JP2005523281A - アルファ−2−デルタリガンドとシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤との組合せ - Google Patents

アルファ−2−デルタリガンドとシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤との組合せ Download PDF

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Abstract

本発明は、COX−2の選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩、およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せに関する。COX−2の選択的阻害剤の例としては、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびセレコキシブが包含される。アルファ−2−デルタリガンドの例としては、ガバペンチン、プレガバリン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸および3−(1−アミノメチル−シクロヘキシメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩が包含される。その組合せは、軟骨損傷、炎症、疼痛、および関節炎を含めたある種の疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、COX−2およびアルファ−2−デルタリガンドの選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩を含んでなる組合せに関する。組合せは、炎症および疼痛のような疾患の治療に有用である。
2300万人を超えるアメリカ人が、なんらかの形で関節炎を患っている。さまざまな形態の関節炎の中では、変形性関節症(「OA」)がもっとも一般的であり、2100万人のアメリカ人に影響を及ぼしている。OAは、関節軟骨や隣接する骨の退行変性を特徴としており、疼痛や硬直を生じうる慢性障害である。210万人を超えるアメリカ人に影響を及ぼす慢性関節リウマチ(「RA」)は、関節内層、軟骨および骨に影響を及ぼす自己免疫疾患である。
アスピリンおよび慣用の非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンは、OAおよびRAに伴う疼痛を治療するために使用される主要な薬剤である。これらの薬剤は、シクロオキシゲナーゼが介在するアラキドン酸からの細胞膜脂質の転化を阻止することによってプロスタグランジンの放出を阻害する。
現在、2つの形態のCOX、一般にシクロオキシゲナーゼ−1(「COX−1」)と称する構成アイソフォームおよび一般にシクロオキシゲナーゼ−2(「COX−2」と称する誘導性アイソフォームが知られており、その後者の発現が、炎症部位で上方制御されている。COX−1は、生理学的な役割があり、胃腸や腎臓の保護を担っていると考えられる。一方、COX−2は、病理学的役割を果たしていると考えられ、炎症状態において優勢なアイソフォームであると考えられる。慣用のCOX阻害剤は、典型的にはCOX−1およびCOX−2の両方に対して選択的でない阻害剤であり、治療上の使用は、生命に脅威となる潰瘍および腎臓毒性を含めた薬物に伴う副作用のために制限されている。選択的にCOX−2を阻害する化合物は、COX−1の阻害に伴う有害な副作用なしに抗炎症性効果を発揮する。
ヴァルデコキシブは、変形性関節症(OA)および成人慢性関節リウマチ(RA)の徴候および症状を治療するため;そして月経痙攣に伴う疼痛の治療のため米国食品医薬品局(「FDA」)によって、2001年に認可されたCOX−2特異的阻害剤である。ヴァルデコキシブ錠剤は、商品名BEXTRA(R)の下で販売されている。ヴァルデコキシブのさまざまな臨床研究の分析を総合すると、ヴァルデコキシブは、上部胃腸全体の安全性プロフィール(潰瘍、穿孔、閉塞症および胃腸内出血)について、研究された慣用のNSAID、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンよりも著しく良好に許容される。
また、ガバペンチン、プレガバリンおよび3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩を含めたアルファ−2−デルタリガンドは、炎症および疼痛の治療に有効であることが見出された。具体的には、アルファ−2−デルタリガンドは、関節における軟骨損傷の抑制に有用であり、従って変形性関節症の原因となる疾患の進行を治療するのに有効であることが以下、本明細書に記載されている。ガバペンチンは、FDAによって以前に認可されており、現在、癲癇の治療のため、そして神経因性疼痛の臨床的治療のため、商品名NEURONTIN(R)の下で販売されて
いる。また、プレガバリンおよび3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩は、それぞれ、痙攣および痛覚脱失の治療のため臨床試験中である。
アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩とヴァルデコキシブとの組合せは、哺乳動物における軟骨損傷、変形性関節症、炎症および疼痛の治療に有用であるという本明細書に開示された出願人らの発見は、以前には開示されていない。本発明による哺乳動物における軟骨損傷、変形性関節症、炎症または疼痛の治療に必要なことは、アルファ−2−デルタリガンドおよびヴァルデコキシブ、もしくはアルファ−2−デルタリガンドおよびCOX−2の別の選択的阻害剤、または独立して選択されるその医薬上許容しうる塩を含んでなる組合せの治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することである。
本発明は、COX−2の選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せを提供する。
本発明の別の実施態様は、ロフェコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
本発明の別の実施態様は、セレコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
本発明の別の実施態様は、パレコキシブ又はその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の組合せ、並びに医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における軟骨損傷の治療方法である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における炎症の治療方法である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における変形性関節症の治療方法である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における慢性関節リウマチの治療方法である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における乾癬性関節炎の治療方法である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における疼痛の治療方法である。
本発明の別の実施態様は、以下を包含する:
1.ヴァルデコキシブまたは医薬上許容しうる塩とアルファ−2−デルタリガンド
[但し、式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない]またはその医薬上許容しうる塩の組合せ。
2.アルファ−2−デルタリガンドが、式I
Figure 2005523281
(式中、R1は、水素または直鎖もしくは分枝低級アルキルであり、そしてnは、4〜6の整数である)の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
3.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンである、実施態様2に記載の組合せ。
4.アルファ−2−デルタリガンドが、式II
Figure 2005523281
(式中:
1は、炭素原子1〜6個の直鎖もしくは分枝の非置換アルキル、非置換フェニル、または炭素原子3〜6個の非置換シクロアルキルであり;
2は、水素またはメチルであり;そして
3は、水素、メチルまたはカルボキシルである)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
5.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンである、実施態様4に記載の組合せ。
6.アルファ−2−デルタリガンドが、R−(3)−(アミノメチル)−5−メチル−ヘキサン酸と称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様4に記載の組合せ。
7.アルファ−2−デルタリガンドが、3−(1−アミノエチル)−5−メチルヘプタン酸もしくは3−(1−アミノエチル)−5−メチルヘキサン酸と称する化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様4に記載の組合せ。
8.アルファ−2−デルタリガンドが、式
Figure 2005523281
〔nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
Rは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり;
1〜R14は、それぞれ独立して水素または炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、非置換であるかもしくは置換基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる、置換されたベンジルもしくはフェニルから選ばれ;
A'は、
Figure 2005523281
(式中、
Figure 2005523281
は、付く位置であり;
1〜Z4は、それぞれ独立して水素およびメチルから選ばれ;
oは、1〜4の整数であり;そして
pは、0〜2の整数であるが、但し、mが2であり、そしてnが1ある場合、式1中、Rは−SO3Hではない)から選ばれる橋かけされた環である〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
9.アルファ−2−デルタリガンドが、式III
Figure 2005523281
(式中:
mは、0〜2の整数であり;
pは、0〜3の整数であり;そして
Rは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸である)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
10.アルファ−2−デルタリガンドが、式III
Figure 2005523281
(式中:
mは、0〜2の整数であり;
pは、整数2であり;そして
Rは、
Figure 2005523281
である)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
11.アルファ−2−デルタリガンドが、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
12.アルファ−2−デルタリガンドが、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様8に記載の組合せ。
13.アルファ−2−デルタリガンドが、3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
14.アルファ−2−デルタリガンドが、3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様8に記載の組合せ。
15.アルファ−2−デルタリガンドが、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル−メチルアミンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
16.アルファ−2−デルタリガンドが、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミンと称する化合物である、実施態様8に記載の組合せ。
17.アルファ−2−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIH〔式中、Rは、−NHSO215または−SO2NHR15(式中、R15は直鎖もしくは分枝アルキルまたはトリフルオロメチルである)から選ばれるスルホンアミドである〕の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
18.アルファ−2−デルタリガンドが、N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキ
シル)−エチル]−メタンスルホンアミドと称する、またはその医薬上許容しうる塩である、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
19.アルファ−2−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIH(式中、Rが、ホスホン酸、−PO32である)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
20.アルファ−2−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩であり、そして(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−ホスホン酸および(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−ホスホン酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、実施態様8に記載の組合せ。
21.アルファ−2−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIH(式中、Rは、
Figure 2005523281
から選ばれる複素環である)の化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様8に記載の組合せ。
22.アルファ−2−デルタリガンドは、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩であり、そしてC−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)シクロヘキシル]−メチルアミンおよび4−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ペンチルアミン、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、実施態様8に記載の組合せ。
23.アルファ−2−デルタリガンドが、式III、IIIC、IIIF、IIIGもしくはIIIHの化合物、またはその医薬上許容しうる塩であり、そして
(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−ホスホン酸;
(1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル)−ホスホン酸;
(トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホ
スホン酸;
(1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−ホスホン酸;
2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
(1S−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−N−ヒドロキシアセトアミド;
(トランス)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(1S−シス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(1R−トランス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(1R−シス)2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(1S−トランス)2(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(1α,3α,4α)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(1α,3β,4β)2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(S)2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
(R)2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)N− [2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)N [2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1R−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1R−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1α,3α,4α)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1α,3β,4β)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(S)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メ
タンスルホンアミド;
(R)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
(R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
(R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,
2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン;
(1S−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン;
(トランス)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル] −メチルアミン;
(1S−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1R−トランス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1R−シス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1S−トランス)C−[3−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1α,3α,4α)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1α,3β,4β)C−[3,4−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(S)C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(R)C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
C−[3,3−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロブチル]−メチルアミン;
N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1R−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1S−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1R−トランス)N−[2−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1α,3α,4α)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(1α,3β,4β)N−[2−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(S)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
(R)N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
N−[2−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(トランス)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1R−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1S−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1S−シス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1R−トランス)3−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1α,3α,4α)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(1α,3β,4β)3−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(S)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
(R)3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
3−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン;
(1S−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシル]−メチルアミン;
(トランス)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1S−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1R−トランス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1R−シス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1S−トランス)C−[3−メチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1α,3α,4α)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1α,3β,4β)C−[3,4−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(S)C−[3,3−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]
オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(R)C−[3,3−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
C−[3,3−ジメチル−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロブチル]−メチルアミン;
(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホンアミド;
(1−アミノメチル−シクロヘキシル)−メタンスルホン酸;
(1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロヘキシル)−メタンスルホン酸;
