KR20080003429A - 비스테로이드 소염 약물 및 알파-델타-리간드의 상승작용적조합물 - Google Patents

비스테로이드 소염 약물 및 알파-델타-리간드의 상승작용적조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080003429A
KR20080003429A KR1020077026847A KR20077026847A KR20080003429A KR 20080003429 A KR20080003429 A KR 20080003429A KR 1020077026847 A KR1020077026847 A KR 1020077026847A KR 20077026847 A KR20077026847 A KR 20077026847A KR 20080003429 A KR20080003429 A KR 20080003429A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
compound
alpha
Prior art date
Application number
KR1020077026847A
Other languages
English (en)
Inventor
아드리안 폴 포스터
Original Assignee
화이자 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 리미티드 filed Critical 화이자 리미티드
Publication of KR20080003429A publication Critical patent/KR20080003429A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 특히 개, 고양이 및 말의 통증 및/또는 염증의 수의학적 치료를 위한, 비스테로이드 소염 약물(특히 카프로펜)과 알파-2-델타 리간드(예, 가바펜틴 또는 프레가발린)과의 상승작용적 조합물에 관한 것이다.

Description

비스테로이드 소염 약물 및 알파-델타-리간드의 상승작용적 조합물{SYNERGISTIC COMBINATIONS OF NON-STEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS WITH ALPHA-DELTA-LIGANDS}
본 발명은 비스테로이드 소염 약물(NSAID) 및 알파-2-델타 리간드류, 특히 카프로펜(carprofen) 및 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴(gabapentin) 또는 프레가발린(pregabalin)의 조합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 상승 효과를 나타내는 NSAID 및 알파-2-델타 리간드의 조합물 및 포유류, 특히 개, 고양이 및 말의 통증 및/또는 염증의 수의학적 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
개, 고양이, 및 말에서 NSAID의 사용은 사람에서의 NSAID의 사용과 비교하여 더욱 제한되어 왔다. 결과적으로, 수의학적 의약에서는 상기 동물에서 NSAID의 사용과 관련된 안정성 및 효능성에 관한 경험과 지식이 적었다. 예를들면, 수의학적 의약에서, NSAID에 대한 가장 흔한 증상은, 개, 고양이 및 말의 경우 종종 관절에 대한 다양한 발달성 질환뿐만 아니라 외상으로부터 비롯된 퇴행성 관절 질 환(degenerative joint disease: DJD) 및 골관절염이다. 만성 통증 및 염증의 치료에 더하여, NSAID는 또한 개, 고양이 및 말의 수술 후 급성 통증의 치료에 유용하다.
많은 나라에서는 개(카프로펜, 케토프로펜(Ketoprofen), 메록시캄(Meloxicam), 페닐뷰타존(Phenylbutazone), 에토돌락(Etodolac)); 고양이(카프로펜, 케토프로펜, 다이피론(Dipyrone)) 및 말(카프로펜, 케토프로펜, 플루닉신(Flunixin))에 NSAID의 사용을 승인하고 있다. 그러나, 질환의 특성 및 심각성에 따라, 환자들은 NSAID로 치료될 수 없다는 보고가 있다.
카프로펜(6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산)은 수의학적 의약에서 그의 사용이 승인된 NSAID이다. 이것은 미국 특허 제 3,896,145 호에 기술되어 있으며, 리마딜(Rimadyl; 등록상표)로서 널리 시판되고 있다. 카프로펜은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007082734500-PCT00001
또 다른 활성 기전이 다른 보고서에서 제시하고 있다고 할지라도, 실험실내, 생체외 및 생체내 측정에 따르면 카프로펜은 개에서 COX-2를 억제한다(국제 특허 공개(WO) 제 98/50033 호, AJVR, 1998, 59, 11, 1441). 이것은 개에서 무통각증, 염증 및 발열의 치료, 특히 골관절염과 관련된 통증 및 염증의 경감 및 연조직 및 정형외과 수술과 관련된 수술 후 통증의 억제에 사용된다. 이것은 또한 개 및 사람의 치료에 널리 사용되어 왔다(문헌[Irish Veterinary Journal, 1999, 52, 11, 606, Veterinary Record, 2002, 150, 684, JAVMA, 1997, 210, 10, 1493, Vet Comp Orthop Traumatol, 1997, 10, 122] 참조). 카프로펜은 몇몇 나라에서는 수술후 통증의 억제를 위해 고양이에게 사용되도록 허가되었다. 이것은 또한 말에서도 연구되어 말의 근골격계 통증 및 수술후 외과술의 치료에 사용되는 것이 승인되고 있다.
카프로펜, 특히 카프로펜의 (S)-거울상이성질체 및 관련 화합물은 개에서 COX-1 동위효소에 비하여 COX-2 동위효소에 대해 놀랍게도 기대치 않게 고도의 선택성을 갖는다는 것이 알려졌다(국제 특허 공개 제 98/50033 호(129배의 선택성), 문헌[American Journal Veterinary Research, 2002, 63, 1, 91](16.8배의 선택성), 문헌[American Journal of Veterinary Research, 2001, 62, 11, 1755](6.5배의 선택성), 문헌[American Journal Veterinary Research, 2000, 61, 7, 802](1.75배의 선택성) 참조). COX-1 동위효소에 비교하여 COX-2 동위효소에 대한 선택성은 고양이에서는 5.5배이고, 말에서는 1.6배라고 보고되었다(문헌[American Journal of Veterinary Research, 2001, 62, 11, 1755] 참조). COX-2 동위효소가 염증의 중요한 조절제이지만, NSAID와 상호작용하지 않거나, NSAID의 작용과의 관계는 잘 이해되지 않는 많은 다른 중요한 염증 조절제가 있다. 이러한 조절제는 몇몇 부류의 백혈구; 세포 부착 분자; 가용성 조절제(예, C5a, PAF 및 류코트라이엔 B4); 사이토카인(예, IL-1 및 TNF); 성장 인자(예, GMCSF 및 TGFbeta); 히스타민, 브래디키 닌 및 5HT를 포함한다. 비록 화학식 III의 화합물이 COX-2의 유일한 억제제인 것으로 알려져 있지만, 화학식 III의 화합물이 소염 활성을 발휘하는 어떤 특정한 작용 기전에 대해 얽매이고자 하는 의도는 없다.
알파-2-델타 리간드는 돼지 뇌막으로부터 3H-가바펜틴과 선택적으로 치환되어 전압-개폐된 칼슘 채널의 알파-2-델타(α2δ) 서브단위와 높은 친화 상호작용성을 나타내는 화합물로서 정의될 수 있다. 알파-2-델타 리간드는 또한 3H-가바펜틴과 치환되지 않지만, 이렇게 치환되는 화합물과 구조적으로 유사하고, 3H-가바펜틴과 다른 자리에서 알파-2-델타 서브단위에의 결합이 기대되거나 또는 사람의 뇌 알파-2-델타 또는 애완 동물(예, 개, 고양이 및 말)의 알파-2-델타(돼지의 알파-2-델타는 아님)에 결합될 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 또한 GABA 유사체로서 공지될 수 있다.
알파-2-델타 리간드는 사람의 간질, 신경병증성 통증, 불안 및 섬유조직염을 비롯한 여러 증상에서 설명되고 있다. 가장 잘 알려진 알파-2-델타 리간드인 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin); 등록상표), 1-(아미노메틸)-사이클로헥실아세트산이 미국 특허 제 4024175 호를 포함하는 특허계의 특허 문헌에 처음으로 기술되었다. 가바펜틴은 통증 치료를 위해 연구되었으며(문헌[British Journal of Pharmacology, 2000, 131, 2, 282, Anaesthesia, 2002, 57, 451, Brain Research, 1998, 810, 93, British Journal of Pharmacology, 1997, 121, 1513, Clin J Pain, 2001, 17, 4, 284, Rev Neurol(Paris), 1997, 153, 1S, 39] 참조), 간질 및 신경병증성 통증의 치료를 위해 승인되었다.
미국 특허 제 2002068718 호는 골관절염, 관절강내 삼출, 관절 염증 및 통증의 치료 또는 예방을 위해 가바펜틴과 같은 치료 약물을 임의적으로 함유한 하이알루론산 또는 이것의 염을 포함한 경구 조성물을 기술한다. 상기 조성물은 연골 보호성 및 강장성인 것으로 생각된다.
