MXPA05001254A - Procedimiento para el tratamiento de la osteoartritis. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a combinaciones, composiciones y procedimientos que usan o tienen un dialquil eter sustituido, aril-alquil eter sustituido, dialquil tioester sustituido, dialquil cetona sustituida o compuesto alquilo sustituido, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, como un componente activo para prevenir o tratar la osteoartritis, prevenir o inhibir las lesiones del cartilago, prevenir o tratar la artritis reumatoide, mejorar la funcion articular, aliviar el dolor, incluyendo el dolor articular, y similares en un paciente en necesidad del mismo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOARTRITIS Esta invención se refiere a procedimientos, composiciones y combinaciones que usan o tienen un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como componente activo para prevenir o tratar la osteoartritis ("OA"), prevención o inhibición de lesiones del cartílago, prevención tratamiento de la artritis reumatoide ("RA"), mejora de la función articular, alivio del dolor, incluyendo el dolor articular y similares, en un paciente en necesidad de los mismos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Mas de 100 millones de personas en el mundo están afectadas con alguna forma de artritis, una enfermedad de las articulaciones o . médula espinal (espondilitis anquilosante) incapacitante o incluso paralizante. Dependiendo del tipo de enfermedad o trastorno, un paciente afectado con una artritis puede o también puede no estar afectado con afecciones adicionales tales como psoriasis (artritis psoriática) , afecciones autoinmunes (por ejemplo lupus sistémico eritematoso) , gota, trastornos musculares (por ejemplo fibromialgia) , infección articular (artritis infecciosa) , esclerodermia, o uno o más de las siguientes afecciones: uretritis, prostatitis, cervicitis, cistitis, problemas oculares, o problemas cutáneos (síndrome de Reiter) . Por ejemplo, solo en los Estados Unidos, más de 42 millones de personas actualmente tienen alguna forma de artritis, incluyendo 300.000 niños (por ejemplo, artritis reumatoide juvenil) , y se espera que el número total crezca hasta los 60 millones de personas en el año 2020. Entre las diversas formas de artritis en los Estados Unidos, OA es la más prevalente, afectando a 21 millones de personas. Un paciente con OA que sufre de lesiones del cartílago experimenta principalmente dolor y enfermedades articulares que causan deformidades articulares y disminución o pérdida de la función articular. En los pacientes que sufren RA, el historial clínico está relacionado con una destrucción progresiva del cartílago y del hueso.- En articulaciones afectadas con RA, el tejido sinovial hiperplásico inflamado de forma crónica invade el cartílago adyacente y el hueso, causando una pérdida de la función articular e incapacidad. La aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (NSAID) tales como ibuprofeno, diclofenaco y naproxenó son los agentes típicos usados para tratar inflamaciones relacionadas con RA o dolores relacionados con RA u OA. Los NSAID inhiben la liberación de prostaglandina bloqueando la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y/o la ciclooxigenasa-2 (COX-2) que interviene en la conversión de los lípidos de la membrana celular en ácido araquidónico . Sin embargo, el uso terapéutico de los NSAI convencionales está limitado por los efectos secundarios relacionados con el medicamento y el mecanismo, incluyendo úlceras gástricas amenazadoras de la vida y toxicidad renal. Además, estos medicamentos sólo tratan síntomas secundarios asociados con las lesiones del cartílago, artritis reumatoide u osteoartritis tales como el dolor. No previenen ni tratan la afección patofisiológica subyacente, que es la que daña el cartílago o el hueso. De esta forma continúa existiendo una necesidad para nuevas y mejores terapias para estas enfermedades. Ahora se ha descubierto que los compuestos que son éteres dialquílicos sustituidos, aril-alquil éteres sustituidos, dialquil tioéteres sustituidos, dialquil cetonas sustituidas o compuestos de alquilo sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, son útiles para la prevenir e inhibir las lesiones del cartílago, prevenir y tratar la artritis reumatoide, mejorar la función articular, aliviar el dolor, incluyendo el dolor articular, prevenir y tratar la osteoartritis y similares. Todo lo que se requiere para practicar un procedimiento de esta invención es administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación que comprende dicho compuesto y otro agente terapéuticamente activo como por ejemplo un inhibidor de COX-2. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos, composiciones, y combinaciones que usan o tienen éteres dialquilicos sustituidos, aril-alquil éteres sustituidos, dialquil tioéteres sustituidos, dialquil cetonas sustituidas o compuestos de alquilo sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para prevenir o tratar la osteoartritis ("??", prevenir o inhibir lesiones del cartílago, prevenir o tratar la artritis reumatoide ("RA"), mejorar la función articular, aliviar el dolor, incluyendo el dolor articular y similares, en un paciente en necesidad de los mismos. Un aspecto de esta invención es un procedimiento para inhibir la lesión del cartílago en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la lesión - del cartílago en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para prevenir la osteoartritis de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la osteoartritis de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para prevenir la artritis reumatoide de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la osteoartritis de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal armacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la inflamación articular en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En un aspecto de esta invención, la inflamación articular es una inflamación articular debida a artritis reumatoide .

Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para mejorar la función articular en un mamífero, que comprende administrar al mamifero una cantidad eficaz para mejorar la función articular de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para aliviar el dolor en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad eficaz para aliviar el dolor de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar lupus sistémico eritematoso en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad terapéuticamente éficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar una enfermedad del tejido conectivo mixto en. un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por IL-6 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por el receptor de IL-6 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto de esta invención, la enfermedad mediada por IL-6 o el receptor IL-6 es sepsis. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos de esta invención en el que el dialquil éter sustituido es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2~C6; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbociclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Y1 e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol, COOR5, en la que R5 es una alquilo C1-C6, alquenilo C2- " C6, o alquinilo C2-C6; y donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con un o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C1-C6 y fenilo; donde halo incluye cloro, bromo y yodo, alcoxi Ci-C6 es un grupo alquilo C-¡_-Cs unido mediante un oxigeno. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención donde el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención - donde el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención donde el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica hidrato.

Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que lo que se administra es el éter dialquilico sustituido que es una Forma de Cristal 1 de un compuesto denominado ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que lo que se administra es el éter dialquilico sustituido que es una Forma de Cristal 2 de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el compuesto donde el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol etilico de sal cálcica.

Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi ) -2, 2-dimetil-hexanoico, solvato de metanol de sal cálcica. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que ' el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, solvato de 1-propil alcohol de sal cálcica. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el éter dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, solvato alcohol 2-propilico de sal cálcica. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el compuesto donde el éster dialquilico sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol 1-butilico de sal cálcica. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para inhibir la lesión del cartílago en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para inhibir la lesión del cartílago de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica.

Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la lesión del cartílago en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para prevenir la lesión del cartílago de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para prevenir la osteoartritis de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la osteoartritis de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para prevenir la artritis reumatoide de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la artritis reumatoide de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para aliviar el dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para aliviar el dolor de un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. En otro aspecto, un compuesto de Fórmula I que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: 7 , 7' -oxibis (ácido 2 , 2-dimetilheptanoico) ; 5 , 5' -oxibis (ácido 2 , 2-dimetilpentanoico) ; 4, 4' -oxibis (ácido 2, 2-dimetilbutanoico) ; 8 , 8' -oxibis (ácido 2, 2-dimetiloctanoico) ; 2,2-dimetil-5- (4-metil-4~ etoxicarbonilpentiloxi) pentanoato de etilo; ¦ 2 , 2-dimetil-6- (5-metil-5-etoxicarbonilhexiloxi) hexanoato de etilo; 2, 2-dimetil-8- (7-metil-7-metoxicarboniloctiloxi) octanoato de metilo; y ácido 7- (4-metil-4-hidroxicarbonilpentiloxi) -2, 2-dimetilheptanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otro aspecto, un compuesto de Fórmula I que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre : Ácido 5- ( 3-Carboxi-3-metil-butoxi) -2, 2-dimetil-pentanoico; Ácido 2 , 2-Dietil-5- (4-metoxicarbonil-4-metil-pentiloxi) -pentanoico; Ester metílico del ácido 6- (3-Carboxi-3-etil-4-metil-pentiloxi) -2, 2-dietil-hexanoico; Ácido 2- (3-Cloro-propil) -5- ( 5-formil-7-hidroxi-5-metil-heptiloxi) -2-metil-pentanoico; Ácido 6- (5-Carboxi-5-metil- exiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico; Ácido 6- (5-Carboxi-5-etil-heptiloxi) -2, 2-dietil-hexanoico, sal bis sódica; Ácido 6- (5-Butil-5-metoxicarbonil-noniloxi) -2-etil-2-metil-hexanoico; Ester etílico del ácido 6- ( 5-etoxicarbonil-6-hidroxi-5-hidroximetil-hexiloxi) -2, 2-bis-hidroximetil-hexanoico; 2, 2-DipropiI-6- [5-propil-5- (lH-tetrazol-5-il) -octiloxi] -hexanal; Ácido 1- { 4- [ 4- ( 1-Carboxiciclopropan-l-il) -butiloxi] -butil}-ciclopropanocarboxílico; 1- [4- (5, 5-Dimetil-6-oxo-hexiloxi) -butil] -ciclopentanocarbaldehído; 2-Bencil-6- (5, 5-dimetil-6-oxo-hexiloxi) -2-metil-hexanal; Ácido 6- ( 6-Etil-6-formil-octiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico? Ácido 7- (5-Carboxi-5-etil-6-metil-heptiloxi) -2-etil-isobutil-heptanoico; Ácido 2- [2- ( 6-Carboxi-6-hexil-dodeciloxi) -etil] -2-hexil-octanoico; Ácido 8- (3-Carboxi-3-isobutil-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dipropil-octanoico, sal bis potásica; Ácido 8- (4-Carboxi-4-metil-pentiloxi) -2, 2-dietil-octanoico; Ácido 2-bromometil-9- ( 4-carboxi-4-clorometil-5-hidroxi-pentiloxi) -2-yodometil-nonanoico; Ácido 9- (5-carboxi-5-pentil-deciloxi) -2, 2-bis-metoximetil-nonanoico, sal 1:1 con trietilamina; Ácido 10- (5, 5-dimetil-6-oxo-hexiloxi) -2, 2-dimetil-decanoico; Ester etílico del ácido 11- ( 5-hexiloxicarbonil-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-undecanoico; 5-{3-Etil-ll- [6-etil- (lH-tetrazol-5-il) -octan-1-iloxi] -undecan-3-il}-tetrazol; y Ácido 11- (10-Bencil-lO-carboxi-ll-cloro-undeciloxi) - 2, 2-dietil-undecanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el . compuesto de alquilo sustituido es un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 6, 7, 8, 9 o 10; y R y R1 se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo Ci-Cs . En otro aspecto, un compuesto de Fórmula II que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: Ácido 2, 2, 9, 9-tetrametildecanodioico; y Ácido 2 , 2, 12 , 12-tetrametiltridecanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el compuesto de alquilo sustituido es un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 6,7, 8, 9, o 10; R y R1 se seleccionan entre un grupo compuesto po hidrógeno, (alquil C1-C12) -C (=0) -, H02C(CH2)m CH2C(=0)-, fenil-CH2-C(H) (N¾) -C (=0) -, y (HO) 2 P(=0)-; y m es un entero de 1 a 3; donde el alquilo es lineal ramificado . En otro aspecto, un compuesto de Fórmula III que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: 2,2,9, -tetrametil-l, 10-decanodiol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el aril-alquil éter sustituido es un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C-7, fenil- (alquil QL-CS)-, fenilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, o R3R4N-; R3 y R4 son alquilo C3.-C4 iguales o diferentes, o R3 y R4 se combinan entre si directamente, o interrumpidos por un heteroátomo seleccionado entre N, 0 y S, con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5- o 6- miembros, donde el anillo de 5- o 6- miembros es piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo; R2 es un enlace o -(CH2)m-; L1 y L2 son alquilo QL-C iguales o diferentes, o L1 y L2 se combinan entre si para formar -(CH2)P-; p es un número entero de 2 a 6; y cuando R1 es cicloalquilo C3-C7 , fenil- (alquil C1-C5)-, fenilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, o R3R4N-, L1 y L2 pueden ser adicionalmente hidrógeno; donde los grupos cicloalquilo C3-C7, fenil- (alquilo Ci~ C5)-, fenilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, y piperazinilo pueden tener opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Ci- C4, (alquil Ci-C4)-0-, F, Cl, Br, I, OH y un grupo metilenodioxi de fórmula -O- (CH2)m-0-, donde' los átomos de oxigeno del grupo metilenodioxi están unidos a átomos de carbono contiguos para formar un anillo de 5 a 7 miembros . Cada m es independientemente un número entero de 1 a 3. En otro aspecto, un compuesto de Fórmula IV que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: 5- [4- (1-metilciclohexilmetiloxi) bencil] tiazolidina-2,4-diona; un compuesto de uno cualquiera de los Ejemplo 1 a 8, 10, y 11 del documento U.S. 4.287.200; uno cualquiera de los Compuestos números 1 a 54 del Ejemplo 10 del documento U.S. 4.287.200; y uno cualquiera de los Compuestos números 1 a 7 del Ejemplo 12 del documento U.S. 4.287.200; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido es un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado funcional hidrolizable in vivo seleccionable entre éster, amida, o anhídrido con (alquil C1-C5) -COOH; donde cada uno de R1 y R2 representa independientemente un hidrocarbilo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con fenilo, OH; (alquil Ci-C6)-0-, F, Cl, o Br, alquenilo C2-C6, alquinilo C2_C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido con OH, (alquilo Ci-Cg) -O-, alquilo Ci~ Ce, F, Cl, o Br, o heterociclilo ; cada uno de X e Y representen independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C3, F, Cl, Br, COOH, (alquil Ci-C6)-0-C(=0)-, o (alquil Ci-C6) -N (H) -C (=0) -, y adicionalmente uno de X e Y pueden ser también (alquil Ci-C6)-0-, H0, o NC-. Q representa un bi.rradical que consta de un dirradical alquilenilo de 8 a 14 átomos de carbono o de un dirradical heteroalquilenilo de 8 a 14 miembros que tiene átomos de carbono y un eteroátomo seleccionado entre S, S (0) , S(0)2, N (H) , (N (alquil Ci-C6) , N (CH2-fenilo) , y 0, donde el alquilenilo o heteroalquilenilo pueden estar' sustituidos opcionalmente con oxo (=0) , F, Cl, Br, OH, o (alquil Ci-C6)-0-, y donde cualquiera de 1 a 4 átomos contiguos en el alquilenilo o heteroalquilenilo puede comprender un cicloalquilo C3-C7 y donde cualquier de 2 a 4 átomos contiguos en el alquilenilo o heteroalquilenilo pueden comprender un fenilo . En otro aspecto, un compuesto de Fórmula V que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: Ácido 2,3,3,14,14, 15-hexametil-hexadecano-l, 16, dioico; Ácido 2, 15, di-carbamoil-3, 3, 14, 14-tetrametil-hexadecano-1 , 16-dioico; Ácido 3, 14-dietil-3, 14-dimetil-hexadecano-l, 16-dioico; Ácido 3,3, 14, 14-tetra- (2-propenil) - exadecano-1, 16-dioico; Ácido 3,3, 14, 14-tetra-ciclohexil-hexadecano-l, 16-dioico; Ácido 2, 15-dibromo-3, 3, 14, 14-tetrafenil-hexadecano- 1, 16-dioico; 1, 2-Ciclopropilidin-bis (ácido 3, 3-dimetil-7-il-heptanoico) ; Ácido 9, 9-pentametileno-3, 3, 15, 15-tetrametil-heptadecano-l, 17-dioico; 1, 2-ciclohexilideno-bis- (ácido 3, 3-dimetil-7-il-heptanoico) ; 1, 2-fenileno- (ácido 3, 3-dimetil-7-il-heptanoico) ; Ácido 3, 3, 15, 15-tetrametil-9-tia-heptadecano-l, 17-dioico; Ácido 9-oxa-3, 3, 15, 15-tetrametil-heptadecano-l, 17-dioico; Ácido 9-aza-3, 3, 15, 15-tetrametil-heptadecano-l, 17-dioico; Ácido 3, 3, 14, 14-tetrametil-6, 11-ditiahexadecano-l, 16-dioico; Ácido 2, 15-difluoro-3, 3, 14, 14-tetrametil-hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 2, 2, 15, 15-tetrafluoro-3, 3, 14, 14-tetrametil-hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 2,2,15,15, -tetracloro-3, 3,14, 14-tetrametil-hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 3, 3, 14, 14-tetrahidroximetil-hexadecano-l, 16-dioico; Ácido 2, 15-dicloro-3, 14-di (clorometil) -3, 14-dimetil-hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 2, 15-dicloro-3, 3, 14, 14-tetra (clorometil) -hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 3,3,14, 14-tetra- ( -hidroxifenil) -hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 3, 3, 14, 14-tetra- ( 4-clorofenil) -hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 3, 3, 14, 14-tetra- (4-metilfenil) -hexadecano-1, 16-dioico; y Ácido 3, 3, 14, 14-tetra- ( -metoxi-fenil) -hexadecano- 1, 16-dioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos En otro aspecto de la invención, un compuesto de Fórmula V que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: 1,1,14, 14-tetra (etoxicarbonil) -2, 2, 13, 13-tetrametil-tetradecano; 1,1,16, 16-tetra (etoxicarbonil) -2, 2, 15, 15-tetrametil-hexadecano; 1,1, 12, 12-tetra (etoxicarbonil) -2 , 2, 11, 11-tetrametil-dodecano; Ácido 3, 3, 14, 14-tetrametil-hexadecano-l, 16-dioico; Ácido 3,3, 16, 16-tetrametil-octadecano-l, 18-dioico; Ácido 3,3, 12, 12-tetrametil-tetradecano-l, 14-dioico; 1, 14-di- (etoxicarbonil) -1, 14-diciano-2 , 2 , 13, 13-tetrametil-tetradecano; Ácido 2, 15-diciano-3, 3,14, 14-tetrametil-hexadecano- 1, 16-dioico; Ácido 2 , 15-dibromo-3, 3, 14, 14-tetrametil-hexadecano-1, 16-dioico; Ácido 2,3,3, 14, 14, 15-hexametil-hexadecano-l, 16-dioico; 1, 14-dietoxicarbonil-2 , 2, 13, 13-tetrametil-tetradecano; 1, 14-di (etoxicarbonil) -1, 14-dibromo-2, 2, 13, 13-tetrametil-tetradecano; 1, 14-bis-carbamoil-2, 2, 13 , 13-tetrametil-tetradecano; Ácido 2 , 15-dicloro-3 ,3,14, 14-tetrametilhexadecano- 1, 16-dioico; Ácido 2, 15-dibromo-3, 3, 14,14, -tetrametilhexadecano- 1, 16-dioico; Ácido 2, 15-dihidroxi-3, 3, 14 , 14-tetrametilhexadecano 1, 16, dioico; 1, 14-di- (carbometoxi) -1, 14-dibromo-2 , 2, 13, 13-tetrametiltetradecano; 1, 14-di- (carbometoxi) -1, 14-dicloro-2, 2 , 13, 13-tetrametiltetradecano; Ácido 2, 15-dimetoxi-3, 3, 14, 14-tetrametilhexadecano 1, 16-dioico; 1, 1,18,18-tetra (carboetoxi) -2,2, 17, 17-tetrametiloctadecano; Ácido 3,3,18, 18-tetrametileicosano-l, 20-dioico; Ácido 3,3,14, 14-tetrametil-8-hexadecaeno-l, 16, dioico; Ácido 3 , 3 , 14 , 14-tetrafenil-6, 11-dicetohexadecano-l, 16-dioico; Ácido 3,3, 14, 14-tetrafenilhexadecano-1, 16-dioico; 1, -fenileno-bis- t Éster dimetilico de ácido (1,1-dimetil-but-4-il) -dipropiónico] ; 1, -fenileno-bis- [ácido (1, l-dimetil-but-4-il) -di propiónico; 1, 4-fenileno-bis (éster metílico del ácido 3,3-dimetil- 6-il-5-hexenoico) ; 1, 3-fenileno-bis (éster metílico del ácido 3,3-dimetil-6-il-5-hexenoico) ; 1, 4-fenileno-bis (éster metílico del ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1.3-fenileno-bis (éster metílico del ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1.4-fenileno-bis (ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1.3-fenileno-bis (ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1.4-ciclo exilideno-bis- (éster metílico del ácido 3,3-dimetil-6-ilhexanoico) ; 1.3- (ciclohexilideno-bis- (éster metílico del ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1.4- (ciclohexilideno-bis- (ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1.3- (ciclohexilideno-bis- (ácido 3, 3-dimetil-6-il-hexanoico) ; 1, 4-fenileno-bis (ácido 3, 3-dinaetil-7-il-5-heptenoico) ; 1, 3-fenileno-bis (ácido 3, 3-dimetil-7-il-5-heptenoico) ; 1.4-fenileno-bis (ácido 3, 3-dimetil-7-il-5-heptanoico) ; 1.3-fenileno-bis (ácido 3, 3-dimetil-7-il-5-heptanoico) ; 1.4- (ciclohexilideno-bis- (ácido 3, 3-dimetil—7-il-heptanoico) ; 1, 3- (ciclohexilideno-bis- (ácido 3, 3-dimetil-7-il-heptanoico) ; y 1, 4- (ciclohexilideno-bis- (ácido 3, 3-dimetil-5-oxo-7-il-heptanoico) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo es un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado funcional hidrolizable in vivo seleccionado entre un éster, amida, o anhídrido con (alquil 1.-C5) -COOH.. donde cada uno de R1 y R2 representan independientemente un alquilo Ci-C6 sin sustituir o opcionalmente sustituido con OH, (alquil Ci-C6)-0-, F, Cl, Br, o fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, (alquil C^-Ce) - 0-, alquilo i-Ce, F, Cl, o Br, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido con OH, (alquil Ci-C6)-0- , alquilo C1-C6, F, Cl, Br, o heterociclo; cada uno X e Y representan independientemente un hidróqeno, alquilo Ci-Ce, (alquil 0 -0?) -0- , HO, NC-, F, Cl, Br, COOH, (alquil Ci-C3) -0-C (=0) o (alquil Cr-C6)-N(H)-C(=0)-; Q representa un dirradical que consta de un dirradical alquilenilo de 8 a 14 átomos de carbono o de un dirradical heteroalquilenilo de 8 a 14 miembros que tiene átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado entre S, S(0), S(0)2, N(H), (N (alquil Ci-C6) , N (CH2-fenilo) , y 0, donde el alquilenilo o heteroalquilenilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo (=0) , F, Cl, Br, OH, o (alquil Ci~C6)-0-, y donde cualquiera de 1 a 4 átomos contiguos en el alquilenilo o heteroalquilenilo puede comprender un cicloalquilo C3-C7 y donde cualquiera de 2 a 4 átomos contiguos en el alquilenilo o heteroalquilenilo pueden comprender un fenilo. En otro aspecto, un compuesto de Fórmula VI que puede utilizarse en un .procedimiento de la invención se selecciona entre: Ácido 2, 15-difluoro-3, 3, 14, 14-tetrametil-l, 16-hexadecanodioico ; Ester diisopropilico del ácido 2, 15-dicloro-3, 3, 14, 14-tetrametil- exadecano , 1 , 16-dioico ; y Ácido 2,2, 15,15-tetracloro-3, 3, 14, 14-tetrametil-hexadecano-1, 16-dioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de la invención en el que el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido es un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado funcional hidrolizable in vivo de grupos carboxilicos seleccionado entre éster de alquil ??-?e, amida sin sustituir, amida de alquilo Ci-C6, amida de bis (alquil Ci-C6) amida, anhídrido con un ácido carboxílico Ci-Cg, y lactona formada por el cierre de un anillo con deshidratación entre un grupo COOH y cualquier grupo OH de R5 o Re, donde : cada uno de R1, R2, R3, y R representan independientemente un hidrógeno, un radical hidrocarbilo sin sustituir o sustituido, seleccionado entre alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3~C7, fenilo, y fenil (alquilenil C1-C3) , o un radical heterociclilo ; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cloro, bromo, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, o CF3. Q representa un dirradical que consta de una cadena lineal sin sustituir o sustituida de 2 a 14 átomos de carbono, uno o más de los cuales puede estar sustituidas con heteroátomos seleccionados entre 0, S, S(0), S(0)2, N (H) , N (alquil Ci-C3) , y N(CH2-fenilo) ; donde los sustituyentes se seleccionan entre oxo (=0) , F, Cl, Br, OH, o (alquil Ci-C6)-0-, y donde cualquiera de 1 a 4 átomos contiguos en la cadena lineal pueden comprender un cicloalquilo C3-C7 y donde cualquiera de 2 a 4 átomos contiguos en la cadena lineal pueden comprender un fenilo.' En otro aspecto, un compuesto de Fórmula VII que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es el compuesto en el que cada uno de R1, R2, R3 R4, R5, Rs no son hidrógeno. En otro aspecto, un compuesto de Fórmula VII que puede utilizarse en un procedimiento de la invención se selecciona entre: Ácido 4,4, 11, 11-tetrametiltetradecanodioico; 4, 4, 13, 13-tetrametilhexadeca-2, 5, 11, 14-tetraenodionato dietilico; Ácido 4, 4, 13, 13-tetrametilhexadecanodioico; Ácido 4,4, 15, 15, -tetrametiloctadecanodioico; Ácido 2 , 2 , 15, 15-tetrametilhexadecanodioico; y Ácido 2,2, 17,.17-tetrametiloctadecanodioico. En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 10/205.939; Patentes de Estados Unidos 6.410.802; 6.459.003; y 6.506.799; en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes de Estados Unidos US 2003/0065195; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 00/59855, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de. compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 10/205.939; Patentes de Estados Unidos 6.410.802; 6.459.003; y 6.506.799; en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes de Estados Unidos US 2003/0065195; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 00/59855, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado entre: 6- ( 6-Hidroxi-5, 5-dimetil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexan-l-ol; Sal sódica del mono- (1, l-dimetil-5- (5-metil-5-fosfonoxi-hexiloxi) -pentilo) éster del ácido fosfórico; dibencil éster 5- (5- (bis-benciloxi-fosforiloxi) -5-metil-hexiloxi) -1, 1-dimetil-pentil éster. del ácido fosfórico . Sal sódica del mono- (1, l-dimetil- (4-metil-4-fosfonooxi-pentiloxi) -butil) éster del ácido fosfórico; Dibencil éster 4- (4- (bis-benciloxi-fosforiloxi) ~4-metil-pentiloxi) -1, 1-dimetil-butil éster del ácido fosfórico; y 6- (5-hidroxi-5-metil-hexiloxi) -2-metil-hexan-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.867; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2003/0018013; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30863, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.867; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2003/0018013; y .en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT O 02/30863, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre: 5- [2- (5-Hidroxi-4, -dimetil-pentiloxi) -etoxi] -2, 2-dimetil-pentan-l-ol; y Ácido 3-{ 3- [3- (2-Carboxi~2-metil-propil) -fenoxi] -fenil}-2, 2-dimetil-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.938; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2003/0078239; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30860, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.938; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2003/0078239; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30860, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre: 1, 13-Dihidroxi-2, 2, 12, 12-tetrametil-tridecan-7-ona; Ester dietilico del ácido 2, 2, 12, 12-Tetrametil-7-oxo-tridecanodioico; 1, ll-Dihidroxi-2, 2,10, 10-tetrametil-undecan-6-ona; Ácido 2 , 12-Dimetil-7-oxo-2, 12-di-p-tolil-tridecanodioico; 1, 13-Dihidroxi-2 , 12 , -dimetil-2, 12 , -di-p-tolil-tridecan-7-ona; Ácido 2, 12-Bis- (4-isobutil-f nil) -2 , 12-dimetil-7-oxo-tridecanodioico; 1, 13-Dihidroxi-2, 12-bis- ( 4-isobutil-fenil) -2, 12-dimetil- ridecan-7-ona; Ácido 2, 10-Dimetil-6-oxo-2, 10-difenil-undecanodioico; 1, ll-Dihidroxi-2, 10-dimetil-2 , 10-difenil-undecan-6-ona; 9-Hidroxi-3- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetil-hexil) -8 , 8-dimetilnonan-2-ona; Bis [3- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenil]metanona; Ácido 3-{3- [3- (2-Carboxi-2-metil-propil) -benzoil] - fenil } -2 , 2-dimetil-propanoico; bis-metilamida del ácido 2, 2 , 12, 12-Tetrametil-7-oxo-tridecanodioico; bis-fenilamida del ácido 2, 2, , 12 , 12-Tetrametil-7-oxo-tridecanodioico; y ácido 7-oxo-2 , 12-dimetil-2 , 12-difeniltridecanodioico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.898; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2002/0077316; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30884, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.898; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2002/0077316; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30884, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre: Ácido 5- [2- (4-Carboxi-4-metil-pentilsulfanil) -etilsulfañil] -2 , 2-dimetil-pentanoico; Bis- (5, 5-dimetil-6-tetrahidropiraniloxi-hexil) -sulfuro; 6- (5, 5-Dimetil-6-hidroxi-hexil-sulfañil) -2 , 2-dimetil-l-hexan-l-ol; 5-mercapto-2 , 2-dimetilpentanoato etílico; Ácido 2, 2, 12, 12-Tetrametil-6, 8-ditiatridecano-l , 13-dioico; 6- ( 6-Hidroxi-5-metil-5-fenilhexilsulfanil) -2-metil-2-fenilhexan-l-ol; Ácido 6- (5-Carbóxi-5-fenilhexilsulfanil) -2-metil-2-fenil-hexanoico ; Sulfuro de di- ( 6-hidroxi-5, 5-dimetilpentilo) ; 5- (5-Hidroxi-4-metil-4-fenilpentilsulfanil) -2-metil-2-fenilpentan-l-ol; y sal disódica del ácido 2, 2, 12, 12-Tetrametil-5, 9-ditiatridecanodioico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.899; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2003/0022865; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30882, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, un compuesto que puede utilizarse en un procedimiento de la invención es cualquier compuesto sencillo o género de compuestos de la solicitud de Patente de Estados Unidos 09/976.899; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2003/0022865; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT WO 02/30882, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre: 6- (5, 5-Dimetil-6-hidroxi-hexano-l-sulfinil) -2, 2-dimetil-hexan-l-ol; 6- ( 6-Hidroxi-5-metil-5-fenilhexilsulfinil) -2-metil-2-fenilhexan-l-ol; 5- (5-Hidroxi-4, 4-dimetil-pentil-l-sulfinil) -2,2-dimetil-pentan-l-ol; y 5- (5-Hidroxi-4-metil-4-fenilpentilsulfinil) -2-metil-2-fenilpentan-l-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para inhibir la lesión del cartílago en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para inhibir la lesión del cartílago en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la lesión del cartílago en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para prevenir la lesión del cartílago en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un medio para prevenir la osteoartritis en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un medio para tratar la osteoartritis en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para prevenir la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un medio para prevenir la artritis reumatoide en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un medio para tratar la artritis reumatoide en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. ·¦ · Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para mejorar la función articular en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un medio para mejorar la función articular en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar el lupus sistémico eritematoso en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para tratar el lupus sistémico eritematoso en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar una enfermedad del tejido conectivo mixto en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para tratar una enfermedad del tejido conectivo mixto en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por IL-6 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para tratar una enfermedad mediada por IL-6 en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por el receptor IL-6 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para tratar una enfermedad mediada por el receptor 11-6 en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar la sepsis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un medio para tratar la sepsis en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar aliviar el dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un medio para aliviar el dolor en un mamífero en mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente-farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor osteoartrítico . ¦Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor artrítico reumatoide . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor articular. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor articular osteoartrítico . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor articular artrítico reumatoide. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor agudo. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor articular agudo. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor crónico. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor articular crónico. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor inflamatorio. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor inflamatorio de las articulaciones . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor mecánico. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor mecánico de las articulaciones . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor está mediado por IL-6, IL-6sR, o el receptor de IL-6.- Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor distinto del dolor articular, dolor osteoartritico, dolor artrítico reumatoide, y dolor articular inflamatorio, en el que el dolor está mediado por IL-6, IL-6sR, o el receptor de IL-6.

Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores de alivio del dolor, en el .que el dolor está mediado por una proteina o una proteina y su receptor seleccionados entre : oncostatina-M, oncostatina- y el receptor de oncostatina-M, factor inhibidor de la leucemia ( "LIF" ) , LIF y el receptor del factor inhibidor de la leucemia ( "LIFR" ) , interleuquina-11 ("IL-11") , e IL-11 y el receptor de interleuquina-11 ("IL-11R" )· Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor distinto del dolor articular, dolor osteoartritico, dolor artrítico reumatoide, y dolor articular inflamatorio, en el que el dolor está mediado por endotelina-1. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor producido por cáncer de huesos .

Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor neuropático. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es alodinia estática. Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor de alodinia dinámica . Otro aspecto es uno cualquiera de los procedimientos anteriores para aliviar el dolor, en el que el dolor es dolor de cabeza. Otro aspecto de esta invención es una composición farmacéutica que comprende un cantidad de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto, de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, eficaz para su uso en cualquiera de los procedimientos anteriores, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de esta invención es el uso de una composición farmacéutica que comprende un cantidad de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, eficaz para su uso en cualquiera de los procedimientos anteriores, y un vehiculo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es el uso de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento eficaz para su uso en uno cualquiera de los procedimientos anteriores. Otro aspecto de esta invención es una combinación, que comprende de un inhibidor selectivo de COX-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es la combinación, que comprende un inhibidor selectivo de COX-2 seleccionado entre : celecoxib, valdecoxib, y parecoxib, y un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. Otro aspecto de esta invención es una combinación, que comprende metotrexato y un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención es una combinación, que comprende un agente biológico terapéutico y un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro aspecto de esta invención -es cualquier procedimiento de la invención en el que el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, 'dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido se reemplaza con una combinación de la invención que comprende el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido y otro compuesto terapéuticamente activo o agente biológico terapéutico. Otro aspecto de esta invención es una composición farmacéutica, que comprende una cantidad de una combinación de la invención eficaz para su uso en uno cualquiera de los procedimientos anteriores, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de esta invención es el uso de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad de una combinación de la invención eficaz para su uso en uno cualquiera de los procedimientos anteriores, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

EJEMPLO DE FORMULACION 1 Formulación de comprimido : Ingrediente Cantidad (mg) dialquil éter sustituido, aril-alquil éter 25 sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención. Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de Magnesio (1%) 5 Total 100 El dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de una criba manual n° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se prensan en un comprimido. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para inhibir la lesión del cartílago, mejorar la función articular, tratar la artritis reumatoide o tratar la osteoartritis . EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Comprimidos recubiertos : Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 se recubren de una forma convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante . EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Viales de inyección: El pH de una solución de 500 g de ácido 6- (5-Carboxi-5-m.etil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal calcica, y 5g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril y el filtrado se carga en viales de inyección, liofilizados en condiciones estériles y se cierra herméticamente de forma aséptica. Cada vial de inyección contiene 25 mg de ácido 6- (5-Carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica . EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Supositorios : Una mezcla de 25 g de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Solución : Se prepara una solución con 1 g de ácido 6- (5-carboxi- 5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, 9,38 g de NaH2P04-12H2Q, 28, 48 g de Na2HP04 · 12¾0, y 0,1 g de cloruro de benzalconio y 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1,0 1 con agua doblemente destilada, y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Pomada : Se mezclan 500 mg de ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, con 99,5 g de gelatina de petróleo en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg de ácido 6- (S-carboxi-S-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 Cápsulas : Se cargan 2 kg de ácido 6- (S-carboxi-S-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, en cápsulas de gelatina dura de una forma convencional, de tal forma que cada cápsula contenga 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 Ampollas : Se disuelve una solución de 2,5 kg de ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, en 60 1 de agua doblemente destilada. La solución se filtra de forma estéril, y el ¦· filtrado se carga en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran herméticamente de forma aséptica. Cada ampolla contiene 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica.

EJEMPLO DE FORMULACION 9 Formulación de comprimido: Ingrediente Cantidad (mg) Ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) 2,2- 25 dimetil-hexanoico, sal cálcica Valdecoxib 20 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maiz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) • ¦ 5 Total 120 Se mezclan ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, valdecoxib, lactosa y almidón de maiz (para mezcla) hasta la uniformidad. El almidón de maiz (pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados . Los gránulos húmedos se pasan a través de una pantalla manual n° 8 y se secan a 80 °C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan en comprimidos. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de 1 a 4 veces al dia para el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas anteriormente, incluyendo la artritis reumatoide. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 10 Comprimidos recubiertos : Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 9 se recubren de una forma convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante . EJEMPLO DE FORMULACIÓN 11 Viales de inyección: El pH de una solución de 250 g de valdecoxib, 500 g de ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril, y el filtrado se carga en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles, y se cierra herméticamente de forma aséptica. Cada vial de inyección contiene 12,5 mg de valdecoxib y 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica . · EJEMPLO DE FORMULACIÓN 12 Supositorios : Se funde una mezcla de 50 g de valdecoxib, 25 g de ácido 6- (5-carboxi~5~metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg de valdecoxib y 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica . EJEMPLO DE FORMULACIÓN 13 Solución: Se prepara una solución con 0,5 g de valdecoxib, 1 g de ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, 9,38 g de NaH2P04 · 12H2Q, 28, 48 g de Na2HP04 ·12?20, y 0,1 g de cloruro de benzalconio y 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1,0 1 con agua doblemente destilada, y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 12,5 mg de valdecoxib y 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 14 Pomada : Se mezclan 100 mg de valdecoxib y 500 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, con 99,4 g de vaselina en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg de valdecoxib y 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 15 Cápsulas : Se cargan 2 kg de valdecoxib y 20 kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, en cápsulas de gelatina dura de una forma convencional, de tal forma que cada cápsula contenga 25 mg de valdecoxib y 250 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 16 Ampollas : Se disuelve una solución de 2,5 kg de valdecoxib y 2,5 kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica en 60 1 de agua ¦ doblemente destilada. La solución se filtra de forma estéril, y el filtrado se carga en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se cierran herméticamente de forma aséptica. Cada ampolla contiene 25 mg de valdecoxib y 25 mg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 17 Formulación de comprimidos de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica: Cantidad Ingrediente (mg) Ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2,2- 25 dimetil-hexanoico, sal cálcica Lactosa Almidón de maiz (para mezcla Almidón de maiz (pasta) Estearato de magnesio (1%) Total Se mezclan ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, lactosa y almidón de maiz (para mezcla) hasta la uniformidad. El almidón de maiz (pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de una pantalla manual n° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan en comprimidos .

Formulación de vial de inyección de valdecoxib: El pH de una solución de 500 g de valdecoxib y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua doblemente destilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra de forma estéril, y el filtrado se carga en viales de inyección, se liofiliza en .condiciones estériles, y se cierra herméticamente de forma aséptica. Cada vial de inyección contiene 25 mg de valdecoxib. Tales comprimidos que contienen ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y las soluciones de las inyecciones que contienen valdecoxib pueden administrarse a un ser humano 1 o 2 veces al día, y donde la administración por inyección es opcionalmente simultánea con la administración de comprimidos o a diferentes horas, para el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas anteriormente, incluyendo artritis reumatoide. EJEMPLO DE FORMULACIÓN 18 Comprimidos recubiertos que contienen ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica: Los comprimidos del Ejemplo de Formulación 17 se recubren de forma convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante .

Cápsulas que contienen valdecoxib: Se cargan 2 kg de valdecoxib en cápsulas de gelatina dura de una forma convencional, de tal forma que cada cápsula contenga 25 mg de valdecoxib. Tales cápsulas recubiertas que contienen ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal calcica, pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro, veces al día para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y las cápsulas que contienen valdecoxib pueden administrarse a un ser humano 1 o 2 veces al dia, y donde la administración de las cápsulas es opcionalmente simultánea con la administración de comprimidos o a diferentes horas, para el tratamiento de una de las enfermedades mencionadas anteriormente. Otros aspectos de los procedimientos, composiciones, y combinaciones de la invención se contemplan por los inventores, como se ilustra a continuación en la Descripción Detallada de la Invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ("FIG. 1") en un gráfico lineal de respuesta a la dosis que muestra el cambio en la distribución de peso en las patas traseras de ratas expresado en gramos, en el dia 14 en ratas con artritis articular en la rodilla, que se indujo el dia 0 por inyección de una solución de suero salino fisiológico de 1 mg de yodoacetato monosódico ("MIA") a través del ligamento infrapatelar "de la rodilla derecha, seguido de administración oral de 10, 30, o 100 mg/kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica ("CI-1027"). La distribución de peso en las patas traseras de la rata se mide en el Tiempo 0, 2, 4 y 6 horas tras la administración del compuesto. la figura 2 ("FIG. 2") es un gráfico lineal temporal que muestra el cambio en la distribución de peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos, en los- dias 7, 14, y 28 en ratas con artritis articular en la rodilla, que se indujo el dia 0 po inyección de una solución de suero salino fisiológico de 1 mg de yodoacetato monosódico ("MIA") a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha, seguido de administración oral crónica dos veces al dia de 30 mg/kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica en vehículo, en la que el compuesto se administró desde' 0,5 horas antes de la inyección de MIA y después aproximadamente cada 12 horas hasta el final del día 28. La Figura 3 ("FIG. 3") en un gráfico lineal temporal de respuesta a la dosis que muestra el cambio de la distribución de peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos, los días 7, 14, y 28 en ratas con artritis articular en la rodilla, que se indujo el día 0 por inyección de una solución de suero salino fisiológico de 1 mg de yodoacetato monosódico ("MIA") a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha, seguido de administración oral crónica dos veces al dia de 3, 10 o 30 mg/kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2,2-dimetil-hexanoico, sal cálcica frente a vehículo, en la que el compuesto se administró desde 0,5 horas antes de la inyección de MIA y después aproximadamente cada 12 horas hasta el día 28. La Figura 4 ("FIG. 4") es un gráfico de barras de respuesta a la dosis que muestra los efectos en (i) gravedad de la lesión- del cartílago, expresado como Grado 0 (no hay erosión) , Grado I (la erosión se extiende a las capas medias o superficiales del cartílago, caracterizada adicionalmente por tamaño pequeño, medio, o grande), o Grado II (erosión en capas profundas; zonas donde no queda cartílago, zonas con hueso subcondral expuesto, y caracterizada adicionalmente por tamaño pequeño, medio o grande) y (ii) tamaño del cartílago, expresado en porcentaje de distribución de la erosión, en relación con animales de control a los que se les ha inyectado el vehículo, en el día 28 en ratas con artritis articular en la rodilla, que se indujo el día 0 por inyección de una solución de suero salino fisiológico de 1 mg de yodoacetato monosódico ("MIA") a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha, seguido de administración oral crónica dos veces al día de 3,10, o 30 mg/kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, frente a vehículo, en la que el compuesto se administró desde 0,5 horas antes de la inyección de MIA y después aproximadamente cada 12 horas hasta el día 28. La Figura 5 ("FIG. 5") es un gráfico de barras de respuesta a la dosis que muestra los efectos en el área total de erosión del cartílago, expresado en milímetros cuadrados, sin tener en cuenta el grado de gravedad de erosión de cartílago en relación con animales de control a los que se les ha inyectado el vehículo, en el día 28 en ratas con artritis articular en la rodilla* que se indujo el día 0 por inyección de una solución salina fisiológica de 1 mg de yodoacetato monosódico ("MIA") a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha, seguido de administración oral crónica dos veces al día de 3,10 o 30 mg/kg de ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, frente a vehículo, en la que el compuesto se administró desde 0,5 horas antes de la inyección de MIA y después aproximadamente cada 12 horas hasta el día 28. La Figura 6 ("FIG. 6") en un gráfico lineal temporal, de respuesta a la dosis que muestra el cambio en la distribución del peso en las patas traseras de ratas, expresado en gramos, después de administración oral en Tiempo -1 hora de 10, 30, o 100 mg /Kg de ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, seguido de una inyección intra-articular a través ratón, expresada en milímetros (W) , después de la administración Oral del vehículo ó 30, 100 o 200 mg/kg de ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, disuelto en vehículo oral empezando el Día -1 y continuando hasta el Día 11 y una inyección intraperitoneal de una mezcla de anticuerpos anti-colágeno monoclonales en el Día 0. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVECIÓN . Como se ha resumido anteriormente, esta solicitud se refiere a procedimientos, composiciones, y combinaciones que usan o tienen un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como componente activo para prevenir o tratar la osteoartritis ("OA"), prevenir o inhibir la lesión del cartílago, prevenir o tratar artritis reumatoide ("RA"), mejorar la función articular, o aliviar el dolor, incluyendo dolor articular, en un paciente en necesidad del mismo. Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención, composiciones, o combinaciones incluyen cualquier aspecto o realización de los compuestos terapéuticos descritos en las Patentes de Estados Unidos números 3.773.946; 3.930.024; 4.287.200; 4.689.344; 4.711.896; 5.648.387; 5.750.569;5.756.544; 5.783.600; 6.410.802; 6.459.003; y 6.506.799; Solicitudes de Patentes de Estados Unidos números 09/976.867; 09/976.938; 09/976.898; 09/976.899; y 10/205.939; Publicaciones de Solicitudes de Patentes de Estados Unidos .números US 2002/0077316; US 2003/0018013; US 2003/0022865; US 2003/0065195; y US 2003/0078239; y Publicaciones de Solicitudes Internacionales PCT números WO 96/30328; WO 98/30530; WO 00/59855; WO 01/55078; ' WO 02/30860; WO 02/30863; WO 02/30882; y WO 02/30884, cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia. Los compuestos de éteres de dialquilo sustituidos de Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo el compuesto denominado ácido · 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, se describen en la Patente de Estados Unidos Número 5.648.387 y sus divisionarias números 5.750.569; 5.756.544; y 5.783.600 y la Publicación de Solicitud Internacional PCT números WO 96/30328; WO 01/55078. Los compuestos de alquilo sustituido de Fórmula II,· y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Patente de Estados Unidos Número 3.773.946. Los compuestos de alquilo sustituido de Fórmula III, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Patente de Estadós Unidos Número 3.930.024.

Los éteres de aril-alquilo sustituido de Fórmula IV, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Patente de Estados Unidos Número 4.287.200. Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido de Fórmula V, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Patente de Estados Unidos Número 4.689.344. Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido de Fórmula VI, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Patente de Estados Unidos Número 4.711.896. · Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido de Fórmula VII, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Publicación de Solicitud Internacional de Patente PCT Número WO 98/30530.

Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Número 10/205.939; Patentes de Estados Unidos Número 6.410.802; 6.459.003; y 6.506.799; en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. US 2003/0065195; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 00/59855. Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Número 09/976.867; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. US 2003/0018013; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 02/30863. Los dialquil tioéteres sustituidos se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 09/976.898; y 09/976.899; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nos. US 2002/0077316; y US 2003/0022865; y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT Nos WO 02/30882 y WO 02/30884. Las dialquil cetonas sustituidas se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 09/976.938; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. US 2003/0078239 y la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 02/30860. Debe apreciarse que los compuestos utilizados en un procedimiento, composición, o combinación de la invención, son capaces de formar adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, sales de adición de ácidos y/o de bases. Las sales de adición de ácidos se forman a partir de compuestos básicos, mientras que las sales de adición de bases se forman a partir ¦ de compuestos ácidos. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil- sustituidos, . ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos , ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan las sales no tóxicas de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977;66:1). Una sal de adición dé ácidos de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente del un ácido deseado para producir una sal no tóxica de una forma convencional. La forma de base libre del compuesto se puede regenerar poniendo en contando la sal de adición de ácido formada de esta manera con una base, y aislando la forma de base libre del compuesto de una forma convencional. Las formas de base libres de los compuestos difieren de sus respectivas sales de adición de ácidos en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y similares, pero por otro lado, las formas de base libre de los compuestos y sus sales de adición de ácidos pueden utilizarse igualmente en un procedimiento, composición o combinación de la invención .

Una sal farmacéuticamente aceptable de adición de base de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido puede preparase poniendo en contacto la forma de' ácido libre del compuesto con un catión metálico como por ejemplo un catión de metal alcalino o alcalino térreo, o una amina, especialmente una amina orgánica. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen catión sódico (Na+) , catión de potasio (K+) , catión de magnesio (Mg2+) , catión cálcico (Ca2+) , y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietañolamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, y procaina. (Véase, por ejemplo Berge, supra. , 1977) . Una sal de adición de base de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido puede prepararse poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de una forma convencional. La forma de ácido libre del compuesto puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal formada de esta manera con un ácido, y aislando el ácido libre "del compuesto de una forma convencional. Las formas de ácido libres de los compuestos difieren en sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades fisicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y similares, pero por lo demás las sales pueden utilizarse igualmente en un procedimiento, composición o combinación de la invención. Los compuestos . útiles ¦ en un procedimiento, • composición, o combinación de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas. Un procedimiento, composición o combinación de la invención puede utilizar cualquier forma solvatada, incluyendo formas hidratadas, del compuesto, asi como mezclas de las mismas. Los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden tener uno o más centros quirales, y cada centro puede existir, en configuración R o S. Un procedimiento, composición o combinación de la invención puede utilizar cualquier forma diastereomérica, enantiomérica, o epimérica de un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, asi como mezclas de los mismos. Ciertos compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden existir como dos o más formas tautoméricas . Las formas tautoméricas de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido pueden intercambiarse, por ejemplo, mediante enolización/des-enolización, desplazamiento de 1,2-hidruro, 1,3- idruro, o 1,4-hidruro y similares. Un procedimiento, composición, o combinación de la invención puede utilizar cualquier forma tautomérica del compuesto, asi como mezclas de las mismas. Algunos compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención tienen grupos alquenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, tanto entgegen y zusammen, cis y trans, y mezclas de las mismas, pueden utilizarse en un procedimiento, composición o combinación de la invención. Algunos compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención tienen, grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas las formas geométricas de los mismos, cis y trans, y mezclas de las mismas, pueden utilizarse en un procedimiento, composición o combinación de la invención. Algunos compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden existir como sólidos amorfos o cristalinos, en cuyo caso todas las formas físicas del mismo, incluyendo clatratos de los mismos y mezclas de las mismas, pueden utilizarse en un procedimiento, composición o combinación de la invención. Los procedimientos, composiciones o combinaciones de la invención también utilizan compuestos marcados con radioisótopos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención, que son idénticos a los mencionados anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos utilizados en un procedimiento, composición o combinación de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, ¾, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35 S, _8F, y "56Cl, respectivamente. Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos pueden utilizarse en un procedimiento, composición o combinación de la invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos utilizados en un procedimiento, composición o combinación de la invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato en tejido. El tritio, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir, 14C, son isótopos conocidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el incremento de la semivida in vivo o reducen los requerimientos de dosis, y por tanto pueden utilizarse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de los descritos anteriormente en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos incorporados por referencia anteriormente y a continuación, o por procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones, si existen, descritos en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con radioisótopos fácilmente disponible. Como se ha mencionado anteriormente, un aspecto de la invención es un procedimiento que previene o inhibe la lesión en el tejido del cartilago. La capacidad de los compuestos útiles en un procedimiento, composición, o combinación de la invención para prevenir o inhibir la lesión del cartilago puede evidenciarse por los efectos beneficiosos de los compuestos activos en cambios sinoviales y lesiones de la meseta tibial y en la reducción de la lesión en el cóndilo femoral y en la meseta tibial. Como evidencia adicional pueden incluirse los efectos beneficiosos de los compuestos activos en el contenido en proteoglicano de una articulación. Los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención también pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide, o el alivio del dolor. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, · sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib (nombre comercial CELEBREX ® de G.D. Searle & Co . , Skokie, Illinois), valdecoxib (nombre comercial BEXTRA ® de Pharmacia & Upjohn Company, North Peapack, New Jersey) , etoricoxib (nombre comercial ARCOXIA ® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey) , lumiracoxib (nombre comercial PREXIGE ® de Novartis AG, Basel, Suiza) , parecoxib, y rofecoxib (nombre comercial VIOXX ® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey) , deracoxib (nombre comercial DERAMAXX ® de Novartis AG, Basel, Suiza) , y analgésicos de carprofeno y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y synvisc. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento, y a una composición farmacéutica para, tratar procesos inflamatorios y enfermedades que comprende la administración de un compuesto activo, composición o combinación a un mamífero, incluyendo un ser humano, gato, ganado, o perro, donde dichos procesos y enfermedades inflamatorios se definen como anteriormente y dicho compuesto se usa en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos distintos bajo las siguientes condiciones : A.) cuando una articulación ha comenzado a inflamarse seriamente, así como cuando se ha infectado al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos, y/o virus, dicha combinación inhibidora se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, y/o antivirales; B.) cuando se desea un tratamiento de múltiples veces para el dolor y la inflamación, dicha combinación inhibidora se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) NSAID; (2) antagonistas del receptor Hi; (3) antagonistas del receptor de quinina-Bi- y B2- ; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados entre el grupo compuesto por antagonistas del receptor de PGD-, PGF-, PGI2, y receptor de PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2_) y LTB4; (6) inhibidores de 5-, 12- y 15-lipooxigenasa;' (7) inhibidores de leucotrieno LTC4-, LTD4/LTE4 -, y LTB4- (8) antagonistas del receptor de PAF, (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con un o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados entre el grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina, .y metotrexato; (11) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota . incluyendo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; C.) cuando los mamíferos mayores se están tratando para estados de enfermedad, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, dicha combinación inhibidora se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo compuesto esencialmente por: (1) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida de memoria y alteraciones; (2) anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares pretendidos para una serie de consecuencias de . la aterosclerosis , hipertensión, isquemia del miocardio, angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio seleccionados entre el grupo compuesto por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas del receptor ß-adrenérgico; d. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina-II (inhibidores ACE) , solos u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra; e. antagonistas del receptor de angiotensina-II; f. inhibidores de renina; g. bloqueadores de los canales de calcio; h. agentes simpatoliticos ; i. agonistas ci2-adrenérgicos j . antagonistas del receptor -adrenérgico; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) ; (3) agentes antineoplásicos seleccionados entre: a. fármacos antimitóticos seleccionados entre: i. vinca alcaloides seleccionados entre: [1] vinblastina y [2] vincristina; (4)- secretagogos de la hormona de crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y - (7) antagonistas del receptor de ¾, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. Los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden administrarse en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados entre el grupo compuesto esencialmente por las clases de tales inhibidores, y los ejemplos de los mismos inhibidores de metaloproteinasa de matriz, incluyendo inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores del' proceso y liberación de IL-1, ILra, antagonistas del receptor de ¾; antagonistas del receptor de quinina Bi- y B2-; inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas del receptor PGD-, PGF- PGI2- y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2 ) -) ; inhibidores de 5- y 12-lipooxigenasa; inhibidores de leucotrieno LTC4-, LTD4/LTE4- y LTB4; antagonistas del receptor PAF-; inhibidores de ME ; inhibidores de IKK; inhibidores de MKK; oro en forma de un grupo aurotio, junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, ' por ejemplo ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios, penicilamina, hidroxicloroquina, agentes anti-gota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos , por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona . Los compuestos útiles en un procedimiento, composición, o combinación de la invención pueden usarse también en combinación con agentes anticancerigenos tales como endostastina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere, y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden utilizarse también en combinación con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares pretendidos para compensar. las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia de miocardio incluyendo angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico tales como propanolol, bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina, agonistas (X2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de H G-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos ) tales como lovastatina o atorvastatina . Los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención también pueden administrarse en combinación con uno o más antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivirales o agentes terapéuticos similares. Los compuestos útiles en un procedimiento> composición o combinación de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina) , fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de ?-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de N DA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de oxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención también pueden utilizarse en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno, o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Otras enfermedades y trastornos de mamíferos que se pueden tratar por la administración de sólo una combinación de la invención o contenido en una composición farmacéutica como define a continuación, incluyen: fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales) , catarro común, dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad de transplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer (tales como cáncer de tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata) ; lesiones hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfornas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar) ; ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, di erticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragias gastrointestinales, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, osteoporosis , aflojamiento de implantes articulares artificiales, ateroesclerosis (incluyendo la ruptura de la placa aterosclerótica) , aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral) , periarteritis nodosa, insuficiencia congestiva cardiaca, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal, lesión de médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos . y crónicos) , trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas) , gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognitiva o nootrópica," esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneana, degeneración macular, conjuntivitis, cura de heridas anormal, esguinces o lesiones musculares o de las articulaciones, tendonitis, trastornos de la piel .(tales como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética) , invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneana, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (tales como SIDA en humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones de Ricketts (tales como enfermedad de Lyme, Erlichiosis) , enfermedades protozoarias (tales como malaria, giardia, coccidios), trastornos reproductivos (por ejemplo en ganado) , epilepsia, convulsiones, y choque séptico. Los dialquil éteres sustituidos, aril-alquil éteres sustituidos, dialquil tioéteres sustituidos, dialquil cetonas sustituidas o compuestos de alquilo sustituidos descritos en este documento son útiles en fármacos húmanos y veterinarios para prevenir y tratar la osteoartritis , prevenir y tratar la artritis reumatoide, mejora de la función articular, alivio del dolor, incluyendo, pero sin limitación, dolor OA, dolor RA, dolor articular, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor de cáncer' óseo, dolor mediado por IL-6, IL-6s , o una combinación de IL-6 e IL-6sR, dolor mediado por endotelina-1, alodinia estática, alodinia dinámica, dolor mecánico, dolor de cabeza, y similares, y para prevenir y tratar la lesión del cartílago en un mamífero, y para tratar cualquier otra enfermedad o trastorno en el que la lesión del cartílago es un síntoma o está implicado en la patología subyacente del trastorno a tratar. Los términos y frases usados en este documento son como se definen a continuación o como aparecen de otra forma en esta memoria descriptiva. La frase "dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido" es sinónimo de la frase "compuesto activo" que se refiere a un dialquil éter sustituido, aril-alquil · éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido que es útil en un procedimiento, composición o combinación de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier otra forma de los mismos que se describe en este documento. Un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o un compuesto de alquilo sustituido es cualquier compuesto incluyendo un éter cíclico como se ha descrito · anteriormente, incluyendo compuestos de. éter sustituidos con oxo en los que el átomo de oxígeno del éter comprende un grupo funcional de la Fórmula (A) : O ^ O ' (A) ' y compuestos de tioéter sustituidos con oxo, que son dialguilsulfóxidos sustituidos o dialquilsulfonas sustituidas. Se apreciará que cualquier compuesto descrito en este documento como compuesto activo puede usarse en cualquier procedimiento, composición o combinación de la invención. Se apreciará que el dialquil éter sustituido. denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico puede representarse por la estructura mostrada a continuación: El dialquil éter sustituido denominado ácido 6-(5-carbóxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, puede representarse por la estructura mostrada a continuación: El dialquil éter sustituido denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, se conoce por otros nombres, incluyendo "ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal monocálcica, ", "ácido 6- (5-carboxi-5-metil.-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal mono-cálcica" , " 6, 6' -oxibis (ácido 2, 2-dimetilhexanoico) ", "CI-1027", y gemcabeno cálcico. CI-1027 se ha desarrollado clínicamente para el tratamiento de dislipidemia . CI-1027 es un dialquil éter sustituido como se define en este documento, que es una sal monocálcica. Se apreciará que el dialquil éter sustituido denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, puede existir en una diversidad de formas físicas diferentes, incluyendo Forma de Cristal 1 y Forma de Cristal 2. La Forma de Cristal 1 y la Forma de Cristal 2 del dialquil éter sustituido denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, se ha descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 01/55078. El uso de cada una de estas formas cristalinas está dentro del alcance de este procedimiento de la invención . La forma de Cristal 1 tiene un modelo de difracción en polvo de rayos X que comprende sustancialmente : No. 2-Theta d(a) Pico P% Área Área% FWHM 1 6,760 13,0648 5106 100,0 1497 100,0 0,234 2 8,183 10,7953 1743 34,1 435 29,1 0,200 3 8,560 10,3207 1866 36,5 543 36,3 0,233 4 9,239 9,5638 234 4,6 29 1,9 0,096 5 9,760 9,0546 972 19,0 220 14,7 0,181' 6 10,569 8,3634 156 3,1 12 0, 8 0,061 7 11,141 7,9353 178 3,5 29 1,9 0,130 8 13,760 6,4304 266 5,2 46 3,1 0,138 9 15,599 5, 6761 338 6, 6 63 4,2 0,148 10 16,740 5,2917 433 8,5 64 4,3 0,118 11 17,420 5, 0866 1890 37,0 689 46,0 0,291 12 20, 639 4,3000 523 10,2 128 8,5 0,196 13 21,391 4,1505 188 3,7 20 1,3 0,085 14 22, 139 4,0119 445 8,7 74 4,9 0,132 15 31,559 2,8326 270 5,3 24 1,6 0,070 la forma de Cristal 2 tiene un modelo de difracción en polvo .de rayos X que comprende sustancialmente : -Theta d(a) Pico P¾ Área Área% FWHM 1 7,259 12,1686 9283 100,0 2482 100,0 0,214 8,739 10,1100 4191 45, 1 603 24,3 0,115 9,386 8,9628 967 10,4 161 6,5 ' 0,133 4 11, 659 7, 5838 430 4,6 49 1,9 0, 089 5 13, 955 6,3408 305 3,3 58 2,3 0, 151 6 14,220 6,2233 326 3,5 73 2,9 0,178 7 15,387 5,7537 278 3,0 19 0,7 0,053 8 16, 461 5,3806 986 10, 6 187 7,5 0,152 9 17,361 5,1039 1490 16,1 348 14,0 0,187 10 18, 063 4, 9069 1284 13, 8 323 13, 0 0,201 11 19,302 4,5947 871 9,4 166 6,7 0,152 12 19,862 4,4664 686 7,4 142 5,7 0,166 13 20,200 4,3923 457 4,9 . 103 4,1 0,179 14 21,178 4,1918 656 7,1 97 3,9 0,117 15 21, 641 4,1031 167 1,8 6 0,2 0,029 16 22/300 3, 9833 794 8,6 192 7,7 0,193 17 23,218 3, 8278 247 2,7 23 0,9 0, 071 18 24,100 3, 6897 183 2,0 34 1,3 0,145 19 25,481 3, 4928 487 5,2 141 5,7 0,231 20 28,800 3,0974 134, 1,4 14 0, 6 0, 083 21 29,297 3,0459 259 2,8 28 1,1 0,084 22 30,700 2,9099 287 3,1 20 0,8 0,055 Se apreciará que el dialquil éter sustituido denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, puede existir además en forma de hidrato, conocido por el nombre ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal monocálcica hidrato en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 01/55078. El uso de esta u otra forma hidrato está dentro del alcance de este procedimiento de la invención. Se apreciará que el dialquil éter sustituido denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, puede existir además como un solvato de alcohol C1-C12, incluyendo un alcohol etílico, metanol, alcohol 1-propílico, alcohol 2-propílico, o solvato de alcohol 1-butilico conocidos por los nombres solvato de alcohol etílico de la sal monocálcica del ácido 6 (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, solvato de metanol de la sal mono-cálcica del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoicos , solvato de alcohol propílico de la sal monocálcica del ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, solvato de alcohol 2-propílico de la sal monocálcica del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico y solvato de alcohol 1-butílico de la sal monocálcica del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, respectivamente, en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 01/55078. El uso de éstas y otras formas de solvatos de alcohol está dentro del alcance de este procedimiento de la invención.