(トランス)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1S−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1S−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1R−トランス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1R−シス)(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1α,3β,4β)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1α,3α,4α)(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(R)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(S)(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−メタンスルホン酸;
(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−ホスホン酸;
2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
N−[2−(1−アミノメチル−シクロペンチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
3−(1−アミノメチル−シクロペンチルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロペンチル]−メチルアミン;
(1−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1−アミノメチル−シクロペンチル)−メタンスルホン酸;
(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−ホスホン酸;
2−(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[2−(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
3−(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
C−[9−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]−メチルアミン;
N−[2−(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロメタンスルホンアミド;
3−(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
C−[9−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]−メチルアミン;
(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−メタンスルホンアミド;
(9−アミノメチル−ビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−メタンスルホン酸;
(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−ホスホン酸;
2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
C−[2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アダマンタン−2−イル]−メチルアミン;
N−[2−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
3−(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イルメチル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
C−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾー
ル−4−イルメチル)−アダマンタン−2−イル]−メチルアミン;
(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
(2−アミノメチル−アダマンタン−2−イル)−メタンスルホン酸;
(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−ホスホン酸;
2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン;
N−[2−(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−エチル]−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
C−[1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2] 4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン;
(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホンアミド;および
(1−アミノメチル−シクロヘプチル)−メタンスルホン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる、実施態様8に記載の組合せ。
24.アルファ−2−デルタリガンドが、式IV
Figure 2005523281
(式中:
1は、水素、炭素原子1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルであり;
2は、炭素原子1〜8個の直鎖もしくは分枝アルキル、炭素原子2〜8個の直鎖もしくは分枝アルケニル、炭素原子3〜7個のシクロアルキル、炭素原子1〜6個のアルコキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキルアルコキシ、−アルキルOH、−アルキルフェニル、−アルキルフェノキシ、−フェニルまたは置換されたフェニルであり;そしてR2がメチルである場合、R1は、炭素原子1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルである)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
25.アルファ−2−デルタリガンドが、式IV(式中、R1は、水素であり、そしてR2は、アルキルである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
26.アルファ−2−デルタリガンドが、式IV(式中、R1は、メチルであり、そしてR2は、アルキルである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
27.アルファ−2−デルタリガンドが、式IV(式中、R1は、メチルであり、そしてR2は、メチルまたはエチルである)の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
28.アルファ−2−デルタリガンドが、
3−アミノメチル−5−メチルヘプタン酸;
3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸;
3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸;
3−アミノメチル−5−メチル−デカン酸;
3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸;
3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸;
3−アミノメチル−5−メチル−トリデカン酸;
3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−トリフルオロメチル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−フェニル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−(2−クロロフェニル)−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−(3−クロロフェニル)−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−(4−クロロフェニル)−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−(2−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−(3−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−5−(4−メトキシフェニル)−ヘキサン酸;および
3−アミノメチル−5−(フェニルメチル)−ヘキサン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
29.アルファ−2−デルタリガンドが、
(3R,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;
(3R,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;
(3S,4S)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸;
(3R,4R)3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘキサン酸MP;
3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘキサン酸;
3−アミノメチル−4−イソプロピル−ヘプタン酸;
3−アミノメチル−4−イソプロピル−オクタン酸;
3−アミノメチル−4−イソプロピル−ノナン酸;
3−アミノメチル−4−イソプロピル−デカン酸;および
3−アミノメチル−4−フェニル−5−メチル−ヘキサン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
30.アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、またはその医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
31.アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、またはその医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
32.アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナン酸、またはその医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
33.アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチ
ル−デカン酸、またはその医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
34.アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカン酸、またはその医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
35.アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ドデカン酸、またはその医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
36.アルファ−2−デルタリガンドが、
(3S,5R)−3−アミノメチル−5,9−ジメチル−デカン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5,7−ジメチル−オクタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5,10−ジメチル−ウンデカン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5,8−ジメチル−ノナン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロプロピル−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロブチル−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロペンチル−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−6−シクロヘキシル−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロプロピル−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロブチル−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロペンチル−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−シクロヘキシル−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロプロピル−5−メチル−オクタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロブチル−5−メチル−オクタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロペンチル−5−メチル−オクタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−8−シクロヘキシル−5−メチル−オクタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−8−フルオロ−5−メチル−オクタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−9−フルオロ−5−メチル−ノナン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7,7,7−トリフルオロ−5−メチル−ヘプタン酸;および
(3S,5R)−3−アミノメチル−8,8,8−トリフルオロ−5−メチル−オクタン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
37.アルファ−2−デルタリガンドが、
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メトキシ−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−8−ヒドロキシ−5−メチル−オクタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−エトキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−プロポキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−イソプロポキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−tert−ブトキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フルオロメトキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−エトキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキ
サン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−フェノキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−クロロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−フルオロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−メトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−エトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−プロポキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−イソプロポキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−tert−ブトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェノキシ−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘ
キサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル6−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ヒドロキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−メトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−エトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−プロポキシ−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−イソプロポキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−tert−ブトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−フルオロメトキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−エトキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−ベンジルオキシ−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェノキシ−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−トリフルオロメチル−フェノ
キシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(4−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(3−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−7−(2−ニトロ−フェノキシ)−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−7−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタ−6−エン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−7−エン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−8−エン酸;
(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸;
(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタ−6−エン酸;
(Z)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸;
(E)−(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−6−エン酸;
(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸;
(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ノナ−7−エン酸;
(Z)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−デカ−7−エン酸;
(E)−(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ウンデカ−7−エン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6,6−トリメチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5,6−ジメチル−ヘプタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロプロピル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロブチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロペンチル−ヘキサン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−シクロヘキシル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−8−フェニル−オクタン酸;
(3S,5S)−3−アミノメチル−5−メチル−6−フェニル−ヘキサン酸;
(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−7−フェニル−ヘプタン酸;
(3R,4R,5R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−ヘプタン酸;および
(3R,4R,5R)−3−アミノメチル−4,5−ジメチル−オクタン酸、
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる、式IVの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様24に記載の組合せ。
38.アルファ−2−デルタリガンドが、式(1A)もしくは式(1B)
Figure 2005523281
〔式中:
nは、0〜2の整数であり;
Rは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり;
Aは、水素またはメチルであり;そして
Bは、
Figure 2005523281
炭素1〜11個の直鎖もしくは分枝アルキル、または−(CH2)1-4−Y−(CH2)0-4−フェニル(式中、Yは、−O−、−S−、−NR'3であり、ここでR'3は、炭素1〜6個のアルキル、炭素3〜8個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、その際、ベ
ンジルまたはフェニルは、非置換であるか、またはそれぞれ独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である〕
の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
39.Rが、−NHSO215および−SO2NHR15(式中、R15は、直鎖もしくは分枝アルキルまたはトリフルオロメチルである)から選ばれるスルホンアミドである、実施態様38に記載の組合せ。
40.Rが、ホスホン酸、−PO32である、実施態様38に記載の組合せ。
41.Rが、
Figure 2005523281
である、実施態様38に記載の組合せ。
42.Rが、
Figure 2005523281
である、実施態様38に記載の組合せ。
43.式(1A)もしくは(1B)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩が、
4−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ペンチルアミン;
3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−チオン、HCl;
(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−ホスホン酸;
3−(3−アミノ−2−シクロペンチル−プロピル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(3−アミノ−2−シクロペンチル−プロピル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;
2−シクロペンチル−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル)−プロピルアミン;
3−(3−アミノ−2−シクロブチル−プロピル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(3−アミノ−2−シクロブチル−プロピル)−4H−[1,2,4]チアジアゾール−5−オン;および