또 다른 알파-2-델타 리간드인 프레가발린(pregabalin), (S)-(+)-4-아미노-3-(2-메틸프로필)뷰탄산(리리카(Lyrica); 등록상표)은 유럽 특허 출원 공보 제 641330 호에 간질의 치료에 유용한 항경련제로서 기술되어 있다. 프레가발린은 또한 유럽 특허 제 0934061 호에 통증 치료를 위해 기술되어 있다. 프레가발린은 또한 사람의 불안증을 치료하는데 유용한 것으로 기술되어 있다.
어떠한 알파-2-델타 리간드도 수의학적 종에 사용하도록 승인된 것은 없다. 몇몇 논문에서 소형 동물에서 가바펜틴의 항간질 효과를 연구하였다(문헌[Clinical techniques in small animal practice, 1998, 13, 3, 185; Veterinary Clinics of North America. Small animal practice, 1998, 28, 2, 411, Veterinary Clinics of North America. Small animal practice, 2000, 30, 1, 183] 참조).
알파-2-델타 리간드인 가바펜틴 및 NSAID인 이뷰프로펜의 조합물의 통증에 대한 효과가 연구되었으며, 상기 물질이 동시에 전달되는 경우 상기 효과는 부가적이 된다(문헌[Anaesthesiology, 1999, 91, 1006] 참조). 나프록센 및 가바펜틴 또는 나프록센 및 프레가발린을 통각과민성 로덴트(rodent)의 모델에 동시-투여하는 것이 기술되어 있다(국제 특허 공개 제 99/12537 호, 국제 특허 공개 제 2000053225 호, 문헌[Anaesthesiology, 2002, 97, 5, 1263] 참조).
경련 작용을 방지하기 위해 항간질제와 NSAID를 동시-투여하는 것에 대한 연구가 실시되고 있다(문헌[Pharmacological Research, 1998, 37, 5, 375, Polish Journal of Pharmacology, 1998, 50, 1, 94] 참조).
개선되고 여전히 안전한 고양이, 개 및 말의 통증 및/또는 염증의 치료에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
하나의 양태에 따라, 본 발명은 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 이와 조합된 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007082734500-PCT00002
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
n은 4 내지 6의 정수이다.)
Figure 112007082734500-PCT00003
(상기 식에서,
R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
R12는 수소 또는 메틸이며;
R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
Figure 112007082734500-PCT00004
(상기 식에서,
R2는
Figure 112007082734500-PCT00005
이며;
A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬(여기서, 페닐, 또는 페닐(C1-C2)알킬에서의 페닐 기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), -C(=O)R(여기서, R은 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며, 상기 R기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), 또는 -C(=O)OR7(여기서, R7은 (C1-C2)알킬임)이다.)
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 조합된, 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하 기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007082734500-PCT00006
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
n은 4 내지 6의 정수이다.)
화학식 II
Figure 112007082734500-PCT00007
(상기 식에서,
R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
R12는 수소 또는 메틸이며;
R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
화학식 III
Figure 112007082734500-PCT00008
(상기 식에서,
R2는 이며;
A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬(여기서, 페닐, 또는 페닐(C1-C2)알 킬에서의 페닐 기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), -C(=O)R(여기서, R은 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며, 상기 R기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), 또는 -C(=O)OR7(여기서, R7은 (C1-C2)알킬임)이다.)
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007082734500-PCT00010
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
n은 4 내지 6의 정수이다.)
화학식 II
Figure 112007082734500-PCT00011
(상기 식에서,
R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
R12는 수소 또는 메틸이며;
R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
화학식 III
Figure 112007082734500-PCT00012
(상기 식에서,
R2는
Figure 112007082734500-PCT00013
이며;
A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬(여기서, 페닐, 또는 페닐(C1-C2)알킬에서의 페닐 기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), -C(=O)R(여기서, R은 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며, 상기 R기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), 또는 -C(=O)OR7(여기서, R7은 (C1-C2)알킬임)이다.)
화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 조합물은 상승작용성일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 가바펜틴이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 II에서 R12 및 R13은 수소이고, R11은 -(CH2)0-2-iC4H9이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 프레가발린이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 카프로펜이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 조합물은 가바펜틴 및 카프로펜을 포함한다. 이러한 조합물은 상승작용성일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 조합물은 프레가발린 및 카프로펜을 포함한다. 이러한 조합물은 상승작용성일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 이러한 치료는 개를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 고양이를 위한 것이다. 추가적인 실시양태에서, 치료는 말을 위한 것이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 대 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 비는 100:1 내지 1:1이다
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 대 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 비는 50:1 내지 5:1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 대 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 비는 9:1이다.
도 1은 카라기난으로의 챌린지 후 및 래트 카라기난-유도 열 통각과민 모델에서 11mg/kg의 총 투여량을 사용하는 카프로펜:가바펜틴의 1:10(1중량부/kg의 카프로펜 대 10중량부/kg의 가바펜틴) 고정 투여비로 투여한 후 다리 움츠림 잠복기(paw withdrawal latency; 초)의 효과를 도시한 것이다. 카프로펜:가바펜틴의 1:10 고정 투여비에 대한 예측 부가 라인에 대해 비교가 이루어졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 하기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007082734500-PCT00014
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
n은 4 내지 6의 정수이다.)
화학식 II
Figure 112007082734500-PCT00015
(상기 식에서,
R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
R12는 수소 또는 메틸이며;
R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
화학식 III
Figure 112007082734500-PCT00016
(상기 식에서,
R2는
Figure 112007082734500-PCT00017
이며;
A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
m은 1 또는 2이며;
R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬(여기서, 페닐, 또는 페닐(C1-C2)알킬에서의 페닐 기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), -C(=O)R(여기서, R은 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며, 상기 R기는 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환됨), 또는 -C(=O)OR7(여기서, R7은 (C1-C2)알킬임)이다.)
본 발명은 또한 본원에서 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물과 같은 알파-2-델타 리간드 및 본원에서 정의된 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 조합물을 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
알파-2-델타 리간드 및 비스테로이드 소염 화합물의 조합물은 상승작용성일 수 있다.
본 발명은 또한 포유류, 특히 고양이, 개 및 말의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료를 위한, 본원에서 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물과 같은 알파-2-델타 리간드 및 본원에서 정의된 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에서 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물과 같은 알파-2-델타 리간드 및 본원에서 정의된 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물과 같은 알파-2-델타 리간드 및 본원에서 정의된 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 유효량을 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물과 같은 알파-2-델타 리간드 및 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 조합물은 상승작용성일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 화학식 I 또는 II의 화합물과 같은 알파-2-델타 리간드 및 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 병용 치료는 특히 개, 고양이 및 말의 통증 및/또는 염증의 수의학적 치료에 놀라만한 개선을 초래한다.
화학식 I 또는 II의 알파-2-델타 리간드 및 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물을 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 투여하는 경우, 이들은 상승작용적 방식으로 상호작용하여 통증 및/또는 염증을 억제한다.
이러한 기대치 않았던 상승작용은, 별도로 투여될 때의 조합물의 각 성분에 비하여 임상적 효능을 증가시키거나, 각 화합물의 요구 투여량을 감소시켜 화합물의 임상적 효과 및 치료를 유지 또는 향상시키면서 부작용의 감소를 초래한다. 예를들면, 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 투여하는 경우, 환자는 통증 및/또는 염증의 빈도수 및 심각성 감소의 개선을 경험할 수 있다. 더욱이, 환자는 화학식 I 또는 II의 알파-2-델타 리간드 단독 또는 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 단독으로의 치료에 비하여 병용 치료로부터 더욱 긴 작용 지속 기간의 이점을 얻을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물에서, A는 하이드록시이며, X 및 Y는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되며; m은 1 또는 2이며; R6은 할로겐이며; R9는 H 또는 (C1-C2)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물은 (R) 및 (S) 거울상 이성질체로서 존재한다. 하나의 실시양태에서, 조합물은 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조합물은 (S) 거울상 이성질체를 포함하지만, (R) 거울상 이성질체는 포함하지 않는다.
추가적인 실시양태에서, 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물은 카프로펜이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물은 (S)-카프로펜이다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 알파-2-델타 리간드의 예는 미국 특허 제 4024175 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 가바펜틴, 유럽 특허 제 641330 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 프레가발린, 미국 특허 제 5563175 호, 국제 특허 공개 제 97/33858 호, 국제 특허 공개 제 97/33859 호, 국제 특허 공개 제 99/31057 호, 국제 특허 공개 제 99/31074 호, 국제 특허 공개 제 97/29101 호 및 국제 특허 공개 제 02/085839 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)-바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 국제 특허 공개 제 99/21824 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, 국제 특허 공개 제 01/90052 호 및 국제 특허 공개 제 01/28978 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, 유럽 특허 제 0641330 호, 국제 특허 공개 제 98/17627 호 및 국제 특허 공개 제 00/76958 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, 국제 특허 공개 제 03/082807 호에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물, 특히 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 및 이것들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서, R12 및 R13은 수소이며, R11은 -(CH2)0-2-iC4H9이다. 또 다른 실시양태에서, 알파-2-델타 리간드는 프레가발린이다.
