KR20040074999A - 케토프로펜을 함유하는 음료 제제 및 동물군에서 열병,염증 및/또는 통증을 수반하는 질환의 동시 치료에서 이의용도 - Google Patents

케토프로펜을 함유하는 음료 제제 및 동물군에서 열병,염증 및/또는 통증을 수반하는 질환의 동시 치료에서 이의용도 Download PDF

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페드로후안 솔라나스이발스
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Abstract

케토프로펜을 함유하는 음료 제제 및 동물 무리에서 열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환의 동시 치료에서 이의 용도
상기 음료 용액은 케토프로펜으로 보충된 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유를 함유하고, 동물 무리에서 열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환을 동시에 경구 치료하는데 유용하다.

Description

케토프로펜을 함유하는 음료 제제 및 동물군에서 열병, 염증 및/또는 통증을 수반하는 질환의 동시 치료에서 이의 용도{DRINKABLE PREPARATION COMPRISING KETOPROFEN AND THE USE THEREOF IN THE SIMULTANEOUS TREATMENT OF A GROUP OF ANIMALS FOR PROCESSES WHICH ARE ACCOMPANIED BY FEVER, INFLAMMATION AND/OR PAIN}
케토프로펜, [2-(3-벤조일페닐)프로피온산은 진통, 소염, 해열 특성으로 사이클로옥시게나제를 저해하는 활성 성분이다.
케토프로펜(라세미)은 수의 용도에 사용되고 있는데, 다양한 수의 산물이 개 치료용 경구 투여 정제 또는 소, 돼지, 말 치료용 주사 용액으로 케토프로펜을 함유한다. 이들 제제는 엄격하게 독립적으로 사용되고, 동물은 개별적으로 사육되는 경우와 무리로 사육되는 경우 모두에서 한 마리씩 치료되어야 한다.
현대의 집약적 농장에서 비-낙농 가축, 예를 들면 돼지, 육우 등은 최대 수천마리의 동물을 수용할 수 있는 거대 무리로 사육된다. 이들 농장에서는 동물 개체 밀도가 매우 높고, 특히 호흡기 감염의 경우에 감염 병소가 전체 무리(또는 적어도 전체 방목장)로 급속하게 확산된다. 이런 경우에는 전체 무리가 동시 치료되어야 한다. 이들이 현재 시장에서 가용한 케토프로펜 산물로 치료되는 경우에, 각 개별 동물이 정지 상태로 유지되어야 하고 상기 약물의 적량이 투여되어야 하며 전체 과정이 수일동안 반복되어야 한다. 이는 많은 시간을 소모시키고, 상당한 수작업을 요하며, 치료 비용을 현저하게 증가시키고(이런 비용은 동시 투여되는 항생제 치료의 비용에 추가된다), 질환 과정을 더욱 악화시키는 동물 스트레스를 유발하며, 이런 유형의 치료를 어렵게 한다.
본 발명의 요약
본 발명은 동물 무리에서 열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환을 동시에 치료하는 시스템을 개발하는 문제을 해결하는 방법에 관한다.
본 발명에서 제시하는 해결 방법은 동물 체중 및 동물 개체수에 상대적인 적량으로 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유에 케토프로펜 수용액을 첨가함으로써 동물 무리를 동시에 용이하게 치료할 수 있다는 관찰 결과에 기초한다.
본 발명에서 제시하는 방법은 치료제를 투여하기 위하여 개별 동물을 정지 상태로 유지할 필요가 없기 때문에 약물 투여의 지연을 회피할 수 있는 이점이 있다.
본 발명의 한가지 목적은 케토프로펜으로 보충되는 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유를 함유하는 음료 제제이다.
본 발명의 다른 목적은 케토프로펜을 함유하는 음료 제제를 수득하는 방법이다.
본 발명의 다른 추가적인 목적은 동물 무리에서 열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환의 동시 경구 치료를 위한 케토프로펜-함유 음료 제제를 수득하는데 기 사용되는 케토프로펜 수용액의 용도이다.
본 발명은 케토프로펜으로 보충되고 동물 무리에 의해 동시에 섭취되는 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유를 함유하는 음료 제제를 이용하여 동물 무리에서 열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환의 경구 동시 치료에 관한다.
도 1은 송아지(실시예 2)와 수유기 송아지(실시예 3)에서 소 호흡기 질환(BRD)의 항균 치료를 보충하는 케토프로펜 3% 수용액의 임상적 효능 연구의 실험 설계를 설명하는 다이어그램이다.
도 2는 치료동안 각 송아지 군에서 임상 지수의 진전을 보여주는 그래프이다.
도 3은 치료동안 각 송아지 군에서 온도 프로필을 보여주는 그래프이다.
도 4는 치료동안 각 수유기 송아지 군에서 임상 지수의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 치료동안 각 수유기 송아지 군에서 온도 프로필을 보여주는 그래프이다.
도 6은 치료동안 각 돼지 군에서 직장 온도 프로필을 보여주는 그래프이다.
도 7은 치료동안 각 돼지 군에서 임상 지수의 변화를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 케토프로펜으로 보충된 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유를 함유하는 음료 제제에 관한다.
본 발명에서 제시하는 케토프로펜-함유 음료 제제(이후, 본 발명의 음료 제제)는 동물이 마실 수 있는 제제이다.
동물용 음용수와 수유기 동물용 인공 우유는 공지된 산물이다. 본 발명의 실용을 위하여 임의의 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유가 사용될 수 있다.
케토프로펜은 진통제, 소염제 및/또는 해열제로 유용한 상업적으로 가용한 산물이다. 대안으로, 이는 미국 특허 US 3,641,127에서 밝힌 방법으로 수득할 수 있다. 본 발명의 음료 제제에는 케토프로펜이 용해된다. 본 발명의 음료 제제는 동물 무리를 치료하도록 설계되기 때문에, 상기 음료 제제에 포함되는 케토프로펜의 함량은 폭넓게 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 음료 제제는 이런 음료 제제를 섭취하는 동물에 치료 효과량을 제공할 만큼 충분한 양의 케토프로펜을 함유한다. 본 명세서에서 "치료 효과량"은 동물에서 치료 효과를 발휘하는데 충분한 함량, 예를 들면 이런 음료 제제를 섭취하는 살아있는 동물의 체중 ㎏당 매일 1 내지 5 ㎎(1-5 ㎎/㎏/day)을 의미한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 음료 제제는 음료 제제를 섭취하는 동물에 3 ㎎/㎏/day 케토프로펜을 제공할 만큼 충분한 양의 케토프로펜을 함유한다.
