JP2005515213A - ケトプロフェンを含む飲用可能な製剤と、熱、炎症、及び／又は、痛みを伴う症状に対する一群の動物の同時的治療でのその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ケトプロフェンと、動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳と、を含む飲用可能な製剤に関する。本発明の製剤は、熱、炎症、及び／又は、痛みを伴う症状に対し、一群の動物を同時に経口的に治療するために使用することができる。

Description

本発明は、一群の動物に同時に摂取させるための、ケトプロフェン（ketoprofen）を添加した動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳を含む飲用製剤を用いた、一群の動物における、熱、炎症、及び／又は、痛みを生じる病的状態の経口的な同時的治療に関する。
ケトプロフェン（２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸）は、シクロオキシゲナーゼを阻害する、鎮痛性、抗炎症性、及び解熱性を持つ活性成分である。
ケトプロフェン（ラセミ体）は、獣医学的用途での使用が示されており、また、イヌ用の経口投与用錠剤や、畜牛、豚、馬用の注射可能な溶液として、ケトプロフェンを含む多くの獣医用製品が挙げられている。これらの製剤はいずれも全く個々に使用するものであり、１頭ずつ飼育されている場合でも群れで飼われている場合（農場）でも、動物を１頭ずつ治療しなければならない。
現代の集約的農場では、搾乳用以外の家畜、例えば、ブタ、肉牛、等は、数千頭もの大きな群れで飼育される。このような農場では動物の飼育密度が非常に高く、一旦感染症が発生すると、特に呼吸器感染症の場合、急速に群れ全体（又は、少なくとも放飼場全体）に広まってしまう。このような場合には群れ全体を同時に治療しなければならない。現在市場に出回っているケトプロフェン製品を用いて治療する場合、動物を１頭ずつ拘束して適量の医薬を投与し、この全ての作業を数日間繰り返さなければならない。これには非常に時間がかかり、夥しい人手を要するため、治療コストを大幅に上昇させ、更に同時に行われる抗生物質治療のコストも上乗せしなければならず、またこれにより動物にストレスがかかって病気の回復が著しく遅れるため、このような治療を実際に行うのは非現実的である。
米国特許第３，６４１，１２７号 デレフォージ, J. ら,（1994）. A field evaluation of the efficacyof tolfenamic acid and oxytetracycline in the treatmentof bovine respiratory disease. J. Vet. Pharmacol. Therap.17:43-47 バルマー, T.V. ら,（1997）. Comparison of Carprofen and Flunixin Meglumineas adjunctive therapyin Bovine Respiratory Disease. The Veterinary Journal 154:233-241 ロックウッド, P. ら,(1998). Eficaciaclinica comparada de tres antiinflamatorios no esteroideos （NSAID）,flunixin meglumine, carprofeno y ketoprofeno como complemento del tratamiento antibacteriano de la enfermedad respiratoria bovina. Albeitar16:15
本発明は、熱、炎症、及び／又は、痛みを生じる病的状態に対して、一群の動物を同時に治療する方法を開発する上での問題点の解決に関する。
本発明の提示する解決法は、群れの飲料水、又は、哺乳中の動物のための人工乳に、動物体重と飼育頭数に応じた適当量のケトプロフェン水溶液を加えることによって、一群の動物を容易に同時に治療できるという発明者らの観察に基づく。
本発明の提示するこのような方法は、治療を行うために一頭ずつ動物を拘束しなくても良く、製品の投与の遅れを無くし、人手のコストと動物へのストレスを減らすため、有益である。
本発明の目的は、ケトプロフェンを添加した、動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳を含む飲用製剤である。
本発明のもう一つの目的は、ケトプロフェンを含む前記飲用製剤の製造方法である。
更に本発明の目的は、一群の動物において、熱、炎症、及び／又は、痛みを生じる病的状態を同時に経口治療するための、ケトプロフェンを含むこの飲用製剤の製造におけるケトプロフェン水溶液の使用である。
本発明は、ケトプロフェンを添加した、動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳を含む飲用製剤に関する。
本発明の提示するケトプロフェンを含む飲用製剤（以後、“本発明の飲用製剤”と呼ぶ）は、動物が飲むことのできる製剤である。
動物用飲料水及び哺乳子畜用人工乳は公知の製品である。本発明の実用においては、どのような動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳も使用できる。
ケトプロフェンは、鎮痛剤、抗炎症剤、及び／又は、解熱剤として有用な市販品である。またこの物質は、米国特許第３，６４１，１２７号に記述の方法などで生成することができる。本発明の飲用製剤中では、ケトプロフェンは溶解している。本発明の飲用製剤は一群の動物を治療するよう設計されているため、前記飲用製剤に含まれるケトプロフェンの量は広い範囲で変えることができる。一般に本発明の飲用製剤は、この飲用製剤を摂取する動物に治療的有効量を与えるのに十分な量のケトプロフェンを含む。本明細書で用いられる“治療的有効量”とは、動物に治療的効果を与えるのに十分な量、例えば、この飲用製剤を１日に摂取する動物の体重１ｋｇ当たり１〜５ｍｇの量のケトプロフェン（１〜５ｍｇ／ｋｇ／日）を指す。詳細な応用例では、本発明の飲用製剤は、この飲用製剤を摂取する動物に３ｍｇ／ｋｇ／日のケトプロフェンを与えるのに十分な量のケトプロフェンを含む。
