CN1678297A - 治疗骨关节炎的方法 - Google Patents

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肯尼思·S·基尔戈
德拉戈·R·斯利斯科维克
苏珊·E·博夫
戴维·H·奈德弗
马克·C·科瓦拉
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Abstract

本发明涉及使用或含有取代的二烷基醚，取代的芳基－烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐作为活性成分的在需要的患者中用于预防或治疗骨关节炎，预防或抑制软骨损伤，预防或治疗类风湿性关节炎，改善关节功能，减轻疼痛，包括关节疼痛等的联合药物、组合物和方法。

Description

治疗骨关节炎的方法
本发明涉及使用或者含有取代的二烷基醚、取代的芳基-烷基醚、取代的二烷基硫醚、取代的二烷基酮或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐作为活性成分在需要其的患者中用于预防或治疗骨关节炎(″OA″)、预防或抑制软骨损伤、预防或治疗类风湿关节炎(″RA″)、改善骨功能、减轻包括关节疼痛在内的疼痛等的方法、组合物和联合药物。
背景技术
全球100百万以上的人患有某些形式的关节炎，它们是关节或脊柱(僵直性脊椎炎)的病废性，甚至残废性疾病或病症。根据该疾病或病症的种类，患有关节炎的患者可能或者不可能患有其他病症，例如牛皮癣(牛皮癣性关节炎)，自身免疫性疾病(例如，系统性红斑狼疮)，痛风，肌肉功能障碍(例如，纤维肌痛(纤维肌痛))，关节感染(感染性关节炎)，硬皮病，或者一种或多种下列疾病：尿道炎，前列腺炎，子宫颈炎，膀胱炎，眼部疾病，或者皮肤问题(莱特尔氏综合症)。
譬如，仅在美国，目前超过42百万人患有某种形式的关节炎，包括300,000儿童(例如，未成年类风湿性关节炎)，并且预计到2020年患病人口总数会达到60百万。在美国各种形式的关节炎中，OA是最普遍的，影响着21百万的人口。一名患有软骨损伤的OA患者首先遭受疼痛和关节僵硬，由此导致关节变形和关节功能的衰弱或丧失。
在患有RA的患者中，临床结果与软骨和骨骼的进行性破坏有关。在患有RA的关节中，慢性发炎和增生性滑液组织侵入相邻的软骨和骨骼，导致关节功能的丧失和残废。
阿斯匹林和常规非甾族抗炎药(NSAIDs)例如布洛芬、双氯芬酸和萘普生，是用于治疗RA相关炎症或RA-或OA相关疼痛的典型药物。NSAIDs通过阻断环加氧酶-1(COX-1)和/或环加氧酶-2(COX-2)介导的细胞膜脂质由花生四烯酸的转化作用抑制前列腺素的释放。然而，常规NSAIDs的治疗作用受到药物-和机理-有关的副作用的限制，包括有生命危险的胃溃疡和肾毒性。此外，这些药物只能够治疗与软骨损伤、类风湿性关节炎或骨关节炎有关的继发症状如疼痛。它们无法预防或治疗基础病生理病症，这些病症损坏软骨或骨骼。对这些疾病的新的和改进的疗法始终为人们所需要。
我们现在发现化合物，即取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，有效预防和抑制软骨损伤，预防和治疗类风湿性关节炎，改善关节功能，减轻疼痛，包括关节疼痛，预防和治疗骨关节炎等。实施本发明方法所需要的全部就是向需要的患者给药有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，或含有这些化合物和另一种治疗活性药物如COX-2抑制剂的联合药物。
发明概述
本发明涉及使用或含有取代的二烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的用于在需要的患者中预防或治疗骨关节炎(″OA″)、预防或抑制软骨损伤、预防或治疗类风湿性关节炎(″RA″)、改善关节功能、减轻疼痛(包括关节疼痛)等的方法、组合物和联合药物。
本发明的一个方面是一种抑制哺乳动物的软骨损伤的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种预防哺乳动物中软骨损伤的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种预防哺乳动物中骨关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎预防有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的一个方面是一种治疗哺乳动物中骨关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种预防哺乳动物中类风湿性关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药类风湿性关节炎预防有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中类风湿性关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药类风湿性关节炎治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中关节炎症的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的一个方面中，所述的关节炎症为类风湿性关节炎性关节炎症。
本发明的另一方面是一种改善哺乳动物中关节功能的方法，包括向该哺乳动物给药关节功能改善有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种减轻哺乳动物中疼痛的方法，包括向该哺乳动物给药疼痛减轻有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中系统性红斑狼疮的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中混合性结缔组织疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中IL-6介导的疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中IL-6受体介导的疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面中，IL-6或IL-6受体介导的疾病为脓毒症。
另一方面是上述任一本发明的方法，其中所述的取代的二烷基醚为式I的化合物
或其药学上可接受盐，
其中：
n和m独立地是2-9的整数；
R1，R2，R3，和R4独立地是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或C2-C6链炔基；或
R1和R2与其所连接的碳原子一起，或R3和R4与其所连接的碳原子一起，或R1和R2与其所连接的碳原子一起并且R3和R4与其所连接的碳原子一起，可以构成具有3-6个碳原子的碳环；
Y1和Y2独立地是COOH，CHO，四唑，或COOR5，其中R5为C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或C2-C6链炔基；和
其中所述的烷基，链烯基和链炔基可以被1或2个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和苯基的基团取代；
其中卤素包括氯，溴，和碘，C1-C6烷氧基为经氧连接的C1-C6烷基。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚是称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸的化合物，或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明任一方法，其中该取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的化合物。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐水合物的化合物。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中给药的取代的二烷基醚为化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型1。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中给药的取代的二烷基醚为化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型2。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐乙醇溶剂化物的化合物。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐甲醇溶剂化物的化合物。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐1-丙醇溶剂化物的化合物。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐2-丙醇溶剂化物的化合物。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚为称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐1-丁醇溶剂化物的化合物。
本发明的另一方面是抑制哺乳动物中软骨损伤的方法，包括向该哺乳动物给药软骨损伤抑制有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面是预防哺乳动物中软骨损伤的方法，包括向该哺乳动物给药软骨损伤预防有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面是预防哺乳动物中骨关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎预防有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中骨关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎治疗有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面为预防哺乳动物中类风湿性关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎预防有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中类风湿性关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎治疗有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面是一种减轻哺乳动物中疼痛的方法，包括向该哺乳动物给药疼痛减轻有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
另一方面，本发明方法中可以使用的式I的化合物选自：
7，7′-氧双(2，2-二甲基庚酸)；
5，5′-氧双(2，2-二甲基戊酸)；
4，4′-氧双(2，2-二甲基丁酸)；
8，8′-氧双(2，2-二甲基辛酸)；
2，2-二甲基-5-(4-甲基-4-乙氧基羰基戊氧基)戊酸乙酯；
2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-乙氧基羰基己基氧基)己酸乙酯；
2，2-二甲基-8-(7-甲基-7-甲氧基羰基辛氧基)辛酸甲酯；和
7-(4-甲基-4-羟基羰基戊氧基)-2，2-二甲基庚酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法中可以使用的式I的化合物选自：
5-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-2，2-二甲基-戊酸；
2，2-二乙基-5-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊氧基)-戊酸；
6-(3-羧基-3-乙基-4-甲基-戊氧基)-2，2-二乙基-己酸甲酯；
2-(3-氯-丙基)-5-(5-甲酰基-7-羟基-5-甲基-庚氧基)-2-甲基-戊酸；
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；
6-(5-羧基-5-乙基-庚氧基)-2，2-二乙基-己酸，二钠；
6-(5-丁基-5-甲氧基羰基-壬氧基)-2-乙基-2-甲基-己酸；
6-(5-乙氧基羰基-6-羟基-5-羟基甲基-己基氧基)-2，2-二-羟基甲基-己酸乙酯；
2，2-二丙基-6-[5-丙基-5-(1H-四唑-5-基)-辛氧基]-己醛；
1-{4-[4-(1-羧基环丙-1-基)-丁氧基]-丁基}-环丙烷甲酸；
1-[4-(5，5-二甲基-6-氧代-己基氧基)-丁基]-环戊醛；
2-苄基-6-(5，5-二甲基-6-氧代-己基氧基)-2-甲基-己醛；
6-(6-乙基-6-甲酰基-辛氧基)-2，2-二甲基-己酸；
7-(5-羧基-5-乙基-6-甲基-庚氧基)-2-乙基-2-异丁基-庚酸；
2-[2-(6-羧基-6-己基-十二烷氧基)-乙基]-2-己基-辛酸；
8-(3-羧基-3-异丁基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二丙基-辛酸，二钾盐；
8-(4-羧基-4-甲基-戊氧基)-2，2-二乙基-辛酸；
2-溴甲基-9-(4-羧基-4-氯甲基-5-羟基-戊氧基)-2-碘甲基-壬酸；
9-(5-羧基-5-戊基-癸氧基)-2，2-二-甲氧基甲基-壬酸，与三乙胺的1∶1盐；
10-(5，5-二甲基-6-氧代-己基氧基)-2，2-二甲基-癸酸；
11-(5-己基氧基羰基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-十一烷酸乙酯；
5-{3-乙基-11-[6-乙基-6-(1H-四唑-5-基)-辛烷-11-基氧基]-十一烷-3-基}-四唑；和
11-(10-苄基-10-羧基-11-氯-十一烷氧基)-2，2-二乙基-十一烷酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的烷基化合物为式II的化合物
Figure A0381995100121
或其药学上可接受盐，
其中n为6，7，8，9，或10；和
R和R1选自氢和C1-C8烷基。
另一方面，本发明方法可以使用的式II的化合物选自：
2，2，9，9-四甲基癸二酸；和
2，2，12，12-四甲基十三烷二酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的烷基化合物为式III的化合物
Figure A0381995100122
或其药学上可接受盐，
其中n为6，7，8，9，或10；和
R和R1选自氢，(C1-C12烷基)-C(＝O)-，HO2C(CHZ)m-CH2-C(＝O)-，苯基-CH2-C(H)(NH2)-C(＝O)-，和(HO)2-P(＝O)-；和
m为1-3的整数；其中该烷基为直链或支链。
另一方面，本发明方法可以使用的式III的化合物选自：
2，2，9，9-四甲基-1，10-癸二醇；或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的芳基-烷基醚为式IV的化合物
或其药学上可接受盐，
其中
R1为C1-C10烷基，C3-C7环烷基，苯基-(C1-C5烷基)-，苯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡啶基，或R3R4N-；
R3和R4是相同或不同的C1-C4烷基，或R3和R4彼此直接连接，或者被选自N，O和S的杂原子间隔，与其共同连接的氮原子一起构成5-或6-员环，其中该5-或6-员环为哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，或哌嗪基；
R2是一个价键或-(CH2)m-；
L1和L2是相同或不同的C1-C4烷基，或L1和L2彼此相连构成-(CH2)p-；
p是2-6的整数；和
当R1为C3-C7环烷基，苯基-(C1-C5烷基)-，苯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡啶基或R3R4N-时，L1和L2可以进一步为氢；
其中该C3-C7环烷基，苯基-(C1-C5烷基)-，苯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，和哌嗪基可以选择性地具有1-3个取代基，该取代基独立地选自C1-C4烷基，(C1-C4烷基)-O-，F，Cl，Br，I，OH，和式-O-(CH2)m-O-的亚甲基二氧基，其中该亚甲基二氧基的氧原子与相邻碳原子相连以构成5-7员环；和
各m独立地是1-3的整数。
另一方面，本发明方法可以使用的式IV的化合物选自：
5-[4-(1-甲基环己基甲基氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；
美国专利4,287,200的实施例1-8、10和11的任一化合物；
美国专利4,287,200的实施例10的第1-54号化合物的任一化合物；和
美国专利4,287,200的实施例12的第1-7号化合物的任一化合物；
或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物为式V的化合物
Figure A0381995100141
或其药学上可接受盐，或选自(C1-C5烷基)-COOH的酯、酰胺或酸酐的体内可水解官能衍生物；
其中
R1和R2各自独立地代表未取代或取代的烃基，其选自被苯基，OH，(C1-C6烷基)-O-，F，Cl，或Br选择性取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，被OH，(C1-C6烷基)-O-，C1-C6烷基，F，Cl，或Br选择性取代的苯基，或杂环基；
X和Y各自独立地表示氢，C1-C6烷基，F，Cl，Br，COOH，(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-，或(C1-C6烷基)-N(H)-C(＝O)-，并且进一步X和Y之一还可以是(C1-C6烷基)-O-，HO，或NC-；
Q代表由8-14个碳原子的亚烷基双基或者含有碳原子和选自S，S(O)，S(O)2，N(H)，N(C1-C6烷基)，N(CH2-苯基)和O的杂原子的8-14员的杂亚烷基双基组成的双基，其中该亚烷基或杂亚烷基可以选择性地被氧代(＝O)，F，Cl，Br，OH，或(C1-C6烷基)-O-取代，和其中该亚烷基或杂亚烷基中的任何1-4个相邻原子可包括C3-C7环烷基且该亚烷基或杂亚烷基中的任何2-4个相邻原子可以包括苯基。
另一方面，本发明方法中可以使用的式V的化合物选自：
2，3，3，14，14，15-六甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，15-二-氨基甲酰基-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；
3，14-二乙基-3，14-二甲基-十六烷-1，16-二酸；
3，3，14，14-四-(2-丙烯基)-十六烷-1，1，6-二酸；
3，3，14，14-四-环己基-十六烷-1，16-二酸；
2，15-二溴-3，3，14，14-四苯基-十六烷-1，16-二酸；
1，2-亚环丙基-双-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；
9，9-五亚甲基-3，3-1515，15-四甲基-十七烷-1，17-二酸；
1，2-环亚己基-双-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；
1，2-亚苯基-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；
3，3，15，15-四甲基-9-硫代-十七烷-1，17-二酸；
9-氧杂-3，3，15，15-四甲基-十七烷-1，17-二酸；
9-氮杂-3，3，15，15-四甲基-十七烷-1，17-二酸；
3，3，14，14-四甲基-6，11-二硫代十七烷-1，16-二酸；
2，15-二氟-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，2，15，15-四氟-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，2，15，15-四氯-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
3，3，14，14-四羟基甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，15-二氯-3，14-二(氯甲基)-3，14-二甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，15-二氯-3，3，14，14-四(氯甲基)-十六烷-1，16-二酸；
3，3，14，14-四-(4-羟基苯基)-十六烷-1，16-二酸；
3，3，14，14-四-(4-氯苯基)-十六烷-1，16-二酸；
3，3，14，14-四-(4-甲基-苯基)-十六烷-1，16-二酸；和
3，3，14，14-四-(4-甲氧基-苯基)-十六烷-1，16-二酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明可以使用的式V的化合物选自：
1，1，14，14-四(乙氧基羰基)-2，2，13，13-四甲基-十四烷；
1，1，16，16-四(乙氧基羰基)-2，2，15，15-四甲基-十六烷；
1，1，12，12-四(乙氧基羰基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷；
3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
3，3，16，16-四甲基-十八烷-1，18-二酸；
3，3，12，12-四甲基-十四烷-1，14-二酸；
1，14-二-(乙氧基羰基)-1，1 4-二氰基-2，2，13，13-四甲基-十四烷；
2，15-二氰基-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，15-二溴-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
