CN1738612A - 含酮洛芬的饮用制剂以及其在导致一群动物发烧、炎症和疼痛状况的同时治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

补充有酮洛芬的并含有动物用饮用水或泌乳动物用人造奶的饮用制剂，该饮用制剂可用于口服并同时治疗一群动物引起发热、炎症和或疼痛的状况。

Description

含酮洛芬的饮用制剂以及其在导致一群动物 发烧、炎症和疼痛状况的同时治疗中的应用
发明领域
本发明涉及针对导致一群动物发烧、炎症和/或疼痛的状况的口服同时治疗，该治疗使用一种补充有酮洛芬的并且含有动物用饮用水或泌乳动物用人造奶，被一群动物同时摄取的饮用制剂。
发明背景
酮洛芬[2-(3-苯甲酰苯基)丙酸]是一种具有止痛、抗炎和退热性质的抑制环氧合酶的活性物质。
在兽医应用中描述过酮洛芬(外消旋体)的应用，以及众多兽医产品含有酮洛芬为用于狗口服的片剂，或者为用于牛、猪和马的注射液。所有这些制剂都用于严格的个体应用，无论是单独饲养还是群体(牧场)饲养的，都必须一个一个地治疗动物。
在当代集约型牧场经营中，非-奶场家畜，例如猪、肉牛等被饲养于大型的可以容纳数以千计的动物的群体中。在这些牧场中，动物的数量密度很高，当一个传染病灶出现时，其将很快传染至整个群体(或者，至少整个牲畜围栏)，尤其是在发生呼吸道感染的时候。在这些情况下，整个兽群必须同时进行治疗。如果这些病况用现行市场上可得的酮洛芬产品进行治疗，则每一单个动物都必须静置不动并给予适宜量的药物，且整个过程必须重复数天。这非常费时间，并且需要大量的人力，从而大大增加了治疗的成本，而这些都加在了同时给予的抗生素治疗的成本中，还会使动物产生严重恶化疾病过程的应激，使得此种治疗在实践中不可实施。
发明概述
本发明涉及解决在开发用于同时治疗一群动物的导致发热、炎症和/或疼痛的病况的系统的问题方案。
本发明提供的所述解决方法以本发明人的观察为基础，通过根据动物的体重以及动物存在的数量向动物群的饮用水或向泌乳动物的人造奶中加入适宜量的酮洛芬水性溶液，可以轻易地同时治疗动物群体。
由于不必使单个动物保持静止以对其进行给药治疗，避免延迟给药，减少人工费用和对动物的应激，所以本发明提供的方法是有利的。
本发明的一项目的是提供一种饮用制剂，该制剂含有补充有酮洛芬的动物饮用水或泌乳动物用人造乳。
本发明的另一项附加目的是提供一种获得所述含有酮洛芬的饮用制剂的方法。
本发明的另一项附加目的是提供酮洛芬水性溶液在用于获得含有酮洛芬的用于同时对一群动物口服治疗导致发热、炎症和/或疼痛的病况的饮用制剂中的应用。
附图简要说明
图1显示了说明3％酮洛芬水性溶液在牛(实施例2)和泌乳牛(实施例3)中补充牛呼吸系统疾病(BRD)抗生素治疗的临床效果的研究的试验设计的示意图。
图2是显示在治疗期间每一组牛的临床指标的进展图。
图3是显示治疗期间每一组牛的温度曲线图。
图4是显示治疗期间每一组泌乳牛的临床指标的变化图。
图5是显示治疗期间每一组泌乳牛的温度曲线图。
图6是显示治疗期间每一组猪的直肠温度曲线图。
图7是显示治疗期间每一组猪的临床指标的变化图。
发明详述
本发明涉及一种含有动物饮用水或泌乳动物用人造奶的并补充有酮洛芬的饮用制剂。
本发明提供的含有酮洛芬的该饮用制剂，下文中称为本发明的饮用制剂，是可供动物饮用的制剂。
动物用饮用水和泌乳动物用人造奶都是公知的产品。对于本发明的实践应用，可以使用任何动物饮用水或泌乳动物用人造奶。
酮洛芬是一种商业可得的用作止痛剂、抗炎剂和/或退热剂的产品。此外，它还可以通过诸如美国专利US 3,641,127中所记载的方法制备得到。在本发明的饮用制剂中，溶解有酮洛芬。由于本发明饮用制剂是为治疗群体动物而制备的，因此所述饮用制剂中所含的酮洛芬的量可以在很大的范围内变化。通常，本发明饮用制剂含有酮洛芬的量足以向摄取此饮用制剂的动物提供治疗有效量。如说明书中所使用的，术语“治疗有效的量”指的是足以对动物具有治疗效果的量，例如，每天1-5mg酮洛芬每公斤摄取该饮用制剂的活体动物体重(1-5mg/kg/day)。在一项特定的应用中，本发明饮用制剂含有足以向摄取此饮用制剂的动物提供3mg/kg/天量的酮洛芬。
本发明饮用制剂可用于同时为一群动物口服治疗引起发热、炎症、和/或疼痛的病况。就此说明书而言，术语“引起发热、炎症、和/或疼痛的病况”可以对应于任一种源于感染或非源于感染的的变化或疾病，其中呈现所有或某些上述症状。同样的，术语“动物群”指的是一组动物，诸如，例如在密集型养牛场中的动物组，术语“同时”指的是这样的事实：动物群在同时得到酮洛芬治疗，而不顾是否所有的动物同时摄取本发明饮用制剂，因为将酮洛芬掺入在饮用水或泌乳动物用人造奶中。
实施例2和3证实了本发明饮用制剂作为抗生素治疗的辅助治疗在牛群或奶牛群的牛呼吸疾病(BRD)的治疗中的临床效果。实施例4显示了本发明饮用制剂作为抗生素治疗的辅助治疗在治疗饲养猪群的猪呼吸系统疾病综合征(PRDC))中的临床效果。
本发明饮用制剂可以通过涉及将酮洛芬水性溶液与动物饮用水或泌乳动物用人造奶混合的方法而得到。与饮用水或与人造奶混合的酮洛芬水性溶液的量可以在很大的范围内变化。(i)酮洛芬水性溶液和(ii)饮用水或人造奶之间的比例由多个因素决定，包括酮洛芬在酮洛芬水性溶液中的浓度、动物饮用的饮用水或人造奶的量，以及向每一动物所给药的酮洛芬的剂量。动物饮用的水或人造水的量是非常可变的因素，并且除其它因素以外决定于动物体重、气候条件以及动物临床状况。作为示例，3％的酮洛芬水性溶液可以加入到动物用饮用水中，使每升饮用水中含有0.5-2毫升的酮洛芬水性溶液，或者每升泌乳动物用人造奶中含有1.5-7.0毫升的酮洛芬水性溶液。