本発明の飲用製剤は、一群の動物における、熱、炎症、及び／又は、痛みを生じる病的状態を同時に経口的に治療するために使用できる。本明細書で用いられる意味において、“熱、炎症、及び／又は、痛みを生じる病的状態”とは、これらの症状の全て又は一部を示す、感染性の又は非感染性の変化又は病気全てを指すことができる。また“一群の動物”とは、例えば、集約的家畜農場に見られるような動物の群れを指し、“同時に”とは、ケトプロフェンが飲料水又は哺乳子畜用人工乳に加えられているため、全ての動物が本発明の飲用製剤を同時に摂取するか否かに関わらず、一群の動物が同時にケトプロフェン治療を受けることを指している。
実施例２及び実施例３は、一群の子牛又は哺乳子牛におけるウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の抗生物質治療に対する補助的治療としての本発明の飲用製剤の臨床的効果を示す。実施例４は、一群の肥育中のブタにおけるブタ呼吸器疾患複合症（ＰＲＤＣ）の抗生物質治療に対する補助的治療としての本発明の飲用製剤の臨床的効果を示す。
本発明の飲用製剤は、ケトプロフェンの水溶液を、動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳と混合する工程を含む方法により生成することができる。飲料水又は人工乳と混合するケトプロフェン水溶液の量は、広い範囲で変えることができる。（i）ケトプロフェン水溶液と、（ii）飲料水又は人工乳と、の比は、ケトプロフェン水溶液中のケトプロフェン濃度、動物の飲む飲料水又は人工乳の量、各動物に投与すべきケトプロフェンの用量など、いくつかの要因によって決まる。動物の飲む水又は人工乳の量は大きく変動する因子で、特に動物の体重、気候条件、及び動物の臨床的状態によって変わる。例えば、ケトプロフェンの３％水溶液では、飲料水１リットル当たりこのケトプロフェン水溶液を０．５〜２ｍＬの範囲の量で動物用飲料水に、あるいは、哺乳子畜用人工乳１リットル当たりこのケトプロフェン水溶液を１．５〜７．０ｍＬの量で加えることができる。
この水溶液中のケトプロフェン濃度は広い範囲で変えることができる。下限は、その目的とする用途において、このケトプロフェン水溶液を製剤に加えることが実際に役立つようなケトプロフェンの最小量によって決まる。上限は特に、ケトプロフェンが沈殿し始める特定のｐＨにおける水溶液中のケトプロフェン濃度によって決まる。例えば、水溶液中のケトプロフェン濃度は１〜１５％（ｗ／ｖ）、通常１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲とすることができる。詳細な実施の形態では、水溶液中のケトプロフェン濃度は３％（ｗ／ｖ）である。
ケトプロフェンは水に殆ど不溶であるため、水溶液の調製にはいくつかの方法を取ることができる。そのひとつは、共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール４００、１−メチル−２−ピロリドン、等を用いる方法で、もうひとつは、塩基性アミノ酸、例えば、リシン、アルギニン、等を用いてその場（in situ）で塩を形成させてケトプロフェンの溶解度を増大させるものである。
詳細な実施の形態では、ケトプロフェン水溶液の調製に使用する共溶媒は、１−メチル−２−ピロリドンである。
別の詳細な実施の形態では、ケトプロフェン水溶液にＬ−アルギニンを加え、その場でＬ−アルギニンとの対応する塩を生じさせてケトプロフェンの水への溶解度を増大させる。Ｌ−アルギニンの濃度は、ケトプロフェンの可溶化に必要なこの物質の等モル量を調整することにより、また、異なる品質の飲料水や異なる種類の人工乳においてケトプロフェン水溶液の使用管理を行い易くするための追加量によって決まる。水溶液中のＬ−アルギニン濃度は、ケトプロフェンの濃度に従って広範囲に変えることができる。例えば、水溶液中のＬ−アルギニン濃度は２〜３０％（ｗ／ｖ）、通常２〜８％（ｗ／ｖ）の範囲とすることができる。詳細な実施の形態における水溶液中のＬ−アルギニン濃度は５．５％（ｗ／ｖ）である。
ケトプロフェン水溶液には更に、湿潤剤、ｐＨ調節剤、防腐剤等の、獣医学的に使用可能な添加剤を１種類以上加えることができる。
湿潤剤としては、ケトプロフェンを水溶液中に溶け易くする化合物であればどのようなものでも使用可能で、例えば、ポリソルベート類（polysorbates）、ポロキサマ（poloxamer）４０７などのポロキサマ類、等である。
アセトニトリル／水（３／１）中でのケトプロフェンのｐＫａは５．０２〜５．９４の範囲であり、メタノール／水（３／１）中での平均値は約５．５であり、一方、アルギニンのｐＫ１は２．１８（カルボン酸体）及びｐＫ２は９．０９（アミノ体）、平均値は約５．６であり、ｐＨを５．５又はそれ以上とした後は、両化合物とも十分にイオン化（解離）して反応し、ケトプロフェンを溶液中に保つことが知られている（インデックス・メルク（Index Merck）, Analytical Profiles of Drug Substances）。水溶液とする場合には、この目的でｐＨ調節剤を加えてｐＨを５．５〜７．０に調節する。実験を行ったところ、ケトプロフェンはｐＨ５．５以下で沈殿した。
このようにｐＨ調節剤は、ケトプロフェン水溶液のｐＨを、ケトプロフェンがイオン化された形で存在するようなｐＨ値、例えば５．５〜７．０、望ましくは６．５とする、酸性又は塩基性の化合物である。詳細な実施の形態では、ケトプロフェン水溶液が共溶媒として１−メチル−２−ピロリドンを含む場合、ｐＨ調節剤は、水溶液のｐＨを６．５とするために必要な量（適量）の無機塩基、例えば水酸化ナトリウムである。別の詳細な実施の形態では、ケトプロフェン水溶液が塩基性アミノ酸、例えばＬ−アルギニンを含む場合、ｐＨ調節剤は、ケトプロフェン水溶液のｐＨを５．５〜７．０とするために必要な量（適量）の、クエン酸、マレイン酸、塩酸、等の酸である。
ｐＨ値（本件での使用における重要な因子）の僅かな変化により生じる、溶液の様相に関するケトプロフェン水溶液の安定性試験の結果、溶液中のケトプロフェンを保つという目的を完全に達成したことが示された。残留結果より、配合が成功であることを確認した。