또 다른 실시양태에서, 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴이다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 카프로펜, 특히 (S)-카프로펜 및 가바펜틴을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 카프로펜, 특히 (S)-카프로펜 및 프레가발린을 포함한다.
본 발명에 따른 조합물은 고양이, 개 또는 말에게 투여하기 적합한 단일 투여형으로서 제조될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 하루에 2회 또는 3회 투여된다. 추가적인 실시양태에서, 하루에 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 하루에 1회 투여된다. 다르게는, 1주일에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 1주일에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 추가적인 실시양태에서, 1주일에 2회 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 1주일에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 정의된 화학식 I 또는 II의 알파-2-델타 리간드 및 화학식 III의 소염제 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 1:50 내지 50:1, 1:50 내지 20:1, 1:50 내지 10:1, 1:50 내지 1:1, 1:20 내지 50:1, 1:20 내지 20:1, 1:20 내지 10:1, 1:20 내지 1:1, 1:10 내지 50:1, 1:10 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:10 내지 1:1, 1:1 내지 50:1, 1.1 내지 20:1 및 1:1 내지 10:1 중량부로부터 선택된 중량/중량 조합 범위, 더욱 적합하게는 1:20 내지 20:1 중량부의 조합 범위, 심지어 더욱 적합하게는 1:20 내지 1:1 중량부의 조합 범위로 포함하는 수의학적 투여에 적합한 상승작용적 조합물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이와 조합되는 화학식 III의 화합물의 적당한 투여 비는 각각 9:1의 비이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한, 카프로펜을 포함하는 화학식 III의 화합물은 이미 출판되고 통상의 기술을 갖는 유기 화학자에게 잘 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 방법 및 조성물에 유용할 수 있는 카프로펜을 비롯한 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 합성 방법은 미국 특허 제 3,896,145 호에 기술되어 있다.
상기 화학식 III의 화합물의 'R2' 치환기의 정의에 있어서, 'X' 및 'Y'가 서로 상이한 경우 키랄(비대칭) 탄소 원자가 존재한다. 비대칭 탄소 원자에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 라세믹 혼합물은 상기 두 개의 거울상 이성질체의 50:50 혼합물인 경우 생성된다. 본원에 기술된 본 발명은 화학식 III의 화합물의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
키랄 탄소를 갖는 화학식 III의 화합물의 카프로펜 속의 (S)-거울상 이성질체는, 초기 단계의 관절 연골 퇴행으로서 최종적으로는 관련된 임의 관절의 연골 또는 연골하 골의 손상 또는 상실을 초래하는 것으로 확인된 포유류 대상자의 관절 연골 또는 연골하 골의 퇴행 또는 골절을 치료 또는 방지하는데 있어 가장 높은 수준의 활성을 갖는 거울상 이성질체이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물은 (S)-카프로펜이다.
본 발명의 하나의 특별하게 바람직한 실시양태는 본 발명의 방법 및 조합물에서 화학식 III의 화합물로서 카프로펜의 (S)-거울상 이성질체, 즉 (S)-6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산의 사용에 관한 것이다. 그러나, 다른 실시양태도 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 예를들면, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 비라세믹 혼합물이 사용될 수 있으며, 이러한 경우 (S)-거울상 이성질체는 조합물에서 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 및 가장 바람직하게는 99%이상의 양으로 존재할 수 있다. (R)- 및 (S)-거울상 이성질체는 분자량, 밀도 등에서 서로 동일하기 때문에, 상기 인용된 백분율에 대한 어떤 기준을 기술하는 것은 불필요하다. 환언하자면, 이것들은 중량%, 부피%, 화학 당량% 등일 수 있다. 상술된 양의 (R)-거울상 이성질체를 포함하는 이유는, 간단하게는 실시자가 라세믹 혼합물로부터 가장 마지막의 미량까지의 (R)-거울상 이성질체를 완전히 제거할 필요가 없기 때문이다. 또한, 그렇게 하는 이유는, 전반적으로 이로운 생물학적 특성이 있기 때문이다. 이러한 비라세믹 혼합물에서, (+)(S) 거울상 이성질체는 (-)(R) 거울상 이성질체보다 상당히 큰 효능이 있기 때문에 주성분이 될 것이다. 따라서, 더욱 작은 양의 (-)(R) 거울상 이성질체, 즉 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 및 1% 미만이 각각 임의적으로 본 발명에 따른 조합물에 포함될 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련가에게 또한 이해되는 바와 같이, 조합물 중 화학식 III의 화합물을 위해 본원의 도처에서 언급된 투여량 범위는, 키랄 화합물이 포함되는 경우 거울상 이성질체의 50:50 라세믹 혼합물에 대하여 기술된다. 이것은 대부분은 편리함을 위한 것이다. 화학식 III의 화합물이 50:50 혼합물과 다른 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하거나, 화학식 III의 화합물이 실질적으로 100%의 (+)(S) 또는 (-)(R) 거울상 이성질체 단독만을 포함하는 경우, 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자들은 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 기준으로 언급된 투여량에 존재하는 양에 대한 사용된 거울상 이성질체의 양의 비를 반영하는 비율만큼 언급된 투여량을 간단하게 곱함으로써 매우 직접적인 방식으로 필요로 하는 실질적인 투여량을 계산할 수 있을 것이다. 따라서, 50:50 라세믹 혼합물에서 투여량이 4mg/kg/일인 경우, 실질적으로 100%의 (+)(S) 거울상 이성질체가 사용될 때의 대응하는 투여량은 언급된 양의 반, 즉 2mg/kg/일이 사용된다.
화학식 I 및 II의 알파-2-델타 리간드는 예를들면 미국 특허 제 4,024,175 호 및 유럽 특허 제 641330 호에 기술된 방법을 비롯하여 이미 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 어떤 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이것들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조합물 중의 화합물들은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 치환(예, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 함유할 수 있는, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
부분입체 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상의 기법, 예를들면 본 발명의 화합물의 입체이성질체 혼합물 또는 이것의 적당한 염 또는 유도체의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 다수의 화합물은 아미노산이다. 아미노산이 양쪽성이기 때문에, 약물학적으로 부합되는 염은 적당한 비독성 무기 또는 유기 산 또는 염기의 염일 수 있다. 적당한 산 부가 염은 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 비스설페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 하이드로겐 포스페이트, 이세티온에이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 오로테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 샤카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 설페이트, D- 및 L-타트레이트, 및 토실레이트 염이다. 적당한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네숨, 아연, 콜린, 다이올아민, 올아민, 아르기닌, 글라이신, 트로메타민, 벤자틴, 라이신, 메글루민 및 다이에틸아민 염을 보기로서 들 수 있다. 4차 암모늄 이온과의 염이 또한 예를들면 테트라메틸-암모늄 이온으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 쯔비터이온성일 수 있다.
본 발명의 아미노산 화합물의 적당한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 적당한 염에 대한 문헌으로서 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]을 참조할 수 있다.
또한, 전술된 용매화물과 대조적으로 약물 및 호스트가 비화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 내포 착체인 클라트레이트(clathrate)가 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 착체에 대한 문헌으로서 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian(August 1975)]을 참조할 수 있다.
이후, 본 발명의 조합물에서 화합물에 대한 모든 언급은 본 발명의 화합물의 용매화물 및 클라트레이트 및 이들의 염에 대한 것을 포함한다.
본 발명의 범주 내에는 또한 조합물에 의해 포함된 화합물의 다형체를 포함한다.
본 발명의 상기 화합물의 전구약물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학적으로 변형된 약물 또는 전구약물은 모화합물과 다른 약물동력학적 프로파일을 가지며, 점막에 대한 더욱 용이한 흡수, 더욱 우수한 염 배합 및/또는 용해도, 증진된 계통 안정성(예를들면, 플라즈마 반감기의 증가)이 가능하다. 이러한 화학적 변형에는 다음을 포함할 수 있다:
(1) 예를들면 에스터라제 또는 리파제에 의해 분할될 수 있는 에스터 또는 아마이드 유도체. 에스터 유도체에서, 에스터는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 잔기로부터 유도된다. 아마이드 유도체의 경우, 아마이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 잔기 또는 아민 잔기로부터 유도될 수 있다.