2，3，3，14，14，15-六甲基-十六烷-1，16-二酸；
1，14-二乙氧基羰基-2，2，13，13-四甲基-十四烷；
1，14-二-(乙氧基羰基)-1，14-二溴-2，2，13，13-四甲基-十四烷；
1，14-双-氨基甲酰基-2，2，13，13-四甲基-十四烷；
2，15-二氯-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；
2，15-二溴-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；
2，15-二羟基-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；
1，14-二-(甲酯基)-1，14-二溴-2，2，13，13-四甲基十四烷；
1，14-二-(甲酯基)-1，14-二氯-2，2，13，13-四甲基十四烷；
2，15-二甲氧基-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；
1，1，18，18-四(乙酯基)-2，2，17，17-四甲基十八烷；
3，3，18，18-四甲基二十碳烷-1，20-二酸；
3，3，14，14-四甲基-8-十六碳烯-1，16-二酸；
3，3，14，14-四苯基-6，11-二酮基十六烷-1，16-二酸；
3，3，14，14-四苯基十六烷-1，16-二酸；
1，4-亚苯基-双-[(1，1-二甲基-丁-4-基)-二丙酸二甲酯]；
1，4-亚苯基-双-[(1，1-二甲基-丁-4-基)-二丙酸]；
1，4-亚苯基-双(3，3-二甲基-6-基-5-己烯酸甲酯)；
1，3-亚苯基-双(3，3-二甲基-6-基-5-己烯酸甲酯)；
1，4-亚苯基-双(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；
1，3-亚苯基-双(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；
1，4-亚苯基-双(3，3-二甲基-6-基-己酸)；
1，3-亚苯基-双(3，3-二甲基-6-基-己酸)；
1，4-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；
1，3-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；
1，4-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-6-基-己酸)；
1，3-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-6-基-己酸)；
1，4-亚苯基-双(3，3-二甲基-7-基-5-庚烯酸)；
1，3-亚苯基-双(3，3-二甲基-7-基-5-庚烯酸)；
1，4-亚苯基-双(3，3-二甲基-7-基-庚酸d)；
1，3-亚苯基-双(3，3-二甲基-7-基-庚酸d)；
1，4-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；
1，3-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；和
1，4-(亚环己基-双-(3，3-二甲基-5-氧代-7-基-庚酸)；
或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物为式VI的化合物：
Figure A0381995100171
或其药学上可接受盐，或选自(C1-C5烷基)-COOH的酯、酰胺或酸酐的体内可水解官能衍生物；
其中
R1和R2各自独立地表示未取代或被OH，(C1-C6烷基)-O-，F，Cl，Br，或苯基选择性取代的C1-C6烷基，其中该苯基选择性地被OH、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、F、Cl或Br取代一次或多次，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，被OH、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、F、Cl或Br选择性取代的苯基，或杂环；
X和Y各自独立地表示氢，C1-C6烷基，(C1-C6烷基)-O-，HO，NC-，F，Cl，Br，COOH，(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-，或(C1-C6烷基)-N(H)-C(＝O)-；
Q代表由8-14个碳原子的亚烷基双基或者含有碳原子和选自S，S(O)，S(O)2，N(H)，N(C1-C6烷基)，N(CH2-苯基)和O的杂原子的8-14员的杂亚烷基双基组成的双基，其中该亚烷基或杂亚烷基可以选择性地被氧代(＝O)F，Cl，Br，OH，或(C1-C6烷基)-O-取代，和其中该亚烷基或杂亚烷基中的任何1-4个相邻原子可包括C3-C7环烷基且该亚烷基或杂亚烷基中的任何2-4个相邻原子可以包括苯基
另一方面，本发明方法中可以使用的式VI的化合物选自：
2，15-二氟-3，3，14，14-四甲基-1，16-十六碳烷二酸；
2，15-二氟-3，3，14，14-四甲基-1，16-十六碳烷二酸二异丙酯；和
2，2，15，15-四氯-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面是上述本发明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物为式VII的化合物
Figure A0381995100181
或其药学上可接受盐，或其羧基的体内可水解官能衍生物，选自C1-C6烷基酯，未取代的酰胺，C1-C6烷基酰胺，双(C1-C6烷基)酰胺，与C1-C6羧酸的酸酐，和通过COOH基团与R5或R6的任何OH基团之间的脱水闭环反应生成的内酯，
其中：
R1，R2，R3，和R4各自独立地为氢，未取代或取代的烃基，其选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，C3-C7环烷基，苯基，和苯基-(C1-C3亚烷基)，或杂环基；
R5和R6独立地代表氢，羟基，C1-C6烷基，氯，溴，氰基，硝基，C1-C6烷氧基，或CF3；
Q代表由2-14个碳原子的未取代或取代直链组成的双基，其中一个或多个可以被选自O，S，S(O)，S(O)2，N(H)，N(C1-C6烷基)和N(CH2苯基)的杂原子替代；
其中取代基选自氧代(＝O)，F，Cl，Br，OH，或(C1-C6烷基)-O-，和其中该直链中任何1-4个相邻原子可以包括C3-C7环烷基并且其中该直链中任何2-4个相邻原子可以包括苯基。
另一方面，本发明方法可以使用的式VII的化合物是其中R1，R2，R3，R4，R5和R6不是每个为氢的化合物。
另一方面，本发明方法可以使用的式VII的化合物选自：
4，4，11，11-四甲基十四烷二酸；
4，4，13，13-四甲基十六烷-2，5，11，14-四烯二酸二乙酯；
4，4，13，13-四甲基十六烷二酸；
4，4，15，15-四甲基十八烷二酸；
2，2，15，15-四甲基十六烷二酸；和
2，2，17，17-四甲基十八烷二酸。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请10/205,939；美国专利6,410,802；6,459,003；和6,506,799中的化合物；美国专利申请公报US 2003/0065195；和PCT国际专利申请公报WO 00/59855中任何一个或者一类的化合物，或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请10/205,939；美国专利6,410,802；6,459,003；和6,506,799；美国专利申请公报US2003/0065195；和PCT国际专利申请公报WO 00/59855中任何一个或者一类的化合物，或其药学上可接受盐，选自：
6-(6-羟基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
磷酸-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰氧基(phosphonooxy)-己基氧基)-戊基)酯钠盐；
磷酸二苄酯5-(5-(双-苄氧基-磷酰氧基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基酯；
磷酸-(1，1-二甲基-4-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊氧基)-丁基)酯钠盐；
磷酸二苄酯4-(4-(双-苄氧基-磷酰氧基)-4-甲基-戊氧基)-1，1-二甲基-丁基酯；和
6-(5-羟基-5-甲基-己基氧基)-2-甲基-己-2-醇；
或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,867；美国专利申请公报US 2003/0018013；和PCT国际专利申请公报WO02/30863中任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,867；美国专利申请公报US 2003/0018013；和PCT国际专利申请公报WO02/30863的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐，选自：
5-[2-(5-羟基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇；和
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,938；美国专利申请公报US 2003/0078239和PCT国际专利申请公报WO02/30860的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,938；美国专利申请公报US 2003/0078239和PCT国际专利申请公报WO02/30860中的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐选自：
1，13-二羟基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮；
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯；
1，11-二羟基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮；
2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-对-甲苯基-十三烷二酸；
1，13-二羟基-2，12-二甲基-2，12-二-对-甲苯基-十三烷-7-酮；
2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸；
1，13-二羟基-2，12-双-(4-异丁基-苯基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；
2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸；
1，11-二羟基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮；
9-羟基-3-(6-羟基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基壬烷-2-酮；
双[3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基]甲酮；
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯甲酰基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸；
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸双-甲基酰胺；
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸双-苯基酰胺；和
7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸；
或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,898；美国专利申请公报US 2002/0077316；和PCT国际专利申请公报WO02/30884中的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,898；美国专利申请公报US2002/0077316；和PCT国际专利申请公报WO 02/30884中的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐，选自：
5-[2-(4-羧基-4-甲基-戊基硫基)-乙基硫基]-2，2-二甲基-戊酸；
双-(5，5-二甲基-6-四氢吡喃基氧基-己基)-硫醚；
6-(5，5-二甲基-6-羟基-己基-硫基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
5-巯基-2，2-二甲基戊酸乙酯；
2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫代十三烷-1，13-二酸；
6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基硫基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇；
6-(5-羧基-5-苯基己基硫基)-2-甲基-2-苯基-己酸；
二-(6-羟基-5，5-二甲基戊基)硫醚；
5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基硫基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇；和
2，2，12，12-四甲基-5，9-二硫代十三烷二酸二钠盐；
或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,899；美国专利申请公报US 2003/0022865；和PCT国际专利申请公报WO02/30882中的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明方法可以使用的化合物是美国专利申请09/976,899；美国专利申请公报US 2003/0022865；和PCT国际专利申请公报WO02/30882中的任何一个或一类化合物，或其药学上可接受盐，选自：
6-(5，5-二甲基-6-羟基-己烷-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-己-1-醇；
6-(6-羟基-5-甲基-5-苯基己基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇；
5-(5-羟基-4，4-二甲基-戊基-1-亚磺酰基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；和
5-(5-羟基-4-甲基-4-苯基戊基亚磺酰基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇；
或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种抑制哺乳动物中软骨损伤的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药物用于抑制哺乳动物中的软骨损伤。
本发明的另一方面是一种预防哺乳动物中软骨损伤的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药物用于预防哺乳动物中的软骨损伤。
本发明的另一方面是一种预防哺乳动物中骨关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎预防有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药物用于预防哺乳动物中的骨关节炎。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中骨关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药骨关节炎治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中的骨关节炎。
本发明的另一方面是一种预防哺乳动物中类风湿性关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药类风湿性关节炎预防有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于预防哺乳动物中的类风湿性关节炎。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中类风湿性关节炎的方法，包括向该哺乳动物给药类风湿性关节炎治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中的类风湿性关节炎。
本发明的另一方面是一种改善哺乳动物中关节功能的方法，包括向该哺乳动物给药关节功能改善有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于改善哺乳动物中的关节功能。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中红斑狼疮的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中的红斑狼疮。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中混合型结缔组织疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中的混合型结缔组织疾病。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中IL-6介导的疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中IL-6介导的疾病。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中IL-6受体介导的疾病的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中IL-6受体介导的疾病。
本发明的另一方面是一种治疗哺乳动物中脓毒症的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于治疗哺乳动物中的脓毒症。
本发明的另一方面是一种减轻哺乳动物中疼痛的方法，包括向该哺乳动物给药疼痛缓解有效量的与药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药具用于减轻哺乳动物中疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述疼痛为骨关节炎性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为类风湿性关节炎性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为骨关节炎性关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为类风湿性关节炎性关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为急性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为急性关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为慢性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为慢性关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为炎性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为炎性关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为机械性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为机械性关节疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为IL-6，IL-6sR或IL-6受体介导的疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，该疼痛不是关节疼痛，骨关节炎性疼痛，类风湿性关节炎性疼痛和炎性关节疼痛，其中所述的疼痛为IL-6，IL-6sR或IL-6受体介导的疼痛。
本发明的另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为蛋白质或蛋白质和其受体介导的疼痛，所述受体选自：制瘤素-M，制瘤素-M和制瘤素-M受体，白血病抑制因子(″LIF″)，LIF和白血病抑制因子受体(″LIFR″)，白介素-11(″IL-11″)，和IL-11和白介素-11受体(″IL-11R″)。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，该疼痛不是关节疼痛，骨关节炎性疼痛，类风湿性关节炎性疼痛，和炎性关节疼痛，其中所述的疼痛为内皮素-1介导的疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为骨癌疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为神经病性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为静态异常性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为动态异常性疼痛。
另一方面是上述任一减轻疼痛的方法，其中所述的疼痛为头痛。