本発明の飲用製剤を調製するため、動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳を用いてケトプロフェン水溶液を希釈した後、製品を希釈してケトプロフェンの可溶化を促す。このためやや酸性の水（ｐＨ約５．０）でも本発明の飲用製剤は安定であり、４８時間冷蔵した後でも全ての沈澱物が生成することが認められた。更に安定性試験の結果が示すように、追加処理を全く行わずに試料を直接用いても、推奨の用法に従ってケトプロフェン水溶液を飲料水に加えた場合もｐＨは変化せず、７２時間後も化学的データは変わらないことが分かった。
望ましくは、その目的とする使用の間の保存状態を保つため、ケトプロフェン水溶液に防腐剤を加える。防腐剤としては、本発明のケトプロフェン水溶液又は飲用製剤の保存状態を保つ試剤であればどのようなものでも使用可能であり、例えば、ベンジルアルコール、パラベン、等である。詳細な実施の形態では、化粧品、食品、また経口及び非経口製剤などの薬剤配合物で広く用いられている抗菌性防腐剤であるベンジルアルコールを、０．５％〜３％の濃度範囲、例えば０．５％〜２．５％で使用する。ベンジルアルコールはＦＤＡの“Handbook of InactiveIngredients”（注射剤、カプセル剤、液剤及び経口錠剤、局所用及び膣用製剤）に挙げられている製品であり、英国で販売されている経口及び非経口用製品中にも存在する（Handbook of Pharmaceutical Excipients,第３版、４２ページ）。
ケトプロフェン水溶液は、その成分を適当な量で混合することにより生成可能である。詳細な実施の形態では、このケトプロフェン水溶液は次の組成を有する。
[成分]
ケトプロフェン １〜１５％（ｗ／ｖ）
Ｌ−アルギニン ２〜３０％（ｗ／ｖ）
ベンジルアルコール ０．５〜３％
無水クエン酸（適量） ｐＨを５．５〜７．０とする
精製水（適量） 全体を１００％とする
別の詳細な実施の形態では、このケトプロフェン水溶液は次の組成を有する。
[成分]
ケトプロフェン １〜５％（ｗ／ｖ）
Ｌ−アルギニン ２〜８％（ｗ／ｖ）
ベンジルアルコール ０．５〜２．５％
無水クエン酸（適量） ｐＨを６．０〜７．０とする
精製水（適量） 全体を１００％とする
次の実施例は本発明を説明するためのものであって、その出願範囲を制限しようとするものではない。
（実施例１）
＜ケトプロフェン水溶液の調製＞
ケトプロフェンは殆ど水に不溶であるため、この問題を解決するためいくつかの実験を行った。
始めに予備実験を行って、１ｇのケトプロフェンを水性媒体中に溶解するために必要な共溶媒又は塩基性アミノ酸の割合を求め、次に、試料を強制環境下（５℃〜−２０℃）に置いた。共溶媒としてポリエチレングリコール４００と１−メチル−２−ピロリドンを、塩基性アミノ酸としてＬ−アルギニンとＬ−リシンを試験した。この予備実験より、ケトプロフェンはポリエチレングリコール４００より１−メチル−２−ピロリドンに良く溶けたため、共溶媒として１−メチル−２−ピロリドンを、アミノ酸としてＬ−アルギニンを選定した。
次に、選定した共溶媒と塩基性アミノ酸を用いて更に実験を行った。湿潤剤（ポロキサマ４０７）の添加の可能性は、ケトプロフェンの可溶化に有益と考えられる。これより、表１に示す組成物（百分率）を調製して、予備配合工程を行った。
Figure 2005515213
ｐＨは６．５に調整した。その場（in situ）で塩を生成する組成物にはｐＨ依存性があり、希塩酸を加えてｐＨ値を５．５以下にするとケトプロフェンの沈殿が起こることが示された。
試験した組成物のうち、組成物２は溶解度が良好でなく、ポロキサマ４０７を含むもの（組成物４、５、及び６）は、この化合物が非イオン性界面活性剤であるために泡を生じ易かった。組成物１では共溶媒の含量が高い（６０％）ため、次の実験では組成物３を用いた。
別の実験群では、処理すべき異なる水質と高い適合性を持つ溶液とするため、ケトプロフェンの可溶化に必要なＬ−アルギニンの量の調節と、異なる防腐剤の検討と、最後に、Ｌ−アルギニンを加えて適当な変更を行うこととした。選択した防腐剤はベンジルアルコールであった。これら全てを考慮に入れて、以下に示す組成物を得た。以後これを“ＥＶ溶液”と呼び、実施例２、３、及び４に述べる実験に使用した。

ケトプロフェン３％水溶液の組成（ＥＶ溶液）
[成分]
ケトプロフェン ３．０００ g
Ｌ−アルギニン ５．５００ g
ベンジルアルコール ２．０００ g
無水クエン酸（適量） ｐＨを６．５とする
精製水（適量） 全量を１００ｍＬとする
次に、ＥＶ溶液で試験的なバッチを作り、最大使用期間を求めるため、このバッチを用いて動物用飲料水（水道水及び精製水）及び哺乳子畜用人工乳中における０．１％（ｖ／ｖ）での安定性を確認した。得られた結果より、０．１％のケトプロフェン水溶液を含む飲料水の使用期間は７２時間、０．１％のこのケトプロフェン水溶液を含む哺乳子畜用人工乳の使用期間は２４時間であることがわかった。
（実施例２）
＜子牛における呼吸器疾患の抗生物質治療の補完として、飲料水に加えて経口的に投与したケトプロフェン水溶液の臨床的効果の検討＞
殆どの感染症は、しばしば痛みを伴う軟組織の重度の炎症を引き起こすことが知られている。更にこの病気は通常、症状の中でも特に発熱を引き起こすエンドトキシンの放出を伴う。いずれもこのような症状は全て動物の臨床的状態を悪化させ、病気の経過を遅らせるものである（ラバル, A.（1992）.Utilisation des anti-inflammatoires chez le porc. Rec. Med. Vet.,168（8/9）:733-744）。このため、抗菌剤治療の補完として、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）を投与してこれらの症状を取り除くことは、獣医学において非常に有益な処置であることが述べられている（コプカ, M.ら,(1989).Experimental uses of flunixinmeglumine and phenylbutazone in food-producing animals.JAVMA,,194(1):45-49）。