(2) 특이 또는 비특이 프로테인아제(proteinase)에 의해 인지될 수 있는 펩타이드. 펩타이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 아민 또는 카복실산 잔기와 아마이드 결합 형성을 통해 약물 분자에 커플링될 수 있다.
(3) 전구약물 형태 또는 변형된 전구약물 형태의 막 선택을 통해 활성 자리에서 축적된 유도체.
(4) 상기 (1) 내지 (3)의 임의 조합.
아미노아실-글라이콜산 및 락트산 에스터는 아미노산의 전구약물로서 공지되어 있다(문헌[Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435] 참조). 아미노산의 카본일 기는 공지된 수단에 의해 에스터화될 수 있다. 전구약물 및 연질 약물은 당해 기술에 공지되어 있다(문헌[Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368] 참조).
본 발명에 따른 조합물은 임의적으로 하나 이상의 다른 약물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 적당한 임의 물질은 글루코사민, 촌드로이틴, 하이알루론산, 스테로이드, 오피오이드, 테트라사이클린, IL-1 방출 억제제 및 다이아세르하인을 들 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 또한 당해 분야에서 숙련가에게 분명하고 본 발명의 치료제의 투여 조건에 의해 일반적으로 결정되는 다른 치료학적 활성 성분과 조합될 수 있다. 예를들면, 관절이 박테리아, 진균류, 원생동물, 바이러스 등과 같은 미생물에 의해 동시에 심하게 감염된 경우, 본 발명의 활성 성분은 하나 이상의 항생물질, 항진균제, 항원충제, 항바이러스제 또는 유사한 치료제와 조합되어 투여되는 것이 바람직할 것이다. 본 발명의 활성 성분은 다른 NSAID 뿐만 아니라 염증의 다른 조절제의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 억제제의 부가적인 부류 및 이것의 예로서 예를들면 H1-수용체 길항물질; 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항물질; 프로스타글라딘 억제제, 예컨대 PGD-, PGF-, PGI2-, 및 PGE-수용체 길항물질; 트롬복세인∼(TXA2-) 억제제; 5- 및 12-리폭시게나아제(lipoxygenase) 억제제; 류코트라이엔 LTC4-, LTD4/LTE4-, 및 LTB4-억제제; PAF-수용체 길항물질; 다양한 친수성 기와 함께 오로티오(aurothio) 기의 형태의 금; 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트; 소염 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손; 광범위 구충성 항생물질, 예컨대 아버멕틴 및 밀베마이신; 페니실라민; 하이드록시클로로퀸; 항통풍제, 예컨대, 콜키신, 잔틴; 옥시다제 억제제, 예컨대 알로퓨리놀; 및 뇨산 배설제, 예컨대 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론을 들 수 있다.
광범위 구충성 항생물질의 치료제 부류, 예컨대 아버멕틴 및 밀베마이신이 특히 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물과의 동시-투여 및 다른 유형의 병용 치료를 위한 우수한 후보 물질인데, 이것은 이러한 내부 및 외부 구충약이 만성 기준으로 심각한 기생충 감염의 치료를 위해 포유류(특히, 고양이 및 개)에게 투여되기 때문이다. 상기 중 가장 중요한 것 중의 하나는 사상충으로서, 이것은 고양이 및 개에게 매우 유해하고 종종 치명적인 기생충으로 고통을 준다. 아버멕틴은 구조면에서 밀베마이신과 연관된 펜타사이클릭 16-원 락톤 부류이며, 스트렙토마이세스 아버밀틸리스의 배양물로부터 유리된다. 구체적인 물질은 아버멕틴 A1a/b', 아버멕틴 A2a/b', 아버멕틴 B1a/b' 및 아버멕틴 B2a/b"이다. 아버멕틴은 그의 전체 내용이 참고로 본원에 인용되어 있는 미국 특허 제 4310159 호에 더욱 상세하게 기술되어 있다. 밀베마이신은 살충 활성 및 살비 활성을 갖는 신규 마크로라이드(macrolide) 항생물질과이며, 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스의 배양물로부터 유리된다. 밀베마이신은 그의 전체 내용이 참고로 본원에 인용되어 있는 미국 특허 제 3950360 호에 더욱 상세히 기술되어 있다. 광범위 구충성 항생물질의 범위 내에 속하는 또 다른 과의 화합물은 화학 구조 및 생물학적 활성 면에서 아버멕틴 및 밀베마이신과 연관된 것이다.
몇몇 마크로라이드는 국제 특허 공개 제 94/15944 호 및 유럽 특허 제 0677054 호에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
노령 애완 동물 중에서 초기 단계의 관절 연골 퇴행이 흔하기 때문에, 화학식 I 및 III의 화합물 또는 화학식 II 및 III의 화합물은 또한 노령의 애완 동물에게서 또한 흔하게 발견되는 질병 상태, 증후군 및 증상의 치료를 위해 의도된 치료제와 함께 투여될 수 있다. 치료제 및 치료를 위해 이들을 사용하는 질환 상태는 예를들면 기억력 감퇴 및 손상을 중화시키는 인지 치료제; 및 항이상운동성/항파킨슨제, 예컨대 셀레겔린(selegeline), 클로미프라민(clomipramine)을 포함한다. 이러한 치료제의 또 다른 광범위한 부류는 고혈압, 심근허혈, 예컨대 앙기나, 울혈성 심부전 및 심근경색증을 상쇄시키기 위해 의도된 항고혈압 약물 및 다른 심장혈관 약물, 예컨대 이뇨제, 혈관확장제, 예컨대 하이드라라진(hydralazine), α-아드레날린성 수용체 길항물질, 예컨대 프로프라놀올(propranolol), 안기오텐신(angiotensin)-II 전환 효소 억제제(ACE-억제제), 예컨대 에날라프릴(enalapril) 또는 승모판 폐쇄부전증을 갖는 노령 애완 동물을 치료하기 위해 사용되는 베나제프릴(benazepril), 및 중성 엔도펩티다제 억제제와 조합하여 또는 단독으로 사용되는 에날라프릴, 안기오텐신 II 수용체 길항물질, 예컨대 로사탄(losartan), 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀(nifedipine), 디핀겐(diffingen), 오란로디핀(oranlodipine), 교감신경 억제제, 예컨대 메틸도파(methyldopa), α2-아드레날린성 작용물질, 예컨대 클로니딘(clonidine), α-아드레날린성 수용체 길항물질, 예컨대 프라조신(prazosin), 및 HMG-CoA-레덕타제 억제제(항-하이퍼콜레스테로레믹스), 예컨대 로바스타틴(lovastatin)을 포함한다.
상기 치료제의 또 다른 부류는 각종 암을 치료하기 위한 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드를 비롯한 항유사분열 약물; 신부전증을 치료하기 위한 치료제; 애완 동물의 과도한 체중 문제를 치료하기 위한 항비만약; 통상적으로 애완 동물을 괴롭히는 내부 및 외부 기생충 둘다를 처치하기 위한 구충약; 및 다양한 애완 동물의 가려움증을 치료하기 위한 가려움제지제를 포함한다.
본 발명의 화학식 I 및 III의 화합물 또는 화학식 II 및 III의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 유형의 약물은 성장 호르몬 분비 촉진제; 강한 진통제; 국소 및 전신 마취제; 및 H2-수용체 길항물질 및 다른 위장 보호제를 포함한다. 치료제의 상기 조합물의 일부는 퇴행성 관절 질환과 동시에 발생하는 박테리아성 감염과 같은 애완 동물의 다양한 급성 상태를 치료하기 위해 가장 자주 사용된다는 것을 당해분야의 숙련가들은 잘 인지하고 있을 것이다. 그러나, 당해 분야의 숙련가의 일부에게는 관심이 크지는 않지만 애완 동물, 예컨대 고양이, 개 및 말의 만성 상태를 치료하는데 있어서도 동일하게 적용될 것이다.