本发明的另一方面是一种药物组合物，含有用于上述任一方法中的有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面是一种药物组合物的用途，其含有用于上述任一方法中的有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面是取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，在制备有效用于上述任一方法或用途的药物中的应用。
本发明的另一方面是一种联合药物(combination)，含有选择性COX-2抑制剂，或其药学上可接受盐，和取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是联合药物，含有选自：塞来考昔，伐地考昔，和帕瑞考昔的选择性COX-2抑制剂，和化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
本发明的另一方面是一种联合药物，含有甲氨蝶呤和取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是一种联合药物，含有治疗性生物药物和取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面是任何本发明的方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物被本发明的联合药物代替，该联合药物含有所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和另一种治疗活性化合物或治疗性生物剂。
本发明的另一方面是一种药物组合物，含有用于上述任一方法中有效的量的本发明联合药物，和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面是一种药物组合物的用途，其含有用于上述任一方法中有效的量的本发明联合药物，和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
制剂实施例1
片剂制剂：
组分                                                     量(mg)
本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，      25
取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物
乳糖                                                     50
玉米淀粉(用于混合)                                       10
玉米淀粉(用于制糊)                                       10
硬脂酸镁(1％)                                            5
总量                                                     100
将本发明方法中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，乳糖和玉米淀粉(用于混合)均匀混合。玉米淀粉(用于制糊)悬浮在200mL的水中并且加热搅拌形成糊。该糊用于将混合的粉末制粒。该湿颗粒经过8号手筛并在80℃下干燥。干燥颗粒用1％硬脂酸镁润滑且压成片剂。该片剂每天向人给药1-4次用于抑制软骨损伤，改善关节功能，治疗类风湿性关节炎，或治疗骨关节炎。
制剂实施例2
包衣片剂：
以常规方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄芪胶和着色剂的包衣料将制剂实施例1的片剂包衣。
制剂实施例3
注射瓶：
用2M盐酸将500g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸钙盐，和5g的磷酸氢二钠在3L二次蒸馏水中的溶液pH调至6.5。过滤该溶液，并且将滤液填充到注射瓶内，灭菌条件下冷冻干燥，并且无菌密封。各注射瓶含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例4
栓剂：
将25g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸钙盐、100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物熔化，倾入模具，且令其冷却。各栓剂含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例5
溶液：
由1g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐、9.38g的NaH2PO4-12H2O、28.48g的Na2HPO4-12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL二次蒸馏水中制备溶液。该溶液的pH用2M盐酸调至pH6.8。该溶液用二次蒸馏水稀释至1.0L，并且通过辐射灭菌。25mL体积的该溶液内含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例6
软膏：
将500mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。5g份的该软膏含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例7
胶囊：
以常规方法将2kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐填充到硬明胶胶囊内，使各胶囊含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例8
安瓿剂：
将2.5kg的-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐溶于60L二次蒸馏水。过滤该溶液，并且将滤液填充到安瓿内。该安瓿在灭菌条件下冷冻干燥并无菌密封。各安瓿含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例9
片剂制剂：
组分                                                   量(mg)
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，    25
伐地考昔                                               20
乳糖                                                   50
玉米淀粉(用于混合)                                     10
玉米淀粉(用于制糊)                                     10
硬脂酸镁(1％)                                          5
总量                                                   120
将6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，伐地考昔，乳糖，和玉米淀粉(用于混合)均匀混合。玉米淀粉(用于制糊)悬浮在200mL的水中并且加热搅拌形成糊。该糊用于将混合的粉末制粒。该湿颗粒经过8号手筛并在80℃下干燥。干燥颗粒用1％硬脂酸镁润滑且压成片剂。该片剂每天向人给药1-4次用于治疗上述疾病，包括类风湿性关节炎。
制剂实施例10
包衣片剂：
以常规方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄芪胶和着色剂的包衣料将制剂实施例9的片剂包衣。
制剂实施例11
注射瓶：
用2M盐酸将250g的伐地考昔、500g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸钙盐，和5g的磷酸氢二钠在3L二次蒸馏水中的溶液pH调至6.5。过滤该溶液，并且将滤液填充到注射瓶内，灭菌条件下冷冻干燥，并且无菌密封。各注射瓶含有12.5mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例12
栓剂：
将50g的伐地考昔、25g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸钙盐、100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物熔化，倾入模具，且令其冷却。各栓剂含有50mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例13
溶液：
由0.5g的伐地考昔、1g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐、9.38g的NaH2PO4-12H2O、28.48g的Na2HPO4-12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL二次蒸馏水中制备溶液。该溶液的pH用2M盐酸调至pH6.8。该溶液用二次蒸馏水稀释至1.0L，并且通过辐射灭菌。25mL体积的该溶液内含有12.5mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例14
软膏：
将100mg的伐地考昔、500mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。5g份的该软膏含有5mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例15
胶囊：
以常规方法将2kg的伐地考昔和20kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐填充到硬明胶胶囊内，使各胶囊含有25mg的伐地考昔和250mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例16
安瓿剂：
将2.5kg的伐地考昔和2.5kg的-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐溶于60L二次蒸馏水。过滤该溶液，并且将滤液填充到安瓿内。该安瓿在灭菌条件下冷冻干燥并无菌密封。各安瓿含有分别为25mg的伐地考昔和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
制剂实施例17
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的片剂制剂：
组分                                                      量(mg)
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，       25
乳糖                                                      50
玉米淀粉(用于混合)                                        10
玉米淀粉(用于制糊)                                        10
硬脂酸镁(1％)                                             5
总量                                                      100
将6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，乳糖和玉米淀粉(用于混合)均匀混合。玉米淀粉(用于制糊)悬浮在200mL的水中并且加热搅拌形成糊。该糊用于将混合的粉末制粒。该湿颗粒经过8号手筛并在80℃下干燥。干燥颗粒用1％硬脂酸镁润滑且压成片剂。
伐地考昔的注射瓶：
用2M盐酸将500g的伐地考昔和5g的磷酸氢二钠在3L二次蒸馏水中的溶液pH调至6.5。过滤该溶液，并且将滤液填充到注射瓶内，灭菌条件下冷冻干燥，并且无菌密封。各注射瓶含有25mg的伐地考昔。
该含有6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基己酸，钙盐的片剂可以每天向人给药1-4次用于治疗上述疾病，并且该含有伐地考昔的注射溶液可以每天向人给药1或2次，其中所述注射液的给药选择性地与该片剂同时给药或者不同时给药，用于治疗上述疾病中的一种，包括类风湿性关节炎。
制剂实施例18
含有6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的包衣片：
以常规方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄芪胶和着色剂的包衣料将制
剂实施例17的片剂包衣。
含有伐地考昔的胶囊：
以常规方法将2kg的伐地考昔填充到硬明胶胶囊中，使各胶囊含有25mg的伐地考昔。
该含有6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基己酸，钙盐的包衣片可以每天向人给药1-4次用于治疗上述疾病，并且该含有伐地考昔的注射溶液可以每天向人给药1或2次，其中所述注射液的给药选择性地与该片剂同时给药或者不同时给药，用于治疗上述疾病中的一种。
本发明人考虑了本发明方法、组合物和联合药物的其他方面，在下面发明详述中举例说明。
附图简述
图1是剂量反应线图，其显示第14天患有膝关节关节炎的大鼠的大鼠后爪重量分布的变化，用克表示，这是通过在第0天时经右膝的髌下韧带注射含1mg的碘代乙酸一钠(″MIA″)的生理盐水溶液诱发的，该大鼠已口服给药10，30，或100mg/kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐(″CI-1027″)。大鼠后爪重量分布数据是在化合物给药后0，2，4，和6小时的时刻测定。
图2是时间过程线图，其表示第7、14和28天患膝关节关节炎的大鼠的大鼠后爪重量分布的变化，用克表示，这是通过在第0天时经右膝的髌下韧带注射含1mg的碘代乙酸一钠(″MIA″)的生理盐水溶液诱发的，该大鼠经长时间每天口服给药2次(b.i.d.)的30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐和载体，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小时给药并且随后约每12小时给药直至最后第28天。
图3时间过程，剂量反应线图，其表示第7、14和28天患膝关节关节炎的大鼠的大鼠后爪重量分布的变化，用克表示，这是通过在第0天时经右膝的髌下韧带注射含1mg的碘代乙酸一钠(″MIA″)的生理盐水溶液诱发的，该大鼠经长时间每天口服给药2次(b.i.d.)的3，10，或30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐和载体，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小时给药并且随后约每12小时给药直至最后第28天。
图4是剂量反应棒图，它表示对患膝关节关节炎的大鼠在第28天时(i)软骨侵蚀严重性的影响，表示为0级(无侵蚀)，I级(侵蚀扩展到表面或中间软骨层和尺寸小、中等或大的其他特征)，或II级(深层侵蚀；无软骨呈斑点残留，软骨下骨骼呈斑点暴露，和其他特征尺寸的小、中和大)，和(ii)对软骨大小尺寸的影响，表示为百分侵蚀分布率，相对于注射载体的对照动物计，这是通过在第0天时经右膝的髌下韧带注射含1mg的碘代乙酸一钠(″MIA″)的生理盐水溶液诱发的，随后长时间每天口服给药2次(b.i.d.)的3，10，或30mg/kg6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐和载体，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小时给药并且随后约每12小时给药直至最后第28天。
图5是剂量反应棒图，其表示对患膝关节关节炎的大鼠在第28天时总软骨侵蚀面积的影响，表示为平方毫米，无论软骨侵蚀严重性的级别如何，相对于注射载体的对照动物计，这是通过在第0天时经右膝的髌下韧带注射含1mg的碘代乙酸一钠(″MIA″)的生理盐水溶液诱发的，该大鼠经长时间每天口服给药2次(b.i.d.)的3，10，或30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐和载体，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小时给药并且随后约每12小时给药直至最后第28天。
图6是时间过程、剂量反应线图，它表示大鼠后爪重量分布的变化，用克表示，该大鼠在1小时的时刻经口服给药10，30，或100mg/kg6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，随后在0时刻经髌骨韧带向关节空腔内关节内注射溶解在50μl的PBS中的100ng IL-6和300ng IL-6sR联合药物，与载体处理的对照组对比。大鼠后爪重量分布数据是在化合物注射后0，1，3，和6小时的时刻或者化合物分布给药后1，2，4，和7小时的时刻测定。
图7是时间过程、剂量反应线图，其表示大鼠后爪重量分布的变化，用克表示，该大鼠在-1小时的时刻经口服给药10或30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，随后在0时刻经髌骨韧带向关节空腔内关节内注射溶解在50μl的PBS中的100ng IL-6和300ng IL-6sR联合药物，与载体处理的对照组对比。大鼠后爪重量分布数据是在化合物注射后0，1，3，和6小时的时刻或者化合物分布给药后1，2，4，和7小时的时刻测定。
图8是时间过程、剂量反应线图，它表示小鼠踝关节和爪肿胀的变化，表示为毫米(″mm″)，从1天时开始口服给药载体或溶液口服载体内的30，100，或200mg/kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，并且持续至第11天，并且在第0天腹膜内注射单克隆抗胶原抗体的混合物。
发明详述
如上概述，本申请涉及使用或含有取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐作为活性成分用于在需要的患者中预防或治疗骨关节炎(″OA″)、预防或抑制软骨损伤、预防或治疗类风湿性关节炎(″RA″)、改善关节功能或减轻疼痛(包括关节疼痛)的方法、组合物和联合药物。
本发明方法、组合物或联合药物中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物包括美国专利3,773,946；3,930,024；4,287,200；4,689,344；4,711,896；5,648,387；5,750,569；5,756,544；5,783,600；6,41O,802；6,459,003；和6,506,799；美国专利申请09/976,867；09/976,938；09/976,898；09/976,899；和10/205,939；美国专利申请公报US 2002/0077316；US 2003/0018013；US 2003/0022865；US 2003/0065195；和US 2003/0078239；和PCT国际专利申请公报WO96/30328；WO98/30530；WO 00/59855；WO01/55078；WO 02/30860；WO02/30863；WO 02/30882；和WO 02/30884中所述的治疗化合物的任何方面或实施方案，其分别在此引入作为参考。
式I的取代的二烷基醚和其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，公开在美国专利5,648,387及其分案5,750,569；5,756,544；和5,783,600中，和PCT国际专利申请公报WO96/30328；WO 01/55078中。
式II的取代的烷基化合物和其药学上可接受盐公开在美国专利3,773,946中。
式III的取代的烷基化合物和其药学上可接受盐公开在美国专利3,930,024。
式IV的取代的芳基-烷基醚和其药学上可接受盐公开在美国专利4,287,200中。
式V的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物和其药学上可接受盐公开在美国专利4,689,344中。
式VI的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和其药学上可接受盐公开在美国专利4,711,896中。
式VII的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和其药学上可接受盐公开在PCT国际专利申请公报WO 98/30530中。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，和其药学上可接受盐公开在美国专利申请10/205,939；美国专利6,410,802；6,459,003；和6,506,799中；美国专利申请公报US 2003/0065195；和PCT国际专利申请公报WO 00/59855中。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，和其药学上可接受盐公开在美国专利申请09/976,867；美国专利申请公报US 2003/0018013；和PCT国际专利申请公报WO 02/30863中。
取代的二烷基硫醚公开在美国专利申请09/976,898；和09/976,899；美国专利申请公报US 2002/0077316；和US 2003/0022865中；和PCT国际专利申请公报WO 02/30882和WO02/30884中。
取代的二烷基酮公开在美国专利申请09/976,938；美国专利申请公报US 2003/0078239和PCT国际专利申请公报WO 02/30860。