2−シクロブチル−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−2λ4−[1,2,3,5]オキサチアジアゾール−4−イル)−プロピルアミン、
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる、実施態様38に記載の組合せ。
44.式(1A)もしくは(1B)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩が、3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様38に記載の組合せ。
45.式(1A)もしくは(1B)の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩が、3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する、実施態様38に記載の組合せ。
46.アルファ−2−デルタリガンドが、式V、VI、VIIもしくはVIII
Figure 2005523281
(式中、nは、1〜4の整数であり;そして立体中心がある場合、それぞれの中心は、独立してRまたはSであることができる)の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
47.nが、2〜4の整数である、実施態様46に記載の組合せ。
48.アルファ−2−デルタリガンドが、式Vの化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様46に記載の組合せ。
49.アルファ−2−デルタリガンドが、(1α,6α,8β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸;(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)酢酸;(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸;(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸;(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸;(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸;および(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、式V、VI、VIIもしくはVIIIの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様46に記載の組合せ。
50.アルファ−2−デルタリガンドが、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,5β)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,5β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3α,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7α,9α)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
(1α,3β,5α)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−酢酸、
(1α,6α,8β)(2−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−2−イル)−酢酸、
(1α,7α,9β)(2−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−2−イル)−酢酸、
((1R,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((3αR,5R,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αR,5S,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5S,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3aS,5R,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((2R,4αS,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、
((1R,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3R,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1R,3S,6R)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3S,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((1S,3R,6S)−3−アミノメチル−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−酢酸、
((3αR,5R,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αR,5S,7αR)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5S,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((3αS,5R,7αS)−5−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−5−イル)−酢酸、
((2R,4αR,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,8αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αS,8αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸、
((2R,4αR,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αR,9αR)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、
((2S,4αS,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、および
((2R,4αS,9αS)−2−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−酢酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩、から選ばれる式V、VI、VIIもしくはVIIIの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様46に記載の組合せ。
51.アルファ−2−デルタリガンドが、(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸と称する、またはその医薬上許容しうる塩である、式V、VI、VIIもしくはVIIIの化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実
施態様46に記載の組合せ。
52.アルファ−2−デルタリガンドが、(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0.]ヘプタ−3−イル)−酢酸塩酸塩と称する式V、VI、VIIもしくはVIIIの化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、実施態様46に記載の組合せ。
53.アルファ−2−デルタリガンドが、式(1D)もしくは(1E)
Figure 2005523281
〔式中:
nは、0〜2の整数であり;
Rは、スルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり;そして
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−またはNR'1(式中、R'1は、水素、炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジル、−C(O)R'2であり、ここで R'2は、炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルもしくはフェニル、または−CO2R'3であり、その際、R'3は、炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、またはベンジルであり、そしてベンジルまたはフェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)である〕
の化合物、またはそれらの医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
54.アルファ−2−デルタリガンドが、式
Figure 2005523281
〔式中:
Rは、水素または低級アルキルであり;
1は、水素または低級アルキルであり;
2は、
Figure 2005523281
炭素原子7〜11個の直鎖もしくは分枝アルキル、または−(CH2)(1-4)−X−(CH2)(0-4)−フェニル(式中、Xは、−O−、−S−、−NR3−であり、ここでR3は、炭素1〜6個のアルキル、炭素3〜8個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり;そ
の際、フェニルおよびベンジルは、非置換であるか、またはそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、およびニトロから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
55.アルファ−2−デルタリガンドが、式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)もしくは(8)
Figure 2005523281
(式中:
1〜R10は、それぞれ独立して水素、または炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルまたはフェニルから選ばれ;
mは、0〜3の整数であり;
nは、1〜2の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
qは、0〜2の整数であり;
rは、1〜2の整数であり;
sは、1〜3の整数であり;
tは、0〜2の整数であり;そして
uは、0〜1の整数である)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのプロドラッグである、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
56.ヴァルデコキシブおよび式(9)もしくは(9A)
Figure 2005523281
(式中:
Rは、水素または低級アルキルであり;
1〜R14は、それぞれ独立して水素、炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−CO2H、−CO215、−CH2CO2H、−CH2CO215、−OR15から選ばれ、その際、R15は、炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてR1〜R8は、同時に水素であることはない)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
57.R1〜R14が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、直鎖もしくは分枝ブチル、フェニルまたはベンジルから選ばれる、実施態様56に記載の組合せ。
58.R1〜R14が、水素、メチル、エチルまたはベンジルから選ばれる、実施態様56に記載の組合せ。
59.式(9)または(9A)の化合物が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する、またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様56に記載の組合せ。
60.式(9)または(9A)の化合物が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する、実施態様56に記載の組合せ。
61.式(9)または(9A)の化合物が、
(1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シ
クロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸;
(S)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(S)−(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3,4,4−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3,4,4−テトラエチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペンチル)−
酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチル−シクロペ
ンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;および
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢酸;
(R)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(R)−(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチルシクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−メチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−メチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−イソプロピル−シクロブチル)
−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
トランス−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸;
シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジイソプロピル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジ−tert−ブチル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジフェニル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−3,3−ジベンジル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−2,2,4,4−テトラメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−2,2,3,3,4,4−ヘキサメチル−シクロブチル)−酢酸;
(R)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(S)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸;
[1R−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1α,2α,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
[1R−(1α,2α,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1α,2α,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸;
[1S−(1α,2β,3β)}−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1α,2β,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
[1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1α,2β,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2−エチル−4−メチル−シクロブチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1α,2β,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸;
[1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−
酢酸;
[1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
[1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(1α,2α,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル)−酢酸;
(3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(3S,4S))−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸;
(3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸;
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
(3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジフェニル−シクロペンチル)−酢酸;
(3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジフェニル−シクロペンチル)−酢酸;
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジベンジル−シクロペンチル)−酢酸;
(3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジベンジル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メチル−シクロ
ペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−tert−ブチル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−tert−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1R−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1S−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
(R)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(S)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1−アミノメチル−2,2,5,5−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,2β,5β)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(2R,5R)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(2S,5S)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
(1α,2α,5α)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)
−酢酸;
[1R−(1α,2α,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2α,3β))−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2α,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2α,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2α,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2α,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1S−(1α,2β,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
[1R−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;および
[1S−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸;
またはそれらの医薬上許容しうる塩:から選ばれる実施態様56に記載の組合せ。
62.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およ
びアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の組合せ、ならびに医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
63.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様62に記載の医薬組成物。
64.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様62に記載の医薬組成物。
65.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様62に記載の医薬組成物。
66.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様62に記載の医薬組成物。
67.アルファ−2−デルタリガンが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様62に記載の医薬組成物。
68.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様62に記載の医薬組成物。
69.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様62に記載の医薬組成物。
70.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様62に記載の医薬組成物。
71.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における軟骨損傷の治療方法。
72.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様71に記載の方法。
73.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様71に記載の方法。
74.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様71に記載の方法。
75.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様71に記載の方法。
76.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様71に記載の方法。
77.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様71に記載の方法。
78.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様71に記載の方法。
79.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様71に記載の方法。
80.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における炎症の治療方法。
81.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様80に記載の方法。