상기 목적을 위해 사용되는 요법에 따라서, 화학식 I 및 III의 화합물 또는 화학식 II 및 III의 화합물은 고지혈증과 같은 만성 상태를 치료하기 위해 규칙적으로 예정된 기준으로 사용되는 다른 의약과 함께 조합하여 투여되는 것이 고려되고 있다. 또한, 조합물로의 투여는 다수의 상이한 형태를 가정할 수 있고, 이것이 또한 본 발명의 범주 내일 수 있는 것은 분명하다. 예를 들면, 의도된 조합물을 형성하는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 화학식 III의 화합물은 상기 조합물을 형성하는 모든 약물을 함유하는 편리한 투여 형태(예컨대, 경구 정제)로 제형화될 수 있다. 상이한 약물들에 대한 다양한 반감기는 비교적 일정한 투여가 달성될 수 있도록 상이한 방출 시간으로 약물의 조절된 방출 형태를 형성함으로써 제형 제조의 숙련가에 의해 조절될 수 있다. 상기 투여 형태로서 사용되는 약물이 섞인 먹이는 제형 분야의 잘 알려진 원리에 따라 제조될 수 있으며, 이때 조합물에 사용되는 약물은 단순히 먹이 조성물에 혼합되어 함께 존재한다. 본 발명은 또한 조합될 약물들을 동시에 투여함으로써 약물의 조합이 달성되는 동시-투여를 고려한다. 이러한 동시-투여는 심지어 상이한 투여 형태 및 투여 경로를 사용할 수 있다. 본 발명은 상이하지만 일정하고 계속적인 투여 일정에 따른 상기 조합물의 용도를 추가적으로 고려하며, 이로 인해 조합물을 구성하는 개별적인 약물이 동시에 애완 동물에게 투여되지 않음에도 불구하고 관련된 약물의 원하는 혈장 수준이 치료되는 애완 동물에서 유지된다. 이러한 조합물 모두는 당해 기술 내에서 잘 설계되고 투여될 것이다.
따라서, 본 발명은 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료에서 동시적, 별도의 또는 순차적 사용을 위해 상기 열거된 것중 하나와 같은 하나 이상의 부가 치료제를 포함하는 전술된 조합물 제품에까지 확장된다.
본 발명에 따른 조합물은 통증, 특히 염증성 통증의 일반적인 치료에 유용하다.
수술 후 통증, 관절 통증, 골관절염, 퇴행성 관절 질환, 등통, 관절염성 통증, CNS 외상 또는 신경병증성 통증을 지닌 환자들이 유사한 증상을 가질지라도, 기본적인 기전은 서로 상이하거나 다양할 수 있다. 그러므로, 통증은 상이한 병리생리학으로 인해 다수의 상이한 유형으로 분리될 수 있으며, 이러한 것에는 침해수용성, 염증성, 신경병증성 통증 등을 포함한다. 통증은 다중 병인을 가질 수 있으며, 따라서 통증 유형이 복잡하게 복합되어 공존될 수 있고, 다른 통증 유형이 나타나는 정도가 시간에 따라 변할 수 있다는 것을 유념해야 한다.
염증 과정은 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 반응하여 활성화된 생화학적 및 세포간 사건의 복잡한 과정으로서, 부종 및 통증을 초래한다(문헌[Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain, 45-56] 참조). 관절염 통증이 염증성 통증자의 대부분을 차지한다. 많은 의약 치료를 받는 개, 고양이 및 말에 있어서 골관절염 및 퇴행성 관절 질환이 가장 흔한 임상 문제이다. 현행의 치료는 NSAID, 스테로이드, 뉴트라슈티칼스(nutraceuticals) 및 글라이코스아미노글라이칸을 포함한다. 류마티스성 질환은 고양이 및 개에서 발생할 수 있다. 류마티스성 관절염의 정확한 병인은 알려지지 않았지만, 현재의 가설에서는 유전적 및 미생물학적 요소 둘다가 중요할 수 있다는 것을 시사하고 있다(문헌[Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407] 참조). 관절염은 신체적 기능에 중요한 영향을 주며, 말년의 생활에서 신체 장애의 주요 원인으로 알려져 있다.
수의학적 용도에 있어서, 본 발명에 따른 조합물은 보통의 수의학적 실행에 따라 적합하게 허용가능한 제형으로서 투여된다. 수의사는 특정 동물에 가장 적절한 투여 요법 및 투여 방식을 결정할 것이다.
본 발명의 조합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 하나 또는 두 개의 원소가 의도된 투여 방식 및 표준 약학 실행에 따라 선택된 적당한 약학적 부형제, 희석제, 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다. 적절하다면, 보조제가 첨가될 수 있다. 보조제는 보존제, 항산화제, 향미제 또는 착색제이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 지연 방출, 변형 방출, 서방 방출, 펄스식 또는 조절식 방출 유형일 수 있다.
약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이것들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의하여 예를 들어, 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 초고주파 또는 무선주파수 건조가 이러한 목적에 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 화합물들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 결합하여 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물이외의 임의의 성분을 기술하는데 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정도에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질과 같은 요소에 크게 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 매우 분명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
상기 화합물을 투여할 수 있는 방법은 캡슐, 카셋, 카플렛 볼러스, 정제, 츄잉 정제, 분말, 로젠지, 씹어먹는 약, 다중미립자 및 나노미립자, 겔, 고용체, 필름, 스프레이 또는 액체 제형을 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 드렌치 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예컨대 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 예컨대 사셋으로부터의 고체의 재구성에 의해 또한 제조될 수 있다. 경구 드렌치는 적합한 매질 중에 활성 성분을 용해 또는 현탁시킴으로써 통상적으로 제조된다.
다르게는, 상기 화합물은 사료와 함께 투여될 수 있으며, 이러한 목적을 위해 농축된 먹이 첨가제 또는 프리믹스가 통상의 동물 먹이와 혼합됨으로써 제조될 수 있다.
애완 동물에 경구 투여하기 적합한 특정 유형의 다른 약학적 조성물이 사용될 수 있으며, 치료될 애완 동물의 혀의 뒤로 전달되는 경구 페이스트, 애완 동물의 먹이에의 혼입을 통해 전달되는 과립 형, 및 치료될 애완 동물이 씹는 동안 활성 성분이 맛이 좋은 씹는 것과 함께 삼켜지는 츄잉 형 또는 삼켜지지 않는 씹는 것의 본체로부터 걸러짐으로써 활성 성분을 전달할 수 있는 츄잉 형과 같은 품목을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 당해 기술에 공지된 바와 같이, 이러한 맛이 좋은 조성물의 제형은 형성될 투여 형태의 저작 정도 및 결과의 투여 수준과 관련하여 애완 동물의 행동을 고려한다.
따라서, 경구 투여에 유용한 조성물은 활성 성분을 적당하게 미분시킨 희석제 및/또는 붕해제 및/또는 결합제, 및/또는 윤활제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보전제 및 맛-차폐제를 포함한다.
정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라서, 약물은 상기 투여 형태의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투여 형태의 5 내지 60중량%를 차지할 수 있다. 붕해제의 예에는 전분 글라이콜산 나트륨, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 알긴산 나트륨이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 상기 투여 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 차지한다.
일반적으로 정제 제형에 점착 특성을 부여하기 위하여 결합제가 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 희석제의 예에는 락토스(일수화물, 분무 건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산 칼슘 이수화물이 포함된다.
또한, 경구 제형은 표면활성제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨 및 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 및 유동화제(glidant), 예컨대 이산화 규소 및 활석을 임의적으로 포함한다. 존재하는 경우, 표면활성제는 정제의 0.2 내지 5중량%이고, 유동화제는 정제의 0.2 내지 1중량%이다.
윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아릴 퓨마르산 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘과 라우릴 황산 나트륨과의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 포함한다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980](ISBN 0-8247-6918-X)에 기술되어 있다.
상기 화합물은 피부 또는 점막에, 즉 피부에, 경피에, 경피 아래에 또는 피하에 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 포어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 딥, 스프레이, 무쓰(mousse), 샴푸, 분말 제형, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 산제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 데팟(depot), 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 침투 증강제가 혼입될 수도 있다(문헌[J. Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)] 참조). 포어-온 또는 스팟-온 제형은 활성 성분을 임의적으로 프로판-2-올과 같은 휘발성 성분의 첨가와 함께 뷰틸 디골, 액체 파라핀 또는 비휘발성 에스터와 같은 허용가능한 액체 담체 비히클에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 포어-온, 스팟-온 또는 스프레이 제형은 동물의 표면 상에 활성제의 잔여분을 남기도록 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 주사 제형은 예를들면 혈액과 등장성인 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코스와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 용액 형태로 제조될 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 참깨유와 같은 식물유, 트라이아세틴과 같은 글라이세라이드, 벤질 벤조에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 프로필렌 글라이콜의 지방산 유도체와 같은 에스터뿐만 아니라, 피롤리딘-2-온 및 글라이세롤 폼알과 같은 유기 용매를 포함한다. 최종 제형이 0.01 내지 10중량%의 활성 성분을 함유하도록 액체 담체 중에 활성 성분을 용해 또는 현탁시킴으로써 제형이 제조될 수 있다.