应该理解本发明方法、组合物或联合药物中使用的化合物能够进一步形成药学上可接受盐，包括，但不限于，酸加成盐/或碱盐。所述的酸加成盐由碱性化合物生成，而碱加成盐由酸性化合物生成。所有这些形式属于本发明方法、组合物或联合药物中使用的化合物的范围。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的药学上可接受酸加成盐包括衍生自无机酸的无毒盐，所述无机酸有例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、膦酸等，以及衍生自有机酸的无毒盐，所述有机酸有例如脂族一和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。该盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑氨基酸的无毒盐，例如精氨酸盐等和葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.et al.，″PharmaceuticalSalts，″J.of Pharrraa.Sci.，1977；66：1)。
以常规方法通过将所述化合物的游离碱形式与足够量的所需酸接触生成无毒盐制备取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的酸加成盐。通过将由此制备的酸加成盐与碱接触可以再生得到所述化合物的游离碱形式，并且以常规方法分离所述化合物的游离碱。所述化合物的游离碱形式在某些物理性质如溶解度、晶体结构、吸湿性等性质上有些不同于其各自的酸加成盐形式，但所述化合物的游离碱形式及其酸加成盐可以同样用于本发明的方法、组合物或联合药物。
通过将所述化合物的游离酸形式与具有金属阳离子如碱金属或碱土金属阳离子的化合物，或胺，尤其是有机胺，接触可制备取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的药学上可接受碱加成盐。合适的金属阳离子的实例包括钠阳离子(Na+)，钾阳离子(K+)，镁阳离子(Mg2+)，钙阳离子(Ca2+)等。适当胺的实例为N，N′-二苄基亚乙基二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，二环己基胺，亚乙基二胺，N-甲基葡糖胺，和普鲁卡因(参见，例如，Berge，如上所述，1977)。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的碱加成盐可以通过所述化合物的游离酸形式与足够量的所需碱以常规方法接触生成盐来制成。所述化合物的游离酸形式可以通过由此生成的盐形式与酸接触后再生，并且以常规方法分离所述化合物的游离酸。所述化合物的游离酸形式在某些物理性质如溶解度、晶体结构、吸湿性等性质上有些不同于其各自的酸加成盐形式，但这些盐可以同样用于本发明的方法、组合物或联合药物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物可以以非溶剂化物形式和溶剂化物形式，包括水合形式存在。通常该溶剂化物形式，包括水合形式，等同于非溶剂化物形式。本发明的方法、组合物或联合药物可以采用所述化合物的任何溶剂化物形式，包括水合形式，以及其混合物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且各中心可以以R或S构型存在。本发明的方法、组合物或联合药物可以使用所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐的任何非对映异构体、对映异构体或差向异构形式，及其混合物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物可以存在两种或多种互变异构形式。取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的互变异构可以互换，例如，通过烯醇化/去烯醇化，1，2-氢化物，1，3-氢化物，或1，4-氢化物位移等。本发明的方法、组合物或联合药物可以采用所述化合物的任何互变异构形式，以及其混合物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的某些化合物具有链烯基，其可能存在entgegen或zusammen构型，其中其所有几何形式，包括entgegen和zusammen，顺式(cis)和反式(trans)及其混合物可以用于本发明的方法、组合物或联合药物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的一些化合物具有环烷基，其不止一个碳原子可以被取代，此时其所有几何形式，顺式和反式两者，及其混合物，可用于本发明的方法、组合物或联合药物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的某些化合物可能存在无定形或者结晶固体，在此情况中其所有物理形式，包括其包合物及其混合物，可用于本发明的方法、组合物或联合药物。
本发明的方法、组合物或联合药物还将同位素标记的化合物用于本发明的方法、组合物或联合药物，它们与上述定义的相同，但事实上一个或多个原子被原子量或质量数不同于天然存在的原子量或质量数的原子替代。可掺杂在本发明的方法、组合物或联合药物所用化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分别例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32p，35S，18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物及其药学上可接受盐可以用于本发明的方法、组合物或联合药物。本发明的方法、组合物或联合药物中使用的某些同位素标记的化合物，例如那些掺杂了放射性同位素例如3H和14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布研究。已知氚代，即3H和碳-14，即14C，同位素易于制备和检测。此外，被更重的同位素取代，例如氘，即2H代，可以产生某些治疗优点，这得自于更高的代谢稳定性，例如体内半寿期增长或减少所需剂量，并且因此可以用于某些情况中。本发明的方法、组合物或联合药物中上述那些同位素标记的化合物一般可以通过上下文的参考文献所述方法，或者本申请中的合成路线和/或实施例和制备例中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂进行制备。
如上所述，本发明的一个方面是一种预防或抑制软骨组织损伤的方法。本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物预防或抑制软骨损伤的性能可以通过该活性化合物对胫侧骨平台的滑膜变化和损害的有益作用来证实，并且通过减轻对股骨骨节和胫侧骨平台的损伤来证实。其他证据可以包括活性化合物对关节的蛋白聚糖含量的有益作用。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物还可以于现有用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎，或减轻疼痛的治疗剂联合使用。联合药物使用的适当药物包括标准非甾族抗炎药(此后称NSAID′s)，例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，灭酸类例如甲灭酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑酮类例如苯基丁氮酮，水杨酸类例如阿斯匹林，COX-2抑制剂例如塞来考昔(G.D.SeaRle & Co.Skokie的商品名CELEBREXO，伊利诺依)，伐地考昔(Pharmacia & Upjohn Company的商品名BEXTRA，North Peapack，新泽西)，艾托考昔(etoricoxib)(Merck &Co.Inc.的商品名ARCOXIAO，Whitehouse Station，新泽西)，鲁米考昔(lumiracoxib)(Novartis AG，Basel的商品名PREXIGEO，瑞士)，伐地考昔，和罗非考昔(Merck & Co.，Inc.的商品名VIOXX，Whitehouse Station，新泽西)，地拉考昔(Novartis AG，Basel的商品名DERAMAXXO，瑞士)，和卡洛芬镇痛药和关节内治疗剂如皮质类固醇类和透明质酸类例如hyalgan和synvisc。
本发明的另一方面涉及用于治疗炎症过程和疾病的一种方法和一种药物组合物，包括向哺乳动物，包括人、猫、家畜或狗给药活性化合物、组合物或联合药物，其中该炎症过程和疾病定义如上并且所述化合物于一种或多种其他治疗活性剂在下列条件下联合使用：
A.)其中关节严重红肿并且同时被细菌、真菌、原生动物门和/或病毒感染，该抑制联合药物与一种或多种抗生素、抗真菌药、抗原生动物门药和/或抗病毒治疗剂联合给药；
B.)当需要多级治疗疼痛和炎症时，所述抑制联合药物与炎症的其他介质的抑制剂联合给药，包括一种或多种独立选自主要下列的药物：
(1)NSAIDs；
(2)Hl-受体激动剂；
(3)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(4)前列腺素抑制剂选自PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂；
(5)血栓烷A2(TXA2-)抑制剂；
(6)5-，12-和15-脂氧合酶抑制剂；
(7)白三烯LTC4-，LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；
(8)PAF-受体拮抗剂；
(9)金硫基团与一种或多种亲水性基团的形式的金；
(10)免疫抑制剂选自环孢菌素，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；
(11)抗炎糖皮质激素；
(12)青霉胺；
(13)羟基喹；
(14)抗痛风药物，包括秋水仙碱；黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌呤醇；和促尿酸尿药物，选自丙磺舒，磺吡酮和苯溴马隆；
C.当在老龄哺乳动物中治疗老年哺乳动物的疾病、综合症和症状时，所述抑制联合药物与一种或多种独立选自主要由下列组成的组的药物联合给药：
(1)抵抗记忆丧失和损伤的认知治疗剂；
(2)抗高血压药物和其他心血管药物，用于抵消动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血、心绞痛、充血性心衰和心肌梗塞形成的后果，选自：
a.利尿剂；
b.血管舒张药；
c.肾上腺素能受体拮抗剂；
d.血管紧张素-II转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，单独或选择性联合中性内肽酶抑制剂；
e.血管紧张素II受体拮抗剂；
f.肾素抑制剂；
g.钙通道阻断剂；
h.抗交感神经药物；
i.α2-肾上腺素能激动剂；
j.α-肾上腺素能受体拮抗剂；和
k.HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗高胆固醇血症药物)；
(3)抗肿瘤药物，选自：
a.抗有丝分裂药物，选自：
i.长春生物碱，选自：
[1]长春碱和
[2]长春新碱；
(4)生长激素促分泌剂；
(5)强镇痛药；
(6)局部和系统性麻醉剂；和
(7)H2-受体拮抗剂，质子泵抑制剂和其他胃保护药物。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物可以与炎症的其他介质的抑制剂联合给药，包括一种或多种选自主要由下列抑制剂及其实例组成的组的药物，其包括基质金属蛋白酶抑制剂，聚蛋白聚糖酶(aggrecanase)抑制剂，TACE抑制剂，白三烯受体拮抗剂，IL-1加工和释放抑制剂，ILra，Hl-受体拮抗剂；激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；前列腺素抑制剂例如PGD-，PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂；血栓烷A2(TXA2-)抑制剂；5-和12-脂氧合酶抑制剂；白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；PAF-受体拮抗剂；MEK抑制剂；IKK抑制剂；MKK抑制剂；具有金硫基团和多种亲水性基团的形式的金；免疫抑制剂，例如，环孢菌素，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；抗炎糖皮质激素；青霉胺；羟基喹；抗痛风药物，例如，秋水仙碱，黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤和促尿酸尿药物，例如丙磺舒，磺吡酮和苯溴马隆。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物还可以与抗癌药物联合给药，例如内皮他汀和血管他汀或细胞毒性药物例如阿霉素，柔毛霉素，顺铂，依托泊甙，紫杉醇，多西紫杉醇和生物碱类，例如长春新碱和抗代谢药物例如甲氨蝶呤。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物还可以与抗高血压和其他心血管药物联合使用，用于抵消动脉粥样硬化，包括高血压、心肌缺血(包括心绞痛)、充血性心衰和心肌梗塞形成的后果，选自血管舒张药物例如肼苯哒嗪，β-肾上腺素能受体拮抗剂，例如普萘洛尔，钙通道阻断剂，例如硝苯地平，(α2-肾上腺素能激动剂例如可乐定，α-肾上腺素能受体拮抗剂例如哌唑嗪和HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗高胆固醇血症药物)例如洛伐他汀或阿托伐他汀。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物还可以与一种或多种抗生素、抗真菌药物、抗原生动物门药物、抗病毒药物或类似治疗剂联合使用。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物还可以与下列药物联合使用：CNS药物例如抗抑郁药物(例如舍曲林)，抗帕金森氏病药物(例如L-多巴，requip，mirapex，MAOB抑制剂例如司立吉林和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋，A-2抑制剂，多巴胺摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，中性烟酸氧化物合酶的多巴胺激动剂和抑制剂)和抗阿尔茨海默氏病药物例如donepezil，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或metryfonate。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物也可以与骨质疏松症药物联合使用，例如雷洛昔芬，拉索昔芬，屈洛昔芬或fosomax和免疫在以后将例如FK-506和雷怕霉素。
用单独或含在下面定义的药物组合物中的本发明联合药物可治疗的其他哺乳动物的疾病和病症包括：发热(包括风湿热和与流感和其他病毒感染有关的发热)，普通感冒，痛经，经期痛性痉挛，炎性肠病，克罗恩氏病，气肿，急性呼吸窘迫综合症，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病，阿尔茨海默氏病，器官移植中毒，恶病质，变应性反应，变应性接触性过敏症，癌症(例如实体瘤癌包括结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌；造血性恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤；何杰金氏病；再生障碍性贫血，皮肤癌和常见腺瘤息肉)，组织溃疡，消化道溃疡，胃炎，局部肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎，复发性胃肠道损害，胃肠道出血，凝血，贫血，滑膜炎，痛风，僵直性脊椎炎，再狭窄，牙周疾病，表皮松解疱疮(bullosa)，骨质疏松症，人工关节植入物的松动，动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂)，主动脉瘤(包括异常主动脉瘤和脑主动脉瘤)，结节性动脉外膜炎，充血性心衰，心肌梗塞，休克，脑缺血，心创伤，脊柱损伤，神经痛，神经变性性疾病(急性和慢性)，自身免疫性疾病，杭廷顿氏病，帕金森氏病，偏头痛，抑郁，外周神经病，疼痛(包括低背和颈部疼痛，头痛和牙痛)，齿龈炎，小脑淀粉样血管病，nootropic或认知增强，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，眼血管生成，角膜损伤，黄斑变性，结膜炎，异常的创伤愈合，肌肉或关节扭伤或劳损，键炎，皮肤疾病(例如牛皮癣，湿疹，硬皮病和皮炎)，重症肌无力，多肌炎，肌炎，滑囊炎，灼伤，糖尿病(包括I和II型糖尿病，肾病性糖尿病，神经病和肾病)，肿瘤侵入，肿瘤生长，肿瘤转移，角膜瘢痕形成，巩膜炎，免疫缺陷性疾病(例如人体的AIDS和FLV，猫中的FIV)，脓毒症，早产分娩，血凝血酶原过少，血友病，甲状腺炎，肉样瘤病，贝切特氏综合症，过敏症，肾病，立克次氏体感染(例如Lyme氏疏螺旋体病，ER1ichiosis)，原生动物门疾病(例如疟疾，贾第虫属病，球虫属病)，生殖性疾病(例如家畜)，癫痫，惊厥，和脓毒性休克。
本申请公开的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物适用于人或兽医药物中以用于预防和治疗骨关节炎，预防和治疗类风湿性关节炎，改善关节功能，减轻疼痛，包括，但不限于，OA疼痛，RA疼痛，关节疼痛，炎性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，骨癌疼痛，IL-6、IL-6sR或IL-6和IL-6sR的联合介导的疼痛，内皮素-1介导的疼痛，静态异常性疼痛，动态异常性疼痛，机械性疼痛，头痛等，和预防和抑制哺乳动物中的软骨损伤，和用于治疗任何其中软骨损伤是一症状或者参与被治疗疾病的基础病变的其他疾病或病症。
在此使用的术语和短语如同下文或者本说明书中其他部分定义。
短语″取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物是短语″活性化合物″的同义词，它是指用于本发明的方法、组合物或联合药物中的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，或其任何在此所述的其他形式。取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物是任何化合物，包括环醚，如上所述，包括氧取代的醚类化合物，其中所述醚氧原子包括式(A)的官能团：
Figure A0381995100411
和氧取代的硫醚化合物，它是取代的二烷基亚砜或取代的二烷基砜。
应当理解在此所述的任何化合物作为活性化合物可以用于本发明的任何方法、组合物或联合药物。
应当理解所述取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸可以用下面的结构表示：
取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐可以用下式表示：
Figure A0381995100413
已知取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐有其他名称，包括″6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐″，″6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一-钙盐″，″6，6′-氧双(2，2-二甲基己酸)″，″CI-1027″和“gemcabene钙”。CI-1027已经在临床上开发用于治疗低脂血症。CI-1027是在此定义的一钙盐的取代二烷基醚。
应该理解所述取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐可以存在多种不同的物理形式，包括晶型1和晶型2。取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型1和晶型2已经公开在PCT国际专利申请公报WO 01/55078中。这些晶型各自的应用属于本发明方法的范围内。
晶型1具有的X射线粉末衍射图主要包括：
#   2-θ   d(A)   峰值     P％   面积   面积％   FWHM
  123456789101112   6.7608.1838.5609.2399.76010.56911.14113.76015.59916.74017.42020.639   13.064810.795310.32079.56389.05468.36347.93536.43045.67615.29175.08664.3000   5106174318662349721561782663384331890523     100.034.136.54.619.03.13.55.26.68.537.010.2     1497435543292201229466364689128     100.029.136.31.914.70.81.93.14.24.346.08.5   0.2340.2000.2330.0960.1810.0610.1300.1380.1480.1180.2910.196
  131415   21.39122.13931.559   4.15054.01192.8326   188445270     3.78.75.3     207424     1.34.91.6   0.0850.1320.070
晶型2具有的X射线粉末衍射图主要包括：
#  2-θ     d(A) 峰值 P％   面积   面积％ FWHM
  12345678910111213141516171819202122  7.2598.7399.38611.65913.95514.22015.38716.46117.36118.06319.30219.86220.20021.17821.64122.30023.21824.10025.48128.80029.29730.700  12.168610.11008.96287.58386.34086.22335.75375.38065.10394.90694.59474.46644.39234.19184.10313.98333.82783.68973.49283.09743.04592.9099  9283419196743030532627898614901284871686457656167794247183487134259287   100.045.110.44.63.33.53.010.616.113.89.47.44.97.11.88.62.72.05.21.42.83.1   2482603161495873191873483231661421039761922334141142820     100.024.36.51.92.32.90.77.514.013.06.75.74.13.90.27.70.91.35.70.61.10.8  0.2140.1150.1330.0890.1510.1780.0530.1520.1870.2010.1520.1660.1790.1170.0290.1930.0710.1450.2310.0830.0840.055