본 발명의 음료 제제는 동물 무리에서 열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환을 동시에 경구 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "열병, 염증 및/또는 통증을 유발하는 질환"은 이들 증상의 일부 또는 전부가 나타나는 감염 기원하거나 기원하지 않는 변성이나 질환을 의미한다. 또한, "동물 무리"는 일군의 동물, 예를 들면 집약적 가축 농장에 존재하는 동물군을 의미하고, "동시에"는 동물 무리가 본 발명의 음료 제제를 동시에 복용하는 지에 상관없이 케토프로펜 치료를 동시에 받는 것을 의미하는데, 그 이유는 케토프로펜이 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유에 혼합되기 때문이다.
실시예 2와 3에서는 송아지 또는 수유기 송아지의 무리에서 소 호흡기 질환(BRD)의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로서 본 발명에 따른 음료 제제의 임상적 효능을 설명한다. 실시예 4에서는 비육 돼지 무리에서 돼지 복합 호흡기 질환(PRDC)의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로서 본 발명의 음료 제제의 임상적 효능을 설명한다.
본 발명의 음료 제제는 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유와 케토프로펜 수용액을 혼합하는 방법으로 수득할 수 있다. 음용수 또는 인공 우유와 혼합되는 케토프로펜 수용액의 함량은 폭넓게 변할 수 있다. (i) 케토프로펜 수용액과 (ii) 음용수 또는 인공 우유 간의 비율은 케토프로펜 수용액에서 케토프로펜 농도, 동물에 의해 흡수되는 음용수 또는 인공 우유의 함량, 각 동물에 투여되는 케토프로펜의 용량을 비롯한 여러 인자에 좌우된다. 동물에 의해 흡수되는 물이나 인공 물의 함량은 매우 가변적인 인자이며 동물의 체중, 기후 조건, 동물 임상 상태에 주로 좌우된다. 가령, 케토프로펜 3% 수용액은 음용수 ℓ당 케토프로펜 수용액 0.5 내지 2 ㎖의 함량으로 동물용 음용수에, 또는 수유기 동물용 인공 우유 ℓ당 케토프로펜 수용액 1.5 내지 7.0 ㎖의 함량으로 수유기 동물용 인공 우유에 첨가될 수 있다.
상기 수용액에서 케토프로펜의 농도는 폭넓게 변할 수 있다. 하한선은 목적된 용도로 케토프로펜 수용액 제제에 실제로 첨가될 수 있는 케토프로펜의 최소량에 의해 결정된다. 상한선은 특정 pH에서, 침전이 시작되는 수용액에서 케토프로펜 농도에 의해 결정된다. 가령, 수용액에서 케토프로펜 농도는 1% 내지 15%(w/v), 정상적으로 1% 내지 5%(w/v)이다. 특정 구체예에서, 수용액에서 케토프로펜의 농도는 3%(w/v)이다.
케토프로펜은 물에서 거의 불용성인데, 수용액을 제조하는데 여러 방법이 수행될 수 있다. 이들중 한가지는 보조-용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 400, 1-메틸-2-피롤리돈 등을 이용하는 것이고, 다른 전략은in situ에서 염기성 아미노산, 예를 들면 리신, 아르기닌 등으로 염을 형성하여 케토프로펜의 용해성을 증가시키는 것이다.
특정 구체예에서, 케토프로펜 수용액을 제조하는데 사용되는 보조용매는 1-메틸-2-피롤리돈이다.
다른 특정 구체예에서, 케토프로펜 수용액은in situ에서 L-아르기닌으로 상응하는 염을 생성함으로써 물에서 케토프로펜의 용해성을 증가시키기 위하여 L-아르기닌을 함유한다. L-아르기닌 농도는 상이한 품질의 음용수 및 상이한 유형의 인공 우유에 대한 케토프로펜 수용액의 이용 섭생을 뒷받침하기 위한 추가의 함량뿐만 아니라 케토프로펜을 안정화시키는데 요구되는 상기 물질의 등분자량(equimolecular amount)을 조정함으로써 확립한다. 수용액에서 L-아르기닌 농도는 케토프로펜 농도에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 가령, 수용액에서 L-아르기닌 농도는 2% 내지 30%(w/v), 일반적으로 2% 내지 8%(w/v)이다. 특정 구체예에서, 수용액에서 L-아르기닌 농도는 5.5%(w/v)이다.
케토프로펜 수용액은 한가지이상의 수의학적으로 수용되는 첨가제, 예를 들면 습윤제, pH 조절제, 보존제 등을 또한 함유할 수 있다.
수용액에서 케토프로펜의 분해를 촉진하는 임의의 화합물, 예를 들면 폴리소르베이트, 폴록사머(예, 폴록사머 407) 등이 습윤제로 사용될 수 있다.
아세토니트릴/물(3/1)에서 케토프로펜의 pKa는 메탄올/물(3/1)에서 5.02 내지 5.94이고, 평균값은 대략 5.5이며; 아르기닌에 대한 pK1은 2.18(카르복실)이고 pK2는 9.09(아미노이며), 평균값은 대략 5.6이고; 5.5 이상의 pH 이후, 양 화합물은 충분히 이온화되어(분해되어) 상호작용하고 케토프로펜을 용해 상태로 유지시킨다(Index Merck, Analytical Profiles of Drug Substances). 이를 위하여, 수용액을 제조하는 동안 pH 조절제를 첨가하여 pH를 5.5 내지 7.0으로 조정하였다. 여러 실험에서 케토프로펜은 5.5 이하의 pH에서 침전되는 것으로 밝혀졌다.
이런 이유로, pH 조절제는 케토프로펜을 이온화된 형태로 유지시키는 pH 값, 예를 들면 5.5 내지 7.0, 바람직하게는 6.5 pH를 케토프로펜 수용액에 제공하는 산성이나 염기성 화합물이다. 특정 구체예에서, 케토프로펜 수용액이 1-메틸-2-피롤리돈을 보조용매로 함유하는 경우에 pH 조절제는 케토프로펜 수용액에 6.5 pH를 제공하는데 요구되는 함량의 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨(q.s.)이다. 다른 특정 구체예에서, 케토프로펜 수용액이 염기성 아미노산, 예를 들면 L-아르기닌을함유하는 경우에 pH 조절제는 케토프로펜 수용액에 5.5 내지 7.0 pH를 제공하는데 요구되는 함량의 산, 예를 들면 구연산, 말레산, 염산 등이다.
pH 값(이런 용도에서 핵심 인자)에서 작은 변화의 결과로서, 용해 양상과 관련된 케토프로펜 수용액의 안정성 연구 결과는 케토프로펜을 용해 상태로 유지시키는 목적이 완벽하게 달성된다는 것을 입증한다. 나머지 결과는 이런 제형의 성공을 확증한다.