La frase "agente biológico terapéutico" incluye CP-870, etañercept (una molécula de inmunoglobulina del receptor de factor alfa de necrosis tumoral ("TNF-alfa") ; nombre comercial ENBREL® y ENBREL ENTANERCEPT® de Immunex Corporation, Seattle, Washington) , infliximab (un anticuerpo monoclonal 1K IgG anti-TNF-alfa quimérico; nombre comercial REMICADE® de Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania) , metotrexato (nombre comercial RHEUMATREX® de American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey) , y adalimumab (un anticuerpo anti-TNF-alfa monoclonal humano; nombre comercial HU IRA® de Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois) . El término "Etanercept" significa una proteína de fusión dimérica que consta de una porción de unión a ligando extracelular del receptor de factor de necrosis tumoral de 75 kilodaltons humana ("p75") ("TNFR") unido a la porción Fe del IgGl humano. El componente Fe de etanercept contiene el dominio CH2, el dominio CH3 y la región articular, pero no el dominio CH1 de IgGl. Etanercept se produce por tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamíferos de ovario de hámster chino ("CHO") . Consta de 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. Etanercept es un inhibidor del factor alfa de necrosis tumoral ( "TNFAlfa" ) . Etanercept se comercializa en Estados Unidos con los nombres comerciales ENBREL® y ENBREL ETANERCEPT® para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriática. ENBREL® y ENBREL .ETANERCEPT® -están registradas por Immunex Corporation, Seattle, Washington. ENBREL® se suministra como un polvo liofilizado, sin conservantes, blanco, estéril, para la administración parenteral después de la reconstitución con 1 mi de Agua Bacteriostática estéril para Inyección,. USP (que contiene alcohol bencilico al 0,9%). Después de la reconstitución, la solución de ENBREL® es transparente e incolora, con un pH de 7,4 ± 0,3. Cada vial de- un sólo uso de ENBREL® contiene 25 mg de etanercept, 40 mg de manitol, 10 mg de sacarosa, y 1,2 mg de trometamina. El término "infliximab" incluye el producto comercializado en Estados Unidos bajo el nombre comercial REMICADE® para el tratamiento de la artritis reumatoide . REMICADE® está registrado por Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania . El término "metotrexato" incluye un compuesto denominado ácido N- [4- [ [ (2, -diamino-6-pteridinil)metil]metilamino] benzoil] -L-glutámico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Metotrexato se usa en el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas, psoriasis aguda, y artritis reumatoide en adultos. Por ejemplo, están disponibles para la administración oral comprimidos de metotrexato sódico en un sistema de envase designado como el Paquete de Dosis de Metotrexato Sódico RHEUMATREX® para terapia con un esquema de dosificación semanal de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, y 15 mg de metotrexato y los siguientes excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables: lactosa, estearato de magnesio, y almidón pregelatinizado . RHEUMATREX® está registrado por American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey. Los comprimidos pueden contener también almidón de maíz . Metotrexato se administra también por inyección por vía intramuscular, intravenosa, intra-arterial, o intratecal . Se apreciará que COX-2 es también conocido como prostaglandina sintasa-2, prostaglandina PG¾ sintasa, y prostaglandina-H2 sintasa-2. Un inhibidor selectivo de COX-2 se refiere a compuestos que inhiben selectivamente COX-2 con respecto a COX-1, de tal forma que una relación de CI50 para un compuesto con COX-1 dividido por una relación de CI50 para el compuesto con COX-2 es mayor que, o igual a, 5, donde las relaciones se determinan en uno o más ensayos. Todo lo que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de COX-2 es ensayar un compuesto en una diversidad de ensayos bien conocidos en la técnica. Se apreciará que actualmente se conocen dos formas de ciclooxigenasa ("COX"), particularmente una isoforma constitutiva denominada normalmente ciclooxigenasa-1 ("COX-1") y una isoforma inducible denominada normalmente ciclooxigenasa-2 ("COX-2"), estando regulada positivamente la expresión de esta última en sitios de inflamación. La COX-1 parece jugar un papel fisiológico y ser responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, la COX-2 parece jugar un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante presente en afecciones inflamatorias. El uso terapéutico de inhibidores de COX convencionales, que típicamente son inhibidores no selectivos tanto de COX-1 como de COX-2, está limitado debido a los efectos secundarios asociados con el fármaco, incluyendo ulceración amenazadora para la vida y toxicidad renal . Los compuestos que inhiben selectivamente la COX-2 ejercerían efectos anti-inflamatorios sin efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la COX-1. Para los fines de esta invención, un inhibidor selectivo de COX-2 incluye un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: LAS-34475; UR-8880; ???-963; Valdecoxib; BMS-347070; Celecoxib; Tilacoxib; compuesto de fórmula CS-502 [Chemical Abstracts Service Registry Number ("No. de Reg. CAS") 176429-82-6. Ácido (6aR, lOaR) -3- (1, 1-dimetilheptil) -6a, 7, 10, 10a-tetrahidro-l-hidroxi-6, 6-dimetil-6H-dibenzo [b, d]piran-9-carboxilico ("CT-3") . CV-247; 2 (5H) -Furanona, 5, 5-dimetil-3- (1-metiletoxi) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] - ( "DFP" ) ; Carprofeno (nombre comercial RIMADYL® de Pfizer, Inc., Nueva York, Nueva York) ; Deracoxib (nombre comercial DERAMAXX® de Novartis AG, Basel, Suiza) ; Etoricoxib (nombre comercial ARCOXIA® de MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); GW-406381; Tiracoxib; Meloxicam; Nimesulida; 3- [ (nitrooxi)metil] fenil éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico ("NCX-4016) "; Lumiracoxib (nombre comercial PREXIGE® de Novartis AG, Basilea, Suiza) ; Parecoxib (tramitación de solicitud de nombre comercial pendiente para DYNASTAT® de G.D. Searle & Co, Skokie, Illinois); P54 (N° de Reg. CAS 130996-28-0); Rofecoxib (nombre comercial VIOXX® de MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); RevlMiD; 2, 6-Bis (1, 1-dimetiletil) -4- [ (E) - (2-etil-l, l,-dioxo-5-isotiazolidinilideno) metil] fenol ("S-2474") ; 5 (R) -Tio-6-sulfonamida-3 (2H) -benzofuranona ("SVT-2016"); y N- [3- (Formilamino) -4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7-il] -metanosulfonamida ("T-614") ;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El término "celecoxib" significa el compuesto denominado 4- (5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il) -bencenosulfonamida. Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 ("COX-2") aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y poliposis familiar adenomatosa. Celecoxib se comercializa con el nombre comercial "CELEBREX®". Celecoxib actualmente está en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón quimiopreventivo, y el dolor post operatorio, y está registrado para el tratamiento de 1 dismenorrea. El Celecoxib tiene la estructura indicada continuación : El término "valdecoxib" significa el compuesto denominado 4- (5-metil-3-fenil-4-isoxazol) -bencenosulfonamida, que se describe en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.633.272; 5.859.257; y 5.985.902, que se incorporan en este documento como referencia. El Valdecoxib se ha aprobado por la FDA para tratar la osteoartritis, la artritis reumatoide, la dismenorrea y el dolor general, y se comercializa con el nombre comercial "BEXTRA®". El Valdecoxib está en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. El Valdecoxib tiene la estructura indicada a continuación: También debe apreciarse que el carprofeno y el deracoxib están indicados cada uno para el tratamiento de la artritis en un animal, especialmente un perro. Se apreciará que los términos "usa", "utiliza" y "emplea" y sus derivados, se usan indistintamente cuando se describe un aspecto de un procedimiento, composición o combinación de la invención. Las frases "que incluye", "que tiene" y "que contiene" no son restrictivas a menos que se indique otra cosa. Las frases "mezclado" o "en mezcla" significan que los ingredientes mezclados de esta forman comprenden una mezcla heterogénea u homogénea. En algunas circunstancias se prefiere una mezcla homogénea. En otras circunstancias se prefiere una mezcla heterogénea. El término "DE40" significa la dosis de un fármaco, incluyendo un compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es suficiente para inhibir las lesiones del cartílago o tratar una enfermedad o trastorno indicado anteriormente, tratándose al menos un 40% de los pacientes . El término "fármaco" que es sinónimo de las frases "agente terapéutico", "componente activo", "compuesto activo" e "ingrediente activo", incluye un agente terapéutico no tóxico tal como un compuesto activo, celecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede incluir además uno o dos de otros agentes terapéuticos descritos anteriormente. El término "no tóxico" significa que la dosis eficaz es 10 veces o más la dosis a la que se observa el efecto tóxico en un 10% o más de una población de pacientes. El término "paciente" se refiere a un mamífero, y los dos términos se usan indistintamente en este documento.- Para los fines de esta invención, el término "mamífero" incluye seres humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, ganado tales como caballos, vacas, cerdos, cabras y ovejas, y animales de laboratorio tales como cobayas, conejos, ratas, ratones, hámsteres y monos y variantes transgénicas de los mismos . Se prefiere un paciente humano. También se prefieren los animales de compañía, particularmente perros, gatos y caballos. También se prefieren animales de laboratorio, particularmente conejos, ratas, ratones y monos, y variantes transgénicas de los mismos. La frase "animales de compañía" incluye perros, gatos, conejos, hámsteres, monos, caballos y otras mascotas domésticas o de corral . La frase "animales de ganado" como se usa en este documento, se refiere a cuadrúpedos domesticados, que incluye los que se crían para obtener carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo cerdos domésticos y otros miembros del género Sus, una animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crian para tareas especializadas tales como el uso como bestias de carga, por ejemplo, una animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para tareas de rastreo y de guarda, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género canis; y cuadrúpedos domesticados que se crian principalmente para fines recreativos, por ejemplo, miembros de Equus y Canis asi como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis. Para los fines de esta invención, el término "artritis" incluye osteoartritis , artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatias, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, y artritis psoriática. El dialquil éter sustituido, aril alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o compuestos de alquilo sustituidos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención también pueden ser útiles para tratar la enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatias, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis psoriática. La frase "lesiones de cartílago" significa un trastorno del cartílago articular y del hueso subcondral caracterizado por hipertrofia de tejidos en y alrededor de un articulación implicada, que puede ir o no acompañada por un deterioro de la superficie del cartílago articular. Como se usa en este documento, la frase lesión del cartílago se refiere a las lesiones en ¦ el cartílago de las articulaciones. Se apreciará que el cartílago es un tejido multicelular que se encuentra en los revestimientos de las articulaciones y en otras partes del cuerpo, incluyendo, por ejemplo, la nariz. El tejido del cartílago proporciona superficies con menos ficción para el movimiento de las articulaciones, y estructura y soporte para tejidos blandos del cuerpo tales como las ventanas de la nariz. Cuando el tejido del cartílago se daña por una enfermedad o traumatismo, se forman productos de degradación y se altera la función fisiológica del tejido. Hay principalmente tres tipos de cartílago en el cuerpo, incluyendo el cartílago articular.