应该理解所述取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，可以进一步以水合物存在，在PCT国际专利申请公报WO01/55078中称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐水合物。该化合物或其他水合物形式的应用属于本发明方法范围内。
应该理解所述取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，可以进一步以C1-C12醇溶剂化物存在，所述溶剂化物包括乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇或1-丁醇溶剂化物，在PCT国际专利申请公报WO01/55078中已知分别称作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐乙醇溶剂化物，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐甲醇溶剂化物，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐1-丙醇溶剂化物，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐2-丙醇溶剂化物，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一钙盐1-丁醇溶剂化物。这些和其他醇溶剂化物形式的应用属于本发明方法的范围内。
短语″治疗性生物剂″包括CP-870，依那西普(肿瘤坏死因子α(″TNF-α″)受体免疫球蛋白分子；Immunex Corporation，Seattle的商品名ENBRELO和ENBRELENTANERCEPT，Washington)，英夫利昔单抗(抗TNF-α嵌合IgG1K单克隆抗体；Centocor，Inc.的商品名REMICADE，Malvern，Pennsylvania)，甲氨蝶呤(American Cyanamid Company的商品名RHEUMATREXO，Wayne，新泽西)，和阿达木单抗(人单克隆抗TNF-α抗体；Abbott Laboratories的商品名HUMIRA，Abbott Park，Illinois)。
术语″依那西普″是指二聚融合蛋白质，它由与人IgG1的Fc蛋白相邻的人75千道尔顿(″p75″)肿瘤坏死因子受体(″TNFR″)的细胞外配体结构蛋白组成。依那西普的Fc组成含有CH2结构域、CH3结构域和铰链区，但不是IgG1的CH1结构域。依那西普是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(″CHO″)哺乳动物细胞表达体系中制备。它由934氨基酸组成病具有约150千道尔顿的表观分子量。依那西普是肿瘤坏死因子α(″TNFα″)的抑制剂。
依那西普在美国以商品名ENBREL和ENBREL ENTANERCEPT销售用于治疗类风湿性关节炎和牛皮癣性关节炎。ENBREL和ENBRELENTANERCEPT是由Immunex Corporation，Seattle，Washington注册。ENBREL是作为灭菌的、白色、无防腐剂的冻干粉提供，用于在1mL补充灭菌制菌注射用水，USP(含有0.9％苄醇)重构后非肠道给药，ENBRELO的溶液澄清且无色，具有7.4±0.3的pH。ENBREL的每个单用瓶含有25mg依那西普、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1.2mg氨丁三醇。
术语″英夫利昔单抗″包括在美国以商品名REMICADEO上市的用于治疗类风湿性关节炎的产品。REMICADE由Centocor，Inc.，Malvern，Pennsylvania注册。
术语″甲氨蝶呤″包括化合物N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，或其药学上可接受盐。甲氨蝶呤用于治疗某些肿瘤疾病，严重牛皮癣，和成人类风湿性关节炎。例如，口服给药的甲氨蝶呤钠片的自设计为RBELTMATREX的包装体系。治疗用的甲氨蝶呤钠剂量包装具有5mg，7.5mg，10mg，12.5mg和15mg的甲氨蝶呤的每周给药方案和下列药学上可接受赋形剂、稀释剂或载体：乳糖，硬脂酸镁，和预胶凝淀粉。RHEUMATREXO由American Cyanamid Company，Wayne，新泽西注册。该片剂还可以含有玉米淀粉。甲氨蝶呤还可以通过肌肉内、静脉内、动脉内或鞘内注射给药。
应该理解，已知COX-2为前列腺素合酶-2，前列腺素PGH2合酶，和前列腺素-H2合酶-2。
COX-2的选择性抑制剂是指相对于COX-1来说选择性抑制COX-2的化合物，使化合物对COX-1的IC50除以化合物对COX-2的IC50的比例大于或等于5，其中该比例是在一个或多个实验中测定。所有需要测定一种化合物是否是选择性COX-2抑制剂的试验是在许多本领域已知实验的一个试验中测试该化合物。
应该理解两种形式的环氧合酶(″COX″)目前已知，常常被称作结构同工型环氧合酶-1(″COX-1″)和诱导同工型环氧合酶-2(″COX-2″)，后者的表达在炎症位置上调。COX-1似乎发挥一定生理作用且负责胃肠道和肾脏保护。另一方面，COX-2似乎发挥一定生理作用且相信在炎症中是支配性同工型。通常为COX-1和COX-2两者的非选择性抑制剂的常规COX抑制剂的治疗应用由于其相关副作用使药物受到限制，包括威胁生命的溃疡和肾毒性。
选择性抑制COX-2的化合物将产生抗炎作用且没有与COX-1抑制有关的副作用。
对于本发明的此目的，COX-2的选择性抑制剂包括选自下列的化合物，或其药学上可接受盐：
LAS-34475；
UR-8880；
ABT-963；
伐地考昔；
BMS-347070；
塞来考昔；
替拉昔布；
式(B)的化合物
CS-502[CA登记号(″CAS Reg.No.″)176429-82-6]；
(6aR，1OaR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸(″CT-3″)；
CV-247；
2(5H)-呋喃酮，5，5-二甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-(″DFP″)；
卡洛芬(Pfizer，Inc.的商品名RIMADYLO，纽约，纽约州)；
地拉考昔(Deracoxib)(Novartis AG，Basel的商品名DERAMAXXO，瑞士)；
艾托考昔(Etoricoxib)(MERCK & CO.，Inc.的商品名ARCOXIAO，Whitehouse Station，新泽西)；
GW-406381；
Tiracoxib；
美咯昔康；
尼美舒利；
2-(乙酰基氧基)苯甲酸，3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(″NCX-4016″)；
Lumiracoxib(Novartis AG的商品名PREXIGEO，Basel，瑞士)；
帕瑞考昔(G.D.SeaRle & Co.的待决商品名DYNASTAT，Skokie，Illinois)；
P54(CAS Reg.No.130996-28-0)；
罗非考昔(商品名VIOXXO by MERCK & CO.，Inc.，WhitehouseStation，新泽西)；RevlMiD；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-[(E)-(2-乙基-1，1-二氧代-5-异噻唑烷基二酮)甲基]苯酚(″S-2474″)；
5(R)-硫代-6-磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮(″SVT-2016″)；和
N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺(″T-614″)；
或其药学上可接受盐。
术语″塞来考昔″是指化合物4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺。塞来考昔是选择性环氧合酶-2(″COX-2″)抑制剂，目前已被FDA批准用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和家族性腺瘤性息肉。塞来考昔以商品名″CELEBREXO″销售。塞来考昔目前在临床试验上用于治疗膀胱癌、化学预防性肺癌，和术后疼痛，并且注册用于治疗痛经。塞来考昔具有下面的结构：
Figure A0381995100471
术语″伐地考昔″是指化合物4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)-苯磺酰胺，其公开在美国专利5,633,272；5,859,257；和5,985,902中，它们在此引入作为参考。伐地考昔已经被FDA批准用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，痛经，和全身性疼痛，并且以商品名″BEXTRAO″上市。伐地考昔在临床试验中已经用于治疗偏头痛.伐地考昔具有下式结构：
Figure A0381995100472
应该还懂得卡洛芬和地拉考昔各自适合治疗动物，尤其是狗的关节炎。
应该理解所述术语″应用″，″利用″和″使用″及其衍生词，在描述本发明的方法、组合物或联合药物的一个方面时可以相互交换使用。
术语″包括″、″具有″和″含有″是开放式，除非另外说明。
短语″混合″或″掺混″是指由此混合的组分含有非均匀或均匀混合物。在某些情况中优选均匀混合物。在其他情况中，优选非均匀混合物。
术语″ED40″是指药物的剂量，包括活性化合物或其药学上可接受盐，其在至少40％治疗的患者中足以抑制软骨损伤或治疗上述疾病或病症。
术语″药物″，它是短语″治疗剂″，″活性成分″，″活性化合物″和″活性组分″的同义词，包括无毒治疗剂，例如活性化合物，塞来考昔，或其药学上可接受盐，伐地考昔，或其药学上可接受盐，并且可以进一步包括一种或两种其他上述治疗剂。
术语″无毒″是指有效剂量比在10％或更多患者群中观察到中毒效应时的剂量高10倍或更多倍。
术语″患者″是指哺乳动物，并且这两个术语在此可交换使用。
对于本发明的目的，术语″哺乳动物″包括人，陪伴动物例如猫和狗，家畜动物例如马、牛、猪、山羊和绵羊，和实验室动物例如豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、仓鼠和猴子，及其突变种。优选病人。还优选陪伴动物，特别是狗、猫和马。还优选实验室动物，特别是兔子、大鼠、小鼠和猴子，和其突变种。
短语″陪伴动物″包括狗、猫、兔子、仓鼠、猴子、马和其他家庭或庭院宠物。
在此使用的短语″家畜动物″是指驯养的四足动物，其包括那些为肉和多种副产品饲养的动物，例如，牛属动物，包括牛和其他牛属动物成员，猪属动物包括家猪和其他猪(Sus)属成员，绵羊属动物包括绵羊和绵羊(Ovis)属的其他成员，训养的山羊和Capra属其他成员；特定工作饲养的家养四足动物，例如用在负重的动物，例如，马属动物，包括家养马和马(Equidae)科Equus属的其他成员，或搜索和守卫职责的动物，例如，犬类动物，包括家养犬和犬(Canis)属的家养动物；和主要出于消遣目的饲料的家养四足动物，例如，马(Equus)和犬(Canis)属的其他成员，以及猫科动物，包括家养猫和猫科猫(Felis)属的其他成员。
对于本发明的目的，术语″关节炎″包括骨关节炎，类风湿性关节炎，变性关节疾病，脊椎关节病，痛风关节炎，系统性红斑狼疮，幼年关节炎，和牛皮癣性关节炎。本发明的方法、组合物或联合药物中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物还可以用于治疗变性关节病，脊椎关节病，痛风性关节炎，系统性红斑狼疮，幼年关节炎，和牛皮癣性关节炎。
短语″软骨损伤″是指关节软骨和软骨下骨骼的疾病，特征在于关节内部和四周组织的肥大，其可以或者不可以伴随关节软骨表面的变坏。在此所述的，短语软骨损伤是指损害关节软骨。
应该理解，软骨是位于关节衬层和机体其他部分的多细胞组织，包括例如鼻子。软骨组织给关节运动提供无摩擦表面，和机体软组织特征的结构和支持，例如鼻子的鼻孔。当软骨组织被疾病或创伤损伤时，生成分解产物并破坏该组织的生理功能。体内内主要存在三类软骨，包括关节软骨。
短语″抑制软骨损伤″是指化合物的治疗作用，或者如上所述的联合药物，其消除、减轻、抑制或预防发作，阻断进程，预防其他过程，或部分或全部逆转一种或多种可在疾病或病症中观察到的软骨损伤的病理指标或症状，其中软骨损伤是该疾病或病症病变的一个组成。处于发展为软骨损伤危险下的患者可以如同可医治的患有软骨损伤的患者一样进行预防性治疗。
应该理解疾病或病症的病理指标涉及机体内的结构变化，其是机体患有这些疾病或病症的直接或间接结果。所述结构变化可以通过临床观察、活组织的检测、病理学监测或者受影响结构的成像技术，例如X射线或核磁成像，进行识别。病理学指标的实例包括软骨的病理组织学损伤，骨骼的增厚或变薄，肌肉的肥大，纤维化，韧带或肌腱的撕裂等。
术语″骨关节炎″包括关节的疾病，特征在于关节软骨损伤的病理指标，和选择性的关节疼痛症状。骨关节炎患者通常不患有关节炎症，尽管他们可能多次遭受暂时性突发炎症。
术语″类风湿性关节炎″包括关节的类风湿性疾病，主要特征在于关节炎症的症状，和选择性的关节疼痛。类风湿性关节炎患者最后还可能遭受关节软骨损伤。
术语″治疗″是指本发明上述方法的一种或多种化合物或联合药物的给药，该给药消除、减轻、抑制或预防发作，抑制进程，预防其他过程，或部分或全部逆转任一被治疗疾病和障碍的一种或多种病理指标或症状的过程，包括，但不限于，软骨损伤的病理指标以及疼痛和炎症的症状。处于发展为疾病或病症危险下的患者可以如同可医治的患有疾病或病症的患者一样进行预防性治疗。
术语″预防″是指按照本发明的上述方法，本发明的一种或多种化合物或联合药物向处于疾病或病症危险下的无症状患者给药，用于预防性抑制有关病理指标或症状的发作，包括，但不限于，软骨损伤的病理指标以及疼痛和炎症的症状。此外，一旦病理指标或症状开始发作，预防是指防止其他进程或部分或全部逆转病理指标或症状的进程。
如上所述，活性化合物可以预防性地在无症状患者(哺乳动物)中给药以预防或抑制骨关节炎、类风湿性关节炎的发作，关节功能的丧失，软骨损伤或任何疼痛。应该理解，被预防的处于疾病或病症危险下的无症状患者可以通过分析遗传风险因子(遗传或特发性突变疾病和障碍)、家族病史、职业、参与的运动、一般性医疗普查等来确定。
术语″改善″是指按照本发明的上述方法，本发明的一种或多种化合物或联合药物对患有被改善疾病或病症的患者给药，用于消除或预防损伤，抑制其他损失，或者部分或全部改善功能的任何一种或多种临床量，包括，但不限于，软骨损伤的病理指标以及疼痛和炎症的症状。此外，一旦病理指标或症状开始发作，预防是指防止其他进程或部分或全部逆转病理指标或症状的进程。
短语″关节功能″是指在患有任一被改善疾病或病症的患者中关节功能的任何一个或多个临床测量，包括僵硬度，运动范围，柔韧性，和运动有关的症状(例如，改变的步态，疼痛，生气，或炎症)，包括，不限于类风湿性关节炎和骨关节炎的疾病。Western Ontario和McMaster Universities骨关节炎指数(″WOMAC″)可以用于临床评估关节功能。
短语″疼痛减轻″是指本发明上述方法中的一种或多种化合物或联合药物消除、抑制或预防发作，阻止、减轻、预防或抑制患者中疼痛的作用，包括，但不限于，阻止、减轻、预防、抑制或消除由于软骨损伤，急性疼痛，慢性疼痛，机械疼痛，静态异常性疼痛，动态异常性疼痛，骨癌疼痛，头痛，骨关节炎性疼痛，炎性疼痛和与自身免疫疾病有关的疼痛或纤维肌痛造成的疼痛症状。
短语″关节疼痛″是指关节内的任何疼痛。
短语″骨关节炎性疼痛″是指骨关节炎性关节内的关节疼痛。
短语″类风湿性关节炎性疼痛″是指类风湿性关节炎性关节的关节疼痛。
短语″炎性疼痛″是指由任何炎性组织的水肿或肿胀造成的疼痛，包括炎性关节疼痛。炎性关节疼痛包括类风湿性关节炎性疼痛。
短语″机械疼痛″是指与机体结构的损伤或损害有关的疼痛，包括骨关节炎性疼痛，手术疼痛，灼伤疼痛，骨癌疼痛等。
短语″急性疼痛″是指如果未经治疗每次发作其持续1分钟至91天，1分钟至31天，1分钟至7天，1分钟至5天，1分钟至3天，1分钟至2天，1小时至91天，1小时至31天，1小时至7天，1小时至5天，1小时至3天，1小时至2天，1小时至24小时，1小时至12小时，或1小时至6小时的任何疼痛，包括，但不限于，关节疼痛，骨关节炎性疼痛，类风湿性关节炎性疼痛，炎性疼痛，灼伤导致的疼痛，切割导致的疼痛，手术疼痛，纤维肌痛导致的疼痛，骨癌疼痛，月经疼痛，背部疼痛，头痛，静态异常性疼痛，和动态异常性疼痛，。急性疼痛包括，但不限于，关节疼痛，骨关节炎性疼痛，类风湿性关节炎性疼痛，炎性疼痛，灼伤导致的疼痛，切割导致的疼痛，手术疼痛，纤维肌痛导致的疼痛，骨癌疼痛，月经疼痛，背部疼痛，头痛，静态异常性疼痛，动态异常性疼痛，急性关节疼痛，急性骨关节炎性疼痛，急性类风湿性关节炎性疼痛，急性炎性疼痛，急性头痛，急性月经疼痛，急性背部疼痛，和急性纤维肌痛导致的疼痛。急性疼痛可以选自急性关节疼痛，急性骨关节炎性疼痛，急性类风湿性关节炎性疼痛，急性炎性疼痛，急性头痛，急性月经疼痛，和急性背部疼痛。急性疼痛可以选自急性关节疼痛，急性骨关节炎性疼痛，急性类风湿性关节炎性疼痛，和急性炎性疼痛。急性疼痛可以选自急性关节疼痛，急性骨关节炎性疼痛，和急性类风湿性关节炎性疼痛。急性疼痛可以选自急性关节疼痛和急性骨关节炎性疼痛。
应该理解，减轻急性疼痛是指在给药首个剂量的活性化合物或含有取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和另一种活性组分的联合药物后在91，31，7，5，3或2天内，或在24，12，6，3，2，1，0.5，0.25，0.20.0.17或0.10小时内具有可感知的疼痛减轻作用。
短语″慢性疼痛″是指如果未经治疗，每次发作可持续91天，6个月、1年、5年或10年以上的任何疼痛，包括，但不限于，关节疼痛，骨关节炎性疼痛，类风湿性关节炎性疼痛，炎性疼痛，灼伤导致的疼痛，切割导致的疼痛，手术疼痛，纤维肌痛导致的疼痛，骨癌疼痛，月经疼痛，背部疼痛，头痛，静态异常性疼痛，动态异常性疼痛，慢性关节疼痛，慢性骨关节炎性疼痛，慢性类风湿性关节炎性疼痛，慢性炎性疼痛，慢性头痛，慢性背部疼痛，和慢性纤维肌痛导致的疼痛。慢性疼痛可以选自慢性关节疼痛，慢性骨关节炎性疼痛，慢性类风湿性关节炎性疼痛，慢性炎性疼痛，慢性头痛，慢性背部疼痛，和慢性纤维肌痛导致的疼痛。慢性疼痛可以选自选自慢性关节疼痛，慢性骨关节炎性疼痛，慢性类风湿性关节炎性疼痛，慢性炎性疼痛，慢性头痛，和慢性背部疼痛。慢性疼痛可以选自慢性关节疼痛，慢性骨关节炎性疼痛，慢性类风湿性关节炎性疼痛，和慢性炎性疼痛。慢性疼痛可以选自慢性关节疼痛，慢性骨关节炎性疼痛，和慢性类风湿性关节炎性疼痛。慢性疼痛可以选自慢性关节疼痛和慢性骨关节炎性疼痛。
应该理解减轻慢性疼痛是指在给药首个剂量的活性化合物或其他活性组分后91，60，31，28，21，14，7，3或2天或24，12，6，3，2，1，0.5，0.25，0.20.0.17或0.10小时内具有可感知的疼痛减轻作用。
短语″其中所述的疼痛由IL-6，IL-6sR，或IL-6受体介导的″是指患者的疼痛通过给药该患者细胞因子白介素-6(″IL-6″)、其细胞结合受体白介素-6受体(″IL-6受体″)或白介素-6可溶性受体(″IL-6sR″)的抑制剂得到减轻，它是IL-6受体的非结构裂解片段，可以结合IL-6。IL-6，IL-6sR或IL-6受体介导的疼痛的抑制剂还可以通过实施下列生物方法5来鉴定。IL-6，IL-6sR或IL-6受体抑制剂分别包括IL-6，IL-6sR或IL-6表达或生物活性的抑制剂和IL-6，IL-6sR或IL-6清除的促进剂。
应该理解，主要由于器官缺氧导致的疼痛(＞10％)(例如，脑，心脏或肝脏)不包括在本申请所述的疼痛中。
短语″治疗有效量″和″有效量″是同义词并且是指如上所述的化合物或联合药物足以减轻、消除、抑制或预防发作，或抑制进程，预防其他过程，或部分或完全逆转所述疾病或病症的一种或多种病理指标或症状的进程时的用量，在被治疗特定患者中识别出或估计或预计患有所述疾病或病症。
应该理解治疗有效量或有效量是指足以在已经给药的患者中达到预期效果的给药量。例如，当抑制软骨损伤时，治疗有效量包括软骨损伤抑制有效量。当治疗骨关节炎时，治疗有效量包括骨关节炎治疗有效量。当减轻疼痛时，治疗有效量包括疼痛减轻有效量。当减轻骨关节炎性或类风湿性关节炎性疼痛时，治疗有效量包括分别骨关节炎性或类风湿性关节炎性疼痛减轻有效量。
应该理解，内皮素-1是21-残基肽家族的一员。该内皮素肽是大量不同细胞类型在应答各种刺激时产生的，并且通过特异性ETA和ETB受体介导。ETA类的受体对内皮素-1的亲和力高于对内皮素-3的亲和力，并且可以选择性地被本领域的已知拮抗剂阻断。
药学或医药领域的普通技术人员通过在多种测定取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物对软骨损伤、关节炎、炎症或疼痛的公知试验中分析取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物可以很容易鉴定出具有抗炎、镇痛、抗关节炎或软骨损伤抑制作用或者这些作用的任意组合的活性化合物。这些试验包括利用软骨样本的体外试验和测定软骨降解、炎症抑制作用和疼痛减轻作用的全动物体内试验。
譬如有关软骨损伤的体外分析，可以将一定量的活性化合物或对照载体与软骨损伤剂一起给药至软骨，并且软骨损伤抑制作用在两种试验中是通过软骨的总体检验或组织病理学检验来研究，或者通过测定软骨损伤的生物标记物，例如蛋白聚糖含量或羟基脯氨酸含量来研究。此外，分析软骨损伤的体内试验可以按照下列进行：可以将一定量的活性化合物或对照载体与软骨损伤剂一起给药于动物，并且被分析的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物对动物软骨的作用可以通过软骨的总体检验或组织病理学检验来评估，通过在急性模型中观察对软骨损伤导致的患病关节的功能限制的作用进行评估，或者通过测定软骨损伤的生物标记物，例如，蛋白聚糖含量或羟基脯氨酸含量进行评估。
下面描述若干具有软骨损伤抑制性质的活性化合物的鉴定方法。试验中给药的量取决于所用的具体试验，但在任何情况中不高于该化合物的公知最大量，使该特定试验可以有效适应。
同样地，具有疼痛减轻性质的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可以利用多种疼痛的体内动物模型中任一种进行鉴定。本领域已知多种关节疼痛的体内动物模型，并且内皮素-1介导的疼痛的模型由Piovezan，Anna P.等公开于BritishJournal of Pharmacology，2000；129：961-968，其在此引入作为参考。