본 발명의 음료 제제를 수득하기 위하여 케토프로펜 수용액을 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유로 희석한 이후, 산물을 희석함으로써 케토프로펜의 가용화(solubilization)를 보조한다. 이런 이유로, 본 발명의 음료 제제는 상대적으로 산성인 물(대략 pH 5.0)에서도 안정적으로 유지되고 냉각 상태에서 48시간이후 침전물이 형성된다. 이에 더하여, 케토프로펜 수용액이 제안된 용도에 따라 음용수에 첨가되는 경우에 pH가 변화되지 않고, 안정성 검사의 결과에서 확인되는 바와 같이 추가 처리없이 상기 시료를 직접 사용하면 화학적 데이터가 72시간 이후에도 변함없이 유지되는 것으로 밝혀졌다.
적절하게는, 케토프로펜 수용액은 본 발명의 케토프로펜 수용액 또는 음료 제제의 보존을 담보하는 임의의 작용제, 예를 들면 벤질 알코올, 파라벤 등이 보존제로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 화장품, 식품 및 경구와 장관외 제제를 비롯한 광범위한 범위의 제약에 사용되는 보존제인 벤질 알코올은 0.5% 내지 3%, 예를 들면 0.5% 내지 2.5% 농도로 사용된다. 벤질 알코올은 FDA의 Handbook of Inactive Ingredients(주사 가능 물질, 캡슐, 용액과 경구 정제, 국소와 질 제제)에 포함되고 영국에서 판매되는 장관외와 비-장관외 산물로도 존재한다(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition , page 42).
케토프로펜 수용액은 구성요소를 적량으로 혼합하여 수득할 수 있다. 특정 구체예에서, 케토프로펜 수용액은 아래의 조성을 보유한다:
성분
케토프로펜 1-15% (w/v)
L-아르기닌 2-30% (w/v)
벤질 알코올 0.5-3%
무수성 구연산 (q.s.) 5.5 내지 7.0 pH
정제수 q.s. 100%
다른 특정 구체예에서, 케토프로펜 수용액은 아래의 조성을 보유한다:
성분
케토프로펜 1-5% (w/v)
L-아르기닌 2-8% (w/v)
벤질 알코올 0.5-2.5%
무수성 구연산 q.s. 6.0 내지 7.0 pH
정제수 q.s. 100%
아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 이의 적용 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
케토프로펜 수용액의 제조
케토프로펜은 물에 거의 불용성이기 때문에, 이런 문제를 해결하기 위한 여러 실험을 실시하였다.
이런 이유로, 수성 매체에 1g 케토프로펜을 용해시키는데 필요한 보조용매 또는 염기성 아미노산의 비율을 확립하는 예비 실험을 먼저 실시하고, 이후 상기 시료에 강제된 조건(5 ℃와 -20℃)을 부여하였다. 보조용매로서 폴리에틸렌 글리콜 400과 1-메틸-2-피롤리돈을 검사하고, 염기성 아미노산으로 L-아르기닌과 L-리신을 검사하였다. 이들 예비 검사에서 1-메틸-2-피롤리돈이 보조-용매로 선택되었는데, 그 이유는 케토프로펜이 폴리에틸렌 글리콜 400보다는 상기 보조용매에서 좀더 잘 용해되기 때문이고, 아미노산으로는 L-아르기닌이 선택되었다.
이후, 이들 선택된 보조-용매와 염기성 아미노산을 사용하여 추가적인 실험을 실시하였는데, 습윤제의 첨가가 케토프로펜 가용화에 유리한 것으로 간주되었다. 이런 이유로, 표 1에 기록된 백분법 조성물을 제조함으로써 전제형화(preformulation) 단계를 시작하였다.
표 1
검사된 조성물
화합물 1 2 3 4 5 6
케토프로펜 3.000 3.000 3.000 3.000 3.000 3.000
1-메틸-2-피롤리돈 60.000 60.000 - - 30.000 30.000
NaOH q.s. pH 6.5 - - - pH 6.5 -
제1인산칼륨 - 0.668 - - - 0.668
제2인산나트륨 - 0.313 - - - 0.313
L-Arg - - 7.000 7.000 - -
구연산 q.s. - - pH 6.5 pH 6.5 - -
폴록사머 407 - - - 1.000 2.000 2.000
정제수 q.s. 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖ 100 ㎖
pH는 6.5로 조정되는데,in situ에서 염의 형성에 기초한 이들 조성물은 pH 의존하고 희석 염산을 첨가함으로써 달성되는 5.5 미만의 pH 값에서 케토프로펜의 침전이 발생하는 것으로 확인되었다.
검사된 조성물중에서, 조성물 2로 표시된 조성물은 용해성이 불량하였고 폴록사머 407을 함유하는 조성물(조성물 4, 5, 6)은 비-이온성 계면활성제인 까닭에 거품을 발생시키는 경향이 있었다. 조성물 1에서 보조-용매의 높은 함량(60%)으로 인하여, 조성물 3이 아래의 실험에 선택되었다.
다른 실험 군에서, 처리되는 서로 다른 수질과 용액이 양립하도록 케토프로펜을 안정화시키는데 요구되는 L-아르기닌의 함량을 조정하고 상이한 보존제를 검사하며, 최종적으로 L-아르기닌의 첨가로 적절한 변화를 실시하였다. 선택된 보존제는 벤질 알코올이었다. 이런 모든 사항을 고려하여 아래에 기술된 조성물(이후"EV 용액")을 수득하고, 실시예 2, 3, 4에 기술된 실험에 사용하였다.
케토프로펜 3% 수용액(EV 용액)의 조성
성분
케토프로펜 3.000 g
L-아르기닌 5.500 g
벤질 알코올 2.000 g
무수성 구연산 q.s. pH 6.5
정제수 q.s. 100 ㎖
이후, EV 용액으로 시범 배치(batch)를 제조하고, 상기 배치를 이용하여 동물용 음용수(수돗물과 정제수) 및 수유기 동물용 인공 우유에서 권장되는 최적 이용 기간을 확립하였다. 이렇게 얻은 결과는 케토프로펜 수용액 0.1%를 함유하는 음용수에서 72시간의 이용 기간 및 케토프로펜 수용액 0.1%를 함유하는 수유기 동물용 인공 우유에서 24시간의 이용 기간이다.
실시예 2
송아지에서 호흡기 질환의 항균 치료에 대한 보충으로 음용수에 녹여 경구 투여되는 케토프로펜 수용액의 임상적 효능에 관한 연구
대부분의 전염병 과정은 통증과 종종 연관된 연조직의 중대한 염증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이들은 또한, 열병 질환을 유발하는 내독소의 방출과도 연관한다. 종합하면, 이들 현상은 동물의 임상 상태를 악화시키고 병적 과정을 연장시킨다[Laval, A. (1992). Utilisation des anti-inflammatoires chez le porc. Rec. Mㅹd. Vㅹt. 168(8/9):733-744]. 이로 이하여, 항균 요법에 대한 보충으로 비-스테로이드성 소염제(NSAIDs) 투여에 의한 이들 증상의 제거는 수의학에서 매우유익한 과정으로 보고되었다[Kopcha, M. et al. (1989). Experimental uses of flunixin meglumine and phenylbutazone in food-producing animals. JAVMA 194(1):45-49].