82.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様80に記載の方法。
83.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様80に記載の方法。
84.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様80に記載の方法。
85.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様80に記載の方法。
86.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様80に記載の方法。
87.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)
−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様80に記載の方法。
88.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様80に記載の方法。
89.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における変形性関節症の治療方法。
90.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様89に記載の方法。
91.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様89に記載の方法。
92.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様89に記載の方法。
93.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様89に記載の方法。
94.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様89に記載の方法。
95.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様89に記載の方法。
96.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様89に記載の方法。
97.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様89に記載の方法。
98.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であること
はない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における慢性関節リウマチの治療方法。
99.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様98に記載の方法。
100.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様98に記載の方法。
101.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様98に記載の方法。
102.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様98に記載の方法。
103.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様98に記載の方法。
104.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様98に記載の方法。
105.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様98に記載の方法。
106.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様98に記載の方法。
107.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における乾癬性関節炎の治療方法。
108.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様107に記載の方法。
109.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様107に記載の方法。
110.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様107に記載の方法。
111.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様107に記載の方法。
112.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様107に記載の方法。
113.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様107に記載の方法。
114.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様107に記載の方法。
115.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態107に記載の方法。
116.式
Figure 2005523281
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いて、R1およびR2が、それぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない、ヴァルデコキシブまたはその医薬上許容しうる塩およびアル
ファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要のある哺乳動物における疼痛の治療方法。
117.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンと称する化合物またはその医薬上許容しうる塩である、実施態様116に記載の方法。
118.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、実施態様116に記載の方法。
119.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンと称する化合物である、実施態様116に記載の方法。
120.アルファ−2−デルタリガンドが、ガバペンチンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様116に記載の方法。
121.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンと称する化合物である、実施態様116に記載の方法。
122.アルファ−2−デルタリガンドが、プレガバリンの医薬上許容しうる塩である化合物である、実施態様116に記載の方法。
123.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物または医薬上許容しうるその塩である、実施態様116に記載の方法。
124.アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩が、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物である、実施態様116に記載の方法。
本発明の別の実施態様は、組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様62に記載の医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様71に記載の方法である。
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様80に記載の方法である。
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様89に記載の方法である。
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様98に記載の方法である。
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様107に記載の方法である。
本発明の別の実施態様は、投与する組合せが、実施態様1〜61のいずれか一態様によるものである、実施態様116に記載の方法である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよび式IXA、IXBもしくはIXC
Figure 2005523281
(式中:
Rは、水素または低級アルキルであり;
1は、独立してメチルおよびエチルから選ばれ;
そしてR2は、独立して水素、メチルおよびエチルから選ばれる)
の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
本発明の別の実施態様は、(1−アミノメチル−3−メチルシクロヘキシル)酢酸、(1−アミノメチル−3−メチルシクロペンチル)酢酸および(1−アミノメチル−3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる、式IXA、IXBもしくはIXCの化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩である。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブおよび(R)、(S)または(R,S)異性体として上記定義された式II(式中、R2およびR3は、いずれも水素であり、そしてR1は、−(CH20-2 -i49である)の化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。
本発明の別の実施態様は、ヴァルデコキシブ、並びに(R/S)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘキサン酸、(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸および(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる上記定義された式IIの化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せである。また、化合物(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸は、一般的にプレガバリン、「CI−1008」および「S−(+)−3−IBG」としても知られている。
本発明の別の実施態様としては、以下が包含される。
ヴァルデコキシブおよび[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸と称する化合物;またはその医薬上許容しうる塩からなる組合せ。
ヴァルデコキシブおよび[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸と称する化合物からなる組合せ。
COX−2阻害剤が単位剤形で5ミリグラム〜750ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜1000ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
COX−2阻害剤が単位剤形で10ミリグラム〜500ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜750ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
COX−2阻害剤が単位剤形で20ミリグラム〜250ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜500ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
COX−2阻害剤が単位剤形で25ミリグラム〜200ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜250ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
COX−2阻害剤が単位剤形で25ミリグラム〜150ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜200ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の医薬組成物。
COX−2阻害剤が単位剤形で5ミリグラム〜750ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜1000ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で10ミリグラム〜500ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜750ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で20ミリグラム〜250ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜500ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で25ミリグラム〜200ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜250ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で25ミリグラム〜150ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜200ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
単位剤形で1ミリグラム〜50ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で10ミリグラム〜600ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で5ミリグラム〜50ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で10ミリグラム〜300ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で5ミリグラム〜25ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で25ミリグラム〜300ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で5ミリグラム〜25ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で25ミリグラム〜200ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
単位剤形で1ミリグラム〜5ミリグラムの量のヴァルデコキシブおよび単位剤形で25ミリグラム〜100ミリグラムの量のプレガバリンを含んでなる医薬組成物。
ヴァルデコキシブおよび[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸と称するアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物。
ヴァルデコキシブおよび[(1R,5R,6S)−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸と称するアルファ−2−デルタリガンドを含んでなる医薬組成物。
COX−2阻害剤が単位剤形で1ミリグラム〜50ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜600ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で5ミリグラム〜50ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で10ミリグラム〜300ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で5ミリグラム〜25ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で25ミリグラム〜300ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で5ミリグラム〜25ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で25ミリグラム〜250ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
COX−2阻害剤が単位剤形で1ミリグラム〜5ミリグラムの量のヴァルデコキシブであり、そしてアルファ−2−デルタリガンドは単位剤形で25ミリグラム〜100ミリグラムの量のプレガバリンである、上記の実施態様のいずれか一態様の治療方法。
本発明の別の実施態様は、COX−2の阻害剤がセレコキシブである、またはヴァルデコキシブがセレコキシブによって置き換えられたCOX−2阻害剤である、上記の組合せの実施態様のいずれか一態様に記載の組合せ。
本発明の別の実施態様は、COX−2阻害剤がパレコキシブであるか、またはヴァルデコキシブがパレコキシブによって置き換えられたCOX−2阻害剤である、上記の組合せの実施態様のいずれか一態様に記載の組合せ。
本発明の別の実施態様は、COX−2阻害剤が、ヴァルデコキシブ、パレコキシブおよびセレコキシブを除く下で確認された選択的COX−2阻害剤のいずれか一つであるか、またはヴァルデコキシブが、ヴァルデコキシブ、パレコキシブおよびセレコキシブを除く下で確認された選択的COX−2のいずれか一つによって置き換えられたCOX−2阻害剤である、上記の組合せの実施態様のいずれか一態様に記載の組合せである。
COX−2の阻害剤またはその医薬上許容しうる塩が5ミリグラム〜1000ミリグラムの量であり、そしてアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩は5ミリグラム〜1000ミリグラムの量である、上記の実施態様のいずれか一態様の組合せ。
発明の詳述
上記のように、本発明の組合せは、COX−2の選択的阻害剤またはその医薬上許容しうる塩およびいずれかのアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩からなる。本発明の目的では、アルファ−2−デルタリガンドは、治療する疾患で治療効果が得られる、本明細書に説明および記載されたガンマ−アミノ酪酸(「GABA」)と構造的に類似したいずれかの化合物である。換言すれば、アルファ−2−デルタリガンドは、本発明の方法に従って患者に投与したときに、生体内でGABAの生物活性形態と同様の電子構造を有するが原子は異なる生物活性形態を有する化合物が得られる化合物である。例えば、GABAそれ自体(ガンマアミノ酪酸)またはその塩を投与すると、ガバペンチンのようなアルファ−2−デルタリガンドの投与によって得られる生物活性形態とは異なる生体内で生物活性な剤が得られる。これを、下のスキーム1で説明する。ここでは生理学的pHを7.4と仮定する。
Figure 2005523281
スキーム1では、GABAの1つの優先的な生物活性形態またはその塩、およびガバペンチンの1つの優先的な生物活性形態またはその塩がある。さらに、GABAの生物活性形態およびその塩は、ガバペンチンの生物活性形態およびその塩と、全てではないが、いくつかの原子および結合を共有している。
従って、本明細書に使用される用語としてのアルファ−2−デルタリガンドは、ガンマ−アミノ酪酸またはガンマ−アミノ酪酸の塩ではない。
本発明の実施態様で提供されるアルファ−2−デルタリガンドの具体的な例は、上記の本発明の実施態様、ならびに下記参照の特許および特許出願に記載されている。また、さらなる説明のため、アルファ−2−デルタリガンドには、式(A)
Figure 2005523281
〔式中:
aは、COOH、C(O)N(H)OH、SO3H、PO32、−NHCOR12(ここで、R12は、炭素1〜6個の直鎖または分枝の非置換アルキル、ベンジルおよびフェニルから選ばれる)、−NHSO215、−SO2NHR15(ここで、R15は、炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝の非置換アルキル基またはトリフルオロメチルである)、炭素原子並びに酸素(0または1個)、硫黄(0または1個)および窒素(0〜4個)から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5員または6員の単環式複素環式基(その際、ヘテロ原子の1個は、水素原子に結合している)、または炭素原子並びに酸素(全部で0または1個)、硫黄(全部で0または1個)および窒素(全部で0〜4個)から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む8員または9員の二環式複素環式基(その際、ヘテロ原子の1個は、水素原子に結合している)であり;
bおよびRcは、独立して水素、C1−C15アルキル、C3−C15シクロアルキル、また
は2〜14個の炭素原子並びにO、SおよびNCH3から選ばれる1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルであるか、または
bおよびRcは、それらが両方付いた炭素原子と一緒になってC3−C15シクロアルキレン、2〜14個の炭素原子並びにO、SおよびNCH3から選ばれる1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキレン、C5−C15ビシクロアルキレン、または4〜14個の炭素原子並びにO、SおよびNCH3から選ばれる1個のヘテロ原子を含むヘテロビシクロアルキレンを形成するが、但し、RbおよびRcの両方が水素であることはない〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩が含まれるが、これに限定されない。
aについて好ましい複素環式基は、
Figure 2005523281
である。
アルファ−2−デルタリガンドである化合物は、アルファ−2−デルタ受容体における結合能を測定するための多くの周知のアッセイにおいてアルファ−2−デルタリガンドを検定することにより医薬または医術の当業者によって容易に確認することができる。このようなアルファ−2−デルタ受容体結合アッセイの一つは、Chauhan N. Suman, L. Webdale, D. R. Hill, and G. N. Woodruff,“Characterization of [3H]gabapentin binding to a novel site in rat brain: homogenate binding studies”Eur. J. Pharmacol., 1993; 244(3): 293-301に記載されている。
さらに、抗炎症性、鎮痛性もしくは軟骨損傷阻害効果、またはこれらの効果の任意の組合せを有するアルファ−2−デルタリガンドは、軟骨損傷、炎症または疼痛におけるアルファ−2−デルタリガンドの効果を測定するための多くの周知のアッセイにおいてアルファ−2−デルタリガンドを検定することにより医薬または医術の当業者によって容易に確認することができる。これらのアッセイには、軟骨サンプルを用いるインビトロアッセイおよび動物の全身で軟骨分解、炎症阻害または疼痛軽減を測定するインビボアッセイが包含される。
例えば、軟骨損傷のインビトロ検定に関して、ある量のアルファ−2−デルタリガンドまたは対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、そして軟骨の粗調査または組織病理学的調査によって、または例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量といったような軟骨損傷の生物学的マーカーの測定によって両試験における軟骨損傷阻害効果を研究することができる。さらに、軟骨損傷を検定するためのインビボアッセイは、次のように実施することができる:ある量のアルファ−2−デルタリガンドまたは対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に動物に投与し、そして検定するアルファ−2−デルタリガンドの動物軟骨における効果を、軟骨の粗調査または組織病理学的調査によって、急性モデルにおいて軟骨損傷により影響を受けた関節の機能制限における効果を観察することによって、または例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量といったような軟骨損傷の生物学的マーカーを測定することによって評価することができる。軟骨損傷阻害性を有するアルファ−2−デルタリガンドを確認するいくつかの方法を以下に記載する。アルファ−2−デルタリガンドを確認するためのアッセイにおいて投与する量は、使用する特定のアッセイに左右されるが、いずれにしても、特定のアッセイに効果的に適応させることができる化合物の周知の最大量よりも多くはない。