另外同样地，具有抗炎性质的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物利用许多炎症的体内动物模型中任一种进行鉴定。例如，炎症模型参见美国专利6,329,429，其在此引入作为参考。
另外同样地，具有抗关节炎性质的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可以利用多种关节炎的体内动物模型中任一种进行鉴定。譬如，关节炎模型也参见美国专利6,329,429。
在临床环境中，医师可以通过标准评估调查表来评估需要或者响应治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、受损关节功能、疼痛(包括骨关节炎性疼痛)类风湿性关节炎性疼痛、急性疼痛、关节疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、IL-6，IL-6sR或IL-6受体介导的疼痛或机械疼痛的患者，例如WOMAC或患者变化的全球性效果(the Patient Global Impression of Change)(″PGIC″)。
关于评估需要或响应上述疼痛状态和骨癌疼痛、内皮素-1介导的疼痛、静态异常性疼痛和动态异常性疼痛的治疗的患者，医师可以采用疼痛评估等级例如视觉模拟等级(Visual Analog Scale)(″VAS″)，其中要求患者指出在100毫米线上的点，存在非疼痛的左锚和最坏可能疼痛的右锚，这对应于其疼痛程度或Likert评分，其中要求患者将其疼痛划分为0(无疼痛)至10(最坏可能的疼痛)的多个等级。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物可以单独配制或者与一种或多种其他形成所述联合药物的治疗剂一起配制，包括其中通过制备具有不同释放时间的控释形式使这些不同的药物具有不同的半寿期，由此达到相对均匀的给药；或者，在非人体患者的情况中，所述药物以联合药物使用的含药饲料剂型与饲料组合物混合在一起。在此进一步提供一种联合给药的方法，其中联合药物是通过同时或非同时、顺序或并行给药合用的药物来实现；包括通过不同剂型和给药途径的方式联合给药；或该联合药物按照不同但有规律且连续的给药时间表应用，由此在被治疗患者中维持药物的预期血浆水平，即使该联合药物不是同时给药该患者也可以实现。
在测定如何构成本发明方法中所述活性化合物或其药学上可接受盐，或这些活性化合物与COX-2抑制剂的联合药物用于减轻疼痛、预防或治疗骨关节炎、预防或治疗类风湿性关节炎、改善关节功能或预防或抑制软骨损伤的治疗有效量，从医师或兽医的经验、公开的临床研究、对象(即哺乳动物)的年龄、性别、体重和整体状况，以及被治疗疾病、疾病或病症的类型和程度，以及如果存在的话，对象所使用的其他药物的角度，医师或兽医一般应考虑许多因素。该量一般是约0.1mg/kg-约300mg/kg对象体重。通常，对于正常体重的成年对象而言，剂量为约10-约5000mg/天。在临床背景下，管理机构，例如，美国的FDA可以规定具体的治疗有效量。
因此，给药剂量可以在上述范围或用量内，或者越界变化，即低于或高于上述范围或用量，那些范围依赖于个体对象的需要、被治疗病症的严重性，和所用的特定治疗配方。对特定情况下适当剂量的测定属于医学和兽医领域的技术人员的职责范畴。通常，治疗可以从较小剂量的本发明方法所用活性化合物，或其药学上可接受盐，或其与另一治疗剂的联合药物开始，该剂量小于特定对象的最佳值。此后剂量以小的增量增加至在所处情况下达到最佳效果。为了方便，总日剂量可以在当天内分次给药，如果需要的话。
本发明方法可以通过给药本发明方法有效的活性化合物或其药学上可接受盐，或其与另一治疗剂的联合药物来实施，其单用或配制为适合药学给药的组合物。这里简述和下面更详细描述的本发明方法所用的活性化合物或其药学上可接受盐的药物组合物，是通过将该活性化合物与药学载体一起配制为剂量单位形式来制备。剂量单位形式的一些实例为片剂、胶囊、丸剂、散剂、水和非水口服溶液和悬浮液，和包装在容器内的非肠道用溶液，该容器含有一个或多个剂量单位并且能够再分为独立剂量。
适当药学载体，包括药学稀释剂的某些实例，是明胶胶囊；糖类，例如乳糖和蔗糖；淀粉类，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，甲基纤维素，和邻苯二甲酸醋酸纤维素；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油类，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油，和可可油；丙二醇，甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；琼脂；藻酸；等渗盐水，和磷酸盐缓冲溶液；以及其他药学制剂中常用的其他相容性物质。
本发明使用的组合物还可以含有其他组分，例如着色剂，矫味剂，和/或防腐剂。如果存在的话，这些物质一般以较小的量使用。如果需要，组合物还可以含有其他治疗骨关节炎常用的治疗剂。此外，如果需要，该组合物还含有治疗继发性症状常用的其他治疗剂，例如，可能或者可能不伴随软骨损伤的炎症或疼痛。例如，所述组合物可以含有阿斯匹林，萘普生，或类似抗炎镇痛药。
上述组合物中的活性组分的百分比可以在宽范围内变化，但出于实用的目的，可以以至少10％的浓度存在于固体组合物中并且以至少2％的浓度存在于初级液体组合物中，两种组合物中最高浓度为约95％。
本发明方法使用的活性化合物或其药学上可接受盐，或其和另一治疗剂的联合药物的典型给药途径为口服或非肠道。例如，有效静脉内剂量为5-50mg，并且有效口服剂量为20-800mg。该剂量在治疗导致软骨损伤、关节功能丧失或疼痛例如类风湿性关节炎和骨关节炎的疾病所采用的剂量范围内，或由医师根据患者的需要按照上述方法测定。
本发明方法中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，或其和另一治疗剂的联合药物，可以以任何形式给药，包括单位剂型。本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐在本发明中使用的单位剂型还可以含有其他有效治疗导致软骨损伤或关节功能丧失的疾病的化合物。
本发明的优点包括本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的相对无毒性，其制备的方便性，取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可被良好耐受的事实，和药物的IV和口服给药的容易性。
另一重要优点在于本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物代表着新的关节炎性疼痛和软骨损伤的机械治疗。重要的是这给患者的现有药学治疗OA、OA疼痛、RA疼痛、软骨损伤等上述疾病带来了有效性和/或安全限制。例如，发现6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐不抑制钙离子载体刺激的大鼠嗜碱性染色白血病细胞的前列腺素-F2a(″PGF2a″)表达或钙离子载体刺激的大鼠嗜碱性染色白血病细胞的白三烯B4(″LTB4″)表达，并且由此不会出现环氧合酶抑制剂例如萘普生或消炎痛或5-脂氧合酶抑制剂的胃肠道不良作用(例如，胃溃疡和出血，消化不良等)。
另一重要优点在于，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物不会升高血压，在某些关节炎性疼痛减轻药物VIOXXO的患者中可以观察到血压升高。例如，发现6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐不影响或可能轻微(1-5mmHg)降低正常健康人体的血压。
另一重要优点在于，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物为骨关节炎和其他存在软骨损伤作为其病理组成的疾病和病症提供疾病改善活性，目前市场上没有批准具有这种治疗作用的公认药物。此外，现在在一种药剂中发现这种软骨损伤抑制作用和OA和RA症状(疼痛)治疗作用，并且本发明的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可以每天给药1次。如果患者可以摄取一种药物来代替两种药物并且每天摄取一粒而不是两粒或更多粒，由此提高患者依从性和患者效益。此外，如果需要，本发明可以使目前在患有软骨损伤和炎症和/或疼痛的患者的治疗中使用的抗炎药物和/或疼痛减轻药物的量降低或者免除。已知抗炎和镇痛药可以产生不良副作用，例如胃肠道出血和溃疡。通过使用本发明来抑制软骨损伤可以避免、减轻或消除这些副作用。
用于合成本发明方法中所用的活性化合物或其药学上可接受盐的中间体和其药学上可接受盐，可以由有机化学领域的普通技术人员通过采用有机化学的公知合成方法来制备。这些合成方法可以参见文献，例如，Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc，纽约，2000；Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc，纽约，1989；Wiley-Interscience的系列Compendium of Organic SyntheticMethods，1989；Jerry March的教科书Advanced Organic Chemistry，4th edition，Wiley-Interscience，纽约，1992；或Alan R.Katritzky的the Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press Ltd，London，1985，已经公开的一些。另外，所属领域的技术人员可以通过广泛检索数据库发现制备中间体的化学文献，例如，Chemical Abstracts Service，Columbus，Ohio，提供的数据库或MDL Information Systems GmbH(以前称Beilstein Information Systems GmbH)，Frankfurt，Germany提供的数据库。
本发明的方法、组合物或联合药物中使用的化合物的制备可以采用商业来源购买的原料，试剂、溶剂和晶体，或者它们是通过参考文献或上述资料所述方法很容易制备的。
制备所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物中使用的原料，试剂、溶剂和晶体的商业来源包括，例如，The Aldrich Chemical Company和Sigma-Aldrich Corporation的其他附属公司，St.Louis，Missouri，BACHEM，BACHEM A.G.，瑞士，或Lancaster Synthesis Ltd，United Kingdom。
本发明的方法、组合物或联合药物所用的一些化合物的合成可以采用含有反应性官能团的原料，中间体，或反应产物。在化学反应过程中，反应性官能团可以用保护基加以保护，使该反应性机团在反应条件下基本呈惰性。保护基在进行反应步骤之前引入到需要该保护基的原料上。一旦不再需要该保护基，可以脱除保护基。本领域普通技术人员熟知在活性化合物或其药学上可接受盐的合成中引入保护基，并且随后脱除它们。引入和脱除保护基的方法已知且参见，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd.Greene T.W.和Wuts P.G.，John Wiley & Sons，纽约：纽约，1991，它在此引入作为参考。所以，例如下列的保护基可以用于保护氨基：羟基，和其他基团：羧酰基，如，甲酰基，乙酰基，和三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)，β-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如，苄氧基羰基(CBZ)，对甲氧基苄氧基羰基，和9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；和其他基团，例如，三苯基甲基(三苯甲基)，四氢吡喃基，乙烯基氧基羰基，邻硝基苯基亚磺酰基，二苯基氧膦基，对甲苯磺酰基(Ts)，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，和苄基。脱除保护基的方法的实例包括CBZ的氢解，例如，在氢化催化剂的存在下于50psi下使用氢气，所述催化剂例如是10％碳载钯，BOC的酸解，例如，使用二氯甲烷中的氯化氢，使用二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)等，甲硅烷基与氟离子的反应，和TCEC基团与锌金属的还原裂解。
本发明方法所用的活性化合物或其药学上可接受盐的制备可以参考上述引入作为参考的专利和专利申请。
应该理解，在下列研究中，mg/kg计的剂量是指以每千克试验动物体重下试验化合物的毫克重量。
应该理解，在下面的生物方法1，2，4，和5中，利用丧失能力检验器，2KG型(Linton Instrumentation，Norfolk，United Kingdom)测定后爪重量，后爪重量的差异存在于具有对照关节的肢体的爪(只给药该动物试验化合物的载体)和具有对侧试验关节的肢体的爪(在只接受试验化合物载体的对照或诱导动物中以及在给药溶解在试验化合物载体中的试验化合物的处理动物中)之间。该丧失能力检验器在顶部带有一个室，该室表面上带有支撑大鼠前肢的倾斜前壁，和两个重量检测垫，每只后爪用一个垫子，由此便于测定。有差别的后爪重量用克表示且计算如下：(各诱导动物或处理动物中以克计的对照肢体的平均重量减去以克计的对侧试验肢体的平均重量)减去(各对照动物中对照肢体的以克计的平均重量减去以克计的对侧试验肢体的平均重量)。利用协方差分析(″ANCOVA″)、随后采用Hoehberg氏方法通过对比在相同时间点时诱导或处理组的平均结果和对照组的平均结果，对所有结果进行统计学分析，并且那些具有统计学意义的具有p＜0.05，除非另外说明。
应该理解，本发明的方法中不一定在ANCOVA后采用Hochberg氏方法来进行数据统计学分析。已知可以采用其他统计学分析方法，例如无Hochberg氏方法的ANCOVA，具有Hochberg氏方法的方差分析(″ANOVA″)，无Hochberg氏方法的ANOVA，具有Hochberg氏方法的t-试验，和无Hochberg氏方法的t-试验。
还应该理解，下列所有实施例中使用的IL-6和IL-6sR为购自R&DSystems，Minneappolis，Minnesota的市售重组人体IL-6和人体IL-6sR。
还应该理解，在生物方法1，2，和4中注射MIA之前或在生物方法5中注射IL-6加IL-6sR之前，用5％体积/体积(″v/v″)异氟烷气体麻醉大鼠直至击倒并用2％v/v异氟烷维持麻醉。中止异氟烷给药后5分钟大鼠完全恢复意识。
应该理解在生物学方法5中，细胞因子载体在水中含有0.5％HPMC加0.2％吐温80(″HPMC/Tween 80″)。
在生物学方法5中说明，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的给药将抑制(IL-6加IL-6sR)诱发的疼痛。
新发现的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐抑制软骨损伤、减轻疼痛和治疗骨关节炎的性能已经在下列动物模型中证实。
生物学方法1
软骨损伤的大鼠模型(″MIA大鼠″)中的碘乙酸一钠诱发的骨关节炎：
通过组织学分析法测定，在此模型中诱发骨关节炎的一个最终结果是在患病关节内发展为骨关节炎性病症，特征在于失去甲苯胺蓝染色且形成骨赘。与组织学变化有关的是关节软骨的浓度依赖性降解，这是通过对具有患病关节的肢体的后爪重量分布的作用，在生物化学分析中关节内蛋白聚糖或羟基脯氨酸的量出现增高，或骨关节炎新病灶的组织病理学分析来测定。本发明方法中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐的后爪重量分布的作用，或预期观察的作用，得自或应得自于本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐直接抑制损害关节软骨的性能。
通常，MIA大鼠模型中第0天，雄性Wistar大鼠(150g)的右侧关节炎性关节和左侧健康关节之间的后爪重量差别在丧失能力检测器，2KG型(LintonInstrumentation，Norfolk，United Kingdom)中测定。该丧失能力检测器在顶部带有一个室，该室表面上带有支撑大鼠前肢的倾斜前壁，和两个重量检测垫，每只后爪用一个垫子，由此便于测定。随后大鼠用异氟烷麻醉，并且给右侧后腿膝关节经髌骨下韧带注射1.0mg的一-碘代乙酸盐(″MIA″)。MIA注射到关节内导致糖酵解的抑制和外周软骨细胞的最终死亡。每天给大鼠进一步给药本发明方法使用的活性化合物或其药学上可接受盐，或载体(在本情况中，水)共14天或28天。本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，通常以每kg大鼠每天30mg的本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐(30mg/kg/天)的剂量给药，但可以以其他剂量给药，例如，10mg/kg/天，60mg/kg/天，90-mg/kg/天，或100mg/kg/天，这根据被研究化合物的需要。在此模型中，测定本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐的适当剂量属于药学领域普通技术人员的技术水平范畴。本模型中，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐的的给药利用渗透泵选择性地经口服给药或静脉内给药。2周研究的第7和14天后，或四周研究的第7，14，和28天后，再次测定后爪重量分布。通常，单独给药载体的动物中，其未患病左后爪的重量大于其右后爪，而给药本发明方法所用的活性化合物或其药学上可接受盐的动物显示，在其后爪之间重量分布更加正常(即更类似于健康动物)。重量分布的变化与关节软骨损伤的程度成比例。对后爪关节功能变化的百分抑制率按照处理动物后爪重量分布相对于对照动物变化的百分数计算。例如，2周的研究，
后爪重量分布变化的百分抑制率
= { 1 - [ ( ΔW G ) ( ΔW C ) ] } × 100
其中：
ΔWc是在第14天测量的单独给药载体的对照动物中健康左肢体和关节炎性肢体之间的后爪重量差；和
ΔWG是在第14天测定的给药本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐的动物的健康左肢体和关节炎肢体之间的后爪重量差。
为了测定MIA大鼠模型中的生物化学或组织病理学终点，上述研究中的某些动物可以被处死，可以通过生物化学分析测定骨关节炎性右膝关节和对侧左膝关节中游离蛋白聚糖的含量。对侧左膝关节内游离蛋白聚糖的量为健康关节内游离蛋白具体的量提供基线值。给药本发明方法所用活性化合物的动物中的骨关节炎性右膝关节的蛋白聚糖的量，和单独给药载体的动物的骨关节炎性生右膝关节内蛋白聚糖的量，独立地与对侧左膝关节中的蛋白聚糖的量进行对比。蛋白聚糖量在骨关节炎性右膝关节内的损失表示为相对于对侧左膝关节对照比较的蛋白聚糖百分损失率。蛋白聚糖损失的百分抑制率，可以计算为{1-[(用载体处理关节的蛋白聚糖损失率(％))-(用本发明方法所用取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物处理的关节的蛋白聚糖损失率)]÷(用载体处理关节的蛋白聚糖损失率(％))}×100。
得自蛋白聚糖损失分析的MIA大鼠数据将确立本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，包括其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，在哺乳动物患者(包括人)中有效抑制软骨损伤，改善关节功能，和治疗骨关节炎。MIA试验中测试化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，和结果在生物学方法2中说明。
生物学方法2
MIA中的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐：
在特定试验中，将碘代乙酸一钠(″MIA″)(1mg/关节)经髌骨下韧带注射到麻醉雄性Wistar大鼠的右膝。对侧对照膝注射50μL的生理盐水。利用丧失能力检测器测定的右侧(关节炎性)和左侧(对侧对照)膝之间的后爪重量分布变化，用作关节炎性膝中功能限度的指数。关节功能的限度是在诱发关节炎后第7，14，和28天测定。处死后，测定关节炎性关节中对胫骨丘的侵蚀严重程度。还对这些样本进行组织学分析。本发明的基础得自于6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐每天口服给药2次后(即PO；BID)在30-mg/kg和10-mg/kg剂量下明显降低软骨侵蚀的严重度的性能，以及其减小关节功能限度的性能，这是提供减少后肢重量差异来确定的。
对于口服给药，将6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐溶解在二次蒸馏水(所有计算基于母体药物的百分比)。在3-，10-，和30-mg/kg[口服(″PO″)；每天2次(″BID″)]剂量下的剂量反应研究证实，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐在MIA后四周，在30mg/k的剂量下明显降低对软骨结构损害的程度并且显著减轻关节疼痛。
这些口服给药的研究结果如下表1中标记″IJFL(％+/-SEM)″的栏所示，其中IJFL是指关节功能限度的抑制并且SEM是指平均值的标准差；″SDCES″，其中SDCES是指软骨侵蚀严重度明显降低，和″减小的侵蚀尺寸″，其中减小的侵蚀尺寸是指关节侵蚀的区域尺寸具有或不具有统计学意义的减小。
表1.口服给药CI-1027的四周研究，每天2次各剂量：
    剂量(mg/kg)     IJFL(％+/-SEM) SDCESb   减小的侵蚀尺寸
    30103     63+/-8a36+/-93+/-156     是d是e是f     无是c无
    30     60+/-8a     无g     无
(a)p＜0.05对载体(单向方差分析(″单向ANOVA″；Dunnett多重对比法)；
(b)p＜0.05对载体(Ridit分析)；
(c)p＜0.05对载体(单向ANOVA)；
(d)实际p＝0.027；
(e)实际p＝0.001；
(f)实际p＝0.043。
(g)实际p＝0.100