この治療的取り組みの応用の一つは、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の治療である。ＢＲＤは、病因、特に、Pasteurella multocida 及び Mycoplasma spp.（Merck Veterinary Manual （1998）,第８版. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station,NJ, USA, p.2188）が関与する、原因病理の異なる病理学的複合症である。より詳細には、この病気の抗菌剤治療の補完として、ケトプロフェンなどの選択したＮＳＡＩＤｓを用いると、動物の回復速度と、治療終了時における臨床的改善率が上がった（デレフォージ, J. ら,（1994）. A field evaluation of the efficacyof tolfenamic acid and oxytetracycline in the treatmentof bovine respiratory disease. J. Vet. Pharmacol. Therap.17:43-47；バルマー, T.V. ら,（1997).Comparison of Carprofenand Flunixin Meglumineas adjunctive therapyin Bovine Respiratory Disease. The Veterinary Journal 154:233-241；ロックウッド, P. ら,(1998). Eficaciaclinica comparada de tres antiinflamatorios no esteroideos （NSAID）,flunixin meglumine, carprofeno y ketoprofeno como complemento del tratamiento antibacteriano de la enfermedad respiratoria bovina. Albeitar16:15）。しかし、この治療の実行について述べている発表された研究の大部分において、ＮＳＡＩＤの投与は非経口的（筋肉内又は静脈内）に行なわれており、この目的で経口的経路を用いている研究は少ない。
ＥＶ溶液の臨床的効果を評価するため、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の抗菌剤治療の補助的治療として、３％のケトプロフェン水溶液（実施例１）を子牛の群れの飲料水に加えて経口的に投与した。臨床試験は、臨床試験の実施基準の原則に則って行った。
この目的のため、臨床試験は、管理された多中心臨床試験（controlled multicentric clinical trial）として計画し、実行した（試験に用いる動物を２つの群れに分け、その一方には抗生物質＋ＥＶ溶液を用いた治療を行い、もう一方には抗生物質＋プラセボ（ＥＶ溶液の賦形剤）を用いた治療（すなわち、負の対照として働く）を行った）。試験は無作為化し、盲検法で行った。
１．材料及び方法
１．１ 動物
必要なサンプルサイズに従って、合計３５０頭の肥育段階にある若い放牧肉牛を選んだ（各治療群１７５頭）。選定時、全ての子牛は中等度又は重度のＢＲＤの臨床像を示していた。実験期間中、動物は離れ屋に収容し、２つの放飼場の一つに配分した（各治療群に対して一つ）。全ての動物に、医薬の添加されていない市販の標準飼料を与え、自動給水器より随時、飲料水を与えた。
１．２ 実験計画
実験期間は合計１０日間であった。実験期間の第１日目（Ｄ１）に動物の選定を行った。肉用子牛肥育農場においてＢＲＤの発生が認められた後、次の選定基準を満たす動物を選んだ。
（１）本試験用に定めた臨床的評価尺度上で、重症度１．１以上（＞１．１:中等度又は重度の病気）の、ＢＲＤに該当する臨床的症状を呈し、かつ、
（２）選定の７日前より抗菌剤又は抗炎症剤の投与を受けていないもの。
一群を選定後、動物を２つの均一で同じ大きさの群れに分けた。次に、各群を異なる放飼場に入れ、単純無作為法により、一方の群れを治療Ａ（抗生物質＋ＥＶ溶液）に、もう一方の群れを治療Ｂ（抗生物質＋プラセボ）に割り当てた。
治療期間は、全ての動物について合計３日間（Ｄ１〜Ｄ３日目）であり、治療は、各群に２つの製品を投与するもので、両群に同じ抗生物質をＤ１及びＤ３日目に、ＥＶ溶液（Ａ群）又はその賦形剤（Ｂ群）をＤ１、Ｄ２、及びＤ３日目に投与するものである（図１参照）。
図１は、子牛におけるＢＲＤの抗菌剤治療に補完的に使用される３％ケトプロフェン水溶液の臨床的効果を調べるための実験計画を線図で示したものである。
治療第１日目（Ｄ１日目）から最終日（Ｄ４日目）まで、動物の臨床的状態を観察した（図１）。この期間、次の操作を行った。
・臨床的指数（Clinical index）又は病気の重症度の測定（Ｄ１〜Ｄ４日目）
・体温の測定（Ｄ１〜Ｄ４日目）
・体重の測定（Ｄ１、Ｄ４、及びＤ１０日目）
・起こり得る再発の観察（Ｄ４〜Ｄ１０日目）
「臨床的指数又は病気の重症度の測定」
この指数は、Ｄ１〜Ｄ４日目の間、１日１回、各動物それぞれに対し、他の著者が以前用いたもの（レイノード, J.P.ら,（1986). Examen clinique standarise dans les broncho-pneumonies infectieuses enzootiques des bovins et essais de medicaments-methodologie et interpretation statistique. Proceedings of XIVth World Congresson Cattle Diseases.Dublin 26-29 August pp 435-439；デレフォージ(1992),前掲）に基づく評価尺度を用いて算出した。
前述の著者により述べられた評価システムに従い、臨床的指数（Clinical Index：ＣＩ）１．１以上を中等度又は重度の病気の状態とする。一方、ＣＩが１．１以下は、病気ではない、又は病気の状態は認められないとする。
ＣＩ≦１．１ 病気ではない、又は病気は認められない
１．１＜ＣＩ＜ ２ 中等度の病気の状態
ＣＩ≧２ 重度の病気の状態
このパラメータは、本研究の主要変数、治療終了時（Ｄ４日目）における“臨床的効果”を、次のカテゴリーから成る２つの尺度に評価するために用いた。
正の評価 ＝ 治療は成功（ＣＩ≦１．１）、及び
負の評価 ＝ 治療は失敗（ＣＩ＞１．１）