同様に、疼痛緩和性を有するアルファ−2−デルタリガンドは、多くのインビボ動物疼痛モデルのいずれか一つを用いて確認することができる。例えば、アロディニアの静的または動的モデルにおいて疼痛緩和効果を有するある種のアルファ−2−デルタリガンドを確認するための方法は、知られている(M. J. Field, 等,“Gabapentin and pregabalin,
but not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components of
mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat”, Pain, 1999; 80:391-398参照)。
さらに同様に、抗炎症性を有するアルファ−2−デルタリガンドは、多くのインビボ動物炎症モデルのいずれか一つを用いて確認することができる。例えば、炎症モデルの例として、米国特許第6,329,429を参照のこと。これは、参照により本明細書に組み込まれている。
さらに同様に、抗関節炎性を有するアルファ−2−デルタリガンドは、多くのインビボ動物関節炎モデルのいずれか一つを用いて確認することができる。また、例えば関節炎モデルの例については、米国特許第6,329,429号を参照のこと。
すべてのアルファ−2−デルタリガンドは、商業的にまたは有機化学の当業者に周知の合成方法論によって容易に入手可能である。例えば、上記のようなガバペンチンを包含する式Iのアルファ−2−デルタリガンドおよびその医薬上許容しうる塩、並びにその製造は、米国特許第4,024,175号およびその分割出願である米国特許第4,087,544号に記載されており、これらは、いずれも参照により本明細書に組み込まれている。
さらに、上記ようなプレガバリンを包含する式IIのアルファ−2−デルタリガンドおよびその医薬上許容しうる塩、並びにその製造は、米国特許第5,563,175号に記載れており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
用語は、下記定義された通りであるか、または明細書に特記された通りである。
用語「プレガバリン」は、痙攣および神経因性疼痛の治療のための第三相臨床試験におけるアルファ−2−デルタリガンドを意味することを認識すべきである。プレガバリンは、これらの試験においてBIDまたはTIDのいずれかで150ミリグラム/日〜600ミリグラム/日の総日用量で投与される。プレガバリン、別名(S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸は、以下:
Figure 2005523281
に記載された構造を有する。
上記定義された式IIの化合物のジアステレオマーおよび鏡像異性体またはそれらの医薬上許容しうる塩が、本発明の組合せ中に用いることができることは、認識しなければならない。
上記のような式III、IIIC、IIIF、IIIGまたはIIIHのアルファ−2−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、PCT国際出願公開第WO 99/31075号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
上記のような式IVのアルファ−2−デルタリガンド、およびその医薬上許容しうる塩、
並びにそれらの製造は、PCT国際出願公開第WO 00/76958号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
上記のような式(1A)および(1B)のアルファ−2−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、PCT国際出願公開第WO 99/31074号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
上記のような式V、VI、VIIおよびVIIIのアルファ−2−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、PCT国際出願公開第WO 01/28978号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
上記のような式(1D)および(1E)のアルファ−2−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、PCT国際出願第WO99/31057号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
上記のような式
Figure 2005523281
のアルファ−2−デルタリガンドおよびその医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、PCT国際出願第WO 98/17627号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
上記のような式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)および(8)のアルファ−2−デルタリガンドおよびそれらの医薬上許容しうる塩、ならびにそれらの製造は、PCT国際出願第WO 99/61424号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれている。
また、上記式(1)において、mが2であり、そしてnが1である場合、Rはスルホン酸であることはできないということを認識すべきである(Suman-Chaulan N., 等, European Journal of Pharmacology, 1993 ; 244:293-301)。
式(9)および(9A)のアルファ−2−デルタリガンド、およびそれらの医薬上許容しうる塩、並びにそれらの製造は、PCT国際出願第WO 99/21824号に記載されて
おり、これは参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の組合せに有用な別のアルファ−2−デルタリガンド、本発明の組合せを含んでなる医薬組成物、並びに本発明の組合せを使用する方法、およびその製造は、WO 02/22568A1およびWO 02/30871A1に教示されたアルファ−2−デルタリガンドを包含し、これらは参照により本明細書に組み込まれている。
上記参照された全ての米国特許およびWO刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。
(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物は、(S,S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸および(3S,4S)−1−(アミノメチル)−シクロペンタン酢酸の名称によっても知られていることを認識しなければならない。(3S,4S)−(1−アミノメチル−
3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物は、以下:
Figure 2005523281
に記載された構造を有する。
[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸と称する化合物は、以下:
Figure 2005523281
に記載された構造を有することは認識しなければならない。
本発明の目的では、COX−2の選択的阻害剤としては、
ABT−963;
ヴァルデコキシブ;
BMS−347070;
セレコキシブ;
チラコキシブ;
式(B)
Figure 2005523281
の化合物;
CS−502[Chemical Abstracts Service Registry Number (“CAS Reg. No.”) 176429-82-6];
(6aR,10aR)−3−(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テ
トラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[ b,d ]ピラン−9−カルボン酸(「CT−3」);
CV−247;
2(5H)−フラノン、5,5−ジメチル−3−(1−メチルエトキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−(「DPF」);
エトリコキシブ、
GW−406381;
チラコキシブ;
メロキシカム;
ニメスリド;
2−(アセチルオキシ)安息香酸、3−[(ニトロオキシ)メチル]フェニルエステル(「NCX(4016)」;
パレコキシブ;
P54(CAS Reg. No. 130996-28-0);
ロフェコキシブ;
RevlMiD;
2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソ−5−イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(「S−2474」);
5(R)−チオ−6−スルホンアミド−3(2H)−ベンゾフラノン(「SVT−2016」);および
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]−(メタンスルホンアミド(「T−614」)、またはそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩が包含される。
用語「ヴァルデコキシブ」は、4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味し、これは米国特許第5,633,272号;同第5,859,257号;および同第5,985,902号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれている。ヴァルデコキシブは、変形性関節症、慢性関節リウマチ、月経困難症および全般的な疼痛の治療のためにFDAによって認可されており、そして商品名“Bextra”の下で販売されている。ヴァルデコキシブは、偏頭痛の治療については臨床試験中である。ヴァルデコキシブは、その医薬上許容しうる塩よりも好ましく、以下:
Figure 2005523281
に記載された構造を有する。
用語「ロフェコキシブ」は、4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2(5H)−フラノンと称する化合物を意味する。ロフェコキシブは、変形性関節症、全般的な疼痛および術後疼痛の治療のためにFDAによって認可されており、そして慢性関節リウマチの治療については以前に登録されている。ロフェコキシブは、商品名“Vioxx”の下で販売されている。ロフェコキシブは、現在、若年性慢性関節リウマチ、結直腸癌、結直腸癌予防、家族性大腸腺腫症(「FAP」)およびポリポーシス−特発性腺腫(polypos
is-spontaneous adenomatous)の予防の処置のために臨床試験中である。ロフェコキシブは、以下:
Figure 2005523281
に記載された構造を有する。
用語「セレコキシブ」は、4−(5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味する。セレコキシブは、現在、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび家族性大腸腺腫症の治療のためFDAによって認可されている。セレコキシブは、商品名"Celebrex"の下で販売されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、肺癌の化学予防および術後疼痛の治療ため臨床試験中であり、そして月経困難症の治療については登録されている。セレコキシブは、以下:
Figure 2005523281
に記載された構造を有する。
本明細書に記載されたCOX−2阻害剤に対して「選択的」なる用語は、COX−1による化合物のIC50の比率を、COX−2による化合物のIC50の比率で割ると5よりも大きい、または等しいことを意味し、その際、比率は、下記のインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイで測定する。本発明の組合せに有用な選択的COX−2阻害剤を確認するために必要なことは、下記の生物学的方法3〜6に記載された一対のアッセイの一つで化合物を検定することである。好ましい選択的COX−2の阻害剤は、下の生物学的方法3に記載されたアッセイにおいてCOX−1に対して5倍を超える選択性を有する。
本発明の目的では、用語「関節炎」には、変形性関節症、慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎が包含される。抗関節炎効果を有するアルファ−2−デルタリガンドは、上記いずれか一つの関節炎疾患および障害のいずれか1つまたは2つ以上の症状について部分的にまたは全体的に進行を阻害する、さらなる進行を防ぐ、または進行を逆転させる上記定義された化合物である。
本発明の組合せを単独でまたは下記定義された医薬組成物中に含めて投与することによ
って治療できる哺乳動物の別の疾患および障害としては、発熱(リウマチ熱およびインフルエンザおよび別のウィルス感染を伴う発熱を含む)、鼻風邪、月経困難症、月経性痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸不全症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌(例えば大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍癌;白血病およびリンパ腫を含めた造血性悪性腫瘍;ホジキン病;再生不良性貧血、皮膚癌および家族性大腸腺腫症)、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性の胃腸病変、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症プラーク破裂を含む)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む)、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害(急性および慢性)、自己免疫性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経疾患、疼痛(腰および首の疼痛、頭痛並びに歯痛を含む)、歯肉炎、脳のアミロイド血管障害、向知性または認知増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉または関節の挫傷または変形、腱炎、皮膚障害(例えば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎)、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、火傷、糖尿病(I型およびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む)、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜の瘢痕化、強膜炎、免疫欠損症(例えばヒトのエイズおよびネコのFLV、FIV)、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチア感染症(例えばライム病、エーリキア症)、原生動物疾患(例えばマラリア、ジアルジア、コクシジウム)、生殖障害(好ましくは家畜)、癲癇、痙攣および敗血症性ショックが包含される。
用語「C1−C15アルキル」は、炭素原子1〜15個を有する非置換の直鎖または分枝アルキル基を意味し、メチル、ブチル、イソ−ペンチル、4−ノニル、4,4,5,6−テトラメチルデシル等が包含されるが、これらに限定されない。
成句「低級アルキル」は、炭素原子1〜6個を有する直鎖または分枝アルキル基または基を意味し、そしてメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が包含される。
成句「炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル」は、直ぐ上で定義された成句「低級アルキル」と同様のことを意味する。
用語「アルキル」は、炭素原子1〜8個の直鎖または分枝基であり、特に明記しない限り、メチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、tert−ブチルおよびオクチルが包含されるが、これらに限定されない。アルキルは、非置換であるかまたはヒドロキシもしくは1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい。好ましい基は、メチルおよびエチルである。
用語「アルケニル」は、1または2または3個の二重結合を含む炭素原子2〜8個の直鎖または分枝基であり、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、プロペン−3−イル、1−ヘキセン−3−イルおよびヘプタ−1,3−ジエン−7−イルが包含されるが、これらに限定されない。アルケニルは、非置換であるかまたは1〜3個のフッ素原子によって置換されていてもよい。
用語「C3−C15シクロアルキル」は、非置換であるかまたは1もしくは2個の低級アルキル基で置換された炭素原子3〜15個を含む単環式炭素環式基を意味する。C3−C15シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロノニルおよびシクロペンタデシルが包含
されるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜7個の環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘプチルが包含されるが、これらに限定されない。
成句「炭素原子3〜6個のシクロアルキル」は、炭素原子3〜6個の環式基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、非置換であるかまたは1もしくは2個の低級アルキル基で置換された、炭素原子2〜14個並びにO、SおよびNCH3から選ばれる1個のヘテロ原子を含む単環式基を意味する。ヘテロシクロアルキルには、1−メチル−アジリジン−2−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イルおよび5−オキサシクロペンタデシルが包含されるが、これらに限定されない。
用語「C3−C15シクロアルキレン」は、非置換であるかまたは1もしくは2個の低級アルキル基で置換された、炭素原子3〜15個を含む単環式炭素環式gem二価基を意味する。C3−C15シクロアルキレンには、1,1−シクロプロピレン、1,1−シクロノニレンおよび1,1−シクロペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、炭素原子2〜14個並びにO、SおよびNCH3から選ばれる1個のヘテロ原子を含む単環式gem二価基を意味し、1−メチル−2,2−アジリジニレン、1−メチル−4,4−ピペリジニレンおよび5−オキサ−1,1−シクロペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
用語「C5−C15ビシクロアルキレン」は、非置換であるかまたは1もしくは2個の低級アルキル基で置換された、炭素原子5〜15個を含む二環式炭素環式gem二価基を意味する。C5−C15ビシクロアルキレンには、2−ビシクロ[2.2.1]ペンチレン、3−ビシクロ[3.3.1]ノニレンおよび14−ビシクロ[11.2.0]ペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロビシクロアルキレン」は、非置換であるかまたは1もしくは2個の低級アルキル基で置換された、炭素原子4〜14個並びにO、SおよびNCH3から選ばれる1個のヘテロ原子を含む二環式gem二価基を意味する。ヘテロビシクロアルキレンには、1−アザ−2−ビシクロ[2.2.1]ペンチレン、2−チア−3−ビシクロ[3.3.1]ノニレン、および14−メチル−14−アザ−15−ビシクロ[11.2.0]ペンタデシレンが包含されるが、これらに限定されない。
ベンジルおよびフェニル基は、非置換であるか、またはそれぞれハロゲン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキルおよびNH2から独立して選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
用語「アルコキシ」は、基−O−アルキルを意味し、アルキルは上記定義された通りである。
本発明の式(1A)、(1B)、III、IIIC、IIIF、IIIGおよびIIIHの化合物を定義するた
めに使用する用語は、以下に記載する通りである。
スルホンアミドは、式−NHSO215または−SO2NHR15のものであり、ここでR15は炭素1〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル基またはトリフルオロメチルである。
アミドは、式−NHCOR12の化合物であり、ここでR12は炭素1〜6個の直鎖または
分枝アルキル、ベンジルおよびフェニルである。
ホスホン酸は、−PO32である。
スルホン酸は、−SO3Hである。
ヒドロキサム酸は、
Figure 2005523281
である。
複素環は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる1〜6個のヘテロ原子を有する1〜2個の環の基である。
好ましい複素環は、
Figure 2005523281
である。
用語アルキルは、炭素原子1〜11個の直鎖または分枝基であり、特に明記する場合を除いて、メチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびn−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル並びにウンデシルが包含されるが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、炭素3〜8個であり、そして特に明記しない限りシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
ベンジルおよびフェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、CF3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい。ハロゲンが、好ましい。
アルコキシは、アルキルについて上記定義された通りである。
ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり、そしてフッ素および塩素が好ましい。
カルボアルコキシは、−COOアルキルであり、ここでアルキルは上記の通りである。カルボメトキシおよびカルボエトキシが好ましい。
式(9)および(9A)の化合物を定義するために使用する用語としては、以下が挙げられる。
(a)用語「低級アルキル」は、炭素1〜4個の直鎖または分枝基である;
(b)用語「アルキル」は、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝基であり、特に明記された場合を除いてメチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、ペンチルが包含されるが、これらに限定されない;そして
(c)ベンジルおよびフェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、CF3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選ばれる
1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、ハロゲンが好ましい。
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称するアルファ−2−デルタリガンドは、「CI−1045」としても知られていることを認識すべきである。
本明細書で使用しているように、成句「軟骨損傷」は、関係する関節の内および周辺の組織肥大を特徴とする、硝子軟骨表面の劣化を伴うまたは伴わない、硝子軟骨および軟骨下骨の障害を意味する。
成句「治療する」は、上記いずれか一つの疾患および障害のいずれか一つ以上の症状について、部分的にまたは全体的に進行を阻害するか、さらなる進行を防ぐかまたは進行を逆転させる上記定義された本発明の組合せを投与することを意味する。