水性溶液中的酮洛芬浓度可以变化的幅度很大。下限由根据所需用途实际可加入到该酮洛芬水性溶液制剂中的酮洛芬的最低量决定。除了其它因素以外，上限由在酮洛芬开始沉淀的特定pH时水性溶液中酮洛芬的浓度决定。作为示例，水性溶液中酮洛芬的浓度可以在1％-15％(w/v)之间，正常的在1％-5％(w/v)之间。在一个特定的具体实施方式中，水性溶液中酮洛芬的浓度为3％(w/v)。
虽然酮洛芬在水中几乎不溶，但是可以采取几种方法制备其水性溶液。其中一种是使用一种共溶剂(co-solvent)，例如，聚乙二醇400、1-甲基-2-吡咯烷酮等等，另一种策略是将酮洛芬与碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸等就地成盐，增加其溶解度。
在一特定的具体实施方式中，制备酮洛芬水性溶液的共溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
在另一特定的具体实施方式中，酮洛芬水性溶液中含有L-精氨酸，通过在其中就地形成相应的L-精氨酸盐以增加酮洛芬在水中的溶解度。通过调整溶解酮洛芬所需该物质等分子的量，以及为优化适用不同品质的饮用水或不同类型的人造奶的酮洛芬水性溶液的使用方案的附加量确定L-精氨酸的浓度。根据酮洛芬的浓度，水性溶液中L-精氨酸的浓度可以在很大的幅度内变动。作为示例，水性溶液中L-精氨酸的浓度可以在2％-30％(w/v)之间，通常在2％-8％(w/v)之间。在一特定的具体实施方式中，水性溶液中L-精氨酸的浓度为5.5％(w/v)。
酮洛芬水性溶液还可含有一种或多种兽医学可接受的添加剂，诸如湿润剂、pH调节剂、防腐剂等等。
作为湿润剂，任一种可以促进酮洛芬溶于水性溶液中的化合物都可以使用，例如聚山梨酯；泊洛沙姆，诸如泊洛沙姆407等等。
已知的是(默克索引，药物解析特性(Analytical Profiles of DrugSubstances))，酮洛芬在乙腈/水(3/1)中的pKa为5.02-5.94，在甲醇/水(3/1)中平均值约为5.5；对于精氨酸而言，其pK1为2.18(羧基)、pK2为9.09(氨基)，其平均值约为5.6，并且当pH等于或高于5.5时，该两种化合物都足以离子化(解离)从而可相互反应以使酮洛芬保持为溶液状态。为此，当制备水性溶液时，需通过加入一种pH调节剂以将pH调节至5.5-7.0。已进行的实验显示当pH低于5.5时，酮洛芬发生沉淀。
因此，pH调节剂是一种酸性或碱性的化合物，可以为水性酮洛芬溶液提供这样的pH值，例如5.5-7.0的pH，优选6.5，使得仍以离子化形式存在。在一特定的具体实施方式中，水性酮洛芬溶液含有1-甲基-2-吡咯烷酮作为共溶剂，pH调节剂是一种无机碱，例如，所需量的氢氧化钠(适量)以提供一种pH为6.5的水性溶液。在另一特定的具体实施方式中，酮洛芬水性溶液含有一种碱性氨基酸，例如L-精氨酸，而pH调节剂是一种酸，诸如柠檬酸、马来酸、盐酸等等，以所需量(适量)存在以提供pH为5.5-7.0的酮洛芬水性溶液。
与溶液外观有对照，酮洛芬水性溶液的稳定性研究的结果，作为pH值(此种应用的主要因素)微小的变化的结果，证明了可以完美的实现将酮洛芬维持为溶液状态的目的。所得结果证实了该制剂的成功。
在用动物饮用水或泌乳动物用人造奶稀释了酮洛芬水性溶液之后，为了获得本发明的饮用制剂，通过稀释该产品可帮助实现酮洛芬的溶解。因此，即使是在相对较酸的水(约pH5.0)中，本发明饮用制剂仍可观察到保持其稳定，甚至冷藏48小时后才出现一些沉淀。还显示，将酮洛芬水性溶液加入到本发明目的所需的饮用水中时，pH不会改变，以及直接使用没有任何附加处理的样本，正如稳定性测试中所得的结果所证实的，在72小时后，化学数据也保持不变。
有利的，水性酮洛芬溶液含有一种防腐剂以保证其在所建议的应用过程中防腐。作为一种防腐剂，任一种可以保证水性酮洛芬溶液或本发明饮用制剂防腐的试剂都可以使用，诸如苯甲醇(benzylicalcohol)、对羟基苯甲酸酯类(parabenes)等等。在一特定的具体实施方式中，使用了苯甲醇，一种用于化妆品、食物、包括口服和非肠道的制剂的广泛的药物制剂的抑菌防腐剂，浓度为0.5％-3％，例如0.5％-2.5％。苄基醇是记载在《FDA惰性成分手册(Handbook ofInactive Ingredients of the FDA)》(注射剂、胶囊、溶液剂、口服片剂、局部及阴道制剂)中的一种产品，同时也存在于英国出售的非肠道和非-非肠道产品中《药物辅料手册第3版第42页(Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd edition，page 42)》。
酮洛芬水性溶液可以通过混合其适宜量的成分而获得。在一特定的具体实施方式中，酮洛芬水性溶液具有以下的组成：
成分
酮洛芬                        1-15％(w/v)
L-精氨酸                      2-30％(w/v)
苯甲醇                        0.5-3％
无水柠檬酸(适量)              pH在5.5-7.0之间
纯净水适量                    100％
在另一特定的具体实施方式中，此酮洛芬水性溶液具有以下的组成：
成分
酮洛芬                        1-5％(w/v)
L-精氨酸                   2-8％(w/v)
苯甲醇                     0.5-2.5％