「体温の測定」
このパラメータは、Ｄ１〜Ｄ４日目の朝に各動物について毎日測定した。このパラメータは本研究の２次変数の一つに相当する。
「動物体重の測定」
大型動物計量用に特別に設計された秤（ＥｚｉＷｅｉｇｈｔ−１／ＴＲＵ−ＴＥＳＴ（登録商標））を用いて、それぞれの動物の体重をＤ１（基準値）、Ｄ４、及びＤ１０日目に記録した。
「起こり得る再発の観察」
最後に、治療期間終了後７日間（Ｄ４〜Ｄ１０日目）に亘って、起こり得る再発の発現を管理した（図１）。
１.３ 治療
１．３．１ 製品の特徴
１．３．１．１ 抗生物質
[ＮＵＦＬＯＲ（登録商標）]
薬剤形態 ： 注射用溶液
組成（１００ｍＬ） ： フロルフェニコール（Florfenicol）３０ｇ
賦形剤（適量）
製造者 ： シェリング・プロー株式会社（Schering-Plough, S.A.）
１．３．１．２ 試験した製品
[ＥＶ溶液]
薬剤形態 ： 経口用溶液
組成（１００ｍＬ） ： ケトプロフェン ３ｇ（実施例１）
賦形剤（適量）
製造者 ： ラボラトリオス Ｄｒ．エステベ株式会社（Laboratorios Dr.Esteve, S.A.）
[プラセボ]
薬剤形態 ： 経口用溶液
組成（１００ｍＬ） ： 賦形剤（適量）（実施例１）
製造者 ： ラボラトリオス Ｄｒ．エステベ株式会社（Laboratorios Dr.Esteve, S.A.）
１．３．２ 投与量、治療計画、及び投与経路
１．３．２．１ 抗生物質
抗生物質製剤は、製造者の推奨する投与量を首の筋肉に筋肉内注射することにより、両群（Ａ群及びＢ群）に投与した。治療は、４８時間の間隔（Ｄ１及びＤ３日目）で２回投与を行うものであった。
１．３．２．２ 試験した製品
Ａ群の動物には体重１０ｋｇ当たり平均１ｍＬのＥＶ溶液（ケトプロフェン３ｍｇ／ｋｇ／日に相当）を投与した。Ｂ群の動物には平均１ｍＬ／１０ｋｇ／日のプラセボを投与した。両製品とも、飲料水に加えて、連続３日間毎日（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３日）、経口的に投与した。
１．４ 統計的処理
両群における臨床的指数、体温、及び体重の平均値及び変化は、スチューデントのｔ検定で比較し、正規性が基準に達しない場合はマン−ホイットニ（Mann-Whitney）検定を適用した。
それぞれの治療群において、正（成功）と評価された治療と、負（失敗）と評価されたものとの割合を、パーソンのχ２乗統計的検定を用いて比較することにより、主要評価変数である“治療効果”を検討した。
２． 結果及び討論
両群において臨床的指数の平均基準値はほぼ同じだったにも拘わらず、治療２日目（Ｄ２）に管理を行っている間に、この値は、Ａ群（ＥＶ溶液で治療）においてＢ群（プラセボで治療）より有意に低くなり、この傾向は治療終了まで続いた（表２）。一方、Ａ群では治療２日目（Ｄ２）までに平均臨床的指数が１．１以下（軽度の病気の状態、又は病気は認められないに相当）となったが、Ｂ群では、この指数は３日目（Ｄ３）までこの値より高いままであった（表２、図２）。
Figure 2005515213
この結果は、病気の症状がＢ群の動物より早くＡ群の動物で消失したことを示している。４日目の臨床的指数の平均値によれば、Ｂ群はこの時点で完全には回復していない（図２）。
プロトコールに従い、Ｄ４日目の管理群の各動物が示す臨床的指数を用いて、研究者はそれぞれの治療の効果（主要変数）を評価し、臨床的指数が１．１以下（軽度の病気の状態、又は病気は認められない）に下がったもののみを治療が成功したと判断した。この評価の結果を表３に詳細に示した。
Figure 2005515213
表３に反映されているように、治療が成功した動物の割合は、ＥＶ溶液で処置した群においてプラセボで処置した群より有意に高かった。その割合の差は１２％であり、プラセボ群について予想した成功率が約８５％であり、また実際にそうであったことを考えると、この数字は十分な臨床的関連性を示すものである。
この結果より、ＢＲＤの抗菌剤治療に対する補助的治療として飲料水に加えてＥＶ溶液を投与すると、抗生物質のみでこの病気を治療する場合に比べて治療的効果が上がるといえる。
表４及び図３から分かるように、平均基準体温は両群においてほぼ同じであったにも拘わらず、治療２日目にはこの値はＡ群においてＢ群より有意に低くなり、この傾向は治療終了まで続いた。
Figure 2005515213
図３から分かるように、Ａ群での体温の低下は著しく、この低下は主に治療１日目に起きた。これに対しＢ群では、この体温の低下はＡ群ほどめざましくなく、治療の３日間に亘ってよりゆっくりと低下した。
プラセボを投与したにも拘わらずＢ群で徐々に体温が下がったのは、抗菌剤の治療的効果によるものと説明できる。抗菌剤は細菌による負荷を軽くし、また感染に対する反応として生体に起こる発熱反応を小さくする。
研究者により治療が成功したと判断されたいずれの治療群の動物においても、治療終了後７日の間に（１０日目までに）ＢＲＤの臨床的症状の再発は全くなかった。
３． 結論
この実験で得られた結果より、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）に対する抗菌剤治療の補完として、ＥＶ溶液を１ｍＬ／体重１０ｋｇ（活性成分であるケトプロフェン３ｍｇ／ｋｇに相当）の投与量で飲料水に加えて、連続３日間経口的に投与すると、臨床的症状が急速に治まり、治療終了時に治癒した動物の割合は抗菌剤のみを投与した場合に得られた割合より有意に高いと結論できる。
（実施例３）
＜哺乳子牛におけるウシ呼吸器疾患の抗菌剤治療の補完として、哺乳子畜用人工乳に加えて経口的に投与したケトプロフェン水溶液の臨床的効果の検討＞
この臨床試験は、ＥＶ溶液、３％ケトプロフェン水溶液（実施例１）を、哺乳中の子牛の群れにおけるウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の抗菌剤治療の補助的治療として、哺乳子畜用人工乳（代用乳）に加えて経口的に投与した後の、臨床的効果を評価するために行った。
この目的のため、臨床試験の実施基準の原則に則り、管理された多中心臨床試験を用い（検討に用いる動物を２つの群れに分け、一方には抗生物質＋ＥＶ溶液を用いた治療を行い、もう一方には、抗生物質＋プラセボ（ＥＶ溶液の賦形剤）を用いた治療（つまり、負の対照として働く）を行う）、無作為化し、盲検法で行った。