Ridit分析用于测定总体侵蚀严重度的差异。这种参数同时考虑到侵蚀级别(0＝无侵蚀，I＝侵蚀扩展到表面或中间层，或II＝深层侵蚀)和面积(小，中和大，将各评分中的最大侵蚀面积分成三份进行定量分析)。该分析发现，各单位的严重度不同，但不超越单位之间的数学关系。
表1报告的MIA大鼠数据确立了本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，有效预防或抑制软骨损伤，改善关节功能，减轻关节疼痛，和预防或治疗骨关节炎。
化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐还可以经渗透泵皮下给药。
给药可以以例如100-mg/kg/天，90-mg/kg/天，30-mg/kg/天，和10-mg/kg/天的剂量进行。
生物学方法3
兔子中试验骨关节炎的诱发(″兔子中EOA″)：
将正常兔子麻醉并进行右膝的前正中切口。看到并切开前十字状韧带。封闭伤口并将动物笼养在单独的笼内，运动并随时喂食。给药兔子载体(水)或6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，或其药学上可接受盐，(每组10只兔子)。各组每天给药3次30-mg/kg/剂量或10-mg/kg/剂量的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，或其药学上可接受盐。手术后8周将兔子处死并取出各动物的胫骨近端和股骨远端。
目测分级
股骨踝和胫骨丘的软骨变化分别在解剖显微镜下分级(Stereozoom，Bausch & Lomb，Roch酯，NY)。侵蚀的深度按照下列分为0-4的等级：0级＝正常表面；1级＝最小原纤维形成或表面的轻微黄色变色；2级＝侵蚀只扩展到表面或中间层；3级＝侵蚀扩展到深层；4级＝侵蚀扩展到软骨下骨骼。测定表面积的变化并表示为mm2。代表性样本还可以用于组织学分级(参见下文)。
组织学分级
对股骨踝和胫骨丘的损害区的软骨矢状切片进行组织学评估。制备系列的切片(5um)并用番红-O染色。OA损害的严重性通过两个独立观察者利用Mankin等的组织学-组织化学等级分级为0-14的等级。该等级基于番红-O染色的失去(等级0-4)、细胞变化(等级0-3)、血管潮痕的侵袭(等级0-1)和结构变化(等级0-6)来评估OA损害的严重性。基于后面的等级，0是指正常软骨结构且6是指软骨侵蚀到软骨下骨骼。评分体系基于多个切片中最严重的组织学变化。
内侧和外侧膝隔室的滑膜的代表性样本取自基础组织。固定样本，镶嵌，并且按照上述方法切片(5um)，用苏木精-曙红染色。对于各个隔室，出于评分目的需测试两个滑膜样本并保存下各隔室的最高评分。计算平均评分且视为全膝的单位。滑膜炎的严重性由两个独立观察者分级为0-10的等级，加3个组织学标准的评分：滑膜衬层细胞增生(等级0-2)；绒毛状增生(等级0-3)；和单核细胞和多核细胞的细胞侵润程度(等级0-5)：0是指正常结构。
统计学分析
计算平均值和SEM并利用Mann-Whitney U-试验进行统计学分析。
如果这些EOA研究用取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物进行，结果证实所述活性化合物或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，减小胫骨丘损害的尺寸，并且可以减小胫骨中或对股骨踝的损害。总之，EOA结果证实本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，对软骨损伤具有显著的抑制作用。
生物学方法4
碘代乙酸一钠盐(″MIA″)诱发的骨关节炎：
将雄性Wistar大鼠(175-200g)笼养在坚固底隔离器笼内，每笼2-4只大鼠，并且笼底为玉米棒衬底且采用12小时：12小时光照：黑暗循环。给动物喂食标准大鼠饲料并随意获得水。
大鼠用5％体积/体积(″v/v″)异氟烷气体麻醉并用2％v/v异氟烷气体维持。给麻醉的大鼠经右膝的髌骨下韧带关节内注射一次1mg MIA。MIA溶解在生理盐水中并给药50μL的体积。对侧对照膝注射50μL生理盐水。中止给药异氟烷气体，并且大鼠在随后5分钟内完全恢复意识。
支持右侧(关节炎性)和左侧(对侧对照)后腿膝关节的后爪重量分布由右侧向左侧后爪的移动用作关节疼痛的一个指数并且作为该化合物功效的量度。用丧失能力检测器(Model2KG，Linton Instrumentation，UK)测定后爪重量分布。各数据点是5秒期的3个读数的平均值。。
CI-1027(即6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐)溶解在羟基丙基甲基纤维素(″HPMC″)载体(0.05％HPMC+0.2％吐温80；化合物的量基于游离酸，即6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸的百分比进行调整)。
采用两个给药分案测试CI-1027在此模型中的作用：(1)单(快速)剂量用来测定CI-1027在快速单一剂量给药后对关节疼痛的疼痛减轻作用；和(2)慢性(每天多次；b.i.d.)给药用来测定CI-1027对关节疼痛和/或软骨损伤的抑制作用。急性给药方案与骨关节炎症状例如移动性和关节功能和骨关节炎症状例如关节疼痛有关。长时间给药方案鉴定疾病改善性骨关节炎药物(″DMOADs″)。
对于快速(单一)给药方案，在MIA注射后第13天后或第14天前测定后爪重量分布的变化，如上所述，确立基线疼痛读数。随后经口饲管(OP)给大鼠单次的10、30或100mg/kg剂量的CI-1027。后爪重量分布的变化在化合物给药后2、4和6小时测定。
对于长时间(多次)给药方案，MIA和盐水在的0天注射。CI-1027是在MIA注射之前0.5小时PO给药。随后约每12小时给药CI-1027(3，10，或30mg/kg)共28天。后爪重量分布的变化是在7、14和28天测定。
给药CI-1027 b.i.d.四周后，用CO2处死大鼠。取出右(关节炎性)腿的软组织，使关节脱落，小心取出半月板暴露出胫骨丘的表面。取出胫骨并置于生理盐水中直至进行侵蚀分析。胫骨丘侵蚀是在同一天内按照下列方法进行分析。将胫骨丘浸在印度墨水中约30秒以帮助固定侵蚀，在盐水中漂洗，并且在纸巾上印迹。带有数字照相机的立体显微镜用来将各胫骨丘照像。胫骨丘拍照并由两个本领域普通技术人员按照下列体系单独分级：
0级＝无侵蚀；
I级＝侵蚀扩展到表面或中间层；
II级＝深层侵蚀；无软骨，暴露的软骨下骨骼。
将相片转移到计算机中利用Zeiss KS 300图像分析系统进行图像分析来确定各级的总侵蚀面积，表示为平方毫米(″mm2″)。ARIDIT分析(如上所述)用于测定总侵蚀严重度的差别。该分析考虑侵蚀等级和面积(小，中和大，将各评分中的最大侵蚀面积分为三份进行定量分析)。该分析发现，各单位的严重度不同，但不超越单位之间的数学关系。
快速给药后关节疼痛减轻的结果：
按照上述方法在大鼠MIA模型中以快速给药方案测试CI-1027。在第0天给将MIA注射到所有大鼠的右膝中并将盐水注射到左膝。在第14天，用丧失能力检测器评估大鼠，随后给药CI-1027(10，30，或100mg/kg，PO)。2、4和6小时后，再次评估大鼠。结果图示在图1中，其是剂量反应图，它证实大鼠后爪重量分布的改变，用克表示。图1中，在以100mg/kg的剂量在CI-1027给药后2、4和6小时后的关节炎性大鼠中，与给药前测定的相比CI-1027的给药以统计学意义方式改变了潜在性重量(关节疼痛)的移动。在30mg/kg剂量下，只有在给药时间点后4小时时的变化具有统计学意义。用10mg/kg给药的大鼠没有明显改变其潜在性重量的移动。
通过单向ANOVA随后采用Dunnett多重对比法测定统计学显著性差异。数据表示为平均值±SEM。N＝8只大鼠/组。
长时间给药单剂量后减轻关节疼痛的结果：
在第0天注射MIA和盐水。MIA注射之前0.5小时PO给药CI-1027(30mg/kg)。此后每天给药2次CI-1027(b.i.d.)共28天。
后爪重量分布的改变是在第7，14和28天测定。
结果如图2所示，它是一个时间过程线图，表示大鼠后爪重量分布的变化，用克表示。如图2所述，CI-1027在全部三个试验时间点以统计学意义方式减小了后爪重量分布的变化(分别在第7、14和28天时47±8％，71±9％和60±8％抑制率，p＜0.05)。通过单向ANOVA随后采用Dunnett多重对比法测定统计学显著性差异。数据表示为平均值±SEM。N＝12大鼠/组。
长时间给药后关节疼痛减轻对剂量反应的结果：
对于CI-1027的剂量反应也可以在观察关节疼痛时进行，这是通过测定多次给药后后爪重量分布的变化来测定。第0天注射MIA和盐水。CI-1027(3，10，或30mg/kg)在MIA注射之前0.5小时PO给药。随后CI-1027b.i.d.给药28天。后爪重量分布的变化在第7，14，和28天测定。结果如图3所示，这是一个时间过程、剂量反应线图，它证实大鼠后爪重量分布的变化，用克表示。如图3所示，与上述试验保持一致，CI-1027在30mg/kg下可以以统计学意义的方式减小在第14和28天时后爪重量分布的变化(分别为50±10％和62±8％抑制率；p＜0.05)。然而在第7天，没有再次出现在第一个试验中观察到的显著作用(38±14％抑制率)。10和3mg/kg剂量下在全部三个试验时间点时均没有统计学意义的后爪重量分布变化。通过单向ANOVA随后采用Dunnett多重对比法测定统计学显著性差异。数据表示为平均值±SEM。N＝12大鼠/组。
长时间给药后对关节软骨降解抑制的结果：
测试CI-1027在保持大鼠MIA模型中的软骨结构中的性能。向大鼠给药30mg/kg，PO，b.i.d.共28天并且在第28天处死。取出胫骨丘并按照上述方法分析。第0天注射MIA和盐水。MIA注射之前0.5小时给药CI-1027(30mg/kg)PO并随后b.i.d.给药共28天。侵蚀分析是在第28天进行。当采用RIDIT试验(p＝0.10)N＝12大鼠/组分析时，CI-1027对胫骨丘没有统计学意义的作用。应该理解，12只载体处理大鼠中的2只没有侵蚀，这是没有统计学意义的部分原因。另外，还应理解，12只用CI-1027处理大鼠中的5只没有侵蚀。
还测定CI-1027对总侵蚀面积的影响(不分等级)。第0天注射MIA和盐水。CI-1027(30mg/kg)在MIA注射之前0.5小时PO给药且随后b.i.d.给药共28天。在第28天进行侵蚀分析。没有统计学显著性差异，CI-1027使总侵蚀面积减小43％。然而，这种减小没有统计学意义(通过t-试验测定；p＝0.179；N＝12大鼠/组)，这也可部分解释为2只载体大鼠没有侵蚀，参见上文。
长时间给药后关节软骨降解的抑制对剂量反应的结果：
向大鼠给药3，10或30mg/kg，PO，b.i.d.共28天，取出胫骨丘并用如上所述的RIDIT试验分析。第0天注射MIA和盐水。CI-1027(3，10，或30mg/kg)在MIA注射之前0.5小时PO给药且随后b.i.d.给药共28天。第28天进行侵蚀分析。通过RIDIT分析法测定全部三个剂量具有统计学意义(p＜0.05)；N＝12大鼠/组。结果如图4所示，它是一个剂量反应棒图，表明对(i)软骨侵蚀严重度的作用，表示为0级(无侵蚀)，I级(侵蚀扩展到表面或中间软骨层并进一步的特征在于小、中和大的尺寸)，或II级(深层侵蚀；没有斑点软骨残留，暴露斑点的软骨下骨骼，和进一步的特征在于小、中和大的尺寸)和(ii)软骨尺寸的作用，表示为百分侵蚀分布率，相对于载体注射的对照动物。如图4所示，CI-1027的全部三个剂量对侵蚀严重度均具有统计学意义的抑制作用。应该理解，全部载体处理的大鼠出现侵蚀，与上述试验相反。
还测定CI-1027(3，10，和30mg/kg)对总侵蚀面积的作用(不分等级)。第0天注射MIA和盐水。CI-1027(3，10，或30mg/kg)在MIA注射之前0.5小时PO给药且随后b.i.d.给药共28天。第28天进行侵蚀分析。通过单向ANOVA随后采用Dunnett多重对比法测定统计学显著性差异(p＜0.05；N＝12大鼠/组)。结果如图5所示，它是一剂量反应棒图，证实对总软骨侵蚀面积的影响，表示为平方毫米，不分软骨侵蚀严重度的等级，并且相对于注射载体的对照动物而言。如图5所示，仅仅在10mg/kg剂量的CI-1027(62.4％)下观察到总侵蚀面积的统计学意义的减小。
单剂量的CI-1027以30或100mg/kg在MIA诱发的关节炎性大鼠中有效减轻关节疼痛，证实本发明方法的CI-1027和其他活性化合物对于关节疼痛具有直接的抗痛觉过敏作用。长时间给药时，CI-1027还改善大鼠MIA模型中的关节疼痛。CI-1027以30mg/kg，PO，b.i.d.给药时在给药后1-2周改善关节疼痛并保持该作用4周。此外，当以3，10或30mg/kg，PO，b.i.d.给药28天时，CI-1027有效减小中等胫骨丘侵蚀的大小，证实本发明方法的CI-1027和其他活性化合物对关节的软骨损伤具有直接软骨损伤抑制作用。
生物学方法5
白介素-6(″IL-6″)与白介素-6可溶性受体(″IL-6sR″)诱发的关节疼痛：
IL-6/IL-6sR模型涉及骨关节炎疼痛。
将雄性Wistar大鼠(175-200g)笼养在坚固底隔离器笼内，每笼2-4只大鼠，并且笼底为玉米棒衬底且采用12小时：12小时光照：黑暗循环。给动物喂食标准大鼠饲料并随意获得水。
注射之前将人重组IL-6(100ng/只大鼠；R & D Systems，Minneapolis，Minnesota)在室温下与人重组IL-6可溶性受体(300ng per rat；R & DSystems，Minneapolis，Minnesota)在磷酸盐缓冲盐水(″PBS″)中培养15分钟。大鼠用5％体积/体积(″v/v″)异氟烷气体麻醉并用2％v/v异氟烷气体维持。麻醉的大鼠经右膝的髌骨下韧带关节内注射单剂量IL-6/IL-6s，注射体积为50μL。向对侧对照膝注射50μL的PBS。中止给药异氟烷气体，并且大鼠在约5分钟后完全恢复意识。
后爪重量分布由右侧向左侧后爪的移动用作关节疼痛的一个指数并且作为该化合物功效的量度。用丧失能力检测器(Model2KG，LintonInstrumentation，UK)测定后爪重量分布。各数据点是5秒期的3个读数的平均值。。
按照上述方法将CI-1027溶解在HPMC载体中。在注射IL-6/IL-6sR之前1天测定基线后爪重量分布读数的变化。在实验当天(第0天)，单剂量的CI-1027(10，30或100mg/kg)经口管饲在IL-6/IL-6sR注射之前3小时给药(n＝10大鼠/组)。注射IL-6/IL-6sR之后1、3和6小时时测定后爪重量分布的变化。
CI-1027(10，30，和100mg/kg)对关节疼痛的作用是在大鼠IL-6/IL-6sR模型中测定。在第1天采集基线丧失能力读数。第0天注射IL-6/IL-6sR和PBS。CI-1027(10，30，或100mg/kg)在IL-6/IL-6sR注射之前3小时给药。注射后1、3和6小时测定后爪重量分布的变化(CI-1027给药后4，6，和9小时)。结果如图6所示，它是一时间过程、剂量反应线图，证实大鼠后爪重量分布的变化，用克表示。如图6所示，所有三个剂量的CI-1027在注射后1小时、CI-1027给药后4小时以统计学意义方式减小后爪重量分布的变化(在在10，30和100mg/kg下分别为53±9％，74±8％，和57±15％抑制率)。通过单向ANCOVA，随意采用Hochberg方法测定统计学显著性差异(*p＜0.001)。数据表示为平均值±SEM，N＝10大鼠/组。注意到在注射后3和6小时没有显著作用(CI-1027给药后6，和9小时)。
重复上述试验但进行下列改变：CI-1027在10和30mg/kg下试验且所有丧失能力试验读数为不易识别的。机械丧失能力读数是在第-1天采集。在的0天注射IL-6/IL-6sR和PBS。CI-1027(10或30mg/kg)是在IL-6/IL-6sR注射之前PO给药。注射后1、3和6小时时测定后爪重量分布的变化(CI-1027给药后4，6，和9小时)。
通过单向ANCOVA，随意采用Hochberg方法测定统计学显著性差异(*p＜0.001)。数据表示为平均值±SEM，N＝10大鼠/组。结果如图7所示，它是一时间过程、剂量反应线图，证实大鼠后爪重量分布的变化，用克表示。如图7所示并如第一试验中可见，10和30mg/kg两个剂量的CI-1027与载体组相比以统计学意义减小后爪重量分布的变化(10和30mg/kg下分别为63±6％和71±10％抑制率)。
在大鼠IL-6/IL-6sR膝注射模型中，CI-1027在1小时后注射IL-6/IL-6sR时明显减轻关节疼痛，由此证实本发明方法的CI-1027和其他活性化合物对关节疼痛具有直接抗痛觉过敏作用。
生物学方法6
角叉菜胶诱发的热痛觉过敏：
目的：筛选具有潜在痛觉过敏基础镇痛功效(即减轻炎性疼痛例如类风湿性关节炎性疼痛)的化合物。
雄性Sprague Dawley大鼠(200-300g)得自Charles River，将它们分2组笼养在12小时光照/黑暗循环下并随意获得食物和水。在试验之前1小时使动物适应试验室。
热痛觉过敏是用大鼠足底试验(Univ.California，San Diego的装置)按照Hargreaves等，1988的改进方法进行测定。使大鼠习惯该装置，它由三个有机玻璃盒构成，其中在每个盒子的升高玻璃台上各自笼养2只大鼠。将一个可移动辐射热源(卤素灯)放置在该玻璃台下并聚焦于后爪。以秒(″s″)记录爪抽撤潜伏期(PWL)。设定22.5s的自动断电点以防止组织损伤。在各时间点采集各动物后爪的2-3个PWL的平均值。校准该装置以使PWL在角叉菜胶给药之前约为10s。
测定基础PWL后，动物接受足底内100μL的10mg/mL至其右侧后爪。注射前5分钟将λ角叉菜胶(Sigma Chemical Co.)溶解在等渗盐水中。按照相同的方案在角叉菜胶后2小时再次评估PWL(该时间点再评估峰痛觉过敏的开始)以确定是否已经发展为痛觉过敏。随后在角叉菜胶注射2.5小时后6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐通过口服给药针口服给药，并且在药物给药6小时内以30-或60-分钟的间隔再次采集PWL。
数据由各动物2-3个读数/爪的平均值组成。组数据是搜集的各个平均值。按照下列方法计算各时间点的百分抑制率：(药物处理的平均值-对照的平均值)/(平均基线-对照的平均值)×100。
随后统计学分析抑制结果。
CI-1027用于减轻关节疼痛的结果表示为对后爪重量分布变化的百分抑制率(MIA和IL-6)或爪抽撤潜伏期(CITH)，它们如下表2所示。
表2.关节疼痛的减轻是通过对后爪重量分布变化的百分抑制率(MIA和IL-6)或爪抽撤潜伏期(CITH)测定，第7天(MIA)或第1天(IL-6和CITH)时在给药后4小时测定采用一个单口服剂量的30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-甲基-己酸，钙盐：
    模型     疼痛的抑制率(％相对于对照)
    MIA(急性)     67±8％*
    IL-6     71±10％*
    CITH     65±20％*
*p＜0.05。
已经在至少一个上述方法中分析了下列取代的二烷基醚化合物(参考号)和取代的烷基化合物(参考号)的疼痛减轻作用，该化合物选自MIA，IL-6/IL-6sR知CITH：
7，7′-氧双(2，2-二甲基庚酸)(A1)；
5，5′-氧双(2，2-二甲基戊酸)(A2)；
4，4′-氧双(2，2-二甲基丁酸)(A3)；和
2，2，12，12-四甲基十三烷二酸(A4)。
数据如下表3-5所示。下表3中，得自生物学方法4的方法的数据表示为后爪重量分布的变化的百分抑制率±平均值的标准差。该百分抑制率按照上述生物学方法1所述计算。
表3.按照生物学方法4的方法，关节疼痛的减轻是通过测量在第7天或第14天时化合物给药后2、4和6小时测定的一个单口服剂量的30mg/kg参考号为A1-A4化合物对MIA诱发的后爪重量分布变化的抑制率，表示为百分抑制率±平均值的标准误差，分别如下栏题目″化合物参考号″、″7天2小时(％±SEM)″、″7天4小时(％±SEM)″、″7天6小时(％±SEM)″、″14天2小时(％±SEM)″、″14天4hr(％±SEM)″和″14天6小时(％±SEM)″所示：
化合物参考号    7天2小时(％±SEM)   7天4小时(％±SEM)   7天6小时(％±SEM)  14天2小时(％±SEM) 14天4小时(％±SEM)  14天6小时(％±SEM)
  A1   50±11   15±14   N/d1   -3±15   -9±17   N/d
  A2   -11±15   16±15   N/d   9±13   9±20   N/d
  A3   20±4   34±5   81±6   33±7   36±3   27±9
  A4   25±5   38±7   43±6   35±6   29±8   55±7
N/d是指没有有效数据
在下表4中，得自生物学方法5的方法的数据表示为后爪重量分布的变化的百分抑制率±平均值的标准差。百分抑制率按照下面方式计算。
对后爪重量分布变化的百分抑制率
= { 1 - [ ΔW G Δ W C ] } × 100
其中：
ΔWc是单独给药载体的对照动物组中健康肢体和IL-6+hrIL-6sR注射的肢体之间的后爪重量差，这是注射后1、3和6小时时测定的；和
ΔWG是处理动物组中的健康肢体和IL-6+hrIL-6sR注射的肢体之间的后爪重量差，这是注射后1、3和6小时时测定的。
表4.按照生物学方法5的方法，关节疼痛的减轻是通过在第1天时IL-6/IL-6sR注射后1、3和6小时测定的一个单口服剂量的30mg/kg参考号为A4化合物对人重组(IL-6/IL-6sR)诱发的后爪重量分布变化的抑制率，表示为百分抑制率±平均值的标准误差，分别如下栏题目″化合物参考号″、″2小时(％±SEM)″、″3小时(％±SEM)″和″6小时(％±SEM)″所示：
化合物参考号 1小时(％±SEM) 3小时(％±SEM) 6小时(％±SEM)
    A4     70±9     79±5     26±6
表5.按照生物学方法6的方法，疼痛的减轻是通过CITH中爪抽撤潜伏期通过在第1天给药一个单口服剂量的30mg/kg或100mg/kg参考号为A1-A4的化合物测定，表示为百分抑制率，分别如下栏题目″化合物参考号″、″剂量(mg/kg)″和″CITH(％)″所示：
  化合物参考号     剂量(mg/kg)     CITH(％)
    A1     30     22
    A2     30     -3
    A3     30     20
    A4     30     118
    A4     100     115
生物学方法7
按照生物学方法5的方法，其中IL-6，IL-6sR或IL-6和IL-6sR分别被蛋白质或蛋白质和其受体代替，所述物质选自：制瘤素-M，制瘤素-M和制瘤素-M受体，白血病抑制因子(″LIF″)，LIF和白血病抑制因子受体(″LIFR″)，白介素-11(″IL-11″)，和IL-11和白介素-11受体(″IL-11R″)。