다르게는, 상기 화합물은 혈류내로, 근육내로, 또는 내부 기관내로 직접 주사함으로써 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 바늘 없는 주사기 및 주입 기법을 포함한다. 비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 3 내지 9의 pH로 만듬)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도의 경우 이들은 멸균 비-수성 용액으로서 또는 피로겐-비함유 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 분말 형태로서 더욱 적합하게 제형화될 수 있다. 예를 들어 동결 건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제형의 제조는 당해 기술 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다. 비경구 용액을 제조하는데 사용되는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용해도는 가용성 증강제의 혼입과 같은 적절한 제형 기법을 이용함으로써 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조합물 중의 화합물의 염 형태는 적합한 우수한 수성 용해도를 위해 필요할 수 있다. 필요한 정도의 수성 용해도를 갖는, 본 발명의 조합물 중 화합물 형태를 수득할 수 없는 경우, 소량의 제 1 액체의 불연속 또는 내부 상을 이와 혼합되지 않는 제 2 액체의 연속 또는 외부 상을 통해 분산시킨 분산액인 유화액을 당해 기술 분야의 숙련가의 기술 내에서 제조한다. 상기 두 액체는 약학적으로 허용가능한 유화제의 사용에 의해 유탁 상태로 유지된다. 따라서, 만일 본 발명의 조합물 중의 화합물이 수-불용성 오일인 경우, 이것은 불연속상의 유화액으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물이 수-불용성이고, 물과 혼합되지 않는 용매 중에서 용해되는 경우, 유화액이 사용될 수 있다. 화학식 III의 화합물이 통상적으로 수중유 유화액으로서 언급되는 불연속 또는 내부 상으로서 사용되는 반면, 이것은 유중수 유화액으로 통상적으로 지칭되는 역상 유화액의 불연속 또는 내부 상으로서 또한 사용될 수 있다. 이러한 경우, 화학식 III의 화합물은 물에 가용성이며, 단순한 수용액으로 투여될 수 있다.
그러나, 역상 유화액은 혈액과 같은 수성 매질 중으로 주사 또는 주입되는 경우 전화되고, 수용액을 사용하여 수득되는 경우에 비하여 수성 매질 중으로 상기 화합물이 더욱 빠르게 효과적으로 분산되는 이점을 제공한다. 역상 유화액은 당해 기술에 잘 공지된 약학적으로 허용될 수 있는 적당한 유화제를 사용하여 제조된다. 본 발명의 조합물 중의 화합물이 한정된 수-가용성을 갖는 경우, 이것은 또한 약학적으로 허용될 수 있는 적당한 현탁제를 사용하여 제조된 현탁액 중의 콜로이드 또는 미립자 형태의 현탁된 고체로서 투여될 수 있다. 상기 화합물을 함유하는 현탁된 고체는 또한 지연, 서방 및/또는 제어된 방출 조성물로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조합물을 고체로서 전달하는 것이 유리하거나 심지어 필요할 수 있는 많은 경우가 있다. 고체의 전신 투여는 상기 화합물을 함유한 적당한 고체 형태의 약학 조성물을 적하시킴으로써 실시된다. 상기 화합물의 적하는 고체 이식 조성물을 적당한 신체 조직 또는 체강에 넣는 것을 포함한다. 이식물은 본 발명의 조합물의 입자를 분산시키거나 또는 본 발명의 조합물의 액체 혼합물의 가능한 작은 방울 또는 유리된 셀을 포획하는 생부합성 및 생분해성 물질의 매트릭스를 포함한다. 바람직하게는, 상기 매트릭스는 몸에 의해 파쇄되거나 완전하게 흡수될 것이다. 매트릭스 조성물은 또한 30시간, 심지어 수개월 동안의 오랜 기간에 걸쳐 본 발명의 조합물을 제어 방출, 서방 방출 및/또는 지연 방출하도록 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제형은 표준 수의학적 실행에 따라 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
이러한 제형에 함유된 활성 화합물의 중량은 처리될 호스트 동물 종, 감염의 심각성 및 유형 및 호스트의 체중에 따라 다를 것이다. 비경구, 국소 및 경구 투여에 있어서, 활성 성분의 전형적인 투여량 범위는 동물의 체중 1kg 당 0.1 내지 100mg이다. 바람직한 범위는 0.5 내지 50mg/kg이다. 개에의 투여에 대한 적당한 투여량은 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 화학식 I 또는 II의 알파-2-델타 리간드 200mg/kg 및 카프로펜과 같은 화학식 III의 화합물 2.2mg/kg이다. 하나의 실시양태에서, 조합물은 적당하게 매일 두 번 14일 동안 투여될 수 있다.
이러한 제형은 즉시 방출되고/되거나 변형 제어 방출될 수 있다. 제어 방출 제형은 지연 방출, 서방 방출, 펄스식 방출, 제어 방출, 표적화된 방출 또는 프로그램화된 방출을 포함하는 변형 방출 제형을 포함한다. 본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 개시되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾을 수 있다. 제어된 방출을 달성하기 위한 츄잉 껌의 용도는 국제 특허 공개 제 00/35298 호에 개시되어 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데팟으로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구를 포함한다.
다르게는, 상기 화합물은 사료와 함께 투여될 수 있으며, 이러한 목적을 위해 농축된 먹이 첨가제 또는 프리믹스가 제조되어 통상의 동물 먹이와 혼합될 수 있다. 전신 투여는 또한 억제제를 함유하는 분말, 즉 미립 조성물의 흡입 또는 통기에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 분말 형태의 억제제는 미립 제형을 분무시키는 통상적인 장치를 사용하여 폐로 흡입될 수 있다. 미립 제형으로서의 억제제는 통기에 의해서 투여될 수 있는데, 즉 단순한 살포 또는 미립 제형을 분무시키는 통상적인 장치의 사용에 의해서 적합한 신체 조직 또는 체강 내로 취입되거나 다르게는 분산될 수 있다.
본 발명의 조합물 중의 원소들은 또한 사이클로덱스트린과 조합되어 사용될 수 있다.
수의사와 같은 당해 분야의 숙련가는 투여의 바람직한 경로 및 상응하는 투여 형태 및 양을 결정할 필요가 있을 뿐만 아니라, 투여 요법, 즉 투여의 회수를 결정해야만 한다. 일반적인 면에서, 하루 1회(q.d.) 투여와 하루 2회(b.i.d) 투여 사이에서의 선택이 가장 일반적이고, 전자는 보다 신속하고 완전한 치료를 제공하고 후자는 덜 완전하지만 보다 지속적인 치료를 제공한다. 그러나, 이러한 일반화는 관련된 특정 유형의 관절 연골 또는 연골하골 퇴행 또는 골절, 관련된 특정 치료제 및 그의 약물동력학 및 관련된 특정 환자(애완 동물)와 같은 중요한 변수를 고려하지 않았다. 시판이 승인된 제품에 대하여, 이러한 정보중 대다수는 승인을 얻기 위해 수행된 임상 연구의 결과에 의해 이미 제공되었다. 다른 경우에, 상기 정보는 당해 분야의 지식 및 기술을 고려한 본 명세서에 기재된 교시 및 지침에 따른 직접적인 방식으로 수득될 수 있다. 또한, 수득된 결과는 동일한 분석법에서의 승인된 제품의 상응하는 평가로부터의 데이터와 연관지을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본원에서 정의된 화학식 III의 화합물과 함께 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 바람직한 특징들을 갖는 조합물 및 적당한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물의 제공에 관한 것이다. 조합물은 상승작용성일 수 있다. 적합하게는, 상기 조성물은 포유류, 특히 개, 고양이 및 말로부터 선택된 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료에 사용히는 것이 적합하다.
약학 제제의 원소는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 패키지된 제제, 즉 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패키지된 정제, 켑슐 및 바이알 또는 앰폴의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 먹이, 음용수 또는 로젠지 그 자체중의 캡슐, 정제, 카셋, 카플렛, 씹어먹는 약일 수 있거나 또는 패키지된 형태 중의 적절한 수의 상기 임의 것일 수 있다. 단위 투여 제제 중의 활성 성분의 양은 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 변하거나 조정될 수 있다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량보다 작은 소량의 투여량으로 치료를 시작한다. 그후, 이러한 상황 하에서 최적 효과가 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편리를 위해, 1일 총 투여량은 필요에 따라 하루 동안 조금씩 나누어서 투여될 수 있다. 다르게는, 최소 치료 투여량이 각자의 환자에게 설정될 때까지 치료 효능을 달성하기 위한 출발 투여량을 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 키트 형태일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태로서, a) 화학식 I 또는 II의 알파-2-델타 리간드, 및 b) 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물, 및 c) 상기 a) 및 b)를 함유하는 패키지를 포함하되, 상기 a) 및 b) 각각은 유효량으로 존재하며, 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하며, 상기 a) 및 b)는 동시에, 순차적으로 또는 별도의 투여에 적합한 동일 제형 또는 별도의 제형으로 존재할 수 있는, 고양이, 개 또는 말의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료용 키트가 제공된다.