１．材料及び方法
１．１ 動物
本試験では、異なる血統と性別の哺乳中の子牛合計１８８頭を用いた。選定基準に従い、試験に加わる時点で、全ての子牛は中等度又は重度のＢＲＤに該当する臨床像を示していた。
１．２ 実験計画
この試験の実験計画は、実施例２の１．２章に記述のものと同様であった。
１．３ 治療
１．３．１ 製品の特徴
抗生物質、ＮＵＦＬＯＲ（登録商標）（フロルフェニコール）と、試験した製品（ＥＶ溶液及びプラセボ）はいずれも、実施例２に示した試験で用いたものと同じであり、その特徴は、実施例２の１．３．１章に述べられている。ＥＶ溶液とプラセボは同一の外観に調製して、試験の盲検性を保った。
１．３．２ 投与量、治療計画、及び投与経路
１．３．２．１ 抗生物質
確立したプロトコールに従い、製造者の推奨する投与量を首の筋肉に筋肉内注射することにより、抗生物質製剤を全ての動物（Ａ群及びＢ群）に投与した。治療は、４８時間の間隔で（Ｄ１及びＤ３日目）２回投与を行うものであった。
１．３．２．２ 試験した製品
抗生物質に加えて、Ａ群の動物には更に体重１０ｋｇ当たり平均投与量１ｍＬのＥＶ溶液（ケトプロフェン３ｍｇ／ｋｇ／日に相当）を投与し、Ｂ群の動物には平均１ｍＬ／１０ｋｇ／日のプラセボを投与した。両製品とも代用乳に混ぜて、連続３日間毎日（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３）経口的に投与した。
１．４ 統計的処理
実施例２の１．４章に記述のものと同様の統計的処理を行った。
２． 結果及び討論
先に記述のパラメータから算出した臨床的指数の平均基準値は両群においてほぼ同じであったにも拘わらず、治療２日目に管理を行っている間に、この値は、Ａ群（ＥＶ溶液で治療）においてＢ群（プラセボで治療）より有意に低くなり、この傾向は治療の終了まで続いた（表５）。
Figure 2005515213
一方、Ａ群では治療３日目（Ｄ３）に平均臨床的指数が１．１以下（軽度の病気の状態、又は病気は認められないに相当）となったが、Ｂ群では、この指数はＤ４日目までこの値より高いままであった（表５、図４）。
この結果は、病気の症状が、Ｂ群の動物より早くＡ群の動物で消失したことを示している。ただし治療終了時（Ｄ４日目）には、両群の殆ど全ての動物が回復した（図４）。
表６及び図５から分かるように、平均基準体温は両群においてほぼ同じであったにも拘わらず、治療２日目にはこの値はＡ群においてＢ群より有意に低くなり、この傾向は治療終了時まで続いた。
Figure 2005515213
図５から分かるように、Ａ群で主に治療１日目に体温の著しい低下があった。
プラセボを投与したにも拘わらずＢ群で徐々に体温が下がったのは、抗菌剤の治療的効果によるものと説明できる。抗菌剤は細菌による負荷を軽くし、また感染に対する反応として生体に起こる発熱反応を小さくする。
表７より、Ｄ４日目の両方の動物群の示す平均体重に有意差は見られないことが分かる。しかしＤ１０日目には、Ａ群の動物はＢ群の動物より有意に高い平均体重を示した。これは、ＥＶ溶液で治療した動物の臨床的状態が著しく改善したことを示す。一方、Ａ群における体重増加（１０日目と１日目の体重差より算出）の平均値（８．５５±１．１８ｋｇ）も、Ｂ群のもの（７．５０±１．４０ｋｇ）よりも有意に（ｐ＜０．００１）高かった。
Figure 2005515213
研究者により治療が成功したと判断されたいずれの治療群の動物においても、治療終了後７日間に（１０日目までに）ＢＲＤの臨床的症状の再発は全くなかった。
３． 結論
この試験で得た結果は、哺乳子牛におけるＢＲＤの抗菌剤治療の補完として、代用乳に１ｍＬ／体重１０ｋｇ（活性成分であるケトプロフェン３ｍｇ／ｋｇに相当）の量で混合したＥＶ溶液を３日間連続して経口投与すると、症状の緩和及び動物の回復の促進に有意に役立つことを示している。
これより、哺乳子牛におけるウシ呼吸器疾患の抗菌剤治療の補助的治療として、ＥＶ溶液は良好な臨床的効果を与えると結論できる。
（実施例４）
＜ブタ呼吸器疾患複合症の抗菌剤治療の補完として、飲料水に加えて経口投与するケトプロフェン水溶液の臨床的効果の検討＞
肥育期間中のブタの群れにおけるブタ呼吸器疾患複合症（ＰＲＤＣ）の抗生物質治療の補助的治療として、３％ケトプロフェンのＥＶ溶液（実施例１）を飲料水に加えて経口投与した後の、臨床的効果の評価を目的として、臨床試験を行った。
１． 材料及び方法
１．１ 動物
ブタ放飼場を試験に組み入れる前に、ＰＲＤＣの流行の存在を確認した。この診断は、囲いの中で発見された、死んだ動物を解剖し、肺、リンパ節、及び胸腺の試料を取って行った。試験開始時に死んだ動物がない場合は、最も臨床的状態の悪い動物を解剖に供した。ブタ放飼場を選定後、次の基準を満たす動物を選んだ。
・肥育段階にあり、ＰＲＤＣに感染していると診断され、３９．５℃以上の直腸温を示すブタ、かつ、
・選択の７日前より、抗菌剤又は抗炎症薬の投与を受けていない動物。
試験開始時、それぞれの群れが同じ頭数となるよう、印を付けた動物の群れを２つの治療群、Ａ群とＢ群とに分けた。
試験の間、全ての動物に、肥育段階用の標準的なブタ用飼料と、飲料水を与えた。水は、医薬製剤を定量供給するための特別な水タンクを繋げた自動給水器より供給した。
１．２ 治療
１．２．１ 製品の特徴
１．２．１．１ 抗生物質
[ＡＬＳＩＲ（登録商標）５％]
薬剤形態 ： 注射用溶液
組成（／ｍＬ） ： エンロフロキサシン（Enrofloxacin） ５０ｍｇ
賦形剤（適量）
製造者 ： エステベ ベテリナリア、ラボラトリオス Ｄｒ．エステベ株式会社（ESTEVE VETERINARIA, Lab.Dr ESTEVE, S.A.）
１．２．１．２ 評価した製品（Ａ及びＢ）
[プラセボ（製品Ａ）]
薬剤形態 ： 経口用溶液
組成（１００ｍＬ） ： 賦形剤（適量）（実施例１）
製造者 ： ラボラトリオス Ｄｒ．エステベ株式会社（Laboratorios Dr.Esteve, S.A.）
[ＥＶ溶液（製品Ｂ）]
薬剤形態 ： 経口用溶液
組成（１００ｍＬ） ： ケトプロフェン ３ｇ（実施例１）
賦形剤（適量）
製造者 ： ラボラトリオス Ｄｒ．エステベ株式会社（Laboratorios Dr.Esteve, S.A.）
１．２．２ 投与量、治療計画、及び投与経路