分析取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物在类风湿性关节炎中的活性的方法如下面生物学方法8所述。
生物学方法8
单克隆抗体诱发的关节炎(″MAIA″)小鼠模型：
在本模型中小鼠关节炎的快速诱发可以通过试验市售的关节炎诱发单克隆抗体鸡尾酒。该鸡尾酒含有四种不同的单克隆抗体(″mAbs″)，它们是在具有活性胶原诱发的关节炎DBA/1(H-2q单元型)小鼠中产生的(″CIA；″可以在小鼠中通过用天然牛II型胶原在完全Freund佐剂中真皮内免疫敏感动物来诱发CIA，但通常需要6-8周并且疾病的发生率和严重度可能相当不同，需要较大量的小鼠才能达到统计学意义)。三种mAbs识别自身抗原表型成簇在84个氨基酸残基片段内，CB 11的LyC2(II型胶原的最小分节(arthrogenic)片段)和第四mAb与LyC2反应(Terato，K.，Harper，D.，Griffiths，M.，Hasty，D.，Ye，J.，Cremer，M.和J，Seyer.“胶原诱发的小鼠关节炎：埃希氏杆菌(″E.coli″)脂多糖旁路表型特异性在用II型胶原的单克隆抗体诱发的关节炎中的协同作用”，Autoimmunity.22(3)：137-147)。更加重要的，II型胶原的所有四种mAbs氏病表型存在于许多动物物种内并由此与同源和异源II型胶原交叉反应。
该单克隆抗体诱发的关节炎方案优于传统CIA模型的一个主要优点是其在非DBA/1的小鼠系内诱发CIA样关节炎。由于大多数剔除小鼠是在129/SvJ，BALB/c或C57BL/6系获得，而不是DBA/1，所以难以采用剔除来证实类风湿性关节炎的靶位。迫使研究人员花费数年在DBA/1背景下逆代杂交其剔除小鼠，从而测试对关节炎的发作和严重度的遗传缺陷的影响。
当测试采用129/SvJ，BALB/c，C3H/FeJ，和C57BL/6系时，发现DBA/1最响应，而BALB/c，C57BL/6，和129/SvJ系的反应仅仅比DBA/1略低。C3H/HeJ小鼠相对来说无响应。129/SvJ小鼠对mAb和LPS的联合的反应也低，但在统计学意义上高于只注射LPS的129/SvJ小鼠。
良好临床前疾病模型的一个指标是，减轻人体疾病的药物在动物模型中也有效。甲氨蝶呤，环孢菌素A和抗-TNF-α抗体均已经成功用于人体类风湿性关节炎的治疗中。当在BALB/c小鼠中用单克隆抗体诱发的关节炎模型试验时，发现甲氨蝶呤(4mg/kg)和抗-TNF-α抗体(83.33μg/动物)两者显著抑制疾病过程中的足垫和踝肿胀。抗-TNF-α抗体(83.33μg/动物)在注射Arthrogen-CIA抗体后第1和5天经i.p.给药。证实环孢菌素A(25mg/kg)对肿胀反应具有早期抑制作用，但在第9天与载体对照没有差别。
MAIA方案：
在一个典型MAIA试验中，给四只小鼠的动物组腹膜内注射(″i.p.″)0.4mL(BALB/c和DBA/1系)或0.8mL(C57BL/6，129X1/SvJ，C3H/HeJ，和C3H/FeJ系)Arthrogen-CIA单克隆抗体混合物d(Chemicon International，Inc.)的10mg/mL溶液。2天后，给小鼠i.p.注射0.2mL含在PBS内LPS的0.25mg/mL溶液(E.coli株0111B4的脂多糖)。用染色数字卡钳(#655-030-4916)在注射mAb当天和LPS注射后每2天时评估足垫和踝的大小。
在涉及治疗剂的试验中，将30，100，或200mg/kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐在Arthrogen-CIA抗体之前1天口服给药并且随后每天给药。
载体或30，100，或200mg/kg6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸钙盐的口服给药结果如图8所示。在图8中，一个时间过程、剂量反应线图证实，化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐在200mg/kg给药时以统计学意义方式(p＜0.05)抑制小鼠踝关节的变化和爪肿胀，表示为毫米(″mm″)，这是上述剂量在第4，7，和9天时和100mg/kg在第7天测定的。
生物学方法9
取代的二烷基醚和COX-2抑制剂的联合在MIA中的疼痛减轻作用：
快速给药后的关节疼痛减轻作用：
在大鼠MIA模型中以上述快速给药方案试验6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐(″CI-1027″)和罗非考昔。第0天将MIA注射到所有大鼠的右膝内并将盐水注射到所有大鼠的左侧膝内。第14天，在丧失能力检测器上评估大鼠且随后给药6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐(10mg/kg，PO)和罗非考昔(3mg/kg，PO)。2小时后，再次评估大鼠。抑制疼痛的结果表示为百分比±平均值的标准差，结果如下表5所示。按照上述生物学方法1测定对疼痛的百分抑制率。表5中，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐和罗非考昔的给药在给药6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐和罗非考昔后2小时时与给药前测定以及单独给药6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐或罗非考昔相比以统计学意义方式改变关节炎性大鼠中潜在性重量的移动(关节疼痛)。通过单向ANOVA随后采用Dunnett多重对比法测定统计学显著性差异并且如表5所示，同时″*.″数据表示平均值％±SEM，N＝8大鼠/组。
 CI-1027(10mg-kg)   罗非考昔(3mg/kg)   CI-1027(10mg-kg)+罗非考昔(3mg/kg)
在给药后2小时的平均疼痛减轻(％±SEM)     20±9     23±7     36±11*
*P＜0.05
上述研究建立或者将建立，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，或含有所述化合物和COX-2抑制剂的联合药物，在人体和其他哺乳动物病患中有效预防和抑制软骨损伤，改善关节功能，减轻疼痛，包括IL-6诱发的关节疼痛，机械疼痛，OA疼痛，炎性疼痛，RA疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，减轻急性疼痛，减轻慢性疼痛等，并预防和重量骨关节炎和类风湿性关节炎。
这样的治疗比现有仅仅改善疼痛和其他继发性症状的治疗提供了更好优越性。本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，在MIA模型中的有效性表明，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，在预防和/或治疗软骨损伤、改善关节功能和减轻疼痛中具有临床有效作用。
按照本发明方法将本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐向治疗上述疾病的哺乳动物的给药可以是，但不一定，通过将所述化合物或其盐以药学剂型给药来实施。
本发明所用方法的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，可以按照本发明方法以多种口服和非肠道药学剂型制备并给药。所以，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐可以通过注射给药，例如静脉内，肌肉内，皮内，皮下，十二指肠内或腹膜内。另外，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐可以通过吸入给药，例如，鼻内。另外，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，可以经皮给药。显然本领域技术人员知道下列剂型可以含有本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐作为活性成分。该活性化合物一般以约5％-约95％的浓度存在，以制剂的重量计。
为了从本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐(即所述活性成分)制备药物组合物，药学上可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在散剂中，载体是微粉固体，它与细分的活性成分混合。适合静脉内给药或注射给药的散剂可被冷冻干燥。
在片剂中，所述活性成分与具有必要粘合性质的载体以适当比例混合并压缩为所需形状和大小。
散剂和片剂一般含有约5％-约70％的活性成分。适当的载体为碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语″制剂″是指包括活性成分与作为载体的包囊材料包封的制剂，得到胶囊，其中活性成分被载体包围，含有或不含有其他载体，由此该载体与活性成分有关。同样地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用在适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并且将活性成分通过搅拌均匀分散在其中。将熔化的均匀混合物倾入常规大小的模具内，冷却，由此固化。
液态制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。为了制备非肠道注射液，可以在聚乙二醇溶液中配制液体制剂。
适合口服使用的含水溶液是通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入适当着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合口服给药的含水混悬液可以通过将细分的活性成分分散在水和粘性物质，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知助悬剂中来制成。
另外包括固体制剂，它在使用之前即时转化为口服给药的液体形式制剂。
此类液体剂型包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除活性成分以外还含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
所述药物制剂可以选择性地为单位剂型。以这种形式，该制剂再分为具有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是一个包装制剂，含有离散量制剂的包装，例如将片剂、胶囊和散剂包装在瓶或安瓿内。另外，该单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂和锭剂本身，或可以是包装形式的适当数量的这些剂型。
活性成分在单位剂量制剂中的量可以在0.01-1000mg内改变或调整，包括1-500mg或10-250mg，根据具体应用和活性成分的效价。如果需要，所述组合物还可以含有其他相容性治疗剂。
在用在治疗上述疾病的药物的治疗中，本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，或其和另一治疗剂的联合药物，是以有效改善被治疗疾病或病症的至少一种临床量度、病理指标或症状的剂量给药。约1mg/kg-约100mg/kg/天的活性成分的起始剂量应该有效。通常为约25mg/kg-约75mg/kg的活性成分的日剂量范围。然而，剂量可根据患者的要求、被治疗病症的严重性和具体使用的本发明方法的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，和联合药物。
对于特定情况中适当剂量的测定属于本领域技术人员的范畴。典型剂量为约0.1mg/kg-约500mg/kg，和理想地为约25mg/kg-约250mg/kg，这是有效治疗特定疾病和病症的量。
用于狗的典型组合物包括可摄取液体口服剂型，选自溶液、混悬液、乳液、反相乳液、酏剂、提取液、酊剂和浓缩物，选择性地加入被治疗狗的饮用水。任何这些液体剂型，当按照本领域熟知方法配制时，可以直接给药被治疗的狗，或者可以加入到被治疗狗的饮用水中。另一方面，浓缩液体形式是首先加入到一定量的水中进行配制，从中取等份量用于直接给药狗或者加入狗的饮用水。
组合物可以提供本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐的延迟、缓释和/或控释。此类组合物包括所有所述的剂型，它产生≥40％软骨降解或疼痛的抑制率，并且使活性成分的血浆浓度在至少2小时；至少4小时；至少8小时；至少12小时；至少16小时；至少20小时；或至少24小时是活性成分的ED40的例如至少3倍。例如，上述剂型包括那些产生≥40％软骨降解或疼痛的抑制率，使活性成分的血浆浓度在至少2小时；至少4小时；至少8小时；至少12小时；至少16小时；至少20小时；或至少24小时是活性成分的ED40的例如至少5倍。此外，上述剂型包括那些产生≥50％软骨降解或疼痛的抑制率，使活性成分的血浆浓度在至少2小时；至少4小时；至少8小时；至少12小时；至少16小时；至少20小时；或至少24小时是活性成分的ED40的例如至少5倍。
上述制剂实施例举例说明含有有效量的活性化合物的药物组合物，本发明的联合药物，和含有本发明联合药物的活性成分和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的离散制剂的组合物。实施例仅仅是代表，不对本发明的任何方面构成限定。
虽然希望配制另一种治疗剂和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，或其药学上可接受盐，在一胶囊、片剂、安瓿、溶液等中用于同时给药，但这不能实现本发明方法的目的。例如，另一本发明联合药物的伐地考昔和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，或其药学上可接受盐分别可以独立地配制为例如制剂实施例1-16的任一剂型，并且同时或不同同时给药。
应该理解本发明方法包括将本发明的联合药物给药哺乳动物用于治疗上述疾病或病症，该方法可以同时治疗不同的疾病。例如，按照本发明联合药物伐地考昔的给药治疗炎症，关节炎性疼痛，月经痛性痉挛有关的疼痛和偏头痛，而给药本发明方法所用活性化合物或其药学上可接受盐可以治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，改善关节功能，减轻疼痛，或抑制软骨损伤。
如上所述，本发明方法提供一种优于现有治疗疾病例如包括软骨损伤的骨关节炎的显著优越性，其中所述现有治疗只改善疼痛或继发性症状，但没有表示疾病改善作用。本发明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其药学上可接受盐，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐已被证明有效抑制软骨损伤，预防或治疗类风湿性关节炎，改善关节功能，治疗骨关节炎或减轻疼痛。
虽然本发明参考某些具体方面及其实施方式进行描述和举例说明，但本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围下可以进行方法和方案的多种修改、变化、改进、替代、省略和增加。因此，本发明由下面的权利要求书限定，并且该权利要求书尽可能宽地解释也是合理的。
所用在此引入的专利、专利申请和出版物，包括专利申请公报，在此出于全部目的全文引入作为参考。
本发明已经描述的本发明方法、组合物和联合药物、多个方面和实施方案首先在此请求保护。

Claims (15)

1.治疗哺乳动物中IL-6介导的疾病或病症的方法，该疾病或病症选自关节炎，软骨损伤，关节疼痛，关节炎症，系统性红斑狼疮，混合性结缔组织疾病和脓毒症，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式I的取代的二烷基醚
或其药学上可接受盐，
其中：
n和m独立地是2-9的整数；
R1，R2，R3，和R4独立地是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或C2-C6链炔基；或
R1和R2与其所连接的碳原子一起，或R3和R4与其所连接的碳原子一起，或R1和R2与其所连接的碳原子一起并且R3和R4与其所连接的碳原子一起，可以构成具有3-6个碳原子的碳环；
Y1和Y2独立地是COOH，CHO，四唑，或COOR5，其中R5为C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或C2-C6链炔基；和
其中所述的烷基，链烯基和链炔基可以被1或2个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和苯基的基团取代；
2.权利要求1的方法，其中所述关节炎选自骨关节炎和类风湿性关节炎。
3.权利要求1的方法，其中所述关节疼痛选自骨关节炎性关节疼痛，类风湿性关节炎性关节疼痛，和炎性关节疼痛。
4.权利要求1的方法，其中所述关节疼痛选自急性关节疼痛和慢性关节疼痛。
5.权利要求1的方法，其中所述关节炎症为类风湿性关节炎性关节炎症。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述取代的二烷基醚为化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，或其药学上可接受盐。
7.权利要求6的方法，其中所述取代的二烷基醚选自：
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐水合物；
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型1；和
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型2。
8.权利要求6的方法，其中所述取代的二烷基醚为化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐。
9.联合药物，含有选自塞来考昔和伐地考昔或其药学上可接受盐的COX-2抑制剂，和选自化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，或其药学上可接受盐的取代的二烷基醚化合物。
10.权利要求9的联合药物，其中所述取代的二烷基醚选自：
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸钙盐；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐水合物；
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型1；和
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型2。
11.药物组合物，含有
a.)式I的取代的二烷基醚化合物
Figure A038199510003C1
或其药学上可接受盐，
其中：
n和m独立地是2-9的整数；
R1，R2，R3，和R4独立地是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或C2-C6链炔基；或
R1和R2与其所连接的碳原子一起，或R3和R4与其所连接的碳原子一起，或R1和R2与其所连接的碳原子一起并且R3和R4与其所连接的碳原子一起，可以构成具有3-6个碳原子的碳环；
Y1和Y2独立地是COOH，CHO，四唑，或COOR5，其中R5为C1-C6烷基，C2-C6链烯基，或C2-C6链炔基；和
其中所述的烷基，链烯基和链炔基可以被1或2个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和苯基的基团取代；
b.)选择性COX-2抑制剂或其药学上可接受盐；和
c.)药学上可接受载体或稀释剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中该COX-2抑制剂为
LAS-34475；
UR-8880；
ABT-963；
伐地考昔；
BMS-347070；
塞来考昔；
tilacoxib；
式(B)的化合物
Figure A038199510004C1
CS-502；
(6aR，lOaR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；
CV-247；
2(5H)-呋喃酮，5，5-二甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基-(″DFP″)；
卡洛芬；
地拉考昔；
艾托考昔；
GW-406381；
tiracoxib；
美咯昔康；
nimesulide；
2-(乙酰氧基)苯甲酸，3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯；
鲁米昔布；
伐地考昔；
P54；
罗非考昔；
revlMiD；
2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-[(E)-(2-乙基-1，1-二氧代-5-异噻唑烷二基)甲基]苯酚；
5(R)-硫代-6-磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮；
N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；
或其药学上可接受盐。
13.权利要求11的药物组合物，其中该二烷基醚为6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，或其药学上可接受盐。
14.权利要求11的药物组合物，其中该二烷基醚为
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐水合物；
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐；
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型1；或
6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐的晶型2。
15.权利要求11的药物组合物，其中该二烷基醚为6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，钙盐，且该COX-2抑制剂为伐地考昔，罗非考昔，伐地考昔，或塞来考昔。
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