La frase "inhibición de las lesiones del cartílago" significa el efecto terapéutico de un compuesto, o una combinación como se ha descrito anteriormente, que elimina, alivia o previene el inicio, inhibe el progreso, inhibe el progreso adicional de, o invierte la progresión de, en parte o en su totalidad, una cualquiera o más marcas patológicas o síntomas del daño del cartílago observado para cualquiera de las enfermedades y trastornos que tienen una lesión en el cartílago como un componente de la patología de la enfermedad o el trastorno. Un paciente con riesgo de desarrollar una lesión en el cartílago puede tratarse profilácticamente de la misma manera que un paciente que tiene una lesión en el cartílago puede tratarse médicamente. Se apreciará que una marca patológica de una enfermedad o trastorno se refiere a un cambio estructural en el cuerpo que es un resultado directo o indirecto del cuerpo que se ve afectado con la enfermedad o trastorno . Tales cambios estructurales pueden identificarse por observación clínica, examen de tejidos sometidos a biopsias, examen patológico o por técnicas de formación de imágenes tales como rayos X o formación de imágenes o por resonancia magnética, de la estructura afectada. Los ejemplos ilustrativos de una marca patológica incluyen la lesión histopatológica del cartílago, el espesamiento o estrechamiento del hueso, hipertrofia muscular, fibrosis, un desgarro en. un ligamento o un tendón y similares. El término "osteoartritis" incluye enfermedades de las articulaciones caracterizadas principalmente por la marca patológica de una lesión del cartílago de una articulación, y opcionalmente el síntoma del dolor de la articulación. Los pacientes con osteoartritis típicamente no padecen inflamación de la articulación, aunque pueden experimentar procesos inflamatorios transitorios de vez en cuando. La frase "artritis . reumatoide" incluye enfermedades reumáticas de las articulaciones, caracterizadas principalmente por el síntoma de inflamación de las articulaciones, y opcionalmente dolor . de las articulaciones . Los pacientes con artritis reumatoide también pueden eventualmente experimentar una lesión en el cartílago de la articulación. El término "tratamiento" se refiere a la administración de uno o más de los compuestos o combinaciones de acuerdo con el procedimiento de la invención como se ha definido anteriormente, que elimina, alivia, inhibe o previene el inicio, inhibe el progreso, previene el progreso adicional o invierte el progreso de, en su totalidad o en parte, uno cualquiera o más de las marcas o síntomas patológicos de una cualquiera de las enfermedades y trastornos a tratar, incluyendo, pero sin limitación, la marca patológica de la lesión del cartílago y los síntomas del dolor y la inflamación, ün paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno puede tratarse profilácticamente de la misma manera que un paciente que tiene la enfermedad o trastorno puede tratarse médicamente . El término "prevención" significa la administración profiláctica, de acuerdo con el procedimiento de la invención como se ha definido anteriormente, de uno o más de los compuestos activos o combinaciones de la invención, a un paciente asintomático en riesgo de padecer la enfermedad o trastorno a prevenir para inhibir el inicio de una marca patológica o síntoma asociado, incluyendo, pero sin limitación, la marca . patológica de una lesión del cartílago y los síntomas de dolor e inflamación. Además, una vez que ha comenzado el inicio de una marca patológica o síntoma, la prevención significa prevenir el progreso adicional o invertir la progresión, en su totalidad o en parte, de la marca patológica o síntoma. Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto activo puede administrarse profilácticamente para prevenir o inhibir el inicio de la osteoartritis, artritis reumatoide, pérdida de función de las articulaciones, lesiones del cartílago o cualquier dolor en un paciente asintomático (mamífero) . Se apreciará que un paciente asintomático con riesgo de padecer la enfermedad o trastorno a prevenir puede identificarse por análisis de factores de riesgo genéticos (enfermedades y trastornos por mutación espontánea o hereditaria) , historial médico familiar, ocupación, participación en actividad atléticas, investigación médica general y similares . El término "que mejora" se refiere a la administración de uno o más que los compuestos o combinaciones de acuerdo con el procedimiento de la invención como se ha definido anteriormente que elimina o previene la pérdida, inhibe la pérdida adicional o mejora, en parte o en su totalidad de uno cualquiera o más de las medidas clínicas de una función en un paciente que padece una cualquiera de las enfermedades y trastornos a mejorar, incluyendo, pero sin limitación, la artritis reumatoide y la osteoartritis . La frase "función de las articulaciones" se refiere a una cualquiera o más de las evaluaciones clínicas de la función de las articulaciones,- incluyendo rigidez, serie de movimientos, flexibilidad y síntomas relacionados con los movimientos (por ejemplo, aumento de peso alterado, dolor, calor, o inflamación) , en un paciente que padece una cualquiera de las enfermedades y trastornos a mejorar, incluyendo, pero sin limitación, las enfermedades artritis reumatoide y osteoartritis. Para evaluar la función de las articulaciones, un médico puede usar el Western Ontario y cMaster Universities Osteoartritis Index ("WOMAC") . La frase "que alivia el dolor" se refiere al efecto de uno ó más de los compuestos o combinaciones de acuerdo con el procedimiento de la invención como se ha definido anteriormente que elimina, ' inhibe o previene el inicio de, suprime, reduce, previene o inhibe de otra forma el dolor en un paciente, incluyendo, pero sin limitación la supresión, reducción, prevención, inhibición o eliminación de los síntomas de dolor debido a lesiones en el cartílago, dolor agudo, dolor crónico, dolor mecánico, alodinia estática, alodinia dinámica, dolor de cáncer de huesos, dolor de cabeza, dolor osteoartritico, dolor inflamatorio y dolor asociado con trastornos autoinmunes o fibromialgia . La frase "dolor de la articulaciones" significa cualquier dolor en una articulación. La frase "dolor osteoartritico" significa el dolor de una articulación en una articulación osteoartritica . La frase "dolor de artritis reumatoide" significa dolor de articulaciones en un articulación con artritis reumatoide. La frase "dolor inflamatorio" se refiere al dolor debido a edema o la hinchazón de cualquier tejido inflamado, incluyendo el dolor inflamatorio de una articulación. El dolor inflamatorio de una articulación incluye dolor de artritis reumatoide . La frase "dolor mecánico" se refiere a un dolor relacionado con una lesión o un daño en una estructura de un cuerpo, incluyendo dolor osteoartritico, dolor quirúrgico, dolor por quemaduras, dolor de cáncer de huesos y similares. La frase "dolor agudo" significa cualquier dolor, incluyendo pero sin limitación dolor de articulaciones, dolor osteoartritico, dolor de artritis reumatoide, dolor inflamatorio, dolor de una quemadura, dolor de un corte, dolor quirúrgico, dolor de fibromialgia, dolor de cáncer de huesos, dolor menstrual, dolor de espalda, dolor de cabeza, alodinia estática y alodinia dinámica, que dura de 1 minuto a 91 días, de 1 minuto a 31 dias, de 1 minuto a 7 dias, de 1 minuto a 5 dias, de 1 minuto a 3 dias, de 1 minuto a 2 dias, de 1 hora a 91 dias, de 1 hora a 31 dias, de 1 hora a 7 dias, de 1 hora a 5 dias, de 1 hora a 3 dias, de 1 hora a 2 dias, de 1 hora a 24 horas, de 1 hora a 12 horas, de 1 hora a 6 horas, por aparición si se deja sin tratar. El dolor agudo, incluye, pero sin limitación el dolor de articulaciones, dolor osteoartritico, dolor de artritis reumatoide, dolor inflamatorio, dolor por una quemadura, dolor por un corte, dolor quirúrgico, dolor de fibromialgia, dolor de cáncer de huesos, dolor menstrual, dolor de espalda, dolor de cabeza, alodinia estática, alodinia dinámica, dolor agudo de articulaciones, dolor osteoartritico agudo, dolor agudo de artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo, dolor de cabeza agudo, dolor menstrual agudo, dolor de espalda agudo y dolor agudo por fibromialgi . El dolor agudo puede seleccionarse entre dolor agudo de las articulaciones, dolor . agudo osteoartritico, dolor agudo de artritis reumatoide, dolor agudo inflamatorio, dolor de cabeza agudo, dolor menstrual agudo y dolor de espalda agudo. El dolor agudo puede seleccionarse entre dolor agudo de las articulaciones, dolor osteoartritico agudo, dolor agudo de artritis reumatoide y dolor agudo inflamatorio. El dolor agudo puede seleccionarse entre dolor agudo de las articulaciones, dolor agudo osteoartritico y dolor agudo de artritis reumatoide. El dolor agudo puede seleccionarse entre dolor agudo de las articulaciones y dolor agudo osteoartritico. Debe apreciarse que aliviar el dolor agudo significa tener un efecto apreciable que alivia el dolor en 91, 31, 7, 5, 3 ó 2 días o a las 24, 12, 6, 3, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,20, 0,17, ó 0,10 horas después de administrar la primera dosis de un compuesto o combinación activo que comprende el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o el compuesto alquilo sustituido y otro ingrediente activo. La frase "dolor crónico" significa cualquier dolor, incluyendo, pero sin limitación dolor de las articulaciones, dolor osteoartritico, dolor de artritis reumatoide, dolor inflamatorio, dolor como consecuencia de una quemadura, de un corte, dolor quirúrgico, dolor como consecuencia de la fibromialgia, dolor de cáncer de huesos, dolor menstrual, dolor de espalda, dolor de cabeza, alodinia estática, alodinia dinámica, dolor de la articulación crónico, dolor osteoartritico crónico, dolor de artritis reumatoide crónico, dolor inflamatorio crónico, dolor de cabeza crónico, dolor de espalda crónico y dolor crónico como consecuencia de la fibromialgia que dura más estar más de 91 dias, 6 meses, 1 año, 5 años o 10 años por aparición si no se trata. El dolor crónico puede seleccionarse entre dolor de las articulaciones crónico, dolor osteoartritico crónico, dolor de artritis reumatoide crónico, dolor inflamatorio crónico, dolor de cabeza crónico, dolor de espalda crónico y dolor crónico como consecuencia de la fibromialgia. El dolor crónico puede seleccionarse entre dolor de las articulaciones crónico, dolor osteoartritico crónico, dolor de la artritis reumatoide crónico, dolor inflamatorio crónico, dolor de cabeza crónico y dolor de espalda crónico. El dolor crónico puede seleccionarse entre dolor de las articulaciones crónico, dolor osteoartritico crónico, dolor de artritis reumatoide crónico y dolor inflamatorio crónico. El dolor crónico puede seleccionarse entre dolor de las articulaciones crónico, dolor osteoartritico crónico y dolor de artritis reumatoide crónico. El dolor crónico puede seleccionarse entre dolor de las articulaciones crónico y dolor osteoartritico crónico. Puede apreciarse que el alivio del dolor crónico significa tener un efecto apreciable del alivio del dolor en 91, 60, 31, 28, 21, 14, 7, 3 ó 2 dias o a las 24, 12, 6, 3, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,20, 0,17 ó 0,10 horas después de administrar la primera dosis de un compuesto activo o de otro ingrediente activo. La frase "cuando el dolor esta mediado IL-6, IL-6sR, o el receptoror de IL-6" se refiere al dolor en un paciente que se alivia administrando al paciente un inhibidor de la interleuquina-6 citoquina ("IL-6"), su receptor de unión a células, el receptor de interleuquina-6 (" receptor de IL-6"), o receptor soluble de interleuquina-6 ("IL-6sR"), que es un fragmento de escisión no unido del receptor de IL-6 que puede unirse a IL-6. Un inhibidor de dolor mediado por IL-6, IL-6sR o el receptor de IL-6 también puede identificarse poniendo en práctica el procedimiento del Procedimiento Biológico 5 mostrado más adelante. Un inhibidor de IL-6, IL-6sR o del receptor de IL-6 incluye inhibidores de la expresión o actividad biológica de IL-6, IL-6sR o del receptor IL-6 y promotores de la eliminación de IL-6, IL-6sR o del receptor de IL-6, respectivamente. Debe apreciarse que el dolor sustancialmente resultante (>10%) de una deficiencia de oxigeno en un órgano (por ejemplo, cerebro, corazón o hígado) no está incluido en ninguno de los dolores descritos en este documento. Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" son sinónimos y se refieren a una cantidad de un compuesto o una combinación como se ha descrito anteriormente suficiente para aliviar, eliminar, inhibir o prevenir el comienzo, o inhibir el progreso, prevenir un progreso adicional o invertir el progreso, en parte o la totalidad, de una cualquiera o más señales o síntomas patológicos de la enfermedad o trastorno que se aprecia o se sospecha o se supone que se da en el paciente particular a tratar. Debe apreciarse que una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz se refiere a una cantidad suficiente para producir un efecto deseado en un paciente al que se le ha administrado dicha cantidad. Como ejemplo ilustrativo, cuando se inhibe la lesión del cartílago, una cantidad terapéuticamente eficaz incluye una cantidad • eficaz que inhibe la lesión del cartílago. Cuando se va a tratar la osteoartritis, una cantidad terapéuticamente eficaz incluye una cantidad eficaz que trata la osteoartritis. Cuando el dolor se va aliviar, una cantidad terapéuticamente eficaz incluye una cantidad eficaz que alivia el dolor. Cuando se va a aliviar el dolor osteoartrítico o dolor de artritis reumatoide, una cantidad terapéuticamente eficaz incluye una cantidad eficaz que alivia el dolor osteoartrítico o el dolor de artritis reumatoide, respectivamente. Debe apreciarse que la endotelina-1 es miembro de una familia de péptidos de 21 restos. Los péptidos de endotelina se producen por una amplia serie de tipos de células en respuesta a diversos estímulos y están mediados por receptores ETA y ETB específicos. Los receptores del tipo ETA muestran una mayor afinidad para la endotelina-1 que para la endotelina-3 y pueden bloquearse selectivamente por antagonistas conocidos en la técnica. ün especialista habitual en la técnica farmacéutica o médica puede identificar fácilmente un compuesto activo que tiene un efecto anti-inflamatorio, o un efecto analgésico, un efecto antiartrítico o un efecto que inhibe la lesión del cartílago o cualquier combinación de estos efectos, ensayando el dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil-tioéter .sustituido, dialquil-cetona sustituida o un compuesto alquilo sustituido en cualquiera de los diversos ensayos de medición bien conocidos que determinan los efectos de los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido en la lesión del cartílago, la artritis, la inflamación o el dolor. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo en todos los animales, que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación o el alivio del dolor. Por ejemplo, con respecto al ensayo de la lesión del cartílago in vitro, puede administrarse al cartílago una cantidad de un compuesto activo o vehículo de control con un agente que produce lesiones en el cartílago y pueden estudiarse los efectos inhibidores de lesión del cartílago en ambos ensayos por medio de un examen general o examen histopatológico del cartílago o por medio de la medición de los marcadores biológicos de lesiones de cartílago tales, por ejemplo, contenido de proteoglicano o contenido de hidroxiprolina . Además, los ensayos in vivo para ensayar la lesión del cartílago pueden realizarse como se indica a continuación: puede administrarse una cantidad de un compuesto activo o vehículo de control con un agente que produce lesiones en el cartílago a un animal, y pueden evaluarse los efectos del dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o compuesto alquilo sustituido a ensayar sobre el cartílago en el animal mediante un examen general o examen histopatológico del cartílago, observando los efectos en un modelo agudo sobre las limitaciones funcionales de la articulación afectada que resultan de la lesión del cartílago o midiendo los marcadores biológicos de la lesión del cartílago tales como, por ejemplo, contenido de proteoglicano o contenido de hidroxiprolina. A continuación se describen diversos procedimientos para identificar un compuesto activo con propiedades inhibidoras de lesiones en el cartílago. La cantidad a administrar en un ensayo depende del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es superior a la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que el ensayo particular puede acomodar eficazmente. Asimismo, los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido que tienen propiedades que alivian el dolor pueden identificarse usando' uno cualquiera de los diversos modelos animales in vivo de dolor. En la técnica se conocen varios de los modelos animales in vivo de dolor de articulación, y se describe un modelo de dolor mediado por endotelina-1 por Piovezan, Anna P., y col., British Journal of Pharmacology, 2000;129:961-968, que se incorpora en este documento como referencia . Análogamente, los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido que tienen propiedades anti-inflamatorias pueden identificarse usando uno cualquiera de los diversos modelos animales in vivo de inflamación. Por ejemplo, para .un ejemplo de modelos de inflamación véase la Patente de Estados Unidos N° 6.329.429, que se incorpora en este documento como referencia. Asimismo, los compuesto de alquil éster sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido que tienen propiedades anti-artriticas puede identificarse usando uno cualquiera de los diversos modelos animales in vivo de artritis. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de artritis, véase también la Patente de Estados Unidos N° 6.329.429. En un entorno clínico, un médico puede evaluar a los pacientes con respecto a la necesidad de, o la respuesta a, un tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide, función alterada de las articulaciones, dolor, incluyendo dolor osteoartrítico, dolor de artritis reumatoide, dolor agudo, dolor de las articulaciones, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor mediado por 11-6, IL-6sR o por el receptor de IL-5 o dolor mecánico, administrando un cuestionario de evaluación convencional tal como WO AC o el cuestionario Patient Global Impression of Change ("PGIC"). Además, con respecto a la evaluación de un paciente con respecto a la necesidad de, o la respuesta a, el tratamiento de los estados de dolor mencionados anteriormente y dolor del cáncer óseo, dolor mediado por endotelina-1, alodinia estática y alodinia dinámica, el médico puede aplicar una escala de evaluación del dolor tal como la escala analógica visual (Visual Analog Scale) ("VAS"), donde se le pide a un paciente que indique un punto sobre una linea de 100 milímetros, que tiene una franja izquierda de no dolor y una franja derecha del peor dolor posible, correspondiendo a su grado de dolor o la puntuación Likert, donde se le pide a un paciente que reconozca su dolor en una escala numérica de 0 (sin dolor) a 10 (peor dolor posible) . Los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden formularse solos o con uno o más de otros agentes terapéuticos que forman parte de la combinación deseada, incluyendo fármacos diferentes que tienen semividas variables, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen -una dosificación relativamente uniforme; o en el caso de los pacientes no humanos, una forma de dosificación mediante la administración en el alimento, en la que dichos fármacos usados en combinación están presentes conjuntamente en la mezcla de la composición ingerida. En este documento, se proporciona un procedimiento de coadministración en el que la combinación de fármacos se consigue por la administración simultánea o no simultánea, secuencial o concurrente de dichos fármacos dados en combinación; incluyendo la coadministración mediante formas de dosificación y vías de administración diferentes; o el uso de combinaciones de acuerdo con esquemas de dosificación diferentes pero regulares y continuos por los que los niveles en plasma deseados de dichos fármacos implicados se mantienen en el paciente a tratar, que pueden conseguirse incluso aunque los fármacos individuales que constituyen dicha combinación no se administren a dicho paciente simultáneamente. A la hora de determinar que es lo que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación del mismo con un inhibidor selectivo de COX-2, para aliviar el dolor, prevenir o tratar la osteoartritis , prevenir o tratar la artritis reumatoide, mejorar la función de las articulaciones, o prevenir o inhibir la lesión del cartílago, de acuerdo con el procedimiento de la invención, el médico o veterinario tendrá en cuenta generalmente varios factores en función de la experiencia del médico o del veterinario, estudios clínicos publicados, la edad, el sexo, el peso y el estado general del paciente (es decir mamífero) , así como el tipo o el grado de enfermedad, trastorno o afección a tratar, y el uso de otras medicaciones, en el caso de gue las hubiera, por el paciente. Tales cantidades generalmente variarán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del paciente. Las dosis típicas variarán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 mg/día para un paciente adulto de peso normal. En un entorno clínico, las agencias reguladoras tales, por ejemplo, la FDA en los Estados Unidos, pueden reguerir una cantidad terapéuticamente eficaz particular. Como tal, la dosis administrada puede encontrarse en los intervalos o cantidades mencionadas anteriormente, o puede variar, es decir ser mayor o menor de estos intervalos dependiendo de los requisitos del paciente individual, la gravedad de la afección a tratar y la formulación terapéutica particular a emplear. La determinación de una dosis adecuada para una situación particular está dentro de la especialidad del médico o del veterinario. Generalmente, el tratamiento puede iniciarse usando dosificaciones más pequeñas de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación del mismo con otro agente terapéutico, que son menores que la dosificación óptima para un paciente particular. Después de lo cual, la dosificación puede aumentarse en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajos las circunstancias concretas. Por ejemplo, si se desea, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el dia. El procedimiento de la invención puede realizarse administrando un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación del mismo con otro agente terapéutico, solo o formulado en una composición adecuada para la administración farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas, descritas en este documento brevemente y con más detalle más adelante, de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se producen formulando el compuesto activo en la forma de dosificación unitaria con un vehículo farmacéutico. Son algunos ejemplos de formas de dosificación unitarias comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes que contienen una o más unidades de dosificación y capaces de subdividirse en dosis individuales. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa, almidón tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa, metil celulosa y acetato ftalato de celulosa; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de theobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; suero salino isotónico y soluciones de tampón fosfato; así como otras sustancias' compatibles usadas normalmente en formulaciones farmacéuticas. Las composiciones a emplear en la invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, normalmente se usan en cantidades relativamente pequeñas . Las composiciones también pueden contener, si se desea, otros agentes terapéuticos empleados comúnmente para tratar la osteoartritis . Además, las composiciones también pueden, si se desea, contener otros agentes terapéuticos empleados comúnmente para tratar síntomas secundarios tales como, por ejemplo, la inflamación o el dolor que puede o puede no acompañar a la lesión del cartílago. Por ejemplo, las composiciones pueden contener aspirina, naproxeno o agentes analgésicos anti-inflamatorios .