无水柠檬酸适量             pH在6.0-7.0之间
纯净水适量                 100％
以下实施例用于阐述本发明但决不能认为是用于限制本申请范围。
                      实施例1
                酮洛芬水溶液的制备
由于酮洛芬在水中几乎不可溶，为此进行了几项试验以试图解决该问题。
因此，首先进行预试验以确定在水性介质中溶解1g酮洛芬所需的共溶剂或碱性氨基酸的比例，然后将样本经历5℃和-20℃的强化条件。作为共溶剂，对聚乙二醇400和1-甲基-2-吡咯烷酮进行测试，而作为碱性氨基酸，测试的是L-精氨酸和L-赖氨酸。从这些预试验中，1-甲基-2-吡咯烷酮被选作共溶剂，因为酮洛芬在此共溶剂中比在聚乙二醇400中更易溶解；选用L-精氨酸作为氨基酸。
然后，使用所选的共溶剂和碱性氨基酸进行进一步的试验，并且考虑加入湿润剂(泊洛沙姆407)的可能性以促进酮洛芬的溶解。因此，预配设计步骤从制备表1所记载的百分比组合物开始。
                                        表1
                                     测试组合物
  化合物   1   2   3   4   5   6
  酮洛芬   3.000   3.000   3.000   3.000   3.000   3.000
  1-甲基-2-吡咯烷酮   60.000   60.000   -   -   30.000   30.000
  NaOH适量   pH6.5   -   -   -   pH6.5   -
  磷酸二氢钾   -   0.668   -   -   -   0.668
  磷酸氢二钠   -   0.313   -   -   -   0.313
  L-精氨酸   -   -   7.000   7.000   -   -
  柠檬酸适量   -   -   pH6.5   pH6.5   -   -
  泊洛沙姆407   -   -   -   1.000   2.000   2.000
  纯净水适量   100ml   100ml   100ml   100ml   100ml   100ml
将pH调节至6.5后证实，基于就地形成盐的上述组合物是和pH有关的，对于加入稀盐酸而获得的pH值低于5.5的情况，酮洛芬将发生沉淀。
在测试的组合物中，标记为2号的组合物溶解性不好，而含有泊洛沙姆407那些(第4、5和6号组合物)有产生泡沫的倾向，因为该化合物是一种非离子型表面活性剂。由于1号组合物中共溶剂含量太高(60％)，因此选用3号组合物进行以下的试验。
在另一组试验中，决定调节溶解酮洛芬所需的L-精氨酸的量，以测试不同的防腐剂，最终，通过加入L-精氨酸来进行适当的修饰，因为此种溶液与被处理的不同的水质都具有很高的相容性。所选的防腐剂是苯甲醇(benzylic alcohol)。考虑到所有上述因素，得到了下述组合物，在下文中指“EV溶液”，将在实施例2、3和4中描述的试验中使用。
            3％酮洛芬水溶液的组成
                   (EV溶液)
成分
酮洛芬                          3.000g
L-精氨酸                        5.500g
苯甲醇                          2.000g
无水柠檬酸适量                  pH6.5
纯净水适量                      100ml
之后，用EV溶液制备一中试批次(pilot batch)，并利用该批次验证了0.1％(v/v)在动物用饮用水(自来水和纯净水)及泌乳动物用人造奶中的稳定性，从而可以推荐最长使用期。所得结果给出的使用期是：含有0.1％酮洛芬水性溶液的饮用水为72小时；含有0.1％酮洛芬水性溶液的泌乳动物用人造奶为24小时。
                      实施例2
作为抗生素治疗小牛呼吸系统疾病的补充的口服给予饮用水中的酮洛芬水性溶液的临床效果的研究。
牛疾病
已知多数感染过程可引起严重的通常伴随有疼痛的软组织炎症。该炎症也通常与内毒素的释放有关，除了其它现象以外，后者会引起发热状况。这些现象共同使动物的临床条件恶化并且延长疾病的时程[Laval，A.(1992).Utilisation des anti-inflammatoires chez le porc.Rec.Méd.Vét.168(8/9)：733-744]。鉴于此，作为抗生素疗法的补充，通过给予非甾体抗炎药(NSAIDs)消除以上症状被记载为是一种在兽药领域中非常有利的方法[Kopcha，M.等.(1989).氟尼辛葡胺和宝泰松在制造食品的动物上的试验性使用(Experimental uses of flunixinmeglumine and phenylbutazone in food-producing animals.)JAVMA194(1)：45-49]。