また、本発明の組合せは、1つまたは2つ以上の原子が、通常知られている性質の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された他は上で列挙されたものと同じである、同位元素的に標識化された化合物を包含する。本発明の化合物に含めることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが包含される。前記同位体および/または別原子の別の同位体を含む、本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位元素的に標識化された本発明の化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位元素を取り込んだものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された同位体、すなわち3Hおよび炭素−14、すなわち14Cは、特に製造および検出が容易であるため好ましい。さらに、ジウテリウム、すなわち2Hのようなより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなり、例えば生体内の半減期が増加するか、または必要な用量が減少して、ある種の治療上の利点を得ることができるため、いくつかの状況では好ましい。本発明における上記化合物の同位元素的に標識化された化合物は、一般に、同位元素的に標識化されてない試薬を、容易に入手可能な同位元素的に標識化された試薬で置換して、上記参照により組み込まれた、またはスキーム中および/または下の実施例および製造に開示された方法を実施することにより製造することができる。
当業者は、本発明の組合せが、さまざまな疾患の治療に有用であることがわかる。また、当業者は、本発明の組合せを特定の疾患の治療に使用する場合、本発明の組合せは、その疾患に使用するさまざまな既存の治療剤と組合せることができることがわかる。
慢性関節リウマチの治療では、本発明の組合せは、TNF−α阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体、およびTNF受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel(R))、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金といったような剤と組合せることができる。
また、本発明の組合せは、変形性関節症の治療のための既存の治療剤との組合せで使用することができる。組合せに使用する適切な剤としては、標準非ステロイド系抗炎症剤(以下のNSAIDのもの)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、COX−2阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内治療剤例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばhyalganおよびsynviscが包含される。
また、本発明は、炎症性のプロセスおよび疾患を治療するための方法または医薬組成物であって、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳動物に本発明の組合せを投与することからなり、その際、前記炎症性のプロセスおよび疾患は、上記定義された通りであり、そして前記阻害性の組合せを、以下:
A.)関節がひどく炎症を起こしているだけでなく、同時に細菌、真菌、原生動物および/またはウイルスによって感染している場合、前記阻害性の組合せを、抗生剤、抗真菌剤、抗原生動物剤および/または抗ウイルス性治療剤の1つまたは2つ以上と組合せて投与する;
B.)疼痛および炎症の多層治療が望ましい場合、前記阻害性の組合せを、本質的に
(1) NSAID;
(2) H1−受容体アンタゴニスト;
(3) キニン−B1およびB2−受容体アンタゴニスト;
(4) PGD−、PGF−、PGI2−およびPGE−受容体アンタゴニストからなる群より選ばれるプロスタグランジン阻害剤;
(5) トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;
(6) 5−、12−および15−リポキシゲナーゼ阻害剤;
(7) ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4およびLTB4−阻害剤;
(8) PAF−受容体アンタゴニスト;
(9) 1つまたは2つ以上の親水基を有するオーロチオ基の形態の金;
(10) シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群より選ばれる免疫抑制剤;
(11) 抗炎症性グルココルチコイド;
(12) ペニシラミン;
(13) ヒドロキシクロロキン;
(14) コルヒチンを含めた痛風治療剤;アロプリノールを含めたキサンチンオキシダーゼ阻害剤;並びにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選ばれる尿酸排出促進剤;からなる群から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の構成メンバを含む別の炎症媒介物質の阻害剤と組合せて投与する;
C.老人病の哺乳動物に見られる疾患状態、症候群および症状について老齢の哺乳動物を治療する場合、前記阻害性の組合せを、本質的に、
(1) 記憶喪失および記憶障害を妨げる認知治療;
(2) アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、鬱血性心不全および心筋梗塞の影響を相殺することを意図する、
a. 利尿剤;
b. 血管拡張剤;
c. β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;
d. アンギオテンシン−II変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤)(単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共に);
e. アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト;
f. レニン阻害剤;
g. カルシウムチャネル遮断薬;
h. 交感神経遮断薬;
i. α2−アドレナリンアゴニスト;
j. α−アドレナリン受容体アンタゴニスト;および
k.HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症剤);からなる群より選ばれる抗高血圧剤および別の心臓血管薬;
(3) 以下から選ばれる抗腫瘍剤;
a.以下から選ばれる抗有糸分裂性薬;
i.以下から選ばれるビンカアルカロイド;
[1] ビンブラスチンおよび
[2] ビンクリスチン;
(4) 成長ホルモン分泌促進剤;
(5) 強い鎮痛剤;
(6) 局所および全身麻酔剤;ならびに
(7) H2−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および別の胃保護剤:からなる群より独立して選ばれる1つまたは2つ以上の構成メンバーと組合せて投与する:の条件下で1つまたは2つ以上の別の治療活性剤と組合せて使用する前記方法または組成物に関する。
本発明の活性成分は、本質的に、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、IL−1処理および放出阻害剤、ILra、H1−受容体アンタゴニスト;キニン−B1およびB2−受容体アンタゴニスト;プロスタグランジン阻害剤、例えばPGD−、PGF−、PGI2−およびPGE−受容体アンタゴニスト;トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;5−および12−リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4およびLTB4−阻害剤;PAF−受容体アンタゴニスト;さまざまな親水基を有するオーロチオ基の形態の金;免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート;抗炎症性グルココルチコイド;ペニシラミン;ヒドロキシクロロキン;痛風治療剤、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノールおよび尿酸排出促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン:を包含するこのような阻害剤の種類およびその例からなる群より選ばれる1つまたは2つ以上の構成メンバーを含む別の炎症媒介物質の阻害剤と組合せて投与することができる。
また、本発明の組合せは、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートと組合せて使用することができる。
また、本発明の組合せは、高血圧を含めたアテローム性動脈硬化症の影響、アンギナを含めた心筋虚血、鬱血性心不全および心筋梗塞を相殺することを意図する、血管拡張剤、例えばヒドララジン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプロプラノロール、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、α2−アドレナリンアゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症剤)、例えばロバスタチンまたはアトロバスタチンから選ばれる抗高血圧剤および別の心臓血管薬と組合せて使用することができる。
また、本発明の組合せは、抗生剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤または同様の治療剤の1つまたは2つ以上と組合せて投与することができる。
また、本発明の組合せは、CNS剤、例えば抗うつ剤(例えばサートラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばL−ドーパ、リキップ、ミラペックス、MAOB阻害剤、例えばセレジンおよびラザジリン、comP阻害剤、例えばTasmer、A−2阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤)および抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネ
ートと組合せて使用することができる。
また、本発明の組合せは、骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマクスおよび免疫抑制剤、例えばFK−506およびラパマイシンと組合せて使用することができる。
また、本発明は、単独または意図する組合せを形成する1つまたは2つ以上の別の治療剤と共になる本発明の組合せ製剤に関し、その際、前記の異なる薬物は、放出時間の異なる前記薬物の制御放出形態にすることによって異なる半減期を有し、これにより比較的均一な投薬が実施される;または、ヒトでない患者の場合、組合せに使用する前記薬物が飼料組成物の混合物中で一緒になって存在する医薬用飼料剤形が包含される。さらに、本発明によれば、併用投与(co−administration)が提供され、その際、薬物の組合せは、組合せに記載された前記薬物の同時投与によって実施され、これには、異なる剤形および投与経路による併用投与;規則正しく連続的であるが異なる投薬スケジュールによる組合せの使用が含まれており;それによって前記組合せを構成する個々の薬物を前記患者に同時に投与しなくても、含まれる前記薬物の所望の血漿レベルは、治療する患者で維持されている。
用語「薬物」には、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドが包含され、そしてさらに1つまたは2つの上記の別の治療剤を包含することができる。
本発明の方法は、上記疾患および障害の1つまたは2つ以上で苦しむ哺乳動物を治療するためのヒトおよび動物用医薬品に有用である。
用語「哺乳動物」には、ヒト、伴侶動物、例えばネコおよびイヌ、並びに家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジが包含される。
本明細書に使用する成句「家畜動物」は、飼いならされた四足獣のことであり、肉やさまざまな副産物となるもの、例えば、畜牛およびウシ属の別の構成メンバを含めたウシ動物、家畜ブタおよびイノシシ属の他の構成メンバを含めたブタのような動物、ヒツジおよびヒツジ属の他の構成メンバを含めたヒツジ動物、家畜ヤギおよびヤギ属の他の構成メンバー;専門化された作業、例えば役畜としての用途のために育てられた家畜化された四足獣、例えば家畜ウマおよびウマ科ウマ属の他の構成メンバを含めたウマ動物、または捜査および見張り仕事のため、例えば飼いならされたイヌおよびイヌ属の他の構成メンバを含めたイヌ動物;そして主にレクリエーションの目的で育てられた飼いならされた四足獣、例えばウマおよびイヌの構成メンバだけでなく、イエネコおよびネコ科ネコ属の他の構成メンバを含めたネコ動物が包含される。
本発明の方法の実施に必要なことは、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の組合せを、治療する状態を予防する、阻害するまたは逆転させるのに治療上有効な量で投与することである。本発明の組合せは、直接、または下記のように医薬組成物で投与することができる。
本発明の組合せの治療上有効量または単に有効量は、一般に患者の体重1kg当たりヴァルデコキシブ約1〜約300mg/kg、そして患者の体重1kg当たりアルファ−2−デルタリガンド約1〜約300mg/kg、またはその医薬上許容しうる塩である。典型的な用量は、正常な体重の成人患者において組合せのそれぞれの成分について、約10〜約5000mg/日である。臨床的な設定では、例えば米国食品医薬品局(「FDA」)のような監査機関は、特定の治療上有効量を義務づけることができる。
本発明の方法による治療するいずれか一つの上記疾患および障害の1つまたは2つ以上の症状を治療するか、予防するかまたは逆転させるために、本発明の組合せの有効量または治療上有効量を構成するものを決定する際、一般に、医療従事者または獣医は、食品医薬品局または同等の機関を含めた医療従事者または獣医の経験、ガイドライン、公示された臨床的研究、患者の(すなわち哺乳動物の)年齢、性別、体重および一般状態、ならびに治療する疾患、障害または状態のタイプおよび程度、そしてもしあれば患者による別の薬剤使用の見地から多くの因子を考察する。このように、投与する用量は、上記参照された範囲もしくは濃度内にあってよいし、またはそれ以外で、すなわち個々の患者の必要、治療する状態のひどさ、そして使用する特定の治療製剤に応じてこれらの範囲より下または上のいずれかで変化させることができる。特定の状況での適当な用量の決定は、医学または獣医学分野のスキルの範囲内である。一般に、治療は、特定の患者について最適よりも少ない用量の本発明の組合せを用いて開始することができる。その後、その状況下で最適な効果が得られるまで、少ない増加分で用量を高めることができる。便宜上、1日の総用量を分割して、所望により日中に少しずつ投与することができる。
ここでは簡潔に、そして以下でさらに十分に説明する本発明の組合せの医薬組成物は、本発明の組合せを医薬担体との単位剤形で処方することによって製造する。単位剤形のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性の経口用の液剤および懸濁剤、ならびに1つまたはいくつかのより多数の用量単位を含み、個々の用量に小分することができる容器中にパックされた非経口液剤である。
医薬希釈剤を含めた適切な医薬担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル;糖、例えばラクトースおよびスクロース;デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン;セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロース;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;植物油、例えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油;プロピレングリコール、グリセリン;ソルビトール;ポリエチレングリコール;水;寒天;アルギン酸;等張性の生理食塩水およびリン酸塩緩衝溶液;並びに医薬製剤に通常使用される別の適合しうる物質である。
また、本発明に使用される組成物は、別の成分、例えば着色剤、着香剤および/または保存剤を含むことができる。これらの物質は、存在する場合、通常、比較的少量で使用される。また、組成物は、所望により、上記の疾患および障害のいずれかを治療するために一般に使用される別の治療剤を含むことができる。
前述の組成物中ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンド組合せの活性成分パーセンテージは、広い範囲内で変化することができるが、実際は、固形組成物中で少なくとも10%、そして一次液体組成物中で少なくとも2%の総濃度で存在するのが好ましい。もっとも満足のいく組成物は、活性成分の比率がかなり高く、例えば約95%まで存在するものである。
本発明の組合せを投与する好ましい経路は、経口または非経口である。例えば、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドのそれぞれ両方について、有用な静脈内用量は、5〜50mgであり、そして有用な経口投薬は、20〜800mgである。用量は、上記疾患の治療に使用される投薬範囲内であるか、または医師によって記載された患者の必要によって決定される。
本発明の組合せは、あらゆる形態で投与することができる。単位剤形で投与することが好ましい。また、本発明に使用する本発明の組合せの単位剤形は、上記疾患の治療に有用な別の化合物を含むことができる。さらに、本発明の組合せを投与するのに有用な医薬製
剤の説明を、以下に提供する。
本発明の方法において、ヴァルデコキシブ、並びに式I、II、III、IIIC、IIIF、IIIG
、IIIH、IV、(1A)、(1B)、V、VI、VII、VIII、(9)および(9A)の化合物であるアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩(ガバペンチン、プレガバリン、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸塩酸塩、および(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸を含む)からなる本発明の組合せを使用する利点は、組合せを構成する化合物が比較的非毒性であること、製造容易であること、化合物が十分に許容される事実そしてIVおよび薬剤の経口投与が容易であることが包含される。さらに、通常、アルファ−2−デルタリガンドは、身体中で広く代謝されない。
重要な別の利点は、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドについて上記の独立した抗炎症性および疼痛軽減性があるため、所望により、軟骨損傷、関節炎、炎症および/または疼痛で苦しむ患者の治療に使用する従来のNSAID抗炎症剤および/またはNSAID疼痛緩和剤の量が軽減されるか、またはさらに排除することができるということである。NSAID抗炎症剤および鎮痛剤は、望ましくない副作用、例えば胃腸管の出血および潰瘍を生じうることが知られている。これらの副作用は、本発明を、NSAID剤を使用する補助食品または代用治療に用いることによって軽減または排除することができる。
本発明の組合せのさらなる利点は、哺乳動物における疾患または障害を治療するための組合せ投与において、使用する組合せのヴァルデコキシブおよび/またはアルファ−2−デルタリガンドの用量を、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドをそれぞれ単独で投与する場合に使用するよりも、用量を少なくできるということである。この利点により、組合せのそれぞれの成分を単独で投与する治療効果の合計を超える組合せの相乗的治療効果が予想される。
さらなる利点は、アルファ−2−デルタリガンド単独では、軟骨損傷の治療に有用であり、このため、変形性関節症の根底にある疾患の病状を治療するのに有用であることが下に示されているが、アルファ−2−デルタリガンドの急性投与(例えば5日以下の投与)は、典型的には疼痛の即時緩和に有効でないこともまた知られていることである。一方、アルファ−2−デルタリガンドの長期投与は、疼痛緩和に有効であることがわかっている。さらに、ヴァルデコキシブのようなCOX−2選択的阻害剤は、急性または慢性的に投与した時に、有効な疼痛緩和剤となることはよく知られている。ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドを含んでなる本発明の組合せでは、都合よくそして貴重なことにアルファ−2−デルタリガンド単独の投与では不可能な急性疼痛が緩和され、そしてまた、変形性関節症の疾患進行が阻害される。
本発明の組合せに用いられるいくつかの化合物は、さらに医薬上許容しうる塩を形成することができ、酸付加塩および/または塩基性塩が含まれるがこれらに限定されない。酸付加塩は、塩基性化合物から形成されるが、塩基付加塩は、酸性化合物から形成される。全てのこれらの形態は、本発明の組合せに有用な化合物の範囲内である。
本発明の組合せに有用な塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、無機酸、例え
ば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導される非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される非毒性塩が包含される。従って、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図される(例えば、Berge S.M. 等,“Pharmaceutical Salts,”J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1参照)。
本発明の組合せに有用な塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を、慣用の方法で非毒性塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造する。化合物の遊離塩基形態は、このように形成した酸付加塩を慣用の方法で塩基と接触させて、化合物の遊離塩基形態を単離することによって再生することができる。本発明の方法により製造された化合物の遊離塩基形態は、ある種の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性等において幾分それらのそれぞれの酸付加塩形態と異なるが、その他の点で、本発明の目的では、化合物の遊離塩基形態とそれらのそれぞれの酸付加塩形態とは、同等である。
本発明の組合せに有用な酸性化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、非毒性金属カチオン、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンまたはアミン、特に有機アミンと接触させることによって製造することができる。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン(Na+)、カリウムカチオン(K+)、マグネシウムカチオン(Mg2+)、カルシウムカチオン(Ca2+)等が包含される。適切なアミンの例は、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインである(例えばBerge,前出,1977参照)。
本発明の組合せに有用な酸性化合物の塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、慣用の方法で塩を製造するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造することができる。化合物の遊離酸形態は、このように形成した塩形態を慣用の方法で酸と接触させ、化合物の遊離酸を単離することによって再生することができる。本発明の組合せに有用な化合物の遊離酸形態は、ある種の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性等においてそれらの個々の塩形態と幾分異なるが、他の点では、本発明の目的において、塩はそれらの個々の遊離酸と同等である。
本発明の組合せに有用なある種の化合物は、非溶媒和形態だけでなく水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の組合せに有用なある種の化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有し、そしてそれぞれの中心は、RまたはS配置で存在することができる。本発明の組合せは、アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩のジアステレオマー、鏡像異性体、エピマー形態およびそれらの混合物を用いることができる。
さらに、本発明の組合せに有用なある種の化合物は、幾何異性体、例えば1,2−ジ置換されたアルケニル基のエントゲーゲン(E)およびツザンメン(Z)異性体またはジ置換された環式基のシスおよびトランス異性体として存在することができる。本発明の組合せは、アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩のいずれかのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)またはツザンメン(Z)異性体およびそれらの混合物を用いることができる。
本発明の組合せに有用なある種の化合物は、2つまたはそれ以上の互変異性形態として存在することができる。化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化/脱エノール化等を経て相互変換することができる。本発明の組合せは、アルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩のいずれかの互変異性形態およびそれらの混合物を用いることができる。