생물학적 실시예 및 데이터
화학식 III의 화합물의 실험실 내 및 생체외 COX 활성은 국제 특허 공개 제 98/50033 호에 기술된 분석법 및 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 다른 참고문헌을 사용하여 측정할 수 있다.
알파-2-델타 활성의 평가
본 발명의 알파-2-델타 리간드의 생물학적 활성은 돼지의 뇌 조직으로부터 유래된 [3H]가바펜틴 및 α2δ 서브단위를 사용하여 방사리간드 결합 분석에서 측정할 수 있다(문헌[Gee N.S., Brown J. P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776] 참조). 결과는 μM 또는 nM α2δ 결합 친화도로 표시될 수 있다.
진통 화합물의 효과를 증명하는 문헌에 다수의 로덴트 모델이 인용되어 있다. 이러한 모델은 침해수용성, 염증성 또는 신경병증성 통증뿐만 아니라 통각과 민 및 이질통과 같은 상이한 통증 유형을 나타내는 것으로 간주된다. 그러나, 골관절염과 같은, 개, 고양이 및 말의 질환 또는 수술 후에는, 통증 유형이 복합되어 나타나고, 각각의 통증 유형의 정도는 시간에 따라 다르다.
하나 이상의 성분들 사이의 상승 작용, 최적 효과 범위 및 각각의 성분의 효과에 대한 절대 투여량 범위의 측정은, 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 투여량으로 상기 성분들을 투여함으로써 분명하게 측정될 수 있다.
래트 데이터:
실시예 1
본 실험의 목적은 래트에서 카프로펜과 조합하여 투여된 가바펜틴의 항침해수용 및 소염 효과를 특성화하기 위한 것이다. 본 실시예에서, 가바펜틴, 카프로펜, 및 가바펜틴과 카프로펜의 조합물이 표준 래트 카라기난 발바닥 열 통각과민 분석으로 평가되었다. 이러한 분석에서는 시험 동물의 발바닥에 주사될 때 멸균 염증을 유발하여 통증 역치를 낮추는 해초(카라기닌)의 추출물을 이용한다. 가바펜틴과 같은 진통 특성을 갖는 항간질제는 통증 역치를 다시 정상으로 상승시킴으로써 동물로 하여금 처리되지 않은 대조 동물에 비하여 더욱 긴 시간 동안 통증의 외부원에 견딜 수 있게 한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 가바펜틴 및 카프로펜이 단독으로 제공되었다(가바펜틴은 투여 120분 후이고, 카프로펜은 투여 120분 후이다). 각 데이터 점은 평균 및 평균 표준 오차를 나타낸다. 각각의 약물의 데이터는 최소 자승 선형 회귀에 의해 선형 라인으로 만들었다. 10:1 투여 비에 대한 이론적인 투여량-부가 라 인은 문헌[Tallarida, 1992]에 기술된 바에 따라 측정되었다(점선). 10:1 투여 비(가바펜틴-카프로펜 혼합물 10:1)에서의 실험적 측정이 실시되었으며, 이론적 투여량-부가 라인의 좌측으로의 이동이 관측되었다. 즉, 동시에 제공된 두 개의 치료의 병용에 대해 상승-부가 효과가 측정되었다.
요약하자면, 상기 데이터는, 가바펜틴(10 내지 100mg/kg SC) 및 카프로펜(1 내지 10 mg/kg SC) 둘 다가 래트 카라기난 발바닥 모델에서 항통각과민 활성을 유발한다는 것을 보여 준다(하르그레브스(Hargreaves) 시험). 고정비의 조합물(10mg 가바펜틴/1mg 카프로펜 또는 10:1 비)은 항통각과민성이며, 상당한 상승-부가 효과를 산출하였다(상승작용). 예를들면, 10:1 투여 비에서, 각각 화합물 단독의 약 10% 미만의 효과를 유발하는 카프로펜(1mg/kg) 및 가바펜틴(10mg/kg)의 투여량을 조합하여 투여하는 경우에는 약 65%의 뚜렷한 항통각과민 효과가 산출되었다.
가바펜틴 및 카프로펜의 조합물이 급성 및 만성 통증을 경감시키는 능력에서는 상승작용적이라는 것을 상기 데이터로부터 알 수 있다. 또한, 가바펜틴 및 카프로펜의 가장 바람직한 조합물은 바람직하게는 50:1 내지 1:50, 더욱 바람직하게는 20:1 내지 1:20의 고정비의 조합에 있다는 것을 또한 상기 데이터로부터 알 수 있다.
방법
동물
수컷 CD1 래트(175 내지 225g, 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 래트들을 적어도 5일 동안 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 래트에 약물 또는 약물 조합물을 단지 1번 투여하였다. 모든 약물은 주사에 의해 피하에 투여되었다.
실험 설계
먼저 (1) 가바펜틴 그 자체에 대해, 그리고 (2) 카프로펜 그 자체에 대하여 투여량-효과 곡선을 측정하였다. 최대 효과가 되는 시간으로서 각 약물의 ED50 값을 측정하였다. 상기 값의 측정 후, 카프로펜과 고정 투여비로 투여된 가바펜틴에 대해여 투여량-효과 곡선을 구하였으며, 약물은 이들의 최대 효과가 동시에 일어나도록 투여되었다.
항침해수용성의 측정
카라기난-유도 열 통각과민: 유리 바닥이 25℃로 유지된 실험실에 래트를 가두었다. 한 시간 후, 유리를 통해 고강도 광선을 뒷다리 각각의 배면 상에 집중시켰으며, 광선으로부터 뒷다리의 반사적인 움츠림의 잠복기는 0.1초까지의 단위로 반올림하여 측정하였다. 이러한 잠복기는 다리 움츠림 잠복기(PWL)로 지칭되었다. 20분간의 간격을 두고서 다리 각각에 대해 PWL을 두 번 측정하고, 두 번쩨 측정을 베이스라인 응답 잠복기로서 정하였다. 베이스라인 PWL의 측정 후, 20mg/㎖ 카라기난 중 100㎕를 뒷다리 중 하나의 발바닥에 주사하고, 동물을 실험실로 다시 보냈다. 2시간 후, 열 통각과민이 최대이고 안정적일 때, 비히클, 가바펜틴, 카프로펜 또는 가바펜틴과 카프로펜을 위관법에 의해 투여하였다. 동측 및 반대측 뒷다리의 응답 잠복기를 60분, 120분 및 180분 후에 다시 측정하였다. 피하 투여 60분 후, 추가적인 분석 데이터를 수집하였다.
통계분석
평균 ± SEM으로서 데이터를 표시하였다. 반복된 측정에 대한 편차의 두 방향 분석을 사용하여 약물 효과와 비히클에 대한 효과를 비교하였다. 각각의 데이터를 사용하여 가바펜틴 및 NSAID에 대한 투여량-효과 라인을 제작하고 최소 자승 선형 회귀 분석에 대입시켜 ED50 값을 구하였다. 투여된 총 투여량을 사용하여 조합물 중의 약물에 대해 유사한 분석을 실시하였다. 가바펜틴 및 카프로펜에 대해 유사한 투여량-효과 라인이 수득되었기 때문에, 조합물에서 실험적으로 유도된 투여량-효과의 위치를 이론적인 투여량-부가 라인의 위치와 비교하였다. 이론적인 투여량-부가 라인의 좌측 또는 우측으로의 이동은, 약물이 각각 상승-부가 방식(상승작용) 또는 저하-부가 방식(길항작용)으로 상호작용한다는 것을 시사하는 것이다.

Claims (22)

  1. 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 하기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007082734500-PCT00018
    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    n은 4 내지 6의 정수이다.)