此治疗方法的一项应用是治疗牛呼吸疾病(BRD)，一种病理综合征，在其发病机制中已显示有不同的病原学因子，特别是出血败血性巴斯德(氏)菌(Pasleurella multocida)以及支原体spp.(Mycoplasmaspp.)[默克兽药手册第8版第2188页，默克公司，美国新泽西州怀特荷斯，Merck Veterinary Manual(1998)，8th ed.Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ，USA，p.2188]不同的病理性综合征。更具体地，已经证实，使用所选的NSAIDs，包括酮洛芬，作为此疾病的抗生素疗法的补充，可以提高动物的治愈率并且增加治疗末期临床改善的百分比[Deleforge，J.等(1994).托芬那酸和土霉素在治疗牛呼吸系统疾病中的效果的现场评价J.Vet.Pharmacol.Therap.17：43-47；Balmer，T.V.等(1997).卡布洛芬和氟尼辛葡胺作为牛呼吸系统疾病的辅助治疗的比较，The Veterinary Journal 154：233-241；Lockwood，P.等.(1998).Eficacia clinica comparada de tres antiinflamatorios noesteroideos(NSAID)，flunixin meglumine，carprofeno yketoprofenocomo complemento del tratamiento antibacteriano de la enfermedadrespiratoria bovina.Albeitar 16：15]。然而，在多数已公开的记载了该治疗实践的研究中，NSAID都是以非肠道(肌内或静脉)给药的，几乎没有研究使用口服途径以实现此目的。
为了评估EV溶液的临床效果，在肉牛群的应用水中口服给予3％酮洛芬水性溶液(实施例1)，作为牛呼吸疾病(BRD)抗生素治疗的辅助治疗，并且遵循良好临床试验GCP原则进行临床试验。
为此，此临床研究被设计成对照的多中心临床试验[研究中所包括的动物被分成两组，其中一组接受以抗生素+EV溶液为基础的治疗，另一组接受以抗生素+安慰剂(EV溶液的辅料)的作用，因此，作为一种阴性对照]，并按照此设计进行。此试验是随机且盲的。
1.材料与方法
1.1动物
根据所需样本量，使用总计350头处于养肥阶段的年轻放牧肉牛(每个治疗组中175头)。在选入时，所有的牛呈现中度或重度的BRD的临床现象。在研究期间，动物圈养在附属建筑物中，并分配在两个牲畜围栏中的一个中(一个治疗组占用一个围栏)。所有的动物都接受不含有药物添加剂的商业标准饲料，并从自动饮水装置中可随意接受饮用水。
1.2试验设计
试验时程总共持续10天。在试验时程的第一天(D1天)完成动物选择。当在饲养肉牛小牛的农场中检测到BRD的暴发后，选择满足以下选择标准的动物：
1°.临床症状学与BRD相符合，严重度高于特别为所述研究而创制的临床记分标准1.1(＞1.1：中度或重度疾病)；并且
2°.在选择前7天内这些动物未接受过抗菌剂或抗炎剂。
选择一批后，将动物分成两个均匀等量的组。之后，每一组置于不同的牲畜围栏中，并且，通过一简单的随机方法，确定其中一组进行A治疗(抗生素+EV溶液)，另一组进行B治疗(抗生素+安慰剂)。
所有的动物治疗时程持续总共3天(第1-3天)，该治疗包括向每组给予两种产品；在第1天和第3天给予一种抗生素，两组都一样，在第1、2、3天给予EV溶液(组A)或其辅料(组B)(见图1)。
图1显示了用于小牛BRD治疗的抗菌剂治疗的补充的3％酮洛芬水性溶液的临床效果研究的试验设计的图表说明。
从第1天至治疗的最后一天(第4天)，对动物的临床状态进行监控(图1)。在这期间，进行以下的操作：
疾病严重度或临床指数的测量：第1天-第4天
体温测量：第1天-第4天
体重测量：第1、4和10天
对有可能的复发的监控：第4天-第10天
疾病严重度或临床指数的测量
给每头动物分别计算该指数，从第1天至第4天，一天一次，使用一种以其它作者之前使用的记分标准[Raynaud，J.P.，等，(1986).Examen cinique standarisédǎns les broncho-pneumonies infectieusesenzootiques des bovins et essais de medicaments-methodologie etinterprétation statistique.Proceedings of XIVth World Congress onCattle Diseases.Dublin 26-29August pp435-439；Deleforge(1992)supra]为基础的记分方法。
根据以前提到的作者们所描述的记分系统，临床指数(Cl)高于1.1等同于中度或重度疾病情况。另一方面，Cl等于或低于1.1等同于没有疾病或难以察觉的疾病情况：
Cl≤1.1      }没有或难以察觉的疾病
1.1＜Cl＜2     }中度疾病情况
Cl≥2        }重度疾病情况
此参数用于研究此研究的主要变量，治疗末期(第4天)的“临床效果”，按以下分类的两种标准：
阳性评估＝治疗成功(Cl≤1.1)，和
阴性评估＝治疗失败(Cl＞1.1)。
体温测量
在第1-4天早晨对每头动物每天测量该参数。该参数对应于本研究的二级变量之一。
动物体重的测量
在第1天(基线)、第4天、第10天记录每头动物的体重，使用特别为大体重动物设计的称(EziWeight-1/TRU-TEST)。
对有可能的复发的监控
最后，在治疗时程结束后7天内(第4-10天)，控制有可能发生的复发(图1)。
1.3治疗
1.3.1产品特性
1.3.1.1抗生素
NUFLOR         药物形式：               注射液
                  组成100ml：              氟苯尼考30g
                                           辅料适量
                  制造商：                 Schering-Plough，S.A.