本発明の組合せに有用なヴァルデコキシブまたはアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の合成のための中間体は、上記参照により組込まれた、または有機化学の分野で周知のさまざまな合成方法を適応させることにより有機化学の当業者によって製造することができる。これらの合成方法は、例を挙げれば、例えば、Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc. New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989;the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989,by Wiley-Interscience;the text Advanced Organic Chemistry, 第4版, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992;またはthe Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985の文献中に見出すことができる。別法として、熟練技術者は、広く入手可能なデータベース、例えばthe Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohioまたは MDL Information Systems GmbH (formerly Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germanyから入手可能なものを調べることによって化学文献に中間体を製造するための有用な方法を見出すことができる。
本発明の組合せに有用な化合物の製造では、市販供給源から購入することができる出発物質、試薬、溶媒および触媒を使用することができるか、またはそれらは、上記を引用された参考文献または情報源の方法を適応させることによって容易に製造することができる。本発明の化合物を製造するのに有用な出発物質、試薬、溶媒および触媒の市販供給源としては、例えばThe Aldrich Chemical CompanyおよびSigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerlandの他の子会社、または Lancaster Synthesis Ltd. United Kingdomが包含される。
本発明の組合せに有用ないくつかの化合物の合成では、出発物質、中間体または反応性官能基を含む反応生成物を用いることができる。化学反応の際に、反応性官能基は、使用する反応条件に対して反応性基を実質的に不活性にする保護基を用いて保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を実施する前に出発物質へ導入する。保護基がもはや必要なくなると、保護基を除去することができる。ヴァルデコキシブまたはアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の合成における保護基導入およびその後のそれらの除去は、当業者のスキル範囲内である。保護基を導入し、除去する方法は、知られており、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第2版, Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991を参照のこと。これは参照により本明細書に組み込まれている。
従って、例えば、以下のような保護基は、アミノ、ヒドロキシルおよび別の基:カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチル;アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β
−トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)およびβ−ヨードエトキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC);トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS);並びに別の基、例えばトリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル(Ts)、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルを保護するために用いることができる。保護基を除去する方法の例としては、例えば水素化触媒、例えば炭素上10%パラジウムの存在下、50psiで水素ガスを用いたCBZ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)等を用いたBOC基の酸加水分解、シリル基とフッ化物イオンとの反応、および亜鉛金属を用いたTCEC基の還元分解が包含される。
本発明の組合せに有用なヴァルデコキシブまたはアルファ−2−デルタリガンドもしくはその医薬上許容しうる塩の製造は、参照により上記の特許または特許出願刊行物および2002年2月22日に出願の米国暫定出願第60/359,295号に組み込まれている。
上記の疾患および障害を治療する、特に疼痛、変形性関節症を治療する、および軟骨損傷を阻害する本発明の組合せの新しく発見された能力は、下記のように動物モデルで確かめられた。
生物学的方法I
ウサギにおける実験的な変形性関節症の誘発(ウサギにおけるEOA)
正常なウサギに麻酔をかけ、そして右膝関節の前内側を切開する。前十字靱帯を露出させて切断する。創傷を閉じ、そして動物を個々のケージに収容し、運動させて、自由に食餌を摂取させた。ウサギに、ビヒクル(水)、ヴァルデコキシブおよびガバペンチンからなる組合せ、またはヴァルデコキシブおよび3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4h−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩からなる組合せのいずれかを与えた(1グループ当たり10匹のウサギ)。各グループには、1日当たり3回投薬し、ヴァルデコキシブ/ガバペンチングループでは、ヴァルデコキシブ20mg/kg/用量/ガバペンチン100mg/kg/用量摂取させ、そしてヴァルデコキシブ/3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4h−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩グループでは、ヴァルデコキシブ20mg/kg/用量/3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4h−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩50mg/kg/用量を摂取させた。手術後8週にウサギを安楽死させ、そして脛骨の基部末端および大腿骨の遠位末端を各動物から除去した。
巨視的な等級付け
大腿骨顆および脛骨高平部における軟骨変化を解剖顕微鏡下で別々に等級付けした(Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY)。侵食の深さは、次のように0〜4のスケールで等級付けした:等級0=正常な表面;等級1=最小の原線維形成または表面のわずかな黄色がかった変色;等級2=侵食が表面または中間層にしか達してない;等級3=侵食が深部層に達している;等級4=侵食が軟骨下骨に達している。表面積変化を測定し、mm2で表示した。また、代表的な試験片を組織学的な等級付け(下記を参照のこと)に使用した。
組織学的な等級付け
大腿骨顆および脛骨高平部の病変領域からの軟骨の矢状断面において組織学的評価を実
施した。連続切片(5μm)を準備し、サフラニン−Oで染色した。Mankin等の組織学−組織化学的スケールを用いて2人の独立した観察者によってOA病変のひどさを0〜14のスケールに等級付けした。このスケールは、サフラニン−O染色の損失(スケール0〜4)、細胞変化(スケール0〜3)、血管によるタイドマーク(tide mark)の浸潤(スケール0〜1)そして構造変化(スケール0〜6)に基づいてOA病変のひどさを評価する。この後者のスケール上では、0は、正常な軟骨構造を示し、そして6は、軟骨の軟骨下骨への侵食を示す。評価系は、複数の部分における最もひどい組織学的な変化に基づく。
膝の内側および側面区画の滑膜の代表的な試験片を下にある組織から切り取った。試験片を、固定し、包埋し、上記のように切断し(5μm)、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。各区画について、評価する目的で2つの滑膜試験片を検定し、そして各区画から最も高い評点を確保した。平均値を算出し、膝全体を一つの単位とみなした。滑膜炎のひどさを、2人の独立した観察者によって0〜10のスケールに等級付けし、3つの組織学的基準:滑液の内層細胞過形成(スケール0〜2);絨毛の過形成(スケール0〜3);そして単核および多形核細胞による細胞浸潤の程度(スケール0〜5):の評点を加えた。0は、正常な組織を示す。
統計的分析
平均値およびSEMを算出し、そしてMann-Whitney U−試験を用いて統計的分析を行った。
これらの研究結果では、ヴァルデコキシブ/ガバペンチン試験組合せは、例えば、脛骨高平部の病変の大きさを縮小することによって軟骨損傷を軽減することが期待される。ヴァルデコキシブ/3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩の試験組合せは、大腿骨顆および脛骨高平部の両方について損傷評点を低くすることが期待される。また、後者の試験組合せは、高平部の損傷範囲を縮小することもまた期待される。また、これらの観察により、後者の組合せは、組織学的損傷を縮小することが期待される。さらに、両方の組合せは、滑液変化の形跡を縮小することが期待される。結論として、これらの組合せで導き出された研究結果から、ヴァルデコキシブ/アルファ−2−デルタリガンド組合せは、この軟骨損傷モデルに生じた軟骨および別の組織への損傷における有意な効果を有すると考えられる。前述の研究から、アルファ−2−デルタリガンド、例えば3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物およびガバペンチンは、ヒトおよび他の哺乳動物の障害における軟骨損傷の治療に有効であることが確かめられた。このような治療では、疼痛および別の二次的な症状を改良するのみである既存の治療とは異なる利点が得られる。このモデルにおける3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩およびガバペンチンの有効性は、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、ガバペンチンおよび別のアルファ−2−デルタリガンドが、軟骨損傷の予防および/または治療に臨床的に有用な効果を有することを示している。
生物学的方法2
軟骨損傷のラットモデルにおける一ナトリウムヨードアセテート誘発性変形性関節症(「MIAラット」)
この場合も組織学的分析によって確かめられるこのモデルにおける変形性関節症の誘
発の結果は、影響を受けた関節内の関節炎状態の発症(トルイジンブルー染色の損失を特徴とする)と骨増殖体の形成である。組織学的変化に関係があるのは、関節軟骨の濃度依存性分解であり、これは、関節炎の病変の生化学的分析または組織病理分析により、影響を受けた関節を含む四肢の後脚重量分布への影響、関節中のプロテオグリカンまたはヒド
ロキシプロリンの高められた量の存在によって証明される。アルファ−2−デルタリガンドを、急性モデル、例えばちょうど14日の期間を有するインスタントMIAラットモデルに投与した場合、疼痛の緩和に有効でないことがよく知られていることから、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドの本発明の組合せについて観察されることが期待される後脚重量分布影響は、本発明の組合せによる急性疼痛の緩和および軟骨損傷の直接阻害能力に起因する。
MIAモデルにおける本発明の組合せの投与は、後述の実験によって説明する。
本発明の組合せは、疼痛および炎症を緩和して、軟骨損傷を阻害する。
0日目のMIAラットモデルにおいて、雄ウィスターラット(150g)の右の関節炎関節と左の健康な関節との間で後脚の重量差をインキャパシタンステスター(incapacitantce tester)モデル2KG(Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom)により測定した。インキャパシタンステスターは、この測定を容易にする、ラットの前肢を支える外見上傾斜した前方壁と2つの重量検知パッド(それぞれの後脚について1つ)とを備えた室を上部に有する。次いで、イソフルオリン(isofluorine)でラットに麻酔をかけ、そして膝蓋下靭帯を通して右後脚の膝関節にモノヨードアセテート(「MIA」)1.0mgを注射した。関節へMIAを注射した結果、解糖が阻害され、周囲の軟骨細胞が最終的に死滅する。さらに、14日間、毎日、ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドの組合せまたはビヒクル(この場合、水)をラットに投与した。ヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドの組合せを典型的にはそれぞれ1日につきラット1kg当たり30mg(30mg/kg/日)の用量で投与したが、研究する化合物の必要に応じて他の用量、例えば10mg/kg/日、30mg/kg/日、60mg/kg/日および100mg/kg/日から独立して選ばれる用量で投与することもできる。このモデルにおけるヴァルデコキシブおよびアルファ−2−デルタリガンドの適当な用量を決定することは、医薬分野の通常のスキルレベル内にある。本実験では、本発明の組合せ投与は、場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によるものである。7および14日後、後脚の重量分布を、再び測定した。典型的に、ビヒクルのみを投与された動物では、右後脚よりも影響を受けてない左後脚上により大きな重量をかけたが、本発明の組合せを投与された動物では、後脚間のより正常な(すなわち、健康な動物により近い)重量分布を示すことが期待される。後脚機能の変化のパーセント阻害を治療動物対対照動物についての後脚重量分布におけるパーセント変化として算出した:後脚機能における変化のパーセント阻害
Figure 2005523281
式中:
ΔWCは、ビヒクルのみを投与された対照動物の健康な左肢と関節炎の肢
との間の14日目に測定された後脚重量差であり;
そしてΔWGは、本発明の組合せを投与された動物の健康な左肢と関節炎の肢との間の14日目に測定された後脚重量差である。
後脚重量分布データの結果は、通常「%阻害」として示す。
上記実験から期待されるMIAラットデータから、ヴァルデコキシブを、ガバペンチン、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、3−(2−アミノ−1−シクロペンチル−エチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、および3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩
から選ばれるアルファ−2−デルタリガンドと組合せて包含してなる本発明の組合せは、軟骨損傷の予防または治療に有効であることが確かめられた。
次いでMIAラットモデルにおける生化学的または組織病理学的な終点を測るために上記研究において数匹の動物を殺し、そして関節炎の右膝関節および反対側の左膝関節の両方における遊離プロテオグリカンの量を生化学的分析によって測定した。反対側の左膝関節の遊離プロテオグリカンの量から健康な関節の遊離プロテオグリカンの量についてのベースライン値を得た。さらに本発明の組合せを投与した動物における関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量、そしてさらにビヒクルのみを投与された動物における関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量を、反対側の左膝関節のプロテオグリカンの量と独立して比較した。関節炎の右膝関節中で減ったプロテオグリカンの量を反対側の左膝関節の対照と比較してプロテオグリカンのパーセント損失として示した。
典型的には、結果を「プロテオグリカン損失(%)」および「プロテオグリカン損失の阻害(%)」として示し、その際、プロテオグリカン損失のパーセント阻害は、{[(ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失(%))−(本発明の組合せによる関節からのプロテオグリカン損失)]÷(ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン損失(%))}×100として算出した。
上記の予想されるMIAラットデータからは、本発明の組合せ、例えばヴァルデコキシブと3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩および(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸塩酸塩から選ばれるアルファ−2−デルタリガンドとの組合せは、ヒトを含めた哺乳動物の患者における軟骨損傷の治療について有効であることがわかる。
生物学的方法3
COX−2の選択的阻害剤は、以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることによって確認することができる。
ヒトインビトロアッセイ
ヒト細胞ベースのCOX−1アッセイ:
健常ボランティアから得たヒト末梢血液は、3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10体積に希釈する。直ちに得た血小板に富んだ血漿を12mMトリス−HCl(pH7.4)および1.2mM EDTAを含む0.14M塩化ナトリウムで洗浄する。次いで、血小板を、血小板緩衝液(0.2%BSAおよび20mM Hepesを含むハンクス緩衝液(Caを含まない))で洗浄する。最終的に、洗浄されたヒト血小板(HWP)を2.85×108の細胞/mlの濃度で、血小板緩衝液中に懸濁し、そして使用するまで室温で保存する。HWP懸濁液(70μlアリコート、最終的に2.0×107細胞/ml)を96−穴U底プレート中に置き、そして12.6mM塩化カルシウム10μlアリコートを加える。血小板を、A23187(最終的に10μM, Sigma)を用いてDMSO中に溶解した試験化合物(0.1〜100μM)(最終濃度;0.01%未満)と共に37℃で15分間インキューベートする。EDTA(最終的に7.7mM)を添加して反応を停止し、そして上澄液中のTxB2を、ラジオイムノアッセイキット(Amersham)を製造者の手順に従って用いて定量する。
ヒト細胞ベースのCOX−2アッセイ:
ヒト細胞ベースのCOX−2アッセイは、以前に説明されたようにして実施することができる(Moore 等, Inflamm. Res., 45, 54, 1996)。96−穴平底プレート中のコンフルエントのヒト臍静脈内皮細胞(HUVECs, Morinaga)を、2%FBSを含むRPMI1640(80ml)で洗浄し、そしてhIL−1β(最終濃度300U/ml,R & D Systems)
と共に37℃で24時間インキューベートする。洗浄後、活性化HUVECを、DMSO(最終濃度;0.01%未満)中に溶解された試験化合物(最終濃度;0.1nM−1μM)と共に37℃で20分間インキューベートし、そして0.2%BSA、20mM Hepesを含むハンクス緩衝液中のA23187(最終濃度30mM)を用いて37℃で15分間刺激する。上澄液中の6−ケト−PGF1α(PGI2の安定な代謝物質)は、ラジオイムノアッセイ法を用いて数量化することができる(抗体;Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham)。
イヌインビトロアッセイ:
以下のイヌ細胞ベースのCOX−1およびCOX−2のアッセイは、Ricketts 等, Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446に報告されている。
イヌCOX−1活性の評価のためのプロトコール:
試験化合物を、アッセイを実施する前日に可溶化し、DMSO 0.1mL/ハンクス安定化塩溶液(HBSS)9.9mLで希釈し、そして4℃で一晩保存する。アッセイを実施する日に、ドナーのイヌからクエン酸塩添加血液を抜き、室温で、25分間190×gで遠心分離し、次いで生成した血小板に富んだ血漿をさらなる手順のため新しい管へ移す。血小板を、室温で、1500×gで10分間遠心分離することによって洗浄する。ハンクス緩衝液(Caを含まない)を0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)および20mM HEPESと共に含んでなる血小板緩衝液で血小板を洗浄する。次いで、血小板試料を、1.5×107/mLに調節し、その後、カルシウムイオノホア(A23187)50μlを塩化カルシウム溶液と共にプレート中の試験化合物希釈物50μlに加え、1.7μM A23187および1.26mM Caの最終濃度にする。次いで、洗浄されたイヌ血小板100μlを加え、そして試料を37℃で15分間インキューベートし、その後、77mM EDTA20μlを加えることによって反応を停止する。次いで、プレートを4℃で、10分間2000×gで遠心分離し、その後、50μlの上澄液を、酵素−イムノアッセイ(EIA)によって、トロンボキサンB2(TXB2)について検定する。TXB2のpg/mLを、各プレートに含まれる基準線から算出し、そこから試験化合物についてのCOX−1およびIC50値のパーセント阻害を算出することが可能である。
イヌのCOX−2活性を評価するためのプロトコール:
DH82として示されるAmerican Type Culture Collectionからのイヌ組織球腫(マクロファージ様)細胞系統を、さまざまな試験化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコールの設定に使用することができる。これらの細胞のフラスコに10μg/mLのLPSを加え、この後、フラスコ培養液を一晩インキューベートする。COX−1のプロトコールについての上記と同様の試験化合物の希釈物をCOX−2のアッセイに使用することができ、アッセイを実施する前日に準備する。培養フラスコからこすって細胞を収穫し、次いで1%ウシ胎児血清入りの最小イーグル培地(MEM)で洗浄し、2分間1500rpmで遠心分離し、そして3.2×105細胞/mlの濃度に調節する。そこで試験化合物の希釈物50μlにMEM中のアラキドン酸50μlを加えて10μMの最終濃度にし、そして同様に細胞懸濁液100μlを加えて1.6×105細胞/mLの最終濃度にする。試験試料懸濁液を1時間インキューベートし、次いで4℃、1000rpmで10分間遠心分離し、各試験化合物の試料50μlアリコートをEIAプレートに供給する。EIAを、プロスタグランジンE2(PGE2)について実施し、そしてPGE2のpg/mL濃度を、各プレートに含まれる基準線から算出する。このデータから、試験化合物についてCOX−2のパーセント阻害およびIC50値を算出することが可能である。COX−1およびCOX−2阻害の研究は、数ヶ月の期間にわたって繰返し実施することができる。結果を平均して一つのCOX−1:COX−2の比率を算出する。
COX−1およびCOX−2についての全血アッセイは、当分野で知られており、その方法は、例えばC. Brideau等, A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of
Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase inhibitors, Inflammation Research, 第 45巻, 第68-74頁 (1996)に記載されている。これらの方法は、必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用することができる。
生物学的方法4
ラットにおけるカラギーナン誘発性足浮腫
雄Sprague-Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)を一晩絶食させる。右後脚の足首より上にマーカーを用いて線を引き、そして脚容積測定器 (Muromachi)を用いて水の排水量により脚容積(V0)を測定する。動物には、ビヒクル(0.1%メチルセルロースまたは5%Tween 80)または試験化合物(体重100g当たり2.5ml)のいずれかを経口的に与える。次いで、1時間後、動物の右後脚に□−カラギーナン(生理食塩水(Zushikagaku)中1%w/v懸濁液0.1ml)を皮内注射し(Winter 等., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544, 1962; Lombardino 等, Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975)、そして3時間後、脚体積(V3)を測定し、そして容積の増加(V3−V0)を算出する。従来のNSAIDで達成できる最大阻害が60〜70%であるため、ED30値を算出する。
