した。なお、菌接種０時間後の生菌数は、生理食塩水にＥ．ｃｏｌｉ原液を接種し、混合した直後の生菌数とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ｐＨ８．７～８．８において、ベンジルアルコール単独（試験区３）では接種２４時間後に生菌が残存し、抗菌効力（すなわち、保存効力）が十分ではなかった。しかしながら、ベンジルアルコールと化合物１とを混合することにより（試験区１および４）、接種２４時間後の生菌数が０となり、抗菌効力が顕著に増強した。
試験例２：化合物１含有液状組成物の抗菌性の検討（２）
（ａ）液状組成物（試験区５～１０）の調製
　化合物１、Ｄ－マンニトール、トロメタミンおよびベンジルアルコールのうち、ひとつまたは複数を２０ｍＬねじ口瓶に秤量し、注射用水１５ｍＬを加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。その後、０．１Ｍ　ＨＣｌまたは０．１Ｍ　ＮａＯＨを添加して表２のｐＨに調整した。得られた溶液を２０ｍＬメスフラスコに移し、注射用水にて全量２０ｍＬとした後、均一となるように混合した。滅菌フィルターを通して、表２に記載の試験区の液状組成物を得た。
（ｂ）化合物１含有液状組成物の抗菌性評価
　抗菌性の評価はＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＥＩＡ　９．０　の保存効力試験を参考とした。具体的には、以下の通り行った。試験例１と同様に、Ｅ．ｃｏｌｉ原液を調製した（Ｅ．ｃｏｌｉ原液１ｍＬあたり生菌数９．９０×１０７個）。その後、（ａ）で作製した液状組成物５００μＬに対してＥ．ｃｏｌｉ原液５μＬを接種し、混合した。遮光下２０～２５℃に保存し、２４時間後の生菌数を測定した。なお、菌接種０時間後の生菌数は、生理食塩水にＥ．ｃｏｌｉ原液を接種し、混合した直後の生菌数とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ベンジルアルコール単独では、ｐＨ４．９（試験区５）で示される抗菌効力がｐＨ８．７（試験区６）ではほとんど示されず、また、化合物１単独（試験区７）においてもｐＨ８．７での抗菌効力はほとんどなかった。しかしながら、ベンジルアルコールと化合物１とを混合すると（試験区８）、ｐＨ８．７において接種２４時間後の生菌数が０となり、抗菌効力が顕著に増強した。
試験例３：化合物１含有液状組成物の抗菌性の検討（３）
（ａ）凍結乾燥製剤の調製
　化合物１（１６０ｇ）、Ｄ－マンニトール（６００ｇ）、トロメタミン（２４０ｇ）および水（１７ｋｇ）を混合した。１Ｍ塩酸にてｐＨ８．７に調整後、水を加えて全量２０Ｌとした。得られた混合物を、０．２μｍのフィルターで濾過滅菌し、１．７５ｍＬをバイアルに入れ、ゴム栓を半打栓後、凍結乾燥した。凍結乾燥後、ゴム栓を全打栓し、アルミシールで巻き締めをして、凍結乾燥製剤を得た。
（ｂ）液状組成物の調製
　（ａ）で得られたバイアルに、２０ゲージ針を備えたシリンジを用いて１．８ｗ／ｖ％のベンジルアルコール含有注射用水（３．５ｍＬ）を入れて、凍結乾燥製剤を再構成し、液状組成物を得た。
（ｃ）液状組成物の保管
　各バイアルを、２０ゲージ針を備えたシリンジで穿刺し、それぞれ約０．０５ｍＬの薬液を取り出した。穿刺毎にシリンジを取り換えて２回繰り返した後、バイアルを室温で保管した。２日目および３日目にバイアルを取り出し、２０ゲージ針を備えたシリンジでバイアルを１回穿刺し、約０．０５ｍＬの薬液を取り出した。その後バイアルを室温で所定期間保管した。
（ｄ）化合物１含有液状組成物のｐＨ測定および抗菌性評価
　再構成直後にｐＨの測定、８日目にｐＨの測定および抗菌性の評価を行った。
　ｐＨの測定はガラス電極法にて行った。
　抗菌性の評価はＵＳＰ４３－ＮＦ３８－Ｓ２　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ＜５１＞およびＰｈ．Ｅｕｒ．１０．４　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ　５．１．３の保存効力試験に従って行った。本試験例で使用した試験菌は、細菌として黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））および大腸菌（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、真菌としてカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ））およびアスペルギス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））である。試験菌を（ｂ）で作製および保管した液状組成物に接種し、混合し、２０～２５℃でインキュベートした。接種０時間、６時間、２４時間、７日、１４日及び２８日経過後のコロニー形成数（ＣＦＵ／ｍＬ）を測定した。なお、植菌数は、接種後の懸濁液中１×１０５～１×１０６コロニー形成数（ＣＦＵ／ｍＬ）の間となるようにした。評価基準は、下記表に示す、注射、その他の非経口剤ＵＳＰ合格基準および非経口製剤Ｐｈ．Ｅｕｒ．合否基準に基づいた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
試験結果
１．液状組成物のｐＨ
　液状組成物のｐＨは、再構成直後：８．７、８日間保管後：８．７であった。
２．液状組成物８日間保管後の抗菌性
　結果を下記表に示す。下記の表に示す通り、本液状組成物は、注射、その他の非経口剤ＵＳＰ合格基準および非経口製剤Ｐｈ．Ｅｕｒ．合否基準に適合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例４：化合物１含有液状組成物の抗菌性の検討（４）
（ａ）凍結乾燥製剤の調製