1.3.1.2研究的产品
EV溶液            药物形式：               口服液
                  组成100ml：              酮洛芬3g(实施例1)
                                           辅料适量
                  制造商：                 Laboratorios Dr.Esteve，S.A.
安慰剂            药物形式：               口服液
                  组成100ml：              辅料适量(实施例1)
                  制造商：                 Laboratorios Dr.Esteve，S.A.
1.3.2剂量、治疗方案以及给药途径
1.3.2.1抗生素
通过向颈部肌肉的肌内注射，向两组(A和B)都给予制造商推荐剂量的抗生素制品。治疗由2个剂量组成，以48小时的间隔(第1天和第3天)给予。
1.3.2.2研究的产品
组A动物接受平均剂量为1ml的溶液EV/10kg活体重(相当于3mg酮洛芬/kg/天)。组B动物接受平均剂量为1ml安慰剂/10kg/天。所有产品都溶入饮用水中口服给药，连续3天每日给药(第1、2和3天)。
1.4统计方法
将两组中临床指数的平均值以及图谱、温度和体重用Student′s t-检验进行比较，当不能达到常态标准时，使用Mann-Whitney检验。
使用Pearson′s Chi-squared统计学检验，通过比较每治疗组中被评估为阳性(成功)的治疗以及被评估为阴性(失败)的那些治疗的百分比，来研究主要研究变量“治疗效果”。
2.结果与讨论
尽管两组的临床指数的平均基线值都十分相似，在治疗的第二天(D2)进行的对照期间，组A(EV溶液治疗组)的该值比组B(安慰剂治疗组)要显著低得多，并保持到治疗结束(表2)。另一方面，在治疗的第二天(D2)前，组A的平均临床指数低于或等于1.1(等同于低或难以发现的疾病状态)，组B中该指数仍然保持高于该值直至第3天(表2，图2)。
                      表2
     治疗期间每一组临床指数的平均值±标准偏差
  组A(EV溶液)   组B(安慰剂)   统计学比较
  D1   1.6±0.3   1.6±0.3   NS(p＞0.05)
  D2   1.1±0.2   1.2±0.2   p＜0.001
  D3   1.0±0.1   1.1±0.2   p＜0.05
  D4   1.0±0.0   1.1±0.2   p＜0.05
NS＝两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)。
以上结果表明，疾病症状在组A动物中消失得比组B动物要早，根据第4天的临床指数的平均值来看，B组动物在第4天此时并没有完全治愈(图2)。
根据该拟案，使用第4天对照组中每一动物所呈现的临床指数，临床研究者评估了每一种治疗的效果(主要变量)，只认为那些临床指数降低到低于或等于1.1(低或难以察觉的疾病情况)的动物是被成功治疗的。该评估的结果详细记录于表3中。
                           表3
   两组动物中每一组治疗被评估为成功或失败的动物的百分比
  组A(EV溶液)   组B(安慰剂)   统计学比较
 成功临床指数≤1.1   172(98％)   151(86％)   p＜0.001*
 失败临床指数＞1.1   3(2％)   24(14％)
*Chi-squared检验＝17.699，自由度为1。统计效力＝99.4％
如表3中所示，用EV溶液治疗的组中治疗成功的动物百分比 显 著高于用安慰剂治疗的组。这些百分比之间的差距为12％，显著的临床关联性的图显示，安慰剂组预言的成功百分比约为85％，正如实际发生的。
根据此结果，与单独使用抗生素进行该疾病治疗相比，在饮用水中给予EV溶液作为BRD抗生素治疗的辅助治疗具有有利的治疗性效果。
如表4与图3中可以观察到的，尽管两组的平均基线体温十分相似，在治疗的第二天，组A该值比组B要显著低得多，并保持较低的值直至治疗结束。
                      表4
 治疗期间每组的直肠温度的平均值±标准偏差
  组A(EV溶液)   组B(安慰剂)   统计学比较
  D1   39.4±0.5℃   39.5±0.5℃   NS
  D2   38.9±0.3℃   39.2±0.4℃   p＜0.001
  D3   38.9±0.3℃   39.0±0.3℃   p＜0.05
  D4   38.9±0.3℃   39.0±0.4℃   p＜0.001
NS＝两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)。
如图3所观察到的，组A中体温的下降是很显著的且主要发生在治疗的第一天。相反，在组B中，温度下降没有组A显著，且逐渐发生在治疗的3天。
尽管这些动物接受安慰剂组B所经历的温度的逐渐下降可以解释为抗菌剂的治疗效果，通过减少细菌负荷，也减少作为对感染的一种应由生物体触发的发热反应。
在治疗结束10天之内，被研究者评估为治疗成功的多个治疗组中任一动物没有再出现BRD的临床症状。
3.结论
从此研究中得到的结果，可以得出如下结论：连续3天在饮用水中口服给予EV溶液，剂量为1ml/10kg活体重(等价于3mg/kg活性成分，酮洛芬)，用于牛呼吸疾病(BRD)抗生素治疗的补充，能快速减轻临床症状，并且在治疗结束时治愈的动物百分比显著高于只接受抗菌剂的动物。
                        实施例3
口服给予在泌乳动物用人造奶中作为泌乳小牛呼吸疾病的抗菌剂治疗的补充的酮洛芬水性溶液的临床效果的研究
进行该临床研究以评估EV溶液，3％酮洛芬水性溶液(实施例1)的临床效果，在其在泌乳动物用人造奶(牛奶替代品)中口服给予之后，作为泌乳小牛群的抗菌剂治疗牛呼吸疾病(BRD)的辅助治疗。
为此，使用一种对照多中心研究[此项研究中包括的动物被分成两组，一组接受以抗生素+EV溶液为基础的治疗，另一组接受以抗生素+安慰剂(EV溶液的辅料)为基础的治疗，因此，作为一种阴性对照]，它是随机且盲的，遵循良好临床试验GCP原则。
1.材料和方法
1.1动物
在研究中总共188头不同品种和性别的泌乳牛。根据选择标准，在选入时所有的牛都呈现与中度或重度BRD相符合的临床特征。
1.2试验设计
此试验的试验设计与实施例2第1.2节中所描述的相同。