生物学的方法5
ラットにおける胃潰瘍:
試験化合物の胃潰瘍誘発性は、慣用の方法を改良することによって評価することができる(Ezer 等, J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin 等, J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977)。一晩絶食させた雄Sprague-Dawleyラット(5週齢、Charles River Japan)をビヒクル(0.1%メチルセルロースまたは5%Tween 80)または試験化合物(体重100g当たり1ml)のいずれかを経口的に与える。6時間後に、頚椎脱臼によって動物を殺す。胃を除去して、そして1%ホルマリン溶液(10ml)で膨張させる。大湾に沿って切断することにより胃を切開する。少なくとも1つの胃潰瘍または出血しているびらん(斑状出血を含む)を示すラットの数から、潰瘍の発生率を算出する。動物は、実験中、食物にも水にも近付かなかった。
生物学的方法6
COX−1およびCOX−2活性阻害のイヌ全血エキソビボ測定
イヌ全血でのエキソビボ法を用いてCOX−1およびCOX−2の活性に対する試験化合物のインビボ阻害能力を評価することができる。3匹のイヌに、試験化合物5mg/kgを0.5%メチルセルロースビヒクル中の経口強制飼養により投与して服用させ、そして3匹のイヌは、非処理にする。投薬前に、ゼロ時間の血液試料を研究の全てのイヌから集め、投薬後2および8時間の血液試料を採集する。(A)カルシウムイオノホアA23187(最終濃度50μM;これはCOX−1活性測定のためのトロンボキサンB2(TXB2)の生成を刺激する);または(B)リポ多糖類(LPS)(最終濃度10μg/mL;これはCOX−2活性測定のためのプロスタグランジンE2(PGE2)の生成を刺激する)のいずれか2μLを含む試験管を準備する。刺激されてないビヒクル入りの試験管を対照として用いることができる。血液試料500μLを上記の各試験管に加え、その後、カルシウムイオノホアを含む試験管の場合、37℃で1時間、そしてLPSを含む試験管の場合、一晩インキューベートする。凍結した血漿試料を解凍した後にしばしば生じる血漿の凝血を防止するため、インキュベートした後、EDTA10μLを加えて最終濃度を0.3%にする。インキューベートした試料を4℃で遠心分離し、生成した血漿試料〜200μLを集めてポリプロピレン96−穴プレート中、−20℃で保存する。本研究について終了点を測定するため、Caymanから入手可能な酵素免疫アッセイ(EIA)キットを
使用し、抗体に対するトレーサーの競合的結合原理、そして比色法による終了点測定を用いてTXB2およびPGE2の生成を測定する。血漿試料を、診断法または研究ツールキットに供給された標準量の範囲に近付けるため希釈する、すなわちTXB2については1/500、そしてPGE2については1/750にする。
測定したパーセント阻害が非処理対照について測定されたものより大きい場合、COX阻害を観察する。上記表中のパーセント阻害は、以下の式に従って簡単なやり方で算出する:
Figure 2005523281
データ分析:
統計的プログラムパッケージ、SYSTAT (SYSTAT, INC.)およびMacintosh版StatView (Abacus Cencepts, Inc.)を使用することができる。試験化合物で処理したグループと対照グループとの間の差分は、分散分析を用いて試験することができる。濃度(用量)対パーセント阻害の対数−線形回帰線の式からIC50(ED30)値を算出することができる。
上記の選択的COX−2阻害剤は、上記の少なくとも1つの方法よって確認するか、または確認することができ、そしてイヌまたはヒトアッセイにおいてCOX−2の阻害に関して0.001μM〜3μMのIC50値を示すか、または示すと考えられる。
上記のように、COX−2の選択性は、COX−2阻害に対するCOX−1阻害のIC50値に関する比率によって測定することができる。一般に、5を超えるCOX−1/COX−2阻害比率を示す化合物は、十分なCOX−2選択性を有するといえる。
生物学的方法7
ラットにおけるカラギーナン誘発性熱痛覚過敏:
熱痛覚過敏は、Hargreaves等(1988)の改良された方法に従ってラット足底試験(Ugo Basile, Italy)を用いて評価した。高くなったガラス台上の3つの個別のパースペックスボックスからなる装置にラットを順化させた。台の下にある可動性の放射熱源を所望の脚に焦点を合わせ、脚の引っ込め時間(paw withdrawal latencies「PWL」)を記録した。PWLを、各動物の両後脚について3回測定した。この平均は、左右の後脚についてのベースラインを表す。各PWLの間に動物に少なくとも5分与えた。装置を調整して約10秒のPWLを得た。組織損傷を予防するため自動遮断点を20秒にした。ベースラインのPWLを測定した後、動物の右後脚にカラギーナン(20mg/mlの100μL)を足底内注射して与えた。上記と同様のプロトコールに従ってカラギーナン投与の2時間後(この時点は、痛覚過敏のピークの始まりを示す)にPWLを再評価し、痛覚過敏が発症したことを確認した。カラギーナン後、2.5時間で試験化合物を経口的に投与した(1mL/kgの体積)。薬物投与後、さまざまな時間でPWLを再評価した。
上記疾患を治療するための哺乳動物への本発明の組合せの投与は、必ずしもそうとは限らないが、医薬剤形で組合せの投与により実施することが好ましい。
本発明の組合せは、様々な経口および非経口剤形で製造し、投与することができる。このように、本発明の組合せは、注射によって、すなわち静脈内に、筋内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹膜内に投与することができる。また、本発明の組合せは、例えば鼻腔内への吸入によって投与することができる。さらに、本発明の組合せは、経皮的に投与することができる。以下の剤形が、活性成分として化合物またはその化合物の対応
する医薬上許容しうる塩のいずれかを含むことができることは、当業者に明白である。活性化合物は、一般に処方物の約5%〜約95重量%の濃度で存在する。
本発明の組合せから医薬組成物を製造する際、医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が包含される。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することができる1つまたは2つ以上の物質であることができる。
散剤では、担体は微粉砕された活性成分との混合物中にある微粉砕された固形物である。
錠剤では、活性成分を適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに成形する。
散剤および錠剤は、合計約5%〜約70%の活性化合物を含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等である。用語「製剤」は、活性化合物と、カプセル供給担体としてのカプセル化物質との処方物を包含するものとし、その際、活性成分は、別の担体と共にまたはなしで担体に囲まれており、このように会合してなる。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
坐剤を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして撹拌によって活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解した均質の混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷まし、それによって凝固させる。
液形製剤は、液剤、懸濁剤および乳濁剤、例えば水またはプロピレングリコール水溶液が包含される。注射剤では、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の液剤に処方することができる。
経口使用に適した液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。
経口使用に適切な水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘性物質、例えば天然または合成ガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび別のよく知られた懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
また、使用直前に、経口投与のための液形製剤に変換することになっている固形製剤が包含される。このような液形には、液剤、懸濁剤および乳濁剤が包含される。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は活性成分の適当な量を含んでなる単位用量に小分けされる。単位剤形は、パック製剤であることができ、パッケージには、個別的な量の製剤、例えばパケット単位に区切られた錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤が含まれている。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自体であることができるし、または適当な数のこれ
らのいずれかのパック形態あることができる。
単位用量の製剤における活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に従って0.01〜1000mg、好ましくは1〜100mgで変えるまたは調節することができる。また、所望により、組成物は、別の適合しうる治療剤を含むことができる。
上記の疾患を治療する薬剤としての治療用途において、本発明の医薬方法で用いる組合せは、治療する疾患または障害の少なくとも1つの症状を治療するのに有効な用量で投与する。本発明の組合せの各活性成分1日約1mg/kg〜約100mg/kgの初期用量が、有効である。各活性成分の約25mg/kg〜約75mg/kgの日用量範囲が、好ましい。しかし、用量は、患者の必要、治療する状態のひどさおよび使用する組合せによって、変えることができる。特定の状況における適当な用量の決定は、技術の熟練の範囲内である。一般に、組合せの最適用量未満のより少用量で治療を開始する。その後、その状況下の最適効果に達するまで、用量を少ない増加分によって高める。便宜上、1日の総用量を分割して、所望により1日の間に少しずつ投与することができる。典型的な用量は、約0.1mg/kg〜約500mg/kgであり、理想的には約25mg/kg〜約250mg/kgであり、これは治療する特定の疾患の治療に有効な量である。
イヌに好ましい組成物は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、逆相乳濁剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤および濃縮物からなる群より選ばれ、場合により治療するイヌの飲用水に加えた摂取可能な液体経口剤形からなる。これらの液体剤形はいずれも当分野でよく知られている方法に従って処方する場合、治療するイヌに直接投与ることができるし、または治療するイヌの飲用水に加えることができる。一方、濃縮液体形態は、最初に所定量の水に添加し、ここから直接イヌに投与するかまたはイヌの飲用水に添加するためにアリコート量を回収して処方することができる。
好ましい組成物では、選択的COX−2阻害剤またはその医薬上許容しうる塩、および/またはアルファ−2−デルタリガンドまたはその医薬上許容しうる塩の遅延、持続および/または制御放出が行われる。このような好ましい組成物には、COX−2イソ酵素活性の80%以上の阻害およびアルファ−2−デルタ結合の80%以上の阻害を生じ、そしてCOX−2のIC50およびアルファ−2−デルタ結合のIC50の少なくとも3倍の本発明の組合せ活性成分の血漿中濃度を、少なくとも2時間;好ましくは少なくとも4時間;好ましくは少なくとも8時間;より好ましくは、少なくとも12時間;さらにより好ましくは少なくとも16時間;なおさらにより好ましくは少なくとも20時間;そして最も好ましくは少なくとも24時間得られる全てのこのような剤形が包含される。好ましくは、上記剤形の中には、COX−2イソ酵素活性の80%以上の阻害およびアルファ−2−デルタ結合の80%以上の阻害を生じ、そして活性成分の個々のIC50の少なくとも5倍の本発明の組合せの活性成分の血漿中濃度を、少なくとも2時間、好ましくは少なくとも2時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間、そして最も好ましくは少なくとも24時間得られるものが包含される。より好ましくは、COX−2イソ酵素活性の90%以上の阻害およびアルファ−2−デルタ結合の90%以上の阻害を生じ、そして活性成分の個々のIC50の少なくとも5倍の本発明の組合せの活性成分の血漿中の濃度を、少なくとも2時間、好ましくは少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間、そして最も好ましくは少なくとも24時間得られる上記剤形が包含される。
以下の実施例は、本発明の組合せおよび医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる本発明の医薬組成物を説明する。実施例は、代表的なものだけであり、そしていかなる点においても本発明を限定するものとして解釈されない。
処方物実施例1
Figure 2005523281
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、ヴァルデコキシブ、ラクトースおよびコーンスターチ(混合用)を均一に混合した。コーンスターチ(ペースト用)を、水200mL中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを使用して混合粉末を造粒した。湿った顆粒を8番のハンドスクリーンに通して80℃で乾燥した。乾燥顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして、圧縮して錠剤にした。上記疾患の一つの治療では、このような錠剤を1日1〜4回ヒトに投与することができる。
処方物実施例2
コーチング錠:
処方物実施例1の錠剤を、慣用の方法で、シュクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタおよび着色剤の被羅列でコートした。
処方物実施例3
注射バイアル:
ヴァルデコキシブ250g、ガバペンチン500gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを二回蒸留水3L中で2M塩酸を用いてpH6.5に調整した。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに満たし、無菌条件下で凍結乾燥して、無菌封止した。各注射バイアルは、ヴァルデコキシブ12.5mgおよびガバペンチン25mgを含む。
処方物実施例4
坐剤:
ヴァルデコキシブ50g、(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸塩酸塩25g、ダイズレシチン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶かして型へ注ぎ、冷やした。各坐剤は、ヴァルデコキシブ50mgおよび(1α,3α,5α)(3−アミノメチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸塩酸塩25mgを含む。
処方物実施例5
液剤:
液剤は、二回蒸留水940mL中のヴァルデコキシブ0.5g、3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン塩酸塩1g、NaH2PO4・12H2O 9.38g、Na2HPO4:12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから製造した。2M塩酸を用いて溶液のpHをpH6.8に調整した。溶液を二回蒸留水で1.0Lに希釈し、照射によって滅菌した。液剤25mL体積は、ヴァルデコキシブ12.5mgおよび3−(2−アミノメチル−4−メチル−ペンチル)−4H−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン塩酸塩25mgを含む。
処方物実施例6
軟膏剤:
ヴァルデコキシブ100mg、3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩500mgを、無菌条件下でワセリン99.4gと混合した。軟膏剤5g部分は、ヴァルデコキシブ5mgおよび3−(1−アミノメチル−シクロヘプチルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩25mgを含む。
処方物実施例7
カプセル剤:
各カプセルがヴァルデコキシブおよび3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩をそれぞれ25mg含むように、ヴァルデコキシブ2kgおよび3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩2kgを慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
処方物実施例8
アンプル:
ヴァルデコキシブ2.5kgおよびガバペンチン2.5kgの溶液を二回蒸留水60L中に溶解した。溶液は無菌濾過し、濾液をアンプルに充填した。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、無菌封止した。各アンプルは、ヴァルデコキシブおよびガバペンチンをそれぞれ25mg含む。
COX−2の選択的阻害剤およびアルファ−2−デルタリガンドを、同時投与のために一つのカプセル剤、錠剤、アンプル、液剤等で一緒に処方することは望ましいが、本発明の方法を実施する目的に、必要なわけではない。また、本発明の組合せのCOX−2の選択的阻害剤およびアルファ−2−デルタリガンドは、それぞれ独立して任意の形態、例えば処方物実施例1〜8いずれか一つの形態で処方して、同時にまたは別の時間に投与することができる。
以下の実施例は、本発明の組合せの活性成分および医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤の個別的な処方物を含んでなる本発明の医薬組成物を説明する。実施例は、代表的なものだけであり、そしていかなる点においても本発明を限定するものとして解釈されない。
処方物実施例9
Figure 2005523281
3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩、ラクトースおよびコーンスターチ(混合用)を、均一に混合した。コーンスターチ(ペースト用)を、水200mL中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペーストを用いて混合粉末を造粒した。湿った顆粒を、8番のハンドスクリーンに通して80℃で乾燥した。乾燥顆粒を、1%ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして圧縮して錠剤にした。
ヴァルデコキシブの注射バイアル処方物:
ヴァルデコキシブ500gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、二回蒸留水3L中で2M塩酸を用いてpH6.5に調節した。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌封止した。
各注射バイアルは、ヴァルデコキシブ25mgを含む。
このようなCI−1045を含む錠剤は、上記の疾患の治療のため1日1〜4回ヒトに投与することができ、そして、ヴァルデコキシブを含む注射液は、1日当たり1または2回ヒトに投与することができ、その際、上記の疾患の1つを治療するため、注射による投与は、場合により錠剤の投与と同時または別の時間である。
処方物実施例10
CI−1045を含むコーチング錠:
処方物実施例9の錠剤を、慣用の方法でシュクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタおよび着色剤の被羅列でコートした。
ヴァルデコキシブを含むカプセル剤:
各カプセルがヴァルデコキシブ25mgを含むように、ヴァルデコキシブ2kgを、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
このようなCI−1045を含むコーチング錠は、上記疾患の治療のため、1日1〜4回ヒトに投与することができ、そしてヴァルデコキシブを含むカプセル剤は1日当たり1または2回ヒトに投与することができ、その際、カプセル剤の投与は、上記疾患の1つを治療するため場合により錠剤の投与と同時または異なる時間である。
処方物実施例11
処方物実施例1〜10に引用されたアルファ−2−デルタリガンドを(3S,4S)−
(1−アミノメチル−3,4−ジメチルシクロペンチル)−酢酸と称される化合物に置き換えた処方物実施例1〜10のいずれか一つの処方物。
処方物実施例12
処方物実施例1〜10に引用されたアルファ−2−デルタリガンドを[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸と称される化合物に置き換えた処方物実施例1〜10のいずれか一つの処方物。
さらに、上記の疾患または障害を治療するため本発明の組合せを哺乳動物に投与することからなる本発明の方法は、同時に異なる疾患を治療するために使用することができることを認識すべきである。例えば、炎症および痙攣の両方の治療を必要とする哺乳動物において炎症および痙攣の両方を治療するためには、本発明の組合せによるアルファ−2−デルタリガンドと組合せた選択的COX−2の阻害剤の投与を、上記のように実施することができる。
上記のように、本発明の組合せは、上記疾患、特に炎症、疼痛、軟骨損傷および痙攣といったような症状を伴うものの既存の治療とは異なる利点を提供する。
本発明をある種の特定の実施態様に関して記載し、説明してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく方法およびプロトコールのさまざまな適応、変更、改変、置換、削除または付加を実施することができることは認識される。例えば、ヴァルデコキシブが具体的に記載された上記実施態様、好ましい実施態様および実施例のいずれかにおいて、ヴァルデコキシブの代わりにセレコキシブおよびロフェコキシブ(これらに限定されない)を含めたいずれかのCOX−2の選択的阻害剤を用いることは、本発明の範囲内である。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、そしてこのような請求の範囲は、妥当な程度まで広く解釈されるものとする。
記載された本発明の組合せおよびそれらの使用に伴い、本発明のさまざまな実施態様を、本明細書に請求する。

Claims (10)

  1. ヴァルデコキシブまたは医薬上許容しうる塩とアルファ−2−デルタリガンド
    [但し、式
    Figure 2005523281
    (式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ、その際、式(XVIIa)の化合物の場合を除いてR1およびR2がそれぞれ同時に水素であることはない)の化合物ではない]またはその医薬上許容しうる塩の組合せ。
  2. アルファ−2−デルタリガンドがガバペンチンである、請求項1に記載の組合せ。
  3. アルファ−2−デルタリガンドがプレガバリンである、請求項1に記載の組合せ。
  4. アルファ−2−デルタリガンドが、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン塩酸塩と称する化合物である、請求項1に記載の組合せ。
  5. アルファ−2−デルタリガンドが、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸と称する化合物、またはその医薬上許容しうる塩である、請求項1に記載の組合せ。
  6. 請求項1に記載の組合せおよび医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  7. 請求項2〜5のいずれか1項に記載の組合せおよび医薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 哺乳動物における軟骨損傷、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、または疼痛の治療に有効な医薬の製剤における請求項1に記載の組合せの使用。
  9. 組合せが請求項2〜5のいずれか1項による、請求項8に記載の使用。
  10. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の組合せの治療上有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療の必要な哺乳動物における、軟骨損傷、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎または疼痛の治療方法。
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