１．２．２．１ 抗生物質
製造者の推奨する投与量及び治療計画に従って、抗生物質製剤を筋肉内に投与した。治療期間は３日間（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３日目）であった。
１．２．２．２ 評価した製品（Ａ及びＢ）
両製品は、次の投与量及び投与計画に従って、飲料水に加えて経口的に投与した。製品Ａ又はＢを、１ｍＬ／体重１０ｋｇ（治療群の場合、ケトプロフェン３ｍｇ／体重ｋｇ／日に相当）投与。治療期間は３日間（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３日目）であった。
１．３ 実験計画
ブタ放飼場を選定後、印を付けた全ての動物にエンロフロキサシンを筋肉内投与し、抗生物質治療を行った。治療群の一方に割り振られた放飼場の動物には、その飲料水に加えたＥＶ溶液を用いて更に経口的治療を行い、もう一方の群れには同じ経路でプラセボ（溶液賦形剤）を投与した。
全試験期間は４日間であった。治療は最初の３日間（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３）に行った。動物の臨床的観察は、治療開始（Ｄ１）から治療終了時（Ｄ４）まで行った。全試験期間に亘り、次に示す各日の朝に４回の臨床的管理を行った。
・管理Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３：抗生物質＋製品Ａ又はＢを用いた治療期間（管理Ｄ１は治療開始前に行い、これを基準管理と見ることができる）
・管理４日目：治療終了時
各管理において、いくつかの個体の及び群れのパラメータを測定した。
１．３．１ 個体のパラメータ
・臨床的指数：このパラメータは、管理Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４において測定した。この指数は先に述べた方法（レイノード(1986), デレフォージ(1992),前掲）に基づく評価尺度により算出した。このパラメータは主要変数の測定に使用した（３．３．１章）。
・体温：このパラメータ（℃）は、管理Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４の間に測定した。
・体重：このパラメータ（ｋｇ）は、管理Ｄ１及びＤ４において測定した。
１．３．２ 集団のパラメータ
・放飼場の一般的状態：このパラメータは、管理Ｄ１〜Ｄ４において、一群の動物全体に関わる次の記録及び評価による順序尺度上で毎日測定した。
・餌の摂取：このパラメータは、各群の動物により消費される餌の量に対応する。
・死亡数：このパラメータは、試験期間中に各群について予測した死亡数に対応する。
１．３．３ 検討変数の測定
１．３．３．１ 主要変数
主要検討変数は、“臨床的指数の低下”（ＲＣＩ）と定義することができる。
１．３．３．２ ２次変数
・直腸温：この変数は、記録された全ての管理で測定された温度パラメータの値と一致する。
・体重増加（ＷＩ）：この変数は、次の式を適用して評価した。
ＷＩ：平均値（印を付けた動物）（Ｄ４での体重 − Ｄ１での体重）
１．４ 統計的処理
主要検討変数である“臨床的指数”は、有意水準α＝０．０５、検定力８０％としたスチューデントのｔ検定により解析した。
２次変数“体温”及び“体重”は、有意水準α＝０．０５、検定力８０％とした繰り返し測定のためのＡＮＯＶＡにより測定した。
試験の間に測定したその他のパラメータは、記述的統計法により解析した。
２． 結果及び討論
直腸温変化に対応する結果を表８及び図６に示した。
Figure 2005515213
表８及び図６から分かるように、体温の平均基準値は両群においてほぼ同じであったにも拘わらず、治療２日目には、この値はＢ群（ＥＶ溶液）においてＡ群（プラセボ）より有意に低くなった。同様に図６でも、Ｂ群における体温の低下は著しく、この低下は主に治療第１日目に起きた。これに対しＡ群では、この低下はＢ群ほど著しいものではなく、治療期間に亘ってゆっくりと低下した。
臨床的指数の推移から得られた結果を表９及び図７にまとめた。
Figure 2005515213
表９及び図７より、治療が成功した動物の割合は、プラセボで治療した群よりＥＶ溶液で治療した群れにおいて有意に高かった。
３． 結論
これらの結果より、ＰＲＤＣの抗菌剤治療の補助的治療として、飲料水に加えてＥＶ溶液を投与すると、抗生物質のみでこの病気を治療する場合に比べて治療効果が上がることが示された。
この試験の結果より、肥育中のブタにおけるブタ呼吸器疾患複合症の抗菌剤治療に対する補助的治療として、ＥＶ溶液は良好な臨床的効果を持つと言える。
この実験で得られた結果より、肥育中のブタにおけるブタ呼吸器疾患複合症（ＰＲＤＣ）に対する抗菌剤治療の補完として、ＥＶ溶液を１ｍＬ／体重１０ｋｇ（活性成分であるケトプロフェン３ｍｇ／ｋｇに相当）の投与量で飲料水に加えて、連続３日間経口的に投与すると、臨床的症状からの回復速度が上がり、またこのＥＶ溶液は、肥育中のブタにおけるＰＲＤＣの抗菌剤治療の補助的治療として良好な臨床的効果を与えると結論できる。
子牛（実施例２）及び哺乳中の子牛（実施例３）におけるウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）の抗生物質治療を補完する、３％ケトプロフェン水溶液の臨床的効果を検討する実験計画を示す線図である。 治療期間中の、各群の子牛の臨床的指数の推移を示すグラフである。 治療期間中の、各群の子牛の体温変化を示すグラフである。 治療期間中の、各群の哺乳子牛の臨床的指数の変化を示すグラフである。 治療期間中の、各群の哺乳子牛の体温変化を示すグラフである。 治療期間中の、各群のブタの直腸温変化を示すグラフである。 治療期間中の、各群のブタの臨床的指数の変化を示すグラフである。

Claims (27)

  1. ケトプロフェンを添加した動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳を含むことを特徴とする飲用製剤。
  2. 請求項１に記載の飲用製剤であって、
    前記飲用製剤は、前記製剤を摂取する動物に治療的有効量を投与するために十分な量のケトプロフェンを含むことを特徴とする飲用製剤。