1.3治疗
1.3.1产品特性
抗生素，NUFLOR(Florfenicol)和研究产品(EV溶液与安慰剂)都是与实施例2中所描述的研究中使用的那些相同，其特性描述于实施例2的第1.3.1节中。制备EV溶液和安慰剂使其具有相同的外观以保证研究的盲性。
1.3.2剂量、治疗方案及给药途径
1.3.2.1抗生素
根据已建立的拟案，按照制造商推荐的剂量，将抗生素制剂通过颈部肌肉的肌内注射给予所有的动物(组A和组B)。治疗由2个剂量组成，以48小时的间隔(第1和第3天)给予。
1.3.2.2研究产品
除了抗生素，组A中的动物还接受平均剂量1ml EV溶液/10kg活体重(等价于3mg酮洛芬/kg/天)，组B中的动物接受平均剂量1ml安慰剂/10kg/天。所有产品都混合在牛奶替代品中通过口服给予，每日给药，持续3天(第1、2和3天)。
1.4统计分析
如实施例2的1.4节中所描述的那样，进行同样的统计学分析。
2.结果和讨论
尽管两组的由以前描述的参数计算的临床指数的平均基线值几乎一致，在第2个治疗日进行的对照中，组A(EV溶液治疗组)的该值比组B(安慰剂治疗组)要显著低得多，并保持这种状态到治疗结束(表5)。
                     表5
 治疗期间每一组的临床指数的平均值±标准偏差
  组A(EV溶液)   组B(安慰剂)   统计学比较
  D1   1.77±0.27   1.78±0.31   NS
  D2   1.47±0.20   1.60±0.22   p＜0.001
  D3   1.07±0.10   1.13±0.15   p＜0.001
  D4   1.01±0.03   1.03±0.04   p＜0.05
NS＝在两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)
另一方面，在治疗的第三天(D3)，组A的平均临床指数低于1.1(等同于低或难以发现的疾病状态)，组B中该指数在第4天前仍然高于该值直至第3天(表5，图4)。
以上结果显示，所述疾病症状在组A动物消失早于组B。然而，在治疗结束时(第4天)，几乎所有在两组中的动物都治愈(图4)。
如表6和图5中所观察到的，尽管两组的平均基础体温非常相似，在治疗的第二天，组A的体温显著的低于组B，此现象保持到治疗结束。
                              表6
  治疗期间每组中直肠温度的平均值±标准偏差
  组A(EV溶液)   组B(安慰剂)   统计学比较
  D1-早晨   39.64±0.83℃   39.60±0.81℃   NS
  D1-下午   39.01±0.55℃   39.550±0.61℃   P＜0.001
  D1-夜晚   38.81±0.47℃   39.08±0.54℃   P＜0.001
  D2-早晨   38.61±0.45℃   38.91±0.59℃   P＜0.001
  D2-下午   38.79±0.42℃   39.15±0.56℃   P＜0.001
  D3-早晨   38.45±0.50℃   38.70±0.64℃   P＜0.001
  D4-早晨   38.38±0.47℃   38.75±0.52℃   P＜0.001
NS＝在两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)
正如图5中所观察的，组A的温度有显著降低，主要是在治疗第一天。
尽管接受了安慰剂，组B温度的逐渐下降可解释为抗菌剂的治疗作用，其减少了细菌负荷，从而减轻了作为对感染的反应由生物体触发的发热反应。
从表7中可以观察到，在第4天两个动物组的平均体重没有显著的差别。然而，在第10天，组A动物的平均重量显著高于组B动物的平均体重，这显示，在用EV溶液治疗的动物中临床状态有了很大的改善。另一方面，组A体重平均值增加(8.55±1.18kg)(由第10天和第1天之间的体重差别计算得到)也同样显著高于组B(其值为7.50±1.40kg)(p＜0.001)。
                             表7
    第1、4和10天的动物体重的平均值±标准偏差
  组A(EV溶液)   组B(安慰剂)   统计学比较
  D1   77.95±15.91kg   76.00±18.32kg   NS
  D4   80.62±15.94kg   78.52±18.42kg   NS
  D10   86.50±15.90kg   83.50±18.6kg   p＜0.05
NS＝在两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)
在治疗后10天内，在被研究人员认为是治疗成功的每个治疗组中的任一动物身上不再出现BRD临床症状。
3.结论
本试验中得到的结果显示，口服给予混合于牛奶替代品中的EV溶液，剂量为1ml/10kg活体重(等价于3mg/kg活性成分，酮洛芬)持续3天，作为泌乳牛BRD抗菌剂治疗的辅助，可以显著地帮助减轻症状并能加速动物康复。
因此，可以得出结论，作为泌乳牛的呼吸疾病的抗菌剂治疗的辅助治疗，EV溶液可呈现良好的临床效果。
                      实施例4
溶于饮用水中进行口服给药以辅助猪呼吸系统疾病综合征的抗菌剂治疗的酮洛芬的水性溶液的临床效果的研究
进行临床研究意在评估3％酮洛芬的EV溶液(实施例1)的临床效果，在其在饮用水中口服给药作为正在养肥的猪群的猪呼吸系统疾病综合征(PRDC)抗生素治疗的辅助治疗。
1.材料和方法
1.1动物
在选择猪围栏之前，需确认其中暴发了PRDC。此项诊断通过对围栏中发现死亡的猪取其肺、淋巴节和胸腺的样本进行尸检而得以完成。如果在研究起初没有动物死亡，需处死临床情况最差的动物。在选择一个猪圈围栏后，选择符合以下标准的动物；
-处于养肥阶段的并被诊断患PRDC发作，直肠温度超过39.5℃的猪；
-在选择前7天内没有接受过抗菌剂或抗炎剂药物的动物。
在研究开始，标记动物被分成两组：组A和组B，每组具有相近数量的动物。
在研究期间，所有的动物接受标准的养肥阶段的猪饲料，和自动饮用装置中的饮用水，该装置通过计量仪连接在特殊的药物制剂水箱上。
1.2治疗
1.2.1产品的特性
1.2.1.1抗生素
ALSIR5％
             药物形式：注射液
             组成每ml：恩氟沙星50mg
                       辅料适量
             制造商：  ESTEVE VETERINARIA Lab.