El porcentaje de los ingredientes activos en las composiciones anteriores pueden variar dentro de amplios intervalos, pero para los propósitos prácticos pueden estar presentes en una concentración de al menos un 10% en una composición sólida y de al menos un 2% en una composición liquida primaria, ambos hasta aproximadamente un 95%. Son vías de administración típicas de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo con otro agente terapéutico, la administración oral o parenteral. Por ejemplo, un dosis intravenosa útil está entre 5 y 50 mg y una dosificación oral útil está entre 20 y 800 mg. La dosificación en el intervalo de dosificación se usa en el tratamiento de enfermedades que producen lesiones del cartílago, pérdida de la función de la articulación, o dolor, tal como artritis reumatoide y osteoartritis o cuando se determina por el médico de acuerdo con las necesidades del paciente como se ha descrito anteriormente. El compuesto dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación del mismo con otro agente terapéutico como se ha descrito anteriormente, puede administrarse en cualquier forma, incluyendo formas de dosificación unitarias. Una forma de dosificación unitaria de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a usar en esta invención también puede comprender otros compuestos útiles en la terapia de enfermedades que producen lesiones del cartílago o pérdida de la función de la articulación. Las ventajas de la presente invención incluyen la naturaleza relativamente no tóxica de los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, su fácil preparación, el hecho de que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido son bien tolerados y la facilidad de la administración IV y oral de los fármacos. Otra ventaja importante es que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención representan un nuevo tratamiento mecánico del dolor artrítico y la lesión del cartílago. Esto será importante para pacientes que muestran limitaciones de eficacia y/o seguridad de tratamientos farmacológicos actuales para OA, dolor OA, dolor RA, lesión del cartílago y similares, como se han descrito anteriormente. Por ejemplo, se descubrió que el ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, no inhibe la expresión de la prostaglandina-F2a ("PGF2a") en células de leucemia basófilas de rata estimuladas por ionóforos de calcio o la expresión de leucotrieno B4 ("LTB4") en células de leucemia basófilas de rata estimuladas por ionóforos de calcio, y de esta forma no mostrarán los problemas gastrointestinales (por ejemplo, úlcera gástrica y hemorragia, dispepsia, etc.) de inhibidores de ciclooxigenasa tales como naproxeno o indometacina o inhibidores 5-lipooxigenas . Otra ventaja importante es que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención no aumentan la presión sanguínea, que se ha observado en algunos pacientes para el agente que alivia el dolor artrítico VIOXX®. Por ejemplo, se descubrió que el ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica, no tiene efecto o quizás incluso disminuye levemente (0,13 -0,67 kPa) la presión sanguínea en seres humanos con una salud normal. Otra ventaja importante es que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención proporcionan una actividad que modifica la enfermedad para osteoartritis y otras enfermedades y trastornos que tienen lesión del cartílago como componente de su patología. Actualmente no se conoce ningún fármaco en el mercado que sea apropiado- para este efecto de tratamiento. Además, ahora se han descubierto este efecto inhibidor de ¦ lesión del · cartílago y el efecto de tratamiento del síntoma (dolor) de OA y RA en un agente farmacológico, y el presente compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetpna sustituida o alquilo sustituido puede administrarse una vez al día. Si los pacientes pueden tomar un fármaco en lugar de dos y sólo una pildora por día en lugar de dos o más, aumenta el seguimiento de la terapia por parte del paciente y por lo tanto el beneficio del paciente. Además, si se desea, la presente invención puede permitir que se reduzca o incluso se elimine la cantidad de un agente anti-inflamatorio y/o el agente de alivio del dolor que se usa en la actualidad en el tratamiento de pacientes que padecen lesión del cartílago e inflamación y/o dolor. Se sabe que los agentes anti-inflamatorios y analgésicos pueden producir efectos secundarios no deseados tales como hemorragia gastro-intestinal y úlcera. Estos efectos secundarios pueden evitarse, reducirse o eliminarse usando la presente invención para inhibir la lesión del cartílago. Un especialista habitual en la técnica de la química orgánica puede preparar intermedios para la síntesis de un compuesto activo útil en el procedimiento de invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil en el procedimiento de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, adaptando diversos procedimientos sintéticos que son bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos pueden encontrarse en la bibliografía en, por ejemplo, Reagents for Organic Synthesis por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprenensi e Organic Transformations por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthesic Methods, 1989, por iley-Interscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York, 1992; o en Handbook of Heterociclic Chemistry por Alan R. atritzky, Pergamon Press Ltd, Londres, 1985, por nombrar algunos. Como alternativa, un especialista en la técnica puede encontrar procedimientos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando bases de datos disponibles abundantemente tales como, por ejemplo, las disponibles en Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o en MDL Information Systems GmbH (antiguamente _3ei2steir¡ Information Systems GmbH),. Frankfurt, Alemania. Las preparaciones de los compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que pueden adquirirse de fuentes comerciales o pueden prepararse fácilmente adaptando los procedimientos citados anteriormente en las referencias y fuentes citadas anteriormente. Las fuentes comerciales de materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles en la preparación de compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras filiales de Sigma-Aldrich Corporation, St . Louis, Missouri BACHEM, BACHEM A.G., Suiza, o ancaster Synthesis tdr Reino Unido. La síntesis de algunos compuestos útiles en un procedimiento, composición o combinación de la invención puede utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, puede protegerse un grupo funcional reactivo usando grupos protectores que hacen que el grupo reactivo permanezca sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas . Se introduce un grupo protector en un material de partida antes de realizar la etapa de reacción para la que se necesita un grupo protector. Una vez que el grupo protector ya no se necesita, el grupo protector puede retirarse. El especialista habitual en la técnica está capacitado para introducir grupos protectores durante una síntesis de un compuesto activo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y está capacitado para retirarlos posteriormente. Se conocen procedimientos para introducir y retirar grupos protectores y -se incluyen en referencias tales como, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Green T.W. y Wuts P.G., John iley & Sons, Nueva York: Nueva York, 1991, que se incorpora en este documento como referencia. De esta forma, por ejemplo, pueden utilizarse grupos protectores para proteger grupos amino, hidroxilo y otros, tales como los siguientes: grupos acilo carboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) , ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ) para-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) ; grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBDMS) ; y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo) , tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, orto-nitrofenilsulfenilp, difenilfosfinilo, para— toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para retirar los grupos protectores incluyen hidrogenolisis de grupos CBZ usando, por ejemplo, gas hidrógeno a 50 psi (344,737 kPa) , en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio al 10% sobre carbono, acidolisis de grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano y similares, reacción de grupos sililo con iones fluoruro y escisión reductora de grupos TCEC con metal de cinc. Las preparaciones de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se incorporan por referencia a las patentes y publicaciones de solicitud patente incorporadas como referencia anteriormente. Debe apreciarse que en los siguientes estudios, una dosis en mg/kg se refiere al peso en miligramos del compuesto de ensayo por peso del peso corporal del animal de ensayo en kg. Debe apreciarse que en los Procedimientos Biológicos 1, 2, 4 y 5 mostrados más adelante, se determinaron las diferencias de soporte de peso en la pata trasera entre la pata del miembro que tiene la articulación de control (en animales que sólo recibieron vehículo de compuesto de ensayo) y la pata del miembro que tiene la articulación de ensayo contralateral (de los animales de control o inducidos que recibieron sólo vehículo de compuesto de ensayo y animales en tratamiento que recibieron compuesto de ensayo disuelto en vehículo de compuesto de ensayo) usando un aparato de ensayo de incapacitación, modelo 2 G (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino Unido) . El aparato de ensayo de incapacitación tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal que se inclina hacia el exterior que soporta los miembros delanteros de la rata, y dos almohadillas de detección de peso, una para cada una de las patas traseras, que facilita esta determinación. Las diferencias en el soporte de peso de las patas traseras se expresaron en gramos y se calcularon como se indica a continuación: (el peso medio en gramos puesto sobre la pata de control menos el peso medio en gramos puesto sobre la pata de ensayo contralateral para cada uno de los animales de inducción o de tratamiento) menos (el peso medio en gramos puesto sobre la pata de control menos el peso medio en gramos puesto sobre la pata de ensayo contralateral para cada uno de los animales de control) . Todos los resultados se analizaron estadísticamente comparando los resultados medios para un grupo de inducción o de tratamiento con el resultado medio para su grupo de control en el mismo punto de tiempo usando un análisis de covarianza ("ANCOVA") seguido del procedimiento de Hochberg, y los que tuvieron significado estadístico tuvieron p < 0,05 a menos que se indique otra cosa . Debe apreciarse que rio es necesario usar el análisis ANCOVA seguido del- procedimiento de Hochberg para analizar estadísticamente los datos en un procedimiento de esta invención. Se conocen análisis estadísticos alternativos que pueden usarse tales como ANCOVA sin el procedimiento de Hochberg, análisis de varianza ("ANOVA") con el procedimiento de Hochberg, ANOVA sin el procedimiento de Hochberg, ensayo t con el procedimiento de Hochberg, y ensayo t sin el procedimiento de Hochberg. También debe apreciarse que la IL-6 y la IL-6sR usadas como se describe en todos l°s ejemplos que se indican más adelante eran la IL-6 y la IL-6sR humana recombinantes disponibles en el mercado adquirida en R&D Systems, Minneapolis, Minnesota. También debe apreciarse que antes de la inyección de MIA en los Procedimientos Biológicos 1, 2 y 4 o IL-6 más IL-6sR en el Procedimiento Biológico 5, las ratas se anestesiaron con gas de isoflurano al 5% volumen/volumen ("v/v") hasta que perdieron la consciencia y se mantuvieron con isoflurano al 2% v/v. Aproximadamente 5 minutos después de que se dejara de administrar isoflurano las ratas recuperaron totalmente la consciencia. También debe apreciarse que en el Procedimiento Biológico 5, el vehículo de citoquina comprendía HPMC al 0,5% más Tween 80 al 0,2% en agua ("HPMC/Tween 80"). Más adelante, en el Procedimiento Biológico 5, se demostrará que la administración de sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexi.loxi) -2, 2-dimetil-hexanoico inhibirá el dolor inducido por (IL-6 más IL-6sR) . La capacidad recién descubierta de un compuesto dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir las lesiones del cartílago, aliviar el dolor y tratar la osteoartritis se ha establecido en modelos animales como se describe más adelante. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO I Osteoartritis inducida por Yodoacetato Monosódico en Modelo de Rata de Lesión del Cartílago ("Rata MIA") . Un resultado final de la inducción de osteoartritis en este modelo, como se determina por análisis histológico, es el desarrollo de una afección osteoartrítica en la articulación afectada, caracterizada por la pérdida de la tinción de azul de Toluidina y la formación de osteofitos. Con los cambios histológicos está asociada una degradación dependiente de la concentración del cartílago de la articulación, como se demuestra por efectos sobre la distribución del peso en la pata trasera del miembro que tiene la articulación afectada, la presencia de cantidades mayores de proteoglicano o hidroxiprolina en la articulación tras un análisis bioquímico, o por análisis histopatológicos de las lesiones osteoartríticas . Los efectos de distribución del peso en la pata trasera expuestos más adelante, o los efectos que se esperaría observar, para los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, resultan o resultarían de la capacidad de los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter, sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido- útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de inhibir directamente la lesión en el cartílago articular . En general, en -el modelo de Rata MIA en el día 0, la diferencia en el peso de la pata trasera entre la articulación artrítica derecha y la articulación sana izquierda de ratas macho istar (150 g) se determina con un aparato de ensayo de incapacitación, modelo 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino ünido) . El aparato de ensayo de incapacitación tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal inclinada hacia el exterior que soporta las patas delanteras de la rata y dos almohadillas de detección de peso, una para cada una de las patas traseras, que facilita esta determinación. Después, las ratas se anestesian con isofluorina, y se inyecta en la articulación de la rodilla trasera derecha 1,0 mg de mono-yodoacetato ("MIA") a través del ligamento infrapatelar . La inyección de MIA en la articulación produce la inhibición de la glicolisis y la muerte final de los condrocitos que se encuentran a su alrededor. Además, a las ratas se les administra un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, o vehículo (en este caso, agua) durante 14 días o 28 días. El compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra típicamente a una dosis de 30 mg del compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por kg de rata al día (30 mg/kg/día) , pero puede administrarse a otras dosis tales como, por ejemplo, 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día o 100 mg/kg/día de acuerdo con los requisitos del compuesto que se esté estudiando. El especialista habitual en la técnica farmacéutica tendrá la capacidad para determinar una dosificación adecuada de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en este modelo. La administración del compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en este modelo se realiza opcionalmente por administración oral o administración intravenosa a través de una bomba osmótica. Después de 7 y 14 dias pura un estudio de dos semanas, o 7, 14 y 28 dias para un estudio de 4 semanas, se vuelve a determinar la distribución del peso en la pata trasera. Típicamente, los animales que reciben vehículo solo ponen más peso en su pata trasera izquierda no afectada que en la pata trasera derecha, mientras que los animales que reciben un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, muestran una distribución de peso más normal entre sus patas traseras (es decir, más parecido a un animal sano) . Este cambio en la distribución del peso es proporcional al grado de lesión del cartílago de la articulación. El porcentaje de inhibición de una cambio en la función de la articulación de la pata trasera se calcula como el porcentaje de cambio en la distribución de peso de la pata trasera para los animales tratados frente a los animales de control. Por ejemplo, para un estudio de dos semanas, Porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución de peso en la pata trasera donde : AWC es la diferencia de peso en la pata trasera entre la pata izquierda sana y la pata artrítica del animal de control al que sólo se le administró vehículo, medida el día 14; y A G es la diferencia de peso en la pata trasera entre la pata izquierda sana y la pata artrítica del animal al que se le administró un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, medida el día 14. Al medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo de Rata MIA, pueden sacrificarse algunos de los animales del estudio anterior y pueden determinarse las cantidades de proteoglicano libre tanto en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica como en la articulación de la rodilla izquierda contralateral mediante un análisis bioquímico. La cantidad de proteoglicano libre en la articulación de la rodilla izquierda proporciona un valor basal para la cantidad de proteoglxcano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartritica en animales a los que se les ha administrado un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, y la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartritica en animales a los que se les ' ha administrado sólo vehículo, se comparan independientemente con la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. Las cantidades de pérdida de proteoglicano en las articulaciones de rodilla derecha osteoartríticas se expresan como pérdida en porcentaje de proteoglicano en comparación con la articulación de la rodilla izquierda contralateral del grupo de control. El porcentaje de inhibición de la pérdida de proteoglicano puede calcularse como {l-[ (pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo )- (pérdida de proteoglicano de la articulación con el compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención) ] ÷ (pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo) } X 100. Los datos de Rata MIA que se esperan del análisis de pérdida de proteoglicano establecen que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, son eficaces para inhibir las lesiones del cartílago, mejorar la función de las articulaciones y tratar la osteoartritis en pacientes mamíferos, incluyendo seres humanos . El compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico se ensayó en MIA, y los resultados se describen a continuación en el Procedimiento Biológico 2. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 2 Sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico en MIA: En un experimento particular, se inyectó yodoacetato monosódico ("MIA") (1 mg/articulación) a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha de ratas macho Wistar anestesiadas. A la rodilla de control contralateral se le inyectó 50 µ? de solución salina fisiológica. El cambio en la distribución del peso en la pata trasera, determinado por el uso de un aparato de ensayo de incapacitación, entre la rodilla derecha (artrítica) y la izquierda (control contralateral) se utilizó como índice de limitación funcional en la rodilla artrítica. Las limitaciones en la ¦ función de la articulación se determinaron en los días 7, 14 y 28 después de la inducción de la artritis. Después del sacrificio, se determinó la gravedad de la erosión en la meseta tibial de la articulación- artrítica. También se realizó un análisis histológico en estas muestras. La base de la invención deriva de la capacidad de la sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2, -dimetil-hexanoico, administrada por vía oral dos veces al día (es decir, PO; dos veces al día) , para disminuir significativamente la gravedad de la erosión del cartílago a dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg y por su capacidad de disminuir las limitaciones de la función de la articulación como se · define por una reducción en el soporte diferencial de peso de las patas traseras. Para la administración oral, se disolvió sal de calcio del ácido 6- (5~carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico en agua destilada doblemente (todos los cálculos se basan en el porcentaje parental del fármaco) . Los estudios sobre la respuesta a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg [peroral ("PO"); dos veces al día ("BID")] demostraron que la sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, a las 4 semanas después de MIA, disminuyó significativamente el grado de lesión estructural en el cartílago a la dosis de 30 mg/kg y disminuyó significativamente el dolor de la articulación .

Los resultados de estos estudios con la dosificación oral se muestran más adelante en la tabla 1 en la columnas marcadas como "IJFL (%+/-SEM)", donde IJFL significa inhibición de la limitación de la función de la articulación y SE significa error típico de la media;. "SDCES", donde SDCES significa disminución significativa en la gravedad de la erosión de cartílago, y "Disminución del Tamaño de la Erosión", donde la disminución del tamaño de la erosión significa si ha habido o no una disminución estadísticamente significativa en el tamaño del área de la erosión de la articulación. Tabla 1. Estudio de cuatro semanas con administración oral de CI-1027, dos veces al día por dosis: Dosis IJFL SDCESb Disminución (mg/kg) (%+/-SE ) del Tamaño de la Erosión 30 63+/-8a Síd No 10 36+/-9 Síe Síc 3 3+/-156 Síf No 30 60+/-83 Nog No (a) p<0, 05 frente a vehículo (Análisis de Varianza de Una Vía ("One Way ANOVA" ; Procedimiento de comparación múltiple de Dunnett) ; (b) p<0, 05 frente a vehículo (Análisis de Ridit) ; (c) p<0, 05 frente a vehículo (ANOVA de Una Vía) (d) p real = O, 027; (e) p real = 0, 001; (f) p real = 0,043; (g) p real = 0,100. Se usó el análisis ridit para determinar las diferencias en -la gravedad de la erosión total. Este parámetro tiene en cuenta tanto el grado de erosión (0 = sin erosión, I = erosión que se extiende a las capas superficial o media, o II = erosión de la capa profunda) , como al área (pequeña, media y grande, cuantificada mediante la división del área de la mayor erosión en cada puntuación en tercios) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no asume la relación matemática entre las unidades . Los datos de Rata MIA presentados anteriormente en la tabla 1 establecen que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, son eficaces en la prevención o inhibición de la lesión del cartílago, en la mejora de la función de la articulación, en el alivio del dolor de la articulación y en la prevención o tratamiento de la osteoartritis .

El compuesto sal de calcio del ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil- exanoico también puede administrarse por via subcutánea mediante bombas osmóticas. La dosificación puede realizarse, por ejemplo, a dosis de 100 mg/kg/día, 90 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia y 10 mg/kg/dia. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 3 Inducción de Osteoartritis Experimental en Conejos ( "EOA en Conejo") : Se anestesian conejos normales y se realizan incisiones anteromediales de las rodillas derechas. Se visualizan los ligamentos cruciformes anteriores y se seccionan. Las heridas se cierran y los animales se introducen en jaulas individuales, se ejercitan, y se les alimenta ad libitum. A los conejos se les administra vehículo (agua) o sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (10 conejos por grupo) . A cada grupo se le administra tres veces al dia con la sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, recibiendo cada grupo 30 mg/kg/dosis o 10 mg/kg/dosis. Los conejos se sacrifican 8 semanas después de la intervención quirúrgica y de cada animal se retiran el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur.

Calificación Macroscópica t Los cambios de cartílago en los cóndilos femorales y las mesetas tibiales se califican por separado en un microscopio de disección. (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY) . la profundidad de la erosión se califica en una escala de 0 a 4 como sigue: grado 0 = superficie normal; grado 1 = fibrilación mínima o una decoloración amarilla clara de la superficie; Grado 2 = erosión que se extiende sólo a las capas superficiales o medias; Grado 3 = erosión que se extiende a las capas profundas; Grado 4 = erosión que extiende al hueso subcondral. Se miden los cambios en el área de superficie y se expresan en mm2. También pueden usarse muestras representativas para la calificación histológica (véase más adelante) . Calificación Histológica La evaluación histológica se realiza en secciones sagitales de cartílago de áreas con lesión del cóndilo femoral y la meseta tibial. Se preparan secciones en serie (5 um) y se tiñen con safranina-O. La gravedad de las lesiones OA se califica en una escala de 0 a 14 por 2 observadores independientes usando la escala histológica-histoquímica de Mankin y col. Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones ?? basándose en la pérdida de la-tinción con safranina-O (escala 0-4), cambios celulares (escala 0-3), invasión de los puntos marcados por vasos sanguíneos (escala 0-1) , y cambios estructurales (escala 0-6) . En esta última escala, 0 indica la estructura del cartílago normal y 6 indica la erosión del cartílago hacia el hueso subcondral. El sistema- de puntuación se basa en los cambios histológicos más graves en las secciones múltiples . Se diseccionan muestras representativas de la membrana sinovial de los compartimentos de la rodilla lateral y medial de tejidos subyacentes. Las muestras se fijan, se impregnan y se seccionan (5 m) como se ha indicado anteriormente, y se tiñen con hematoxilina-eosina. Para cada compartimento, se examinan dos muestras de membrana sinovial para la puntuación y se retiene la puntuación más alta de cada compartimento. Se calcula la puntuación media y se considera como una unidad para toda la rodilla. La gravedad de la sxnovitis se califica en una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, añadiendo las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia celular del revestimiento sinovial (escala 0-2); hiperplasia vellosa (escala 0-3); y el grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0-5) ; 0 indica la estructura normal . Análisis Estadístico Se calculan los valores medios y la SE y el análisis estadístico se realiza usando el ensayo de Mann-Whxtney U.

Si estos estudios EOA se realizasen con un compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido, los resultados demostrarían que los compuestos activos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, reducen el tamaño de la lesión en la meseta tibial, y quizás la lesión en la tibia o en los cóndilos femorales. En conclusión, los resultados de EOA demostrarían que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, tienen efectos de inhibición significativos sobre la lesión en el cartílago. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 4 Osteoartritis inducida por yodoacetato monosódico ("MIA") : Se pusieron ratas macho Wistar (175-200 g) en jaulas aislantes de fondo sólido, 2-4 ratas por jaula, con un lecho de mazorcas de maíz, en un ciclo de luz : oscuridad de 12 horas: 12 horas. Los animales se alimentaron con pienso de rata convencional con agua disponible ad libitum.