이런 치료 방식의 한가지 적용 사례는 질병 원인이 상이한 병인, 특히 파스튜렐라성 폐렴(Pasteurella multocida)과 마이코플라스마(Mycoplasma spp.)[Merck Veterinary Manual (1998), 8thed. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, p. 2188]가 관여하는 복합적 병리인 소 호흡기 질환(BRD)의 치료이다. 좀더 구체적으로, 이런 질환의 항균 치료에 대한 보충으로 케토프로펜을 비롯한 선택된 NSAID의 사용은 치료 종결 시점에서 동물의 회복 속도 및 임상적 증진 비율을 증가시키는 것으로 확인되었다[Deleforge, J. et al. (1994). A field evaluation of the efficacy of tolfenamic acid and oxytetracycline in the treatment of bovine respiratory disease. J. Vet. Pharmacol. Therap. 17:43-47; Balmer, T.V. et al., (1997). Comparison of Carprofen and Flunixin Meglumine as adjunctive therapy in Bovine Respiratory Disease. The Veterinary Journal 154:233-241; Lockwood, P. et al. (1998). Eficacia clㅽnica comparada de tres antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), flunixin meglumine, carprofeno y ketoprofeno como complemento del tratamiento antibacteriano de la enfermedad respiratoria bovina. Albeitar 16:15]. 하지만, 이런 치료 방식을 보고하는 대부분의 연구에서 NSAID의 투여는 장관외(근육내 또는 정맥내)로 실시되었고, 극소수의 연구에서만 이런 목적에 경구 루트가 이용되었다.
EV 용액의 임상적 효능을 평가하기 위하여 소 호흡기 질환(BRD)의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로 음용수에 녹인 케토프로펜 3% 수용액(실시예 1)을 육우 무리에 경구 투여하고, 임상시험 관리기준(good clinical practise)에 따라 임상 시험을 실시하였다.
이런 목적으로 임상 연구가 설계되고 다중심 대조 임상 연구로 실시되었다[본 연구에 포함된 동물은 2가지 군으로 구분되었는데, 한 군은 항생제 + EV 용액에 기초한 치료를 받았고, 다른 군은 음성 대조로 항생제 + 위약(EV 용액의 부형제)에 기초한 치료를 받았다]. 상기 시험은 무작위로 진행되고 맹검이었다.
1. 재료와 방법
1.1 동물
요구되는 시료 크기에 따라, 비육 단계에 있는 총 350 마리의 어린 방목 육우가 포함되었다(각 치료군에 175 마리). 포함 시점에서, 모든 송아지는 중등도 또는 중증도 BRD의 임상적 상태를 보였다. 연구동안, 동물은 헛간에서 사육되었고 2곳의 방목장(각 치료군에 1곳)에 배정되었다. 모든 동물은 의약 첨가제가 없는 상업적인 표준 사료 및 지동 급수 장치로부터 무제한의 음용수를 섭취하였다.
1.2 실험 설계
실험 기간은 10일동안 지속되었다. 동물 선별은 실험 첫날(D1)에 실시되었다. 육우 비육 농장에서 BRD 발병을 탐지한 이후, 아래의 선별 기준을 충족하는 동물을 선별하였다:
1°. 본 연구를 위하여 특별히 만들어진 임상적 기록 척도에서 1.1을 초과하는(>1.1: 중등도 또는 중증도 질환) 심각도로 BRD와 양립하는 임상적 징후.
2°. 이들은 선별에 앞서 7일동안 항균제 또는 소염제를 복용하지 않았다.
배치(batch)를 선별한 이후, 이들 동물은 2가지 균일하고 동등한 크기의 군으로 분할하였다. 이후, 각 군은 서로 다른 방목장에 위치시키고, 간단한 무작위 기술로 한 군은 A 치료군(항생제 + EV 용액)에, 다른 군은 B 치료군(항생제 + 위약)에 배정하였다.
치료 기간은 모든 동물에서 3일동안 지속되었고(D1 내지 D3), 치료는 각 군에 2가지 산물: D1과 D3에 항생제, 양 군에 동일; D1, D2, D3에 EV 용액(A 군) 또는 이의 부형제(B 군)를 투여하는 과정으로 구성되었다(도 1 참조).
도 1은 송아지에서 BRD의 항균 치료에 보충적으로 사용되는 케토프로펜 3% 수용액의 임상적 효능 연구의 실험 설계를 보여주는 다이어그램이다.
실험 첫날(D1)에서부터 치료 최종일(D4)까지, 동물의 임상적 상태를 모니터하였다(도 1). 이 기간동안, 아래의 작업을 실시하였다:
질환의 임상 지수 또는 심각도의 측정: D1 내지 D4
체온의 측정: D1 내지 D4
체중의 측정: D1, D4, D10
가능한 재발의 모니터링: D4-D10
질환의 임상 지수 또는 심각도의 측정
상기 지수는 다른 저자[Raynaud, J.P., et al. (1986). Examen cliniquestandarisㅹ dans les broncho-pneumonies infectieuses enzootiques des bovins et essais de medicaments-methodologie et interprㅹtation statistique. Proceedings of XIVth World Congress on Cattle Diseases. Dublin 26-29 August pp 435-439; Deleforge (1992)supra]에 의해 앞서 이용된 기록 척도에 기초한 기록 척도를 이용하여 D1에서 D4까지 하루에 한번 각 동물에서 개별적으로 계산하였다.
앞서 언급된 저자에 의해 보고된 이런 기록 시스템에 따라, 1.1 초과의 임상 지수(CI)는 중등도 또는 중증도 질환 상태에 상응한다. 다른 한편, 1.1 이하의 CI는 질환 없음 또는 감지되지 않는 질환 상태에 상응한다:
CI ≤ 1.1 } 질환이 없거나 감지되지 않음
1.1 ≤ CI ≤ 2 } 중등도 질환 상태
CI ≥ 2 } 중증도 질환 상태
상기 파라미터는 치료 최종일(D4)에 아래 범주의 이중 척도에서 본 연구의 일차 변수, "임상적 효능"을 연구하는데 이용되었다:
양성 평가 = 치료의 성공(CI ≤ 1.1),
음성 평가 = 치료의 실패(CI > 1.1).
체온의 측정
상기 파라미터는 D1에서 D4까지 각 동물에서 매일 아침에 측정하였다. 상기 파라미터는 본 연구의 2차 변수중 하나에 해당한다.
체중의 측정
각 동물의 체중은 대형 동물을 칭량하기 위하여 특별히 고안된 저울(EziWeight-1/TRU-TESTㄾ)을 이용하여 D1(기준선), D4, D10에 기록하였다.
가능한 재발의 모니터링
최종적으로, 치료 기간의 종결이후 7일(D4 내지 D10)동안, 재발 가능성을 검사하였다(도 1).