                       Dr.ESTEVE.S.A.
1.2.1.2评价的产品(A和B)
安慰剂(产品A)
             药物形式： 口服液
             组成100ml：辅料适量(实施例1)
             制造商：   Laboratorios Dr.ESTEVE.S.A.
EV溶液(产品B)
             药物形式： 口服液
             组成100ml：酮洛芬3g(实施例1)
                        辅料适量
             制造商：   Laboratorios Dr.ESTEVE.S.A.
1.2.2剂量、治疗方案和给药途径
1.2.2.1抗生素
按照制造商推荐的剂量和治疗方案通过肌内途径给予抗生素产品。治疗时程为3天(第1、2和3天)。
1.2.2.2评价的产品(A和B)
两种产品按照以下的剂量和给药方案在饮用水中口服给药：1ml的产品A或B/10kg活体重(在治疗组中等价于3mg酮洛芬/kg活体重/天。治疗时程为3天(第1、2和3天)。
1.3试验设计
在选择了猪圈围栏后，所有的标记动物通过肌内途径接受恩氟沙星抗生素治疗。被分到治疗组之一的来自围栏的动物还接受加在饮用水中的EV溶液的口服治疗，被分在另一组的那些通过相同途径给予安慰剂(溶液辅料)。
总的研究时程为4天。在开始的3天(第1、2和3天)给予治疗。动物的临床监控从治疗开始(第一天)至结束(第四天)。在研究期间，在每天早晨进行四项临床对照：
对照第1、2和3天：用抗生素+产品A或B的治疗期间(在治疗开始之前进行对照D1，并可作为基准对照)。
对照第4天：在治疗结束
在每一对照中测量几个个体和组参数。
1.3.1个体参数
临床指数：此参数在对照第1、2、3和第4天中测量。此参数通过以先前描述的记分标准为基础的标准计算[Raynaud(1986)，Deleforge(1992)，cited supra].此参数用于测量主要变量(第3.3.1节)。
体温：此参数(℃)在对照第1、2、3和4天期间测量。
重量：此参数(kg)在对照第1和4天测量。
1.3.2集体参数
围栏的一般状态：根据以下标度以序数计分，在第1至4天对照中每天测量该参数，并一起评估动物组。
摄入饲料：此参数与每组动物消耗的饲料总量相对应。
死亡率：此参数与试验期间每组估计的死亡数量相当。
1.3.3研究变量的测量
1.3.3.1主要变量
主要的研究变量可以定义为“临床指数的降低”(RCI)。
1.3.3.2次要变量
直肠温度：此变量与每一对照中测量并记录的温度参数值一致。
增加体重(W1)：此变量通过应用以下公式估计：
W1：平均值(标记动物)(重量D4-重量D1)
1.4统计分析
主要的研究变量“临床指数”通过Student′s T检验进行分析，该检验认为显著水平为a＝0.05，强度为80％。
次要变量“温度”和“重量”通过反复测量的ANOVA检验分析，该显著水平为a＝0.05，强度为80％。
在研究期间所测量的其它参数则通过描述性的统计技术进行分析。
2.结果和讨论
与直肠温度参数相对应的结果示于表8和图6中
                       表8
                   直肠温度参数
直肠温度(℃)   基础   第1天   第2天   第3天
A：安慰剂 平均值S.D. 40.3 40.2 39.7 39.7
  0.4   0.4   0.3   0.3
B：EV溶液 平均值S.D. 40.4 39.8 39.8 39.7
  0.5   0.3   0.3   0.3
          t-检验   N.S.   P＜0.001   N.S.   N.S.