  3. 請求項２に記載の飲用製剤であって、
    前記飲用製剤は、前記製剤を摂取する動物の体重１ｋｇ当たり１日１〜５ｍｇのケトプロフェン（ケトプロフェン１〜５ｍｇ／ｋｇ／日）を投与するために十分な量のケトプロフェンを含むことを特徴とする飲用製剤。
  4. 請求項１から３のいずれか１つに記載のケトプロフェンを添加した飲用製剤の製造方法であって、
    前記製造方法は、ケトプロフェン水溶液を、動物用飲料水又は哺乳子畜用人工乳と混合する工程を含むことを特徴とする製造方法。
  5. 請求項４に記載の方法であって、
    前記ケトプロフェン水溶液中のケトプロフェンの濃度範囲は１％〜１５％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする方法。
  6. 請求項４に記載の方法であって、
    前記水溶液は共溶媒を含むことを特徴とする方法。
  7. 請求項６に記載の方法であって、
    前記共溶媒は、ポリエチレングリコール４００及び１−メチル−２−ピロリドンより選ばれることを特徴とする方法。
  8. 請求項４に記載の方法であって、
    前記水溶液は、その場でケトプロフェンと塩を形成してケトプロフェンの溶解度を増大させることのできる塩基性アミノ酸を含むことを特徴とする方法。
  9. 請求項８に記載の方法であって、
    前記塩基性アミノ酸は、Ｌ−リシン及びＬ−アルギニンより選ばれることを特徴とする方法。
  10. 請求項４に記載の方法であって、
    前記水溶液は、湿潤剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、及びそれらの組み合わせより選ばれる、獣医学的に使用可能な添加剤を１種類以上含むことを特徴とする方法。
  11. 請求項１０に記載の方法であって、
    前記湿潤剤は、ポリソルベート又はポロキサマであることを特徴とする方法。
  12. 請求項１０に記載の方法であって、
    前記ｐＨ調節剤は、前記ケトプロフェン水溶液のｐＨを５．５〜７．０とする、酸又は塩基性の化合物であることを特徴とする方法。
  13. 請求項１０に記載の方法であって、
    前記防腐剤は、ベンジルアルコール又はパラベンであることを特徴とする方法。
  14. 請求項４に記載の方法であって、
    前記ケトプロフェン水溶液は、成分として、
    １〜１５％（ｗ／ｖ）のケトプロフェンと、
    ２〜３０％（ｗ／ｖ）のＬ−アルギニンと、
    ０．５〜３％のベンジルアルコールと、
    ｐＨを５．５〜７．０とするための適量の無水クエン酸と、
    全体を１００％とするための適量の精製水と、
    から成る組成を持つことを特徴とする方法。
  15. 請求項４に記載の方法であって、
    前記ケトプロフェン水溶液は、成分として、
    １〜５％（ｗ／ｖ）のケトプロフェンと、
    ２〜８％（ｗ／ｖ）のＬ−アルギニンと、
    ０．５〜２．５％のベンジルアルコールと、
    ｐＨを６〜７とするための適量の無水クエン酸と、
    全体を１００％とするための適量の精製水と、
    から成る組成を持つことを特徴とする方法。
  16. 一群の動物における、熱、炎症、及び／又は、痛みを生じる病的状態を経口的に同時に治療するため、請求項１から３のいずれかに記載の飲用製剤の製造にケトプロフェン水溶液を用いることを特徴とする方法。
  17. 請求項１６に記載の使用方法であって、
    前記ケトプロフェン水溶液中のケトプロフェンの濃度範囲は１〜１５％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする使用方法。
  18. 請求項１６に記載の使用方法であって、
    前記水溶液は共溶媒を含むことを特徴とする使用方法。
  19. 請求項１８に記載の使用方法であって、
    前記共溶媒は、ポリエチレングリコール４００及び１−メチル−２−ピロリドンの中から選ばれることを特徴とする使用方法。
  20. 請求項１６に記載の使用方法であって、
    前記水溶液は、その場でケトプロフェンと塩を形成してケトプロフェンの溶解度を増大させることのできる塩基性アミノ酸を含むことを特徴とする使用方法。
  21. 請求項２０に記載の使用方法であって、
    前記塩基性アミノ酸は、Ｌ−リシン及びＬ−アルギニンより選ばれることを特徴とする使用方法。
  22. 請求項１６に記載の使用方法であって、
    前記水溶液は、湿潤剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、及びそれらの組み合わせより選ばれる、獣医学的に使用可能な添加剤を１種類以上含むことを特徴とする使用方法。
  23. 請求項２２に記載の使用方法であって、
    前記湿潤剤は、ポリソルベート又はポロキサマであることを特徴とする使用方法。
  24. 請求項２２に記載の使用方法であって、
    前記ｐＨ調節剤は、ケトプロフェン水溶液のｐＨを５．５〜７．０とする、酸又は塩基性の化合物であることを特徴とする使用方法。
  25. 請求項２２に記載の使用方法であって、
    前記防腐剤は、ベンジルアルコール又はパラベンであることを特徴とする使用方法。
  26. 請求項１６に記載の使用方法であって、
    前記ケトプロフェン水溶液は、成分として、
    １〜１５％（ｗ／ｖ）のケトプロフェンと、
    ２〜３０％（ｗ／ｖ）のＬ−アルギニンと、
    ０．５〜３％のベンジルアルコールと、
    ｐＨを５．５〜７．０とするための適量の無水クエン酸と、
    全体を１００％とするための適量の精製水と、
    から成る組成を持つことを特徴とする使用方法。
  27. 請求項１６に記載の使用方法であって、
    前記ケトプロフェン水溶液は、成分として、
    １〜５％（ｗ／ｖ）のケトプロフェンと、
    ２〜８％（ｗ／ｖ）のＬ−アルギニンと、
    ０．５〜２．５％のベンジルアルコールと、
    ｐＨを６〜７とするための適量の無水クエン酸と、
    全体を１００％とするための適量の精製水と、
    から成る組成を持つことを特徴とする使用方法。
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