1.3 치료
1.3.1 산물의 특성
1.3.1.1 항생제
NUFLOR®제약학적 형태: 주사가능 용액
조성 100 ㎖: 플로르페니콜 30 g
부형제 q.s.
제조업체: Schering-Plough, S.A.
1.3.1.2 조사된 산물
EV 용액제약학적 형태:경구 용액
조성 100 ㎖: 케토프로펜 3 g (실시예 1)
부형제 q.s.
제조업체: Laboratorios Dr. Esteve, S.A.
위약제약학적 형태: 경구 용액
조성 100 ㎖: 부형제 q.s. (실시예 1)
제조업체: Laboratorios Dr. Esteve, S.A.
1.3.2 용량, 치료 섭생, 투여 루트
1.3.2.1 항생제
항생제는 제조업자에 의해 권장된 용량으로 양 군(A와 B)의 목 근육에 근육내 주사되었다. 치료는 48시간 간격(D1과 D3)으로 2회 투약으로 구성되었다.
1.3.2.2 조사된 산물
A 동물군은 1 ㎖ EV 용액/10 ㎏ 생체중의 평균 용량(3 ㎎ 케토프로펜/㎏/day)을 복용하였다. B 동물군은 1 ㎖ 위약/10 ㎏/day의 평균 용량을 복용하였다. 양 산물은 3일 연속(D1, D2, D3)으로 매일 음용수에 녹여 경구 투여되었다.
1.4 통계학적 절차
양 군에서 임상 지수, 온도, 체중의 평균값과 프로필은 스튜던트 t-검증으로 비교하고, 정상 기준에 도달되지 않으면 Mann-Whitney 검증을 실시하였다.
일차 연구 변수, "치료 효능"은 각 치료군에서 양성(성공)으로 평가된 치료 비율과 음성(실패)으로 평가된 치료 비율을 Pearson 카이 제곱 통계 검증으로 비교하여 조사하였다.
2. 결과와 고찰
임상 지수의 평균 기본값이 양 군에서 매우 유사함에도 불구하고, 치료 둘째날(D2)에 실시된 검사동안 상기 값은 B 군(위약으로 치료)에서보다 A 군(EV 용액으로 치료)에서 현저하게 낮았고, 치료 최종일까지 이런 상태로 유지되었다(표 2). 다른 한편, A 군은 치료 둘째날(D2)에 1.1(거의 감지되지 않은 질환 상태)이하의평균 임상 지수에 도달한 반면, B 군에서 평균 임상 지수는 D3에도 상기 값을 초과하였다(표 2, 도 2).
표 2
치료 동안 각 군에서 임상 지수의 평균값 ± 표준 편차
A군(EV 용액) B군(위약) 통계학적 비교
D1 1.6±0.3 1.6±0.3 NS(p>0.05)
D2 1.1±0.2 1.2±0.2 p<0.001
D3 1.0±0.1 1.1±0.2 p<0.05
D4 1.0±0.0 1.1±0.2 p<0.05
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05).
이들 결과는 병적 증상이 B 동물군에서보다 A 동물군에서 먼저 소멸되고, D4에 임상 지수의 평균값에 따라 B 동물군이 상기 시점까지 완전하게 치료되지 않았음을 시사한다(도 2).
상기 프로토콜에 따라, 임상 연구자들은 D4에 대조군의 각 동물에서 나타나는 임상 지수를 이용하여 각 치료의 효능(일차 변수)을 평가하고, 임상 지수가 1.1(거의 감지되지 않은 질환 상태) 이하로 감소된 동물만을 성공적으로 치료된 것으로 간주하였다. 이런 평가의 결과는 표 3에 상세히 기록한다.
표 3
두 군 각각에서 치료가 성공 또는 실패로 평가되는 동물의 비율
A 군(EV 용액) B 군(위약) 통계학적 비교
성공 임상 지수≤1.1 172(98%) 151(86%) P ≤ 0.001*
실패 임상 지수>1.1 3(2%) 24(14%)
*카이 제곱 검증 = 1 자유도(degree of freedom)에서 17.699. 통계적 검증력(Statistical power) = 99.4%
표 3에 반영된 바와 같이, 치료에 성공한 동물의 비율이 위약으로 치료된 군에서보다 EV 용액으로 치료된 군에서 현저하게 높았다. 이들 비율간 차이는 위약 군에서 예상되는 성공 비율이 실제로 85% 정도인 점을 고려하면 임상적으로 상당히 유관한 수치인 12%이었다.
이런 결과에 따라, BRD의 항균 요법에 대한 보조어쥬번트 치료법으로서 음용수에 녹인 EV 용액의 투여는 항생제 단독으로 상기 질환의 치료와 비교하여 유익한 치료 효과를 보인다.
표 4와 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 양 군에서 매우 유사한 평균 기본 온도에도 불구하고, 치료 둘째날에 상기 값은 B 군에서보다 A 군에서 현저하게 낮고, 치료 종결 때까지 이런 상태로 유지되었다.
표 4
치료 동안 각 군에서 직장 온도의 평균값 ± 표준 편차
A 군 (EV 용액) B 군 (위약) 통계학적 비교
D1 39.4 ± 0.5℃ 39.5 ± 0.5℃ NS
D2 38.9 ± 0.3℃ 39.2 ± 0.4℃ p≤0.001
D3 38.9 ± 0.3℃ 39.0 ± 0.3℃ p≤0.05
D4 38.9 ± 0.3℃ 39.0 ± 0.4℃ p≤0.001
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05)
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, A 군에서 온도 감소는 현저하고 주로 치료 첫날에 나타났다. 대조적으로, B 군에서 이런 온도 감소는 A 군에서처럼 현저하지 않았고 3일간의 치료 기간동안 좀더 점진적으로 나타났다.
위약을 복용하는 B 군에서 나타나는 이런 점진적인 온도 감소는 박테리아 하중을 감소시킴으로써 감염에 대한 반응으로 생물체에서 발생되는 열병 반응을 감소시키는 항균제의 치료 효과로 설명할 수 있다.
치료의 종결 시점이후 10일동안 BRD의 임상 증상은 양 동물군에서 재발하지 않았고, 이들 치료는 연구자에 의해 성공으로 평가되었다.
3. 결론
본 임상 연구에서 얻은 결과로부터, 소 호흡기 질환(BRD)에 대한 항균 치료에 대한 보충으로 1 ㎖/10 ㎏ 생체중의 용량(3 ㎎/㎏의 활성 성분, 케토프로펜)으로 3일 연속 경구 투여되는 음용수에 녹인 EV 용액이 임상 증상을 신속하게 감소시키고 치료 종결 시점에서 치료되는 동물의 비율이 항균제만 투여하여 얻은 비율보다 현저하게 높다고 결론할 수 있다.