NS＝在两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)
如表8和图6中所观察的，尽管两组的体温的平均基础值很相似，然而在治疗第2天，组B(EV溶液)中的温度要显著低于组A(安慰剂)的值。相似的，从图6中可以看出，组B中体温的降低很显著且主要发生在治疗的第一天。相反组A的此种下降，除了没有组B明显之外，在治疗期间逐渐下降。
关于临床指数的进展所得的结果编辑在表9和图7中
                        表9
                   临床指数的进展
  临床指数   基础   第1天   第2天   第3天
A：安慰剂 平均值S.D. 1.9 1.8 1.5 1.5
  0.4   0.4   0.4   0.3
B：EV溶液 平均值S.D. 1.8 1.5 1.4 1.4
  0.2   0.3   0.3   0.3
            t-检验   N.S.   P＜0.001   N.S.   P＝0.032
NS＝在两组之间没有统计学显著差别(p＞0.05)
从表9和图7中可见，用EV溶液治疗的组中的治疗成功的动物百分比显著高于用安慰剂治疗的组。
3.结论
根据上述结果，EV溶液放在饮用水中作为一种PRDC抗菌剂治疗的辅助治疗，与单独使用抗生素治疗此疾病相比，显示了有利的治疗效果。
可以说，在此研究结果的基础上，EV溶液作为正在养肥的猪的猪呼吸系统疾病综合征的抗菌剂治疗的辅助治疗有良好的临床效果。
在本研究所得的结果中可以推断出，EV溶液在饮用水中口服给药，以1ml/10kg活体重(等价于3mg/kg活性成分，酮洛芬)的剂量连续给予3天，作为正在养肥的猪的猪呼吸系统疾病综合征的抗菌剂治疗(PRDC)的辅助治疗，导致临床症状的恢复速度加快，且作为正在养肥的猪的PRDC抗菌剂治疗的辅助治疗此EV溶液显示了良好的临床效果。

Claims (27)

1.补充了酮洛芬的含有动物用饮用水或泌乳动物用人造奶的饮用制剂。
2.权利要求1的饮用制剂，包含足以向摄取此制剂的动物提供治疗有效量的量的酮洛芬。
3.权利要求2的饮用制剂，包含足以向摄取此制剂的动物提供1-5mg酮洛芬/kg动物活体重/天的量的酮洛芬(1-5mg/kg/天的酮洛芬)。
4.获得权利要求1-3任一项的补充了酮洛芬的饮用制剂的方法，包括将酮洛芬水性溶液与动物用饮用水或泌乳动物用人造奶混合。
5.权利要求4的方法，其中，酮洛芬在所述酮洛芬水性溶液中的浓度为1％-15％(w/v)。
6.权利要求4的方法，其中，所述水性溶液包含共溶剂。
7.权利要求6的方法，其中，所述共溶剂选自聚乙二醇400和1-甲基-2-吡咯烷酮。
8.权利要求4的方法，其中，所述水性溶液包含能与酮洛芬就地成盐并增加酮洛芬溶解度的碱性氨基酸。
9.权利要求8的方法，其中，所述碱性氨基酸选自L-赖氨酸和L-精氨酸。
10.权利要求4的方法，其中，所述水性溶液包含一种或多种兽医学可接受的添加剂，该添加剂选自湿润剂、pH调节剂、防腐剂以及它们的组合。
11.权利要求10的方法，其中，所述湿润剂是聚山梨酯或泊洛沙姆。
12.权利要求10的方法，其中，所述pH调节剂是一种酸性或碱性的化合物，它为酮洛芬水性溶液提供5.5与7.0之间的pH。
13.权利要求10的方法，其中，所述防腐剂是苯甲醇或对羟基苯甲酸酯。
14.权利要求4的方法，其中，所述酮洛芬水性溶液具有以下的组成：
成分
酮洛芬                   1-15％(W/V)
L-精氨酸                 2-30％(W/V)
苯甲醇                   0.5-3％
无水柠檬酸适量           pH5.5-7.0
纯净水适量               100％
15.权利要求4的方法，其中，所述酮洛芬水性溶液具有以下的组成：
成分
酮洛芬                   1-5％(W/V)
L-精氨酸                 2-8％(W/V)
苯甲醇                   0.5-2.5％
无水柠檬酸适量           pH6-7
纯净水适量               100％
16.酮洛芬水性溶液在获得用于口服同时治疗一群动物的引起发热、炎症和/或疼痛状况的如权利要求1-3任一项的饮用制剂中的应用。
17.权利要求16的应用，其中，酮洛芬在该酮洛芬水性溶液中的浓度为1-15％(w/v)。
18.权利要求16的应用，其中，所述水性溶液包含共溶剂。
19.权利要求18的应用，其中，所述共溶剂选自聚乙二醇400和1-甲基-2-吡咯烷酮。
20.权利要求16的应用，其中，所述水性溶液包括能与酮洛芬就地成盐并可增加酮洛芬溶解度的碱性氨基酸。
21.权利要求20的应用，其中，所述碱性氨基酸选自L-赖氨酸和L-精氨酸。
22.权利要求16的应用，其中，所述水性溶液中含有一种或多种兽医学可接受的添加剂，该添加剂选自湿润剂、pH调节剂、防腐剂以及它们的组合。
23.权利要求22的应用，其中，所述湿润剂是聚山梨酯或泊洛沙姆。
24.权利要求22的应用，其中，所述pH调节剂是一种酸性或碱性的，为酮洛芬水性溶液提供5.5与7.0之间的pH的化合物。
25.权利要求22的应用，其中，所述防腐剂是苯甲醇或对羟基苯甲酸酯。
26.权利要求16的应用，其中，所述酮洛芬水性溶液具有以下组成：
成分
酮洛芬                        1-15％(W/V)
L-精氨酸                      2-30％(W/V)
苯甲醇                        0.5-3％
无水柠檬酸适量                pH5.5-7.0
纯净水适量                    100％
27.权利要求16的应用，其中，所述酮洛芬水性溶液具有以下组成：
成分
酮洛芬                        1-5％(W/V)
L-精氨酸                      2-8％(W/V)
苯甲醇                        0.5-2.5％
无水柠檬酸适量                pH6-7
纯净水适量                    100％
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