　化合物１（１６０ｇ）、Ｄ－マンニトール（６００ｇ）、トロメタミン（２４０ｇ）および水（１７ｋｇ）を混合した。１Ｍ塩酸にてｐＨ８．７に調整後、水を加えて全量２０Ｌとした。得られた混合物を、０．２μｍのフィルターで濾過滅菌し、１．７５ｍＬをバイアルに入れ、ゴム栓を半打栓後、凍結乾燥した。凍結乾燥後、ゴム栓を全打栓し、アルミシールで巻き締めをして、凍結乾燥製剤を得た。
（ｂ）液状組成物の調製
　（ａ）で得られたバイアルに、２０ゲージ針を備えたシリンジを用いて１．８ｗ／ｖ％のベンジルアルコール含有注射用水（３．５ｍＬ）を入れて、凍結乾燥製剤を再構成し、液状組成物を得た。
（ｃ）液状組成物の保管
　各バイアルを、２０ゲージ針を備えたシリンジで穿刺し、それぞれ約０．０５ｍＬの薬液を取り出した。穿刺毎にシリンジを取り換えて２回繰り返した後、バイアルを冷蔵庫（２～８℃）で保管した。２日目から１３日目まで、１日１回バイアルを冷蔵庫から取り出し、２０ゲージ針を備えたシリンジでバイアルを穿刺し、約０．０５ｍＬの薬液を取り出した。その後バイアルを冷蔵庫で所定期間保管した。
（ｄ）化合物１含有液状組成物のｐＨ測定および抗菌性評価
　再構成直後にｐＨの測定、２９日目にバイアルを冷蔵庫から取り出し、ｐＨの測定並びに抗菌性の評価を行った。ｐＨの測定はガラス電極法にて行った。抗菌性の評価はＵＳＰ４３－ＮＦ３８－Ｓ２　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ＜５１＞およびＰｈ．Ｅｕｒ．１０．４　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈａｐｔｅｒ　５．１．３の保存効力試験に従って行った。本試験例で使用した試験菌は、細菌として黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および大腸菌（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、真菌としてカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ））およびアスペルギス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））である。試験菌を（ｂ）で作製および保管した液状組成物に接種し、混合し、２０～２５℃でインキュベートした。接種０時間、６時間、２４時間、７日、１４日及び２８日経過後のコロニー形成数（ＣＦＵ／ｍＬ）を測定した。なお、植菌数は、接種後の懸濁液中１×１０５～１×１０６コロニー形成数（ＣＦＵ／ｍＬ）とした。評価基準は、試験例３と同様の合否基準に基づいた。
試験結果
１．液状組成物のｐＨ
　液状組成物のｐＨは、再構成直後：８．７、２９日間保管後：８．７であった。
２．液状組成物２９日間保管後の抗菌性
　結果を下記表に示す。下記の表に示す通り、本液状組成物は、注射、その他の非経口剤ＵＳＰ合格基準および非経口製剤Ｐｈ．Ｅｕｒ．合否基準に適合した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009

Claims (14)

  1. 　式（１）の化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     と
    　ベンジルアルコールと
    　水と
    を含んでなる液状組成物であって、
    　ｐＨが８以上である
    組成物。
  2. 　糖類および所望によりｐＨ調整剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記糖類が、単糖、二糖、多糖および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の組成物。
  4. 　前記ｐＨ調整剤が、緩衝剤である、請求項２に記載の組成物。
  5. 　液状組成物中のベンジルアルコールの含量が、０．９～３ｗ／ｖ％である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　液状組成物中の式（１）の化合物またはその塩の含量が、０．０１～１ｗ／ｖ％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　複数回投与のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物を製造するためのキットであって、
    　式（１）の化合物またはその塩を含んでなる第１の組成物と
    　ベンジルアルコールと水とを含んでなる第２の組成物と
    を含んでなる、キット。
  9. 　第１の組成物が、糖類および所望によりｐＨ調整剤を含んでなる、請求項８に記載のキット。
  10. 　第２の組成物中のベンジルアルコールの含量が、第２の組成物に対して、０．９～３ｗ／ｖ％である、請求項８または９に記載のキット。
  11. 　第１の組成物が、バイアルに充填されている、請求項８～１０のいずれか一項に記載のキット。
  12. 　前記バイアルが、単回使用バイアルまたは複数回使用バイアルである、請求項１１に記載のキット。
  13. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、
    　式（１）の化合物またはその塩を含んでなる第１の組成物と、
    　ベンジルアルコールと水とを含んでなる第２の組成物と
    を混合する工程を含む、製造方法。
  14. 　式（１）の化合物またはその塩を含んでなる液状組成物の保存効力を増強させる方法であって、式（１）の化合物またはその塩とベンジルアルコールとを液状組成物中に共存させ、液状組成物のｐＨを８以上とすることを含んでなる、方法。
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