실시예 3
수유기 송아지에서 소 호흡기 질환의 항균 치료에 대한 보충으로 수유기 동물용 인공 우유에 녹여 경구 투여되는 케토프로펜 수용액의 임상적 효능에 관한 연구
본 임상 연구는 수유기 송아지 무리에서 소 호흡기 질환(BRD)의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로 수유기 동물용 인공 우유(우유 대체물)에 녹여 경구 투여되는 EV 용액, 케토프로펜 3% 수용액의 임상적 효능을 평가하기 위하여 실시하였다.
이런 목적으로, 다중심 대조 임상 연구가 실시되었다[본 연구에 포함된 동물은 2가지 군으로 구분되었는데, 한 군은 항생제 + EV 용액에 기초한 치료를 받았고, 다른 군은 음성 대조로 항생제 + 위약(EV 용액의 부형제)에 기초한 치료를 받았다]. 상기 시험은 무작위로 진행되고 맹검이며 임상시험 관리기준(good clinical practise)을 준수하였다.
1. 재료와 방법
1.1 동물
품종과 성별이 상이한 총 188 마리의 수유기 송아지가 본 연구에 포함되었다. 선별 기준에 따라, 본 연구에 포함되는 시점에서 모든 송아지는 중등도 또는 중증도 BRD에 해당하는 임상적 상태를 보였다.
1.2 실험 설계
본 임상 연구를 위한 실험 설계는 실시예 2의 단락 1.2에 기술된 바와 동일하다.
1.3 치료
1.3.1 산물의 특성
항생제, NUFLORㄾ(플로르페니콜) 및 조사된 산물(EV 용액과 위약)은 실시예 2에 기술된 바와 동일하고, 이들의 특징은 실시예 2의 단락 1.3.1에서 기술한다. EV 용액과 위약은 연구의 맹검 특성을 담보하기 위하여 동일한 외형으로 제조되었다.
1.3.2 용량, 치료 섭생, 투여 루트
1.3.2.1 항생제
확립된 프로토콜에 따라, 항생제는 제조업자에 의해 권장된 용량으로 양 군(A와 B)의 목 근육에 근육내 주사되었다. 치료는 48시간 간격(D1과 D3)으로 2회 투약으로 구성되었다.
1.3.2.2 조사된 산물
항생제 이외에, A 동물군은 1 ㎖ EV 용액/10 ㎏ 생체중의 평균 용량(3 ㎎ 케토프로펜/㎏/day)을 복용하였고, B 동물군은 1 ㎖ 위약/10 ㎏/day의 평균 용량을복용하였다. 양 산물은 3일 연속(D1, D2, D3)으로 매일 우유 대체물에 녹여 경구 투여되었다.
1.4 통계학적 절차
실시예 2의 단락 1.4에 기술된 바와 동일한 통계학적 절차를 실시하였다.
2. 결과와 고찰
앞서 기술된 파라미터로부터 계산된 임상 지수의 평균 기본값이 양 군에서 거의 동일함에도 불구하고, 치료 둘째날(D2)에 실시된 검사동안 상기 값은 B 군(위약으로 치료)에서보다 A 군(EV 용액으로 치료)에서 현저하게 낮았고, 치료 최종일까지 이런 상태로 유지되었다(표 5).
표 5
치료 동안 각 군에서 임상 지수의 평균값 ± 표준 편차
A군(EV 용액) B군(위약) 통계학적 비교
D1 1.77±0.27 1.78±0.31 NS
D2 1.47±0.20 1.60±0.22 p<0.001
D3 1.07±0.10 1.13±0.15 p<0.001
D4 1.01±0.03 1.03±0.04 p<0.05
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05).
다른 한편, A 군은 치료 세째날(D3)에 1.1(거의 감지되지 않은 질환 상태) 미만의 평균 임상 지수에 도달한 반면, B 군에서 평균 임상 지수는 D4에도 상기 값을 초과하였다(표 5, 도 4).
이들 결과는 병적 증상이 B 동물군에서보다 A 동물군에서 먼저 소멸됨을 시사한다. 하지만, 치료 최종일(D4)에 양 군에서 거의 모든 동물이 치료되었다(도 4).
표 6과 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 양 군에서 평균 기본 온도가 매우 유사하다는 사실에도 불구하고, 치료 둘째날에 평균 기본 온도는 B 군에서보다 A 군에서 현저하게 낮고, 치료 종결 때까지 이런 상태로 유지되었다.
표 6
치료 동안 각 군에서 직장 온도의 평균값 ± 표준 편차
A 군 (EV 용액) B 군 (위약) 통계학적 비교
D1-오전 39.64 ± 0.83℃ 39.60 ± 0.81℃ NS
D1-오후 39.01 ± 0.55℃ 39.550 ± 0.61℃ p≤0.001
D1-밤 38.81 ± 0.47℃ 39.08 ± 0.54℃ p≤0.001
D2-오전 38.61 ± 0.45℃ 38.91 ± 0.59℃ p≤0.001
D2-오후 38.79 ± 0.42℃ 39.15 ± 0.56℃ p≤0.001
D3-오전 38.45 ± 0.50℃ 38.70 ± 0.64℃ p≤0.001
D4-오전 38.38 ± 0.47℃ 38.75 ± 0.52℃ p≤0.001
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05)
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, A 군에서 현저한 온도 감소는 주로 치료 첫날에 나타났다.
위약을 복용하는 B 군에서 나타나는 점진적인 온도 감소는 박테리아 하중을 감소시킴으로써 감염에 대한 반응으로 생물체에서 발생되는 열병 반응을 감소시키는 항균제의 치료 효과로 설명할 수 있다.
표 7로부터, D4에 양 동물군의 체중에서 현저한 차이가 관찰되지 않음을 확인할 수 있다. 하지만, D10에 A 동물군은 B 동물군보다 현저하게 높은 평균 체중을 나타내는데, 이는 EV 용액으로 치료된 동물에서 임상 상태의 좀더 높은 증진을 시사한다. 다른 한편, A 군에서 체중 증가의 평균값(D10과 D1간 체중 차이로부터 계산됨)(8.55 ± 1.18 ㎏) 역시 B 군(7.50 ± 1.40 ㎏)에서보다 현저하게 높았다(p≤0.001).
표 7
D1, D4, D10에서 동물 체중의 평균값 ± 표준 편차
A 군 (EV 용액) B 군 (위약) 통계학적 비교
D1 77.95 ± 15.91㎏ 76.00 ± 18.32㎏ NS
D4 80.62 ± 15.94㎏ 78.52 ± 18.42㎏ NS
D10 86.50 ± 15.90㎏ 83.50 ± 18.6㎏ p≤0.05
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05)
치료의 종결 시점이후 10일동안 BRD의 임상 증상은 양 동물군에서 재발하지 않았고, 이들 치료는 연구자에 의해 성공으로 평가되었다.