    화학식 II
    Figure 112007082734500-PCT00019
    (상기 식에서,
    R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
    R12는 수소 또는 메틸이며;
    R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
    화학식 III
    Figure 112007082734500-PCT00020
    (상기 식에서,
    R2는
    Figure 112007082734500-PCT00021
    이며;
    A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
    X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
    R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬에서의 페닐 기가 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환된 것인 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬, R이 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며 상기 R기가 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환된 것인 -C(=O)R, 또는 R7이 (C1-C2)알킬인 -C(=O)OR7이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물이 카프로펜인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 가바펜틴인 용도.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 II에서, R12 및 R13이 수소이고, R11이 -(CH2)0-2-iC4H9인 용도.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 프레가발린인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 개를 위한 것인 용도.
  7. 유효량의 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 하기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 고양이, 개 및 말로부터 선택된 포유류의 통증 및/또는 염증의 치료, 예방 또는 완화 치료를 위한 방법:
    화학식 I
    Figure 112007082734500-PCT00022
    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    n은 4 내지 6의 정수이다.)
    화학식 II
    Figure 112007082734500-PCT00023
    (상기 식에서,
    R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
    R12는 수소 또는 메틸이며;
    R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
    화학식 III
    Figure 112007082734500-PCT00024
    (상기 식에서,
    R2는
    Figure 112007082734500-PCT00025
    이며;
    A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
    X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
    R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬에서의 페닐 기가 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환된 것인 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬, R이 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며 상기 R기가 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환된 것인 -C(=O)R, 또는 R7이 (C1-C2)알킬인 -C(=O)OR7이다.)
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물이 카프로펜인 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 가바펜틴인 방법.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 화학식 II에서, R12 및 R13이 수소이고, R11이 -(CH2)0-2-iC4H9인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 프레가발린인 방법.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 개를 위한 것인 방법.
  13. 하기 화학식 I의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 또는 하기 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 또는 이것의 각각의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 하기 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007082734500-PCT00026
    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    n은 4 내지 6의 정수이다.)
    화학식 II
    Figure 112007082734500-PCT00027
    (상기 식에서,
    R11은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 페닐, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이며;
    R12는 수소 또는 메틸이며;
    R13은 수소, 메틸, 또는 카복실이다.)
    화학식 III
    Figure 112007082734500-PCT00028
    (상기 식에서,
    R2는
    Figure 112007082734500-PCT00029
    이며;
    A는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시아미노, 모노-(C1-C2)알킬아미노, 또는 다이-(C1-C2)알킬아미노이며;
    X 및 Y는 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R6은 할로겐, (C1-C3)알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 나이트로이며;
    R9는 H, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬에서의 페닐 기가 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단일치환된 것인 페닐 또는 페닐(C1-C2)알킬, R이 (C1-C2)알킬 또는 페닐이며 상기 R기가 임의적으로 플루오로 또는 클로로에 의해 단 일치환된 것인 -C(=O)R, 또는 R7이 (C1-C2)알킬인 -C(=O)OR7이다.)
  14. 제 13 항에 있어서,
    화학식 I 또는 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 대 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 비가 100:1 내지 1:1인 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 I 또는 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 대 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 비가 50:1 내지 5:1인 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    화학식 I 또는 화학식 II의 알파-2-델타 리간드 대 화학식 III의 비스테로이드 소염 화합물의 비가 9:1인 약학 조성물.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물이 카프로펜인 약학 조성물.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 가바펜틴인 약학 조성물.
  19. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II에서, R12 및 R13이 수소이고, R11이 -(CH2)0-2-iC4H9인 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 프레가발린인 약학 조성물.
  21. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    가바펜틴 및 카프로펜을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프레가발린 및 카프로펜을 포함하는 약학 조성물.
KR1020077026847A 2005-05-20 2006-05-18 비스테로이드 소염 약물 및 알파-델타-리간드의 상승작용적조합물 KR20080003429A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68339105P 2005-05-20 2005-05-20
US60/683,391 2005-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080003429A true KR20080003429A (ko) 2008-01-07

Family

ID=37102416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077026847A KR20080003429A (ko) 2005-05-20 2006-05-18 비스테로이드 소염 약물 및 알파-델타-리간드의 상승작용적조합물

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20080269310A1 (ko)
EP (1) EP1940380A2 (ko)
JP (1) JP2006328067A (ko)
KR (1) KR20080003429A (ko)
CN (1) CN101180045A (ko)
AR (1) AR053733A1 (ko)
AU (1) AU2006248645A1 (ko)
BR (1) BRPI0610316A2 (ko)
CA (1) CA2608010A1 (ko)
EA (1) EA200702280A1 (ko)
IL (1) IL187092A0 (ko)
MA (1) MA29453B1 (ko)
MX (1) MX2007014422A (ko)
NO (1) NO20076463L (ko)
TN (1) TNSN07430A1 (ko)
TW (1) TW200724133A (ko)
WO (1) WO2006123247A2 (ko)
ZA (1) ZA200709830B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003167A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
RU2646483C2 (ru) * 2012-04-04 2018-03-05 Интервет Интернэшнл Б.В. Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений
PT3417862T (pt) * 2012-07-27 2021-08-06 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidade cerebral da galantamina melhorada através de formulações selecionadas e administração transmucosal de pró-fármacos lipofílicos
PL2996704T3 (pl) 2013-05-14 2021-06-28 Mars, Incorporated Kompozycja do ochrony stawów
GB201414910D0 (en) * 2014-05-23 2014-10-08 Mars Inc Composition
CA2951987C (en) * 2014-06-16 2017-10-24 Farmaceuticos Rayere, S.A. Pharmaceutical composition that combines an anticonvulsant and a nicotinic acid derivative
MX2014008336A (es) 2014-07-07 2016-01-07 Pptm Internat S A R L Combinacion farmacologica antihiperalgesica, antialodinica y antiinflamatoria, composiciones farmaceuticas que la contienen, y su uso para el tratamiento del dolor neuropatico.
MX2015016589A (es) 2015-12-02 2017-06-01 Samuel CHAIT AUERBACH Jaime Composicion oral veterinaria con gabapentina.
EP3907214A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
CN113444166A (zh) * 2021-06-24 2021-09-28 深圳市疾病预防控制中心（深圳市卫生检验中心、深圳市预防医学研究所） 卡洛芬人工抗原、抗体及其合成方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
DZ2479A1 (fr) * 1997-05-05 2003-02-01 Pfizer Composés inhibiteurs sélectifs de cox-2 anti-inflammatoires et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
US20080269310A1 (en) 2008-10-30
BRPI0610316A2 (pt) 2010-06-15
EA200702280A1 (ru) 2008-04-28
CN101180045A (zh) 2008-05-14
AU2006248645A1 (en) 2006-11-23
IL187092A0 (en) 2008-06-05
ZA200709830B (en) 2008-12-31
EP1940380A2 (en) 2008-07-09
CA2608010A1 (en) 2006-11-23
NO20076463L (no) 2008-02-11
AR053733A1 (es) 2007-05-16
JP2006328067A (ja) 2006-12-07
TNSN07430A1 (fr) 2009-03-17
MX2007014422A (es) 2008-02-11
WO2006123247A3 (en) 2007-04-26
WO2006123247A2 (en) 2006-11-23
MA29453B1 (fr) 2008-05-02
TW200724133A (en) 2007-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080003429A (ko) 비스테로이드 소염 약물 및 알파-델타-리간드의 상승작용적조합물
CA2994987C (en) Diacerein or its analogs for inhibiting expression of asc, nlrp3, and/or formation of nlrp3 inflammasome complex
ES2263816T3 (es) Composiciones para el tratamiento de la enfermedad d eparkinson que contienen un antagonista del receptor cb1 y un producto que activa la neurotransmision depaminergica en el cerebro.
US20080119557A1 (en) Combination Of Organic Compounds
ES2285230T3 (es) Combinacion sinergica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de pdev para uso en el tratamiento de dolor.
KR20080066776A (ko) 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물
RU2409366C2 (ru) Фармацевтические композиции, включающие ингибиторы nep, ингибиторы системы, продуцирующей эндогенный эндотелин, и диуретики
US20080188497A1 (en) Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions
RU2331438C2 (ru) Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
US20170022179A1 (en) Compositions, dosages, and methods of using tetrahydrocannabinol derivatives
TW200303214A (en) Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
US11464782B2 (en) Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound
US20090312311A1 (en) Combination of organic compounds
EP1539127A1 (en) Method of treating osteoarthritis
EP2181709B1 (fr) Combinaison synergique de composés analgésiques
MXPA04005557A (es) Metodo para tratar la osteoartritis.
US20060148885A1 (en) Medicinal composition
US20110034504A1 (en) Agent for preventing and/or treating vascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application