Las ratas se anestesiaron con gas de isoflurano al 5% volumen/volumen ("v/v") y se mantuvieron con gas de isoflurano al 2% v/v. A las ratas anestesiadas se les administró una sola inyección intra-articular de 1 mg de MIA a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha. Se disolvió MIA en solución fisiológica salina y se administró en un volumen de 50 µ? . En la rodilla de control contralateral se inyectaron 50 µ? de solución salina fisiológica. La administración de gas isoflurano se interrumpió y aproximadamente 5 minutos después las ratas recuperaron totalmente la consciencia. Los cambios en la distribución de peso en las pat.as traseras de las patas traseras derecha a la izquierda que soportaban las articulaciones de rodilla de pata trasera derecha (artrítica) e izquierda (control contralateral) se utilizaron como índice de dolor de la articulación y como medida de la eficacia del compuesto. Se empleó un aparato de ensayo de incapacitación (modelo 2KG, Linton Instrumentation, Reino Unido) para la' determinación de la distribución del peso en las patas traseras. Cada uno de los puntos de datos es la media de tres lecturas de 5 segundos de duración. Se disolvió CI-1027 (es decir, sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico) en vehículo de hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC") (HPMC al 0,05% + Tween 80 al 0,2%; la cantidad de compuesto se ajustó en función del porcentaje de ácido libre, es decir, ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico) . Se usaron dos paradigmas de dosificación para ensayar el efecto de CI-1027 en este modelo: (1) se utilizó una sola dosis (aguda) para determinar los efectos de alivio del dolor de CI-1027 en el dolor de la articulación después de la administración de una sola dosis aguda; y (2) Se utilizó dosificación crónica (múltiples días; dos veces al dia) para determinar el efecto inhibidor de CI-1027 sobre el dolor de la articulación y/o lesión del cartílago. El paradigma de dosificación aguda se refiere a los signos de osteoartritis tales como movilidad y función de la articulación y a los síntomas de la osteoartritis tales como dolor de la articulación. El paradigma de dosificación crónica identifica los fármacos de osteoartritis gue modifican la enfermedad ("DMOAD") . Para el paradigma de dosificación aguda (individual) , se determinaron los cambios en la distribución del peso en las patas traseras tarde en el día 13 y temprano el día 14 tras la inyección de MIA, como se ha descrito previamente, para establecer una lectura de dolor basal. Después, a la ratas se le suministró una sola dosis de 10, 30 o 100 mg/kg, de CI-1027 por medio de una sonda oral (PO) . Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron 2, 4 y 6 horas después de la administración del compuesto. Para el paradigma de dosificación crónica (múltiple) , se inyectaron MIA y solución salina el dia 0. CI-1027 se suministró PO 0,5 horas antes de la inyección de MIA. Después, CI-1027 (3, 10 o 30 mg/kg) se suministró aproximadamente cada 12 horas durante 28 dias . Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron los dias 7, 14 y 28. Después de la administración de CI-1027 dos veces al dia durante 4 semanas, las ratas se sacrificaron mediante la administración de C02. Se retiró el tejido blando de la pata derecha (artrítica) , la articulación se desarticuló y se retiró cuidadosamente el menisco para exponer la superficie de la meseta- tibial. La tibia se retiró y se puso en solución salina fisiológica hasta que se realizó el análisis de erosión. Las erosiones en la meseta tibial se analizaron el mismo día del sacrificio como sigue. Cada meseta se sumergió en tinta china durante aproximadamente 30 segundos para ayudar a definir las erosiones, se aclaró en solución salina y se secó con una toalla de papel. Se usó un estereomiscrocopio equipado con una cámara digital para fotografiar cada una de las mesetas. Las mesetas tibiales se fotografiaron y se calificaron por separado por dos personas especialistas habituales usando el siguiente sistema: Grado 0 = sin erosión; Grado I = erosión que se extiende a . las capas superficiales o medias; Grado II = erosión en la capa profunda; sin cartilago, hueso subcondral expuesto. Las fotografías se transfirieron a un ordenador para el análisis de las imágenes usando un sistema de análisis de imágenes Zeiss KS 300 para determinar el área de erosión total para cada grado, expresado en milímetros cuadrados ("mm2") . Se usó un análisis . RIDIT (véase anteriormente) para determinar las diferencias en la gravedad de la erosión global. Este análisis tiene en cuenta tanto el grado de erosión como el área de erosión (pequeña, media y grande, cuantificada mediante la división del área de la mayor erosión en cada puntuación en tercios) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no asume una relación matemática entre las unidades . Resultados para el alivio del dolor de la articulación después de la administración aguda: Se ensayó CI-1027 en el modelo de rata MIA en un paradigma de dosificación aguda como se ha descrito previamente. Se inyectó MIA en la rodilla derecha y solución salina en la rodilla izquierda de todas las ratas el día 0. El día 14, las ratas se evaluaron en un aparato de ensayo de incapacitación y, después, recibieron CI-1027 (10, 30 o 100 mg/kg, PO) . Dos, cuatro y seis horas después, se volvieron a evaluar las ratas. Los resultados se representan gráficamente en la figura 1, que es un gráfico lineal de respuesta a la dosis que muestra el cambio en la distribución de peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos. En la figura 1, la administración de CI-1027 alteró el cambio en el potencial de soporte de peso (dolor de articulación) en ratas artríticas que recibieron 100 mg/kg a las 2, 4 y 6 horas después de la administración de CI-1027 de una forma estadísticamente significativa en comparación con las mediciones antes de la dosificación. A una dosis de 30 mg/kg, sólo fue estadísticamente significativo el cambio en el punto de tiempo de 4 horas después de la dosificación. Las ratas que recibieron 10 mg/kg no' alteraron significativamente su cambio en el potencial de soporte de peso. Se determinaron diferencias estadísticamente significativas mediante un análisis ANOVA de una vía seguido del procedimiento de comparaciones múltiples de Dunnett . Los datos se expresan como la media ± SE . N = 8 ratas por grupo. Resultados para el alivio del dolor en las articulaciones después de la administración crónica de una sola dosis: El día 0 se inyectó MIA y solución salina. Se suministró CI-1027 (30 mg/kg) PO 0,5 horas antes de la inyección de MIA. Después se suministró CI-1027 dos veces al día durante 28 días. Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron los días 7, 14 y 28. Los resultados se muestran en la figura 2, que un gráfico lineal del transcurso de tiempo que, muestra el cambio en la distribución de peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos. Como se muestra en la figura 2, CI-1027 disminuyó el cambio en la distribución del peso ¦ en las patas traseras en los tres puntos de tiempo ensayados de una forma estadísticamente significativa (inhibición 47 ± 8%, 71 + 9% y 60 ± 8% los días 7, 14 y 28, respectivamente; p <0,05). Las diferencias estadísticamente significativas se determinaron mediante un análisis ANOVA de una vía. con el procedimiento de comparaciones múltiples de Dunnett (*p<0,05). Los datos se expresan como media + SE . N = 12 ratas por grupo. Resultados para el alivio del dolor de la articulación después de la administración crónica para una respuesta a la dosis: También se realizó un gráfico de dosis-respuesta para CI-1027 para observar el dolor de la articulación medido por cambios en la distribución de peso en las patas traseras después de múltiples dosis. Se inyectó MIA y solución salina el día 0. CI-1027 (3, 10 o 30 mg/kg) se suministró PO 0,5 horas antes de la inyección del MIA. Después, CI-1027 se suministró dos veces al día durante 28 días. Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron los días 7, 14 y 28. Los resultados se muestran en la figura 3, que es un gráfico lineal de respuesta a la dosis en un transcurso de tiempo que muestra el cambio en la distribución del peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos. Como se muestra en la figura 3, de acuerdo con el experimento anterior, CI-1027 a 30 mg/kg disminuyó el cambio en la distribución del peso en las patas traseras los días 14 y 28 de una forma estadísticamente significativa (inhibición del 50 ± 10% y 62 ± 8%, respectivamente; p<0,05). Sin embargo, en el día 7, el efecto significativo observado en el primer experimento no se repitió (inhibición del 38 + 14%) . No hubo cambios estadísticamente significativos en la distribución del peso en las patas traseras a las dosis de 10 y 3 mg/kg en los tres puntos de tiempo ensayados. Se determinaron diferencias estadísticamente significativas mediante el análisis ANOVA de una vía con el procedimiento de comparaciones múltiples de Dunnett (*p<0,05). Los datos se expresan como media ± SE . N = 12 ratas por grupo. Resultados para la inhibición de la degradación del cartílago de la articulación después de la administración crónica : CI-1027 se ensayó en cuanto a la capacidad de conservar la estructura del cartílago en el modelo de rata MIA. Se suministró a las ratas una dosificación de 30 mg/kg, PO, dos veces al día durante 28 días y se sacrificaron el dia 28. Las mesetas - tibiales se retiraron y se analizaron como se ha descrito previamente en los procedimientos. Se inyectaron MIA y solución salina el dia 0. CI-1027 (30 mg/kg) se suministró PO 0,5 horas antes de la inyección de MIA y, después, se suministró dos veces al dia durante 28 días. El - análisis de erosión se realizó el dia 28. CI-1027 no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la gravedad de la erosión de la meseta tibial cuando se analizó usando el ensayo RIDIT (p = 0,10). N = 12 ratas por grupo. Debe apreciarse que dos de las doce ratas tratadas con vehículo no tuvieron erosiones, lo que podría justificar parcialmente la ausencia de significado estadístico. Adicionalmente, también debe apreciarse que cinco de las doce ratas tratadas con CI-1027 no presentaron erosiones. También se determinó el efecto de CI-1027 sobre el área de erosión total (independientemente del grado) . Se inyectaron MIA y solución salina el día 0. CI-1027 (30 mg/kg) se suministró PO 0,5 horas antes de la inyección de MIA y después se suministró dos veces al día durante 28 días. El análisis de erosión se realizó el día 28. No hubo diferencias estadísticamente significativas y el CI-1027 disminuyó el área de erosión total en un 43%. Sin embargo, esta reducción no fue estadísticamente significativa (como se determina por el ensayo t; p = 0,179; N = 12 ratas por grupo) , que una vez más puede explicarse parcialmente por las dos ratas que recibieron vehículo sin erosiones mencionadas anteriormente. Resultados para la inhibición de la degradación del cartílago de la articulación después de la administración crónica para la respuesta a la dosis: Se suministraron a ratas 3, 10 ó 30 mg/kg, PO, dos veces al día durante 28 días, la meseta tibial se retiró y se analizó usando el ensayo RIDIT como se ha descrito anteriormente. Se inyectaron MIA y solución salina el día 0. CI-1027 (3, 10 ó 30 mg/kg) se suministró PO, 0,5 horas antes de la inyección de MIA, y después se suministró dos veces al día durante 28 días. El análisis de erosión se realizó el día 28, Las tres dosis fueron estadísticamente significativas como se determina mediante el análisis RIDIT (p<0,05); N = 12 ratas por grupo. Los resultados se muestran en la figura 4, que un gráfico de barras de las respuestas a las dosis que muestra los efectos sobre (i) la gravedad de la erosión del cartílago, expresada como Grado 0 (sin erosión) , Grado I (erosión que se extiende en las capas de cartílago superficial o media y caracterizada adicionalmente por un tamaño pequeño, medio y grande) , o Grado II (erosión en capa profunda; sin que quede cartílago en zonas, hueso subcondral expuesto en zonas, y caracterizada adicionalmente por un tamaño pequeño, mediano y grande) y (ii) tamaño del cartílago, expresado como distribución de erosión en porcentaje, con respecto a los animales de control inyectados con un vehículo. Como se muestra en la figura 4, las tres dosis de CI-1027 tuvieron un efecto inhibidor estadísticamente significativo sobre la gravedad de la erosión. Debe apreciarse que todas las ratas tratadas con vehículo tenían erosiones, a diferencia- del experimento descrito previamente . También se determinó el efecto de CI-1027 (3, 10 y 30 mg/kg) sobre el área de erosión total (independientemente del grado). Se inyectaron MIA y solución salina el día 0. CI-1027 (3, 10 ó 30 mg/kg) se suministró PO 0,5 horas antes de la inyección de MIA y, después, se suministró dos veces al día durante 28 días. El análisis de erosión se realizó el día 28. El significado estadístico se determinó mediante un análisis ANOVA de una vía y el procedimiento de comparaciones múltiples de Dunnett (p<0,05; N = 12 ratas por grupo) . Los resultados se muestran en la figura 5, que un gráfico de barras de dosis-respuesta que muestra los efectos sobre el área de erosión del cartílago total, expresado en milímetros cuadrados, independientemente del grado de gravedad de la erosión del cartílago, en relación con los animales de control inyectados con vehículo. Como se muestra en la figura 5, se detectó una disminución estadísticamente significativa en el área de erosión total sólo a la dosis de 10 mg/kg de CI-1027 (62,4%) . Una sola dosis de CI-1027 a 30 ó 100 mg/kg alivió eficazmente el dolor de la articulación en ratas con artritis inducida por MIA, lo que demuestra que CI-1027 y los otros compuestos activos de este procedimiento de la invención tienen un efecto antihiperalgésico directo sobre el dolor de la articulación. El CI-1027 también mejoro el dolor de la articulación, en el modelo de rata MIA cuando se administró de forma crónica. CI-1027 administrado a 30 mg/kg, PO dos veces al dia mejoró el dolor de la articulación después de 1-2 semanas de dosificación con efectos sostenidos a las cuatro semanas. Además, el CI-1027 disminuyó eficazmente el tamaño de la erosión de la meseta tibial media cuando se administró a 3, 10 ó 30 mg/kg, PO, dos veces al dia durante 28v dias, demostrando que CI-1027 y los otros compuestos activos de este procedimiento de la invención tienen un efecto inhibidor directo de la lesión del cartílago en una articulación con una lesión en el cartílago. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 5 Dolor de la articulación inducido por la interleuquina-6 ("IL-6") con receptor soluble de interleuquina-6 ("IL-6sR"): El modelo IL-6/IL-6sR se refiere al dolor de la osteoartritis . Se encerraron ratas macho istar (175-200 g) en jaulas aislantes de fondo sólido, 2-4 ratas por jaula, con un lecho de mazorcas de maíz en un ciclo de luz : oscuridad de 12 horas: 12 horas. Los animales se alimentaron con pienso de ratas convencional con agua disponible ad libitum. Se incubó IL-6 recombinante humana (100 ng por rata; R&D Systems, inneapolis , Minnesota) a temperatura ambiente con receptor soluble de IL-6 recombinante humano (300 ng por rata; R&D Systems, Minneapolis, Minnesota) en solución salina tamponada con fosfato ("PBS") durante 15 minutos antes de la invención. Las ratas se anestesiaron con gas de isoflurano al 5% volumen/volumen ("v/v") y se mantuvieron con gas de isoflurano al 2% v/v. A las ratas anestesiadas se les suministró una sola inyección intra-articular de IL-6/IL-6sR a través del ligamento infrapatelar de la rodilla derecha en. un volumen de 50 µ?. En la rodilla de control contralateral se inyectaron 50 µ? de PBS. La administración de gas de isoflurano se interrumpió y las ratas recuperaron la consciencia totalmente aproximadamente 5 minutos después . Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras desde la pata derecha (artrítica) a la izquierda (control contralateral) se utilizaron como Índice del dolor de la articulación y como medida de la eficacia del compuesto. Se empleó un aparato de ensayo de incapacitación (Modelo 2 G, Linton Instrumentation, Reino Unido) para la determinación de la distribución del peso en las patas traseras . Cada punto de datos es la media de tres lecturas de cinco segundos. CI-1027 se disolvió en vehículo HPMC como se ha descrito anteriormente. Los cambios básales en las lecturas de distribución del peso en las patas traseras se determinaron un día antes de la inyección de IL-6/IL-GsR. El día del experimento (día 0) , se suministró una sola dosis de CI-1027 (10, 30 ó 100 mg/kg) mediante una sonda oral tres horas antes de la inyección de IL-6/IL-6sR (n = 10 ratas por grupo) . Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron una, tres y seis horas después de la inyección de IL-6/IL-6sR. El efecto de CI-1027 (10, 30 y 100 mg/kg) sobre el dolor de la articulación se ensayó en el modelo de rata IL-6/lL-6sR. El día 1 se tomaron lecturas de incapacitación básales. El día 0 se inyectaron IL-6/IL6sR y PBS. CI-1027 (10, 30 ó 100 mg/kg) se suministró PO 3 horas antes de la inyección de IL-6/lL-6sR. Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron una, tres y seis horas después de la inyección (4, 6 y 9 horas después de la dosis de CI-1027) . Los resultados se muestran en la figura 6, que es un gráfico lineal de respuesta a la dosis durante un período de tiempo que muestra el cambio en la distribución del peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos. Como se muestra en la figura 6, las tres dosis de CI-1027 disminuyeron al cambio en la distribución del peso en las patas traseras una hora después de la inyección, 4 horas después de la administración de CI-1027 de una forma estadísticamente significativa. (inhibición del 53 ± 9%, 74 + 8% y 57 ± 15% a 10, 30 y 100 mg/kg, respectivamente) . Se determinaron diferencias estadísticamente significativas mediante el análisis ANCOVA de . una vía seguido del procedimiento de Hochberg (*p<0,001). Los. datos se expresan como media + SEM. N = 10 ratas por grupo. No se observó ningún efecto significativo 3 y 6 horas después de la inyección (6 y 9 horas- después de la administración de CI-1027) . El experimento descrito anteriormente se repitió con los siguientes cambios: CI-1027 solo se ensayó a 10 y 30 mg/kg y se ocultaron todas las lecturas del ensayo de incapacitación. El día 1 se tomaron las lecturas de incapacitación b sales. El día 0 s,e inyectaron IL-6/IL-6sR y PBS. CI-1027 (10 ó 30 mg/kg) se suministró PO 3 horas antes de la inyección de IL-6/IL-6sR. Los cambios en la distribución del peso en las patas traseras se determinaron una, tres y seis horas después de la inyección (4, 6 y 9 horas después de la dosis de CI-1027) . Las diferencias estadísticamente significativas se determinaron mediante el análisis ANCOVA de una vía seguido del procedimiento de Hochberg (*p<0,001). Los datos se- expresan como media + SEM. N = 10 ratas por grupo. Los resultados se muestran en la figura 7, que es un gráfico lineal de respuesta a la dosis durante un periodo de tiempo que muestra el cambio en la distribución del peso en las patas traseras de la rata, expresado en gramos . Como se muestra en la Figura 7 y como se ha observado previamente en el primer experimento, ambas dosis de 10 y 30 mg/kg de CI-1027 disminuyeron el cambio en la distribución del peso en las patas traseras en comparación con el grupo de vehículo de una forma estadísticamente significativa (inhibición- del 63+6% y 71+10% a 10 y 30 mg/kg, respectivamente) . En el modelo de inyección de rodilla de IL-6/lL-6sR de rata, CI-1027 alivió significativamente el dolor de la articulación 1 hora después de la inyección de IL-6/IL-6sR, demostrando que CI-1027 y los otros compuestos activos de este procedimiento de la invención tienen un efecto antihiperalgésico directo sobre el dolor de la articulación. PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 6 Hiperalgesia térmica inducida por carragenina: Propósito: seleccionar compuestos con respecto a una eficacia analgésica basada en hiperalgesia potencial (es decir, alivio del dolor inflamatorio tal como el dolor de artritis reumatoide) . Se encerraron ratas macho Sprague Dawley (200-300 g) , obtenidas de Charles River, en grupos de 2 con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con comida y agua ad libitum. Se dejó que los animales se aclimataran a la sala de ensayo una hora antes del ensayo. La iperalgesia térmica se evaluó usando el ensayo plantar de rata (aparato de la Univ. California, San Diego) siguiendo un procedimiento modificado de Hargreaves y col., 1988. Las ratas se habituaron al aparato, que constaba de tres cajas de metacrilato de polimetilo que encerraban individualmente 2 ratas por caja en una mesa de vidrio elevada. Se puso una fuente de calor radiante móvil (lámpara de halógeno) bajo la mesa de vidrio y enfocó la pata trasera. Las latencias de retirada de la pata (PWL) se registraron en segundos ("s"). Se estableció un punto limite automático de 22,5 s para prevenir la lesión del tejido. Se tomó la media de 2-3 PWL en cada punto de tiempo para las dos patas traseras de cada animal. El aparato se calibró para dar una PWL de aproximadamente 10s antes de la administración de carragenina. Después de que se determinaran las PWL básales, los animales reciben una inyección intraplantar de 100 µ? de 10 mg/ml) en la pata trasera derecha. La lambda carragenina (Sigma Chemical Co . ) se disolvió en solución salina isotónica 5 minutos antes de la inyección. Las PWL se volvieron a examinar siguiendo el mismo protocolo 2 horas después de la carragenina (este punto de tiempo representaba el inicio del pico de la hiperalgesia) para comprobar que se habia desarrollado hiperalgesia. Después se administró sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico por vía oral a través de agujas de dosificación orales 2,5 horas después de la inyección de carragenina, y se tomaron las PWL una vez más a intervalos de 30 ó 60 minutos después de la administración del fármaco durante 6 horas . Los datos consistían en la media de 2-3 lecturas/pata para animales individuales . Los datos de los grupos eran las medias individuales recopiladas. El porcentaje de inhibición se calculó como sigue para cada punto de tiempo: (media de grupo tratado con fármaco - media de control) / (media basal - media de control) x 100. Después, los resultados de la inhibición se analizaron estadísticamente . En la tabla 2 que se presenta a continuación se muestran los resultados para el uso de CI-1027 para aliviar el dolor de la articulación expresado como un porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución del peso en las patas traseras (MIA e IL-6) o la latencia de retirada de la pata (CITH) . Tabla 2. Alivio del dolor de la articulación medido por la inhibición de un cambio en la distribución del peso en las patas traseras (MIA e IL-6) o de la latencia de retirada de la pata (CITH) mediante una única dosis oral de 30 mg/kg de sal de calcio del ácido 6- (5~carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico el día 7 (MIA) o el día 1 (IL-6 CITH), medido 4 horas después de la dosis: *p<0, 05. Los siguientes compuestos de dialquil éter sustituidos (números de referencia) y el compuesto de alquilo sustituido (número de referencia) se han analizado para determinar los efectos de alivio del dolor en al menos uno de los procedimientos anteriores seleccionados entre MIA, IL-6/IL-6sR y CITH: 7, '-oxibis (ácido 2 , 2-dimetilheptanoico) (Al); 5, 51 -oxibis (ácido 2 , 2-dimetilpentanoico) (?2) ; , ' -oxibis (ácido 2 , 2-dimetilbutanoico) (A3); y ácido 2 , 2, 12 , 12-tetrametiltridecanodioico (A4) . Los datos se muestran a continuación en las tablas 3 a 5. En la siguiente tabla 3, los datos de procedimiento del procedimiento biológico 4 se expresan como un porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución del peso en las patas traseras + el error tipico de la media. Los porcentajes de inhibición se calcularon de acuerdo con la fórmula citada anteriormente en el procedimiento biológico 1. Tabla 3. Siguiendo el procedimiento del procedimiento biológico 4, alivio del dolor de la articulación medido por la inhibición de un cambio inducido por MIA en la distribución del peso en las patas traseras mediante una sola dosis oral de 30 mg/kg de los compuestos de números de referencia Al a A4 el día 7 o el día 14, medido a las 2, 4 ó 6 horas después de la dosificación del compuesto, expresado como porcentaje de inhibición + el error típico de la media, como se muestra a continuación en las columnas con el encabezamiento "Cpto N° de Ref.", "Día 7 2 horas (%±SE )", "día 7 4 horas (%±SE )", "día 7 6 horas (%±SEM)'\ "día 14 2 horas (%+SEM) "día 14 4 horas {%±SE )'\ y "día 14 6 horas (%+SEM)", respectivamente: N/d significa sin datos disponibles En la tabla 4 que se muestra a continuación, los datos del procedimiento del procedimiento biológico 5 se expresan como un porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución del peso en las patas trasera + el error típico de la media. Los porcentajes de inhibición se calcularon como se indica a continuación. El porcentaje de inhibición de un cambio en la distribución del negro de las patas traseras donde: Awc es la diferencia de peso en las patas traseras entre la pata sana y la pata en la que se ha inyectado IL-6/h + IL-6sR/h del grupo de animales de control que recibieron vehículo solo, medido 1, 3 ó 5 horas después de la inyección; y AWG es la diferencia del peso en las patas tras entre la pata sana y la- pata en la que se inyectó IL-6/h + IL-6sR/h del grupo de animales de tratamiento, medido 1, 3 ó 6 horas después de la inyección. Tabla . Siguiendo el procedimiento del procedimiento biológico 5, alivio del dolor de la articulación medido por la inhibición de un cambio inducido por (IL-6/IL-6sR) recombinante humano en la distribución del peso en las patas traseras mediante una única dosis oral de 30 mg/kg del compuesto con número de referencia A4 en el día 1, medido 1, 3 ó 6 horas después de la inyección de IL-6/IL-6sR, expresado como un porcentaje de inhibición ± el error típico de la media, como se muestra a continuación en las columnas con el . encabezamiento "Cpto. con N° de referencia" "1 hora (%+SEM)", "3 horas (%+SEM)" y "6 horas (%+SEM)", respectivamente : Cpto. N° de 1 h. (%±SEM) 3 h. (%+SEM) 6 h. (%±SEM) Ref. A4 70±9 79±5 26±6 Tabla 5. Siguiendo el procedimiento del procedimiento biológico 6, alivio del dolor medido por la latencia de retirada de la pata en CITH mediante una sola dosis oral de 30 mg/kg o 100 mg/kg de compuesto con los números de referencia Al a ?4 el dia 1, expresado como porcentaje de inhibición, como se muestra a continuación en las columnas con el encabezamiento "Cpto. con N° de Ref.", "Dosis (m /kg)," y "CITH (%)", respectivamente: PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 7 El procedimiento de acuerdo con el procedimiento biológico 5, donde la IL-6, IL-6sR, o IL-6 e IL-6sR se reemplaza por una proteina o por una proteina · y su receptor, respectivamente, seleccionados entre: oncostatina-M, receptor de oncostatina-M y oncostatina-M, factor inhibidor de leucemia ("LIF"), receptor del factor inhibidor de leucemia ("LIFR") y LIF, interleuquina-11 ("IL-11"), e IL-11 y receptor de interleuquina-11 ("IL-11R") . A continuación, en el procedimiento biológico 8, se describe un procedimiento para ensayar la actividad de un compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido en artritis reumatoide . PROCEDIMIENTO BIOLÓGICO 8 Modelo de ratón con artritis inducida por anticuerpo monoclonal ( "MAIA" ) : La inducción rápida de la artritis en ratones en este modelo se posibilita mediante la utilización de un cóctel de anticuerpo monoclonal inducido por artritis disponible en el mercado. Este cóctel contiene cuatro anticuerpos monoclonales diferentes ("mAb") que se generaron en ratones DBA/1 (haplotipo H-2q) con artritis inducida por colágeno activo ("CIA;" CIA puede inducirse en ratones mediante la inmunización intradérmica de animales ' susceptibles con colágeno de tipo II bovino nativo en adyuvante completo de Freund, pero esto normalmente lleva 6-8 semanas y la incidencia y gravedad de la enfermedad pueden ser bastante variables, requiriendo un número de ratones bastante importante para conseguir significado estadístico) . Tres de los mAb reconocen epítopos autoantigénxcos agrupados dentro de un fragmento residual de 84 aminoácidos, LyC2 (fragmento artrogénico más pequeño del colágeno de tipo II) de CB11 y los cuatro mAb reaccionan con LyC2 (Terato, K. , Harper, D., Griffiths, M. , Hasty, D., Ye, J., Creraer, M. y J, Seyer.