3. 결론
본 임상 연구에서 얻은 결과로부터, BRD에 대한 항균 치료에 대한 보충으로 1 ㎖/10 ㎏ 생체중의 용량(3 ㎎/㎏의 활성 성분, 케토프로펜)으로 3일 연속 경구 투여되는 우유 대체물에 녹인 EV 용액이 증상을 완화시키고 동물의 회복을 가속화시키는데 많은 도움이 된다는 것을 보여준다.
이런 이유로, EV 용액이 수유기 송아지에서 소 호흡기 질환의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로서 우수한 임상적 효능을 제공한다고 결론할 수 있다.
실시예 4
돼지 복합 호흡기 질환의 항균 치료에 대한 보충으로 음용수에 녹여 경구 투여되는 케토프로펜 수용액의 임상적 효능에 관한 연구
비육(fattening) 단계의 돼지 무리에서 돼지 복합 호흡기 질환의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로 음용수에 녹여 경구 투여되는 EV 용액, 케토프로펜 3% 수용액(실시예 1)의 임상적 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 실시하였다.
1. 재료와 방법
1.1 동물
돼지 방목장을 본 연구에 포함시키기에 앞서, PRDC 발병을 확인하였다. 방목장에서 폐사한 동물의 생검으로 폐, 림프절, 흉선의 시료를 채취하여 진단을 실시하였다. 연구 시작 시점에 폐사한 동물이 없으면, 임상 상태가 가장 불량한 연구 동물을 죽였다. 돼지 방목장을 선택한 이후, 아래의 기준을 충족하는 동물을 선별하였다:
- 직장 온도가 39.5℃를 초과하고 PRDC로 진단된 비육 단계의 돼지;
- 선별에 앞서 7일동안 항균제 또는 소염제를 복용하지 않은 동물.
연구 시작 시점에서, 표지된(marked) 동물군은 유사한 개체수로 구성되는 2가지 치료군: A 군과 B 군으로 분할하였다.
연구동안, 모든 동물은 비육 단계용 표준 돼지 사료 및 의료용 물탱크에 연결된 지동 급수 장치에서 음용수를 섭취하였다.
1.2 치료
1.2.1 산물의 특성
1.2.1.1 항생제
ALSIRㄾ 5%제약학적 형태: 주사가능 용액
㎖당 조성: 엔로플록사신 50 ㎎
부형제 q.s.
제조업체: ESTEVE VETERINARIA, Lab. Dr ESTEVE, S.A.
1.2.1.2 평가된 산물(A와 B)
위약(산물 A)제약학적 형태: 경구 용액
조성 100 ㎖: 부형제 q.s. (실시예 1)
제조업체: Laboratorios Dr. Esteve, S.A.
EV 용액(산물 B)제약학적 형태:경구 용액
조성 100 ㎖: 케토프로펜 3 g (실시예 1)
부형제 q.s.
제조업체: Laboratorios Dr. Esteve, S.A.
1.2.2 용량, 치료 섭생, 투여 루트
1.2.2.1 항생제
항생제 산물은 제조업자에 의해 권장된 용량과 치료 섭생으로 근육내 투여되었다. 치료 기간은 3일(D1, D2, D3)이었다.
1.2.2.2 평가된 산물(A와 B)
양 산물은 아래의 용량과 투여 섭생으로 음용수에 녹여 경구 투여되었다: 1 ㎖ 산물 A 또는 B/10 ㎏ 생체중(치료군의 경우에 3 ㎎ 케토프로펜/생체중 ㎏/day). 치료 기간은 3일(D1, D2, D3)이었다.
1.3 실험 설계
돼지 방목장을 선택한 이후, 모든 표지된 동물은 근육내 루트로 엔로플록사신의 항생제 치료를 받았다. 한 치료군에 배정된 방목장 동물은 음용수에 첨가된 EV 용액으로 경구 치료를 받았고, 다른 군에 배정된 동물은 동일한 루트로 위약(용액 부형제)이 투여되었다.
전체 연구 기간은 4일이었다. 치료제는 첫 3일(D1, D2, D3)에 투여되었다. 동물의 임상적 모니터링은 치료 첫날(D1)부터 최종일(D4)까지 실시하였다. 연구 기간동안, 각 지정된 일자의 아침에 임상 검사를 4회 실시하였다.
검사 D1, D2, D3:항생제 + 산물 A 또는 B로 치료동안(검사 D1은 치료 시작에 앞서 실시되었고, 기본 검사로 간주될 수 있다).
검사 D4:치료의 종결 시점에서
각 검사에서 여러 가지 개별 파라미터와 집합 파라미터를 측정하였다.
1.3.1 개별 파라미터
임상 지수: 이 파라미터는 검사 D1, D2, D3, D4에서 측정하였다. 상기 지수는 선행 문헌[Raynaud (1986), Deleforge (1992), citedsupra]에 기술된 기록 척도에 따라 계산하였다. 상기 파라미터는 일차 변수를 측정하는데 이용되었다(단락 3.3.1).
온도: 이 파라미터(℃)는 검사 D1, D2, D3, D4에서 측정하였다.
체중: 이 파라미터(㎏)는 검사 D1과 D4에서 측정하였다.
1.3.2 집합 파라미터
방목장의 전반적인 상태: 이 파라미터는 아래의 기록에 따른 순서 척도(ordinal scale)에서 동물군을 함께 평가하여, 검사 D1에서 D4까지 매일 측정하였다.
사료 섭취: 이 파라미터는 각 군에서 동물에 의해 소비되는 사료의 전체량에 해당한다.
폐사율: 이 파라미터는 연구 기간동안 각 군에서 폐사할 것으로 예측되는 개체수에 해당한다.
1.3.3 연구 변수의 측정
1.3.3.1 일차 변수
일차 연구 변수는 "임상 지수에서 감소"(RCI)로 정의할 수 있다.
1.3.3.2 이차 변수
직장 온도: 이 변수는 모든 검사에서 온도 파라미터로 측정되고 계산된 값과 일치한다.
체중 증가(WI): 이 변수는 아래의 공식을 적용하여 산정하였다:
WI: 평균값(표지된 동물)(체중D4-체중D1)
1.4 통계학적 절차
일차 연구 변수 "임상 지수"는 유의 수준 α = 0.05 및 80% 검증력을 고려하여 스튜던트 T-검증으로 분석하였다.
이차 변수 "온도"와 "체중"은 유의 수준 α = 0.05 및 80% 검증력을 고려하여 반복 측정 분산 분석(repeated measure ANOVA)으로 측정하였다.
측정되는 다른 연구 파라미터는 기술 통계 기술(descriptive statistical technique)로 분석하였다.
2. 결과와 고찰
직장 온도 프로필에 해당하는 결과는 표 8과 도 6에 도시한다.
표 8
직장 온도 프로필
직장 온도(℃) 기본 D1 D2 D3
A:위약 평균S.D. 40.3 40.2 39.7 39.7
0.4 0.4 0.3 0.3
B:EV 용액 평균S.D. 40.4 39.8 39.8 39.7
0.5 0.3 0.3 0.3
t-검증 N.S. p≤0.001 N.S. N.S.
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05)
표 8과 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 양 군에서 매우 유사한 온도의 평균 기본값에도 불구하고, 치료 둘째날에 상기 값은 A 군(위약)에서보다 B 군(EV 용액)에서 현저하게 낮았다. 유사하게, 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, B 군에서 온도 감소는 현저하고 주로 치료 첫날에 나타났다. 대조적으로, A 군에서 이런 온도 감소는 B 군에서처럼 현저하지 않았고 치료 기간동안 점진적으로 나타났다.
임상 지수의 진전으로부터 얻은 결과는 표 9와 도 7에 도시한다.
표 9
임상 지수의 평가
임상 지수 기본 D1 D2 D3
A:위약 평균S.D. 1.9 1.8 1.5 1.5
0.4 0.4 0.4 0.3
B:EV 용액 평균S.D. 1.8 1.5 1.4 1.4
0.2 0.3 0.3 0.3
t-검증 N.S. p≤0.001 N.S. p=0.032
NS = 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없음(p>0.05)
표 9와 도 7로부터, 성공적으로 치료된 동물의 비율이 위약으로 치료된 군에서보다 EV 용액으로 치료된 군에서 현저하게 높음을 확인할 수 있다.
3. 결론
이들 결과에 따라, PRDC의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로서 음용수에 녹인 EV 용액의 투여는 항생제 단독으로 상기 질환의 치료와 비교하여 유익한 치료 효과를 보인다.
이런 연구 결과에 기초하여, EV 용액이 비육 돼지에서 돼지 복합 호흡기 질환의 항균 치료에 대한 보조어쥬번트 치료법으로서 우수한 임상적 효능을 제공한다고 결론할 수 있다.
본 연구로부터 얻은 결과로부터, 비육 돼지에서 돼지 복합 호흡기 질환(PRDC)의 항균 치료에 대한 보충으로 1 ㎖/10 ㎏ 생체중의 용량(3 ㎎/㎏의 활성 성분, 케토프로펜)으로 3일 연속 경구 투여되는 음용수에 녹인 EV 용액이 임상 증상으로부터 회복 속도를 증가시키고 상기 EV 용액이 비육 돼지에서 PRDC의 항균 치료의 보조어쥬번트로서 우수한 임상적 효능을 제공한다고 추론할 수 있다.

Claims (27)

  1. 케토프로펜으로 보충된 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유를 함유하는 음료 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 음료 제제를 섭취하는 동물에 치료요법적 효과량을 제공할 만큼 충분한 함량으로 케토프로펜을 함유하는 것을 특징으로 하는 음료 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 음료 제제를 섭취하는 동물의 생체중(live weight) ㎏당 매일 1 내지 5 ㎎ 케토프로펜(1-5 ㎎/㎏/day 케토프로펜)을 제공할 만큼 충분한 함량으로 케토프로펜을 함유하는 것을 특징으로 하는 음료 제제.
  4. 케토프로펜으로 보충된 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 따른 음료 제제를 수득하는 방법에 있어서, 케토프로펜 수용액을 동물용 음용수 또는 수유기 동물용 인공 우유와 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 케토프로펜 수용액에서 케토프로펜 농도는 1% 내지 15%(w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 수용액은 보조-용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 보조-용매는 폴리에틸렌 글리콜 400과 1-메틸-2-피롤리돈에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 수용액은in situ에서 케토프로펜과 염을 형성하고 케토프로펜의 용해성을 증가시킬 수 있는 염기성 아미노산을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 염기성 아미노산은 L-리신과 L-아르기닌에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서, 수용액은 습윤제, pH 조절제, 보존제, 이들의 혼합물에서 선택되는 하나이상의 수의학적으로 수용가능한 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 습윤제는 폴리소르베이트 또는 폴록사머인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, pH 조절제는 케토프로펜 수용액에 5.5 내지 7.0 pH를 제공하는 산성이나 염기성 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 보존제는 벤질 알코올 또는 파라벤인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 4 항에 있어서, 케토프로펜 수용액은 아래의 조성을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    성분
    케토프로펜 1-15% (w/v)
    L-아르기닌 2-30% (w/v)
    벤질 알코올 0.5-3%
    무수성 구연산 (q.s.) 5.5 내지 7.0 pH
    정제수 q.s. 100%
  15. 제 4 항에 있어서, 케토프로펜 수용액은 아래의 조성을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    성분
    케토프로펜 1-5% (w/v)
    L-아르기닌 2-8% (w/v)
    벤질 알코올 0.5-2.5%
    무수성 구연산 q.s. 6.0 내지 7.0 pH
    정제수 q.s. 100%
  16. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 따른 음료 제제를 수득하기 위한 케토프로펜 수용액의 용도에 있어서, 동물 무리에서 열병, 염증 또는 통증을 유발하는 질환의 경구 동시 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 케토프로펜 수용액에서 케토프로펜 농도는 1% 내지 15%(w/v)인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 16 항에 있어서, 수용액은 보조-용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 보조-용매는 폴리에틸렌 글리콜 400과 1-메틸-2-피롤리돈에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 16 항에 있어서, 수용액은in situ에서 케토프로펜과 염을 형성하고 케토프로펜의 용해성을 증가시킬 수 있는 염기성 아미노산을 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 염기성 아미노산은 L-리신과 L-아르기닌에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 16 항에 있어서, 수용액은 습윤제, pH 조절제, 보존제, 이들의 혼합물에서 선택되는 하나이상의 수의학적으로 수용가능한 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 습윤제는 폴리소르베이트 또는 폴록사머인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 22 항에 있어서, pH 조절제는 케토프로펜 수용액에 5.5 내지 7.0 pH를 제공하는 산성이나 염기성 화합물인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 22 항에 있어서, 보존제는 벤질 알코올 또는 파라벤인 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 16 항에 있어서, 케토프로펜 수용액은 아래의 조성을 보유하는 것을 특징으로 하는 용도:
    성분
    케토프로펜 1-15% (w/v)
    L-아르기닌 2-30% (w/v)
    벤질 알코올 0.5-3%
    무수성 구연산 (q.s.) 5.5 내지 7.0 pH
    정제수 q.s. 100%
  27. 제 16 항에 있어서, 케토프로펜 수용액은 아래의 조성을 보유하는 것을 특징으로 하는 용도:
    성분
    케토프로펜 1-5% (w/v)
    L-아르기닌 2-8% (w/v)
    벤질 알코올 0.5-2.5%
    무수성 구연산 q.s. 6.0 내지 7.0 pH
    정제수 q.s. 100%
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