Collagen-induced arthritis in mice: synergistic effect of Escherichia coli ("E. coli") lipopolysaecharide bypasses epitoespecificity in the induction of arthritis with monoclonal antibodies to type II collagen. Autoimmunit . 22(3) :137-147). Lo que es más importante, los cuatro mAb reconocen epitopos del colágeno de tipo II que están conservados entre muchas especies animales y, de esta forma, presentan reacción cruzada con el colágeno de tipo II tanto homólogo como heterologo. Uno de los principales beneficios del protocolo de artritis inducida por anticuerpos monoclonales con respecto a un modelo CIA tradicional es su capacidad de inducir una artritis de tipo CIA en cepas de ratones distintas de DBA/1. Como la mayoría de los ratones que han perdido la consciencia se obtienen en cepas 129/SvJ, BALB/c o C57BL/6, y no DBA/1, ha sido difícil usar ratones con pérdida de consciencia para validar dianas para la artritis reumatoide. Durante años, los investigadores se han visto obligados a realizar retrocruzamientos de sus ratones con pérdida de consciencia sobre el efecto de fondo de DBA/1 para ensayar el efecto de una deficiencia genética sobre el comienzo o la gravedad de la artritis . Cuando se ensayaron las cepas 129/SvJ, BALB/c o C3H/FeJ, y C57BL/6, se descubrió que DBA/1 era la más sensible, pero las cepas BALB/c, C57BL/6 y 129/SvJ sólo fueron ligeramente menos sensibles que la DBA/1. Los ratones C3H/HeJ fueron relativamente insensibles . La respuesta de los ratones 129/SvJ a la combinación de mAb y LPS también fue baja, pero seguia siendo significativamente superior desde el punto de vista estadístico a la de los ratones 129/SvJ inyectados sólo con LPS. Una de las características de un buen modelo de enfermedad preclínico es que los agentes que sirven para aliviar la enfermedad humana también funcionan en el modelo animal. El metotrexato, la ciclosporina A y los anticuerpos anti-TNF-ct se han usado en el tratamiento satisfactorio de la artritis reumatoide en seres humanos . Cuando se ensaya en ratones BALB/c usando el modelo de artritis inducida por anticuerpo monoclonal, se descubrió que tanto en metotrexato (4 mg/kg) como el anticuerpo anti-TNF-a (83,33 µg) inhibían significativamente la hinchazón de la almohadilla de la pata y del tobillo a lo largo de la enfermedad. El anticuerpo anti-TNF-a (83,33 µg/animal) se administró i.p. uno y cinco días después de la inyección del anticuerpo Arthrogen-CIA. La ciclosporina A (25 mg/kg) demostró una inhibición temprana de la respuesta de hinchazón, pero el día 9 no había ninguna diferencia con respecto al control con vehículo. Protocolo MAIA: En un experimento MAIA típico, a grupos de cuatro ratones se les inyectó por vía intraperitoneal ("i.p.") 0,4 mi (cepas BALB/c y DBA/1) o 0,8 mi (cepas C57BL/6, 129Xl/SvJ, C3H/HeJ y . C3H/FeJ) · de una solución de 10 mg/ml de mezcla de anticuerpos · monoclonales Arthrogen-CIA (Chemicon International, Inc.). Dos días después, a los ratones se les inyectaron i.p. 0,2 mi de una solución de 0,25 mg/ml de LPS (lipopolisacárido de la cepa de E. coli 0111B4) en PBS . El tamaño de la almohadilla de la pata y del tobillo se examinó usando un calibre digital Dyer (N° 655-030-4916) el día de la inyección de mAb, y cada dos días después de la inyección de LPS. En experimentos que implicaban agentes terapéuticos, se suministró una dosis de 30, 100 ó 200 mg/kg de sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2,2-dimetil-hexanoico por vía oral un día antes del anticuerpo Arthrogen-CIA y, después, diariamente. En la figura 8 se muestran los resultados para la administración oral del vehículo o para la dosis de 30, 100 o 200 mg/kg de la sal de calcio del ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico . En la figura 8, un gráfico lineal de dosis-respuesta durante un período de tiempo demuestra que el compuesto de la sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, cuando se administra a una dosis de 200 mg/kg, inhibe un cambio en la hinchazón del tobillo y de la pata del ratón, expresado en milímetros ("miti"), de una forma estadísticamente significativa (p<0,05), como se mide los días 4, 7 y 9 y a 100 mg/kg el dia 7. MÉTODO BIOLÓGICO 9 Efecto para aliviar el dolor de una combinación de dialquil- éter sustituido y un inhibidor de COX-2 en MIA: Resultados para el alivio del dolor de las articulaciones después de la administración aguda: Se ensayó ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2- dimetil-haxanóico, sal de calcio ("CI-1027") y rofecoxib en el modelo MIA de rata en un paradigma de dosificación aguda como se ha descrito previamente. Se inyectó MIA en la rodilla derecha y solución salina en la rodilla izquierda de todas las ratas en el dia 0. En el dia 14 las ratas se evaluaron en un aparato de ensayo de incapacitación y después recibieron ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) - 2 , 2-dimetil-haxanóico, sal de calcio (10 mg/kg, PO) y rofecoxib (3 mg/kg, PO) . Dos horas después, las ratas se volvieron a evaluar. Los resultados para la inhibición del ¦ dolor, expresado como un porcentaje ± error típico de la media, se muestran más adelante en la tabla . 5. El porcentaje de inhibición de dolor se determinó como se ha descrito anteriormente en el procedimiento biológico 1. En la tabla 5, la administración de ácido 6- (5-carboxi-5- metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-haxanóico, sal de calcio y rofecoxib alteró el cambio en el potencial de soporte de peso (dolor de la articulación) en ratas artríticas 2 horas después de la administración del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-haxanóico, sal de calcio y rofecoxib de una manera estadísticamente significativa en comparación con las mediciones previas a la dosificación, así como en comparación con el ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-haxanóico, sal de calcio o rofecoxib solos . Se determinaron . diferencias estadísticamente significativas por una ANOVA de una vía seguido de un procedimiento de comparaciones múltiples de Dunnett e indicado en la tabla 5 con un "*". Los datos se expresan como % de media + SEM. N = 8 ratas por grupo.

Tabla 5.

Los anteriores estudios establecen, o establecerían, que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2- dimetil-hexanoico, son eficaces para la prevención e inhibición de la lesión del cartílago, la mejora de la función de la articulación, el alivio del dolor, incluyendo el dolor de la articulación inducido por IL-6, dolor mecánico, dolor de OA, dolor inflamatorio, dolor RA, dolor agudo, dolor crónico, alivio del dolor agudo, alivio del dolor crónico y similares, y la prevención y el tratamiento de la osteoartritis y de la artritis reumatoide en seres humanos y otros pacientes mamíferos . Tal tratamiento ofrece una ventaja distinta sobre los tratamientos existentes que sólo modifican el dolor y otros síntomas secundarios. La eficacia de un compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, en el modelo MIA, indica que los compuestos de dialquil éter sustituido,' aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5~carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, tendrán efectos clínicamente útiles en la prevención y/o tratamiento de la lesión de cartílago, en la mejora de la función de las articulaciones y en el alivio del dolor. La administración de acuerdo con el procedimiento de la invención de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero para tratar las enfermedades enumeradas anteriormente, puede realizarse, pero no necesariamente, mediante la administración del compuesto, o una sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica. Los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, · o una sal farmacéuticamente aceptable de ¦ los mismos, pueden prepararse y administrarse de acuerdo con el procedimiento de la invención en una amplia diversidad de formas de dosificación farmacéuticas orales y parenterales . De esta forma, los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de , la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inyección, es decir, por via intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o, intraperitoneal . Además, los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por via intranasal. Adicianalmente, los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse por vía transdérmica . Será obvio para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componentes activos un compuesto activo útil en el ' procedimiento de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, los compuestos activos están presentes en una concentración de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de dialquil éter sustituido,' aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (es decir, los componentes activos) , los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos . Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación .

En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para la administración intravenosa o para la administración por inyección pueden liofilizarse . En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta hasta la forma y tamaño deseados . Los polvos y los comprimidos contienen típicamente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 70%, en total, del componente activo. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación", pretende incluir la formulación del componente activo con un material de . encapsulación tal como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que, a su vez, está en asociación con el mismo. Asimismo, se incluyen sellos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como por agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar,- y por lo tanto solidificar. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones liquidas pueden formularse en solución en una solución acuosa de polietilenglicol . Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromatizantes, estabilizadores y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos . También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma liquida para la administración oral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y similares. Opcionalmente, la preparación farmacéutica puede estar en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que tienen una cantidad apropiada de componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la propia forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, un sello o una gragea o puede ser un número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosificación unitaria puede variar · o ajustarse de 0,01 a 1000 mg, incluyendo de 1 a 500 mg o de 10 a 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles . En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades enumeradas anteriormente, los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación de los mismos con otro agente terapéutico, se administran a una dosis que es eficaz para mejorar al - menos una medida clínica, marca patológica o síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar. Será eficaz la dosificación inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100- mg/kg diarios del compuesto activo. Es típico un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg del componente activo. Sin embargo, las dosificaciones pueden' variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección a tratar y del compuesto de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, · dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido particular útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación a emplear. Como se ha descrito anteriormente, le corresponde al especialista en la técnica determinar la dosificación adecuada para una situación particular. Las dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg e, idealmente, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de tal forma que sea una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular a tratar. Una composición típica para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada entre el grupo compuesto por una solución, una suspensión, una emulsión, una emulsión inversa, un elixir, un extracto, una 'tintura y un concentrado, opcionalmente para añadirse al agua que se va a beber el perro a tratar. Cualquiera de estas formas de dosificación liquidas, cuando se formula de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro a tratar o puede añadirse al agua que se va a beber el perro a tratar. Por otro lado, la forma liquida concentrada se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, a partir de la cual puede extraerse una alícuota para administrarse directamente al perro o añadirse al agua que se va a beber el perro. Una composición puede proporcionar una liberación retrasada, sostenida y/o controlada de un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones incluyen todas las formas de dosificación que producen una inhibición de la degradación del cartílago o del dolor >40%, y producen una concentración en plasma del componente activo de, por ejemplo, al menos tres veces la DE4o del componente activo durante al menos 2 horas; durante al menos 4 horas; durante al menos 8 horas; durante al menos 12 horas; durante al menos 16 horas; durante al menos 20 horas; o durante al menos 24 horas. Por ejemplo, dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente se incluyen las que producen una inhibición de la degradación del cartílago o del dolor >40%, y producen una concentración en plasma del componente activo de al menos 5 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas, durante al menos 8 horas, durante al menos 12 horas, durante al menos 20 horas y durante al menos 24 horas. Además, se incluyen las formas de dosificación descritas anteriormente que producen una inhibición de la degradación del cartílago o del dolor >50% y que producen una concentración en plasma del componente activo de al menos 5 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas, durante al- menos 4 horas, durante al menos 8 horas, durante al menos 12 horas, durante al menos 20 horas y durante al menos 24 horas. Los ejemplos de la formulación anterior ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que tienen una cantidad eficaz de un compuesto activo, una combinación de la invención o composiciones que tienen formulaciones discretas de los componentes activos de la combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos sólo son representativos y no deben considerarse limitantes de la invención en ningún aspecto. Aunque puede ser deseable formular otro agente terapéutico y una sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cápsula, comprimido, ampolla, solución y similares para la administración simultánea, no es necesario para poner en práctica los procedimientos de. la invención. Por ejemplo, el valdecoxib y una sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una combinación de la invención pueden, alternativamente, formularse independientemente en cualquier forma tal como las de uno cualquiera de los ejemplos de formulación 1 a 16, y pueden administrarse simultáneamente o en diferentes momentos . Debe apreciarse que los procedimientos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades o trastornos enumerados anteriormente, pueden usarse para tratar diferentes enfermedades simultáneamente. Por ejemplo, la administración de valdecoxib de acuerdo con la combinación de la invención puede realizarse como se ha descrito anteriormente para tratar la inflamación, el dolor de la artritis, el dolor asociado con calambres menstruales y migrañas, mientras que un compuesto activo útil en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse para tratar la osteoartritis, la artritis reumatoide, para mejorar la función de la articulación, aliviar el dolor o inhibir la lesión de cartílago.

Como se ha demostrado anteriormente, el procedimiento de la invención ofrece una ventaja característica con respecto a los tratamientos existentes para enfermedades tales como la osteoartritis que comprenden lesión de cartílago, donde los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secundarios, pero no muestran un efecto que modifique la enfermedad. Se ha demostrado que los compuestos de dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o alquilo sustituido útiles en el procedimiento de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un compuesto denominado sal de calcio del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, son útiles para inhibir la lesión de cartílago, prevenir o tratar la artritis reumatoide, mejorar la función de la articulación, tratar la osteoartritis o aliviar el dolor. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado anteriormente haciendo referencia a ciertos aspectos y realizaciones particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de procedimientos y protocolos sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención se defina por el alcance de las reivindicaciones que se presentan a continuación y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones, incluyendo las publicaciones de solicitudes de patente, citadas en este documento se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los propósitos . Habiendo descrito los procedimientos, composiciones y combinaciones de la invención, a continuación se reivindican diversos ¦ aspectos y realizaciones de la invención . 181 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el dialquil éter sustituido es un compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el dialquil éter sustituido se selecciona entre: ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica hidrato; Forma de Cristal 1 del ácido 6- (S-carboxi-S-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica; y Forma de cristal 2 del ácido 6- (S-carboxi-S-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, -sal cálcica. 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el dialquil éter sustituido es un compuesto denominado ácido 6- ( 5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. 9. üna combinación, que comprende un inhibidor de COX-2 seleccionado entre celecoxib y valdecoxib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un dialquil éter sustituido seleccionado entre el compuesto denominado ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para' tratar una enfermedad o trastorno mediado por IL-6 seleccionado entre artritis, lesión en el cartílago, dolor articular, inflamación articular, lupus sistémico eritematoso, enfermedad del tejido conectivo mixto y sepsis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un dialquil éter sustituido de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; o R junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbociclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Y1 e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol, COOR5, en la que R5 es una alquilo Ci-C6, alquenilo C2- Ce, o alquinilo C2-C5; y donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con un o dos grupos seleccionados · entre halo, hidroxi, alcoxi Ci~C6 y fenilo. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la artritis se selecciona entre osteoartritis y artritis reumatoide. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dolor articular se selecciona entre dolor articular osteoartritico, dolor articular artrítico reumatoide y dolor articular inflamatorio. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dolor articular se selecciona entre dolor articular agudo y dolor articular crónico. 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la inflamación articular es inflamación articular artrítica reumatoide. 10. La combinación de acuerdo con la reivindicación 9, donde el dialquil éter sustituido se selecciona entre: ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil- exanoico, sal cálcica; ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica hidrate-Forma de Cristal 1 del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexánoico, sal cálcica; y Forma de cristal 2 ' del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. 11. Una composición farmacéutica que comprende: a un dialquil éter sustituido de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: n y m son independientemente números enteros de 2 a 9; R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo ??-?ß, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2- R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos y R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbociclico que tiene de 3 a 6 carbonos ;. Y1 e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol, COOR5, en la que R5 es una alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, o alquinilo C2-C6; y donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con un o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C1-C6 y fenilo; b. ) un inhibidor selectivo de COX-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c. ) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde el inhibidor de COX-2 es LAS-34475; UR-8880; ABT-963; Valdecoxib; BMS-347070; Celecoxib; Tilacoxib; El compuesto de fórmula (B) CS-502; Ácido (6aRr lOaR) -3- (1, 1-dimetilheptil) -6a, 7 , 10 , 10a-tetrahidro-l-hidroxi-6, 6-dimetil-6H-dibenzo [b, d]piran-9-carboxilico; CV-247; 2 (5H) -Furanona, 5 , 5-dimetil-3- (1-metiletoxi) -4- [4- (metilsulfonil) fenil]- ("DFP" ) ; Carprofeno Deracoxib; Etoricoxib; GW-406381; Tiracoxib; Meloxicam; Nimesulida; 3- [ (nitrooxi)metil] fenil éster del ácido 2- (acetiloxi) benzoico; Lumiracoxib; Parecoxib; P54; Rofecoxib; Revl iD; 2, 6-Bis (1, 1-dimetiletil) -4- [ (E) - (2-etil-l, l,-dioxo~5-isotiazolidinilideno) metil] fenol; 5 (R) -Tio-6-sulfonamida-3 (2H) -benzofuranona; N- [3- (Formilamino) -4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7-il] -irtetanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde dicho dialquil éter es ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde dicho dialquil éter es ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica; ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica hidrate-Forma de Cristal 1 del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica; o Forma de cristal 2 del ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal cálcica. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde dicho dialquil éter es ácido 6- (5-carboxi-5-metil-hexiloxi) -2, 2-dimetil-hexanoico, sal calcica y dicho inhibidor de COX-2 es parecoxib, rofecoxib, valdecoxib o celecoxib . Resimen Esta invención se refiere a combinaciones, composiciones y procedimientos que usan o tienen un dialquil éter sustituido, aril-alquil éter sustituido, dialquil tioéter sustituido, dialquil cetona sustituida o compuesto alquilo sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un componente activo para prevenir o trata la osteoartritis , prevenir o inhibir las lesiones del cartílago, prevenir o tratar la artritis reumatoide, mejorar la función articular, aliviar el dolor, incluyendo el dolor articular, y similares en un paciente en necesidad del mismo.