ES2285230T3 - Combinacion sinergica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de pdev para uso en el tratamiento de dolor. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende una relación sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
Description
Combinación sinérgica de un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV
para uso en el tratamiento de dolor.
Esta invención se refiere a combinaciones de un
ligando alfa-2-delta y un inhibidor
de cGMP PDEV ("PDEV"), particularmente los que muestran un
efecto sinérgico, particularmente para el tratamiento curativo,
profiláctico o paliativo de dolor y trastornos relacionados.
Los ligandos
alfa-2-delta se pueden definir como
compuestos que desplazan selectivamente
^{3}H-gabapentina de membranas del cerebro
porcino indicando una alta interacción de afinidad con la subunidad
alfa-2-delta
(\alpha_{2}\delta) de canales de calcio. Los ligandos
alfa-2-delta también incluyen
compuestos que no desplazan la ^{3}H-gabapentina,
pero estructuralmente son similares a los compuestos de manera que,
se puede esperar que se unan a
alfa-2-delta en un sitio ligeramente
diferente de ^{3}H-gabapentina o se puede unir a
alfa-2-delta de cerebro humano pero
no a alfa-2-delta porcino. También
se pueden conocer como análogos GABA.
Los ligandos
alfa-2-delta se han descrito para
numerosas indicaciones. El ligando
alfa-2-delta mejor conocido,
gabapentina (NERONTIN ®), ácido
1-(aminometil)-ciclohexilacético, se describió
primero en la bibliografía de patentes en la familia de patentes
que comprende el documento US 4024175. El compuesto está aprobado
para el tratamiento de epilepsia y dolor neuropático.
Un segundo ligando
alfa-2-delta, pregabalina, ácido
(S)-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico,
se describe en la solicitud de patente europea número EP 641330
como un tratamiento anticonvulsivo útil en el tratamiento de
epilepsia y en el documento EP 0934061 para el tratamiento de
dolor.
Además el documento WO 0128978 describe una
serie de ligandos alfa-2-delta,
particularmente el ácido (1\alpha,3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, mostrado a continuación:
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, mostrado a continuación:
Más recientemente, la solicitud de patente
internacional número PCT/IB02/01146 (no publicada en la fecha de
prioridad de la presente invención) y publicada como el documento WO
02/085839, describe una serie de ligandos
alfa-2-delta de las siguientes
fórmulas:
en las que R^{1} y R^{2} se
seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, alquilo
lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y
bencilo, con la condición que, excepto en el caso de un compuesto
triciclooctano de fórmula (XVIII), R^{1} y R^{2} no son
simultáneamente hidrógeno; para uso en el tratamiento de numerosas
indicaciones, incluyendo
dolor.
La solicitud de patente internacional Nº
PCT/IB03/00976, no publicada en la fecha de presentación de la
presente invención, describe compuestos de la fórmula I, a
continuación:
en la
que
R_{1} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre
uno y cinco átomos de flúor;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre
uno y cinco átomos de flúor; o
R_{1} y R_{2}, junto con el carbono al que
están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de tres a seis
miembros;
R_{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo,
fenil-alquilo (C_{1}-C_{3}),
piridilo, piridil-alquilo
(C_{1}-C_{3}),
fenil-N(H)-, o
piridil-N(H)-, donde cada uno de los restos
alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con entre
uno y cinco átomos de flúor, preferiblemente con entre cero y tres
átomos de flúor, y donde dicho fenilo y dicho piridilo y los restos
fenilo y piridilo de dicho fenil-alquilo
(C_{1}-C_{3}) y dicho
piridil-alquilo (C_{1}-C_{3}),
respectivamente, pueden estar opcionalmente sustituidos con entre
uno y tres sustituyentes, preferiblemente con entre cero y dos
sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro,
fluoro, amino, nitro, ciano, alquil
(C_{1}-C_{3}) amino, alquilo
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituidos con
entre uno y tres átomos de flúor y alcoxi
(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con
entre uno y tres átomos de flúor.
R_{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre
uno y cinco átomos de flúor;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con entre
uno y cinco átomos de flúor; y
R_{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
y las sales farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos.
Los inhibidores de la enzima guanosina cíclica
3',5'-monofosfato fosfodiesterasa de tipo cinco
(cGMP PDEV) ("inhibidores de PDEV") se pueden caracterizar por
los compuestos con alta afinidad y selectividad para la enzima PDEV
con poca o ninguna actividad para las otras isoformas de la
fosfodiesterasa y se han descrito por ser útiles para tratar un
número de indicaciones. En particular, sildenafilo
(5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona)
(VIAGRA ®) se ha descrito para el tratamiento de una serie de
trastornos cardiovasculares y ha probado que es útil como el primer
tratamiento eficaz por vía oral para la disfunción eréctil masculina
(MED). El uso de los inhibidores de PDEV en el tratamiento de
neuropatía se ha descrito en la solicitud de patente europea número
EP 1129706 y documento WO 01/26659. Los efectos analgésicos de
sildenafiloo se han descrito recientemente en Jain y col., Brain
Research, 909, 170-178 (2001); Asomoza - Espinosa y
col, Eur. J. Pharm., 418, 195-200 (2001); y Mixoatl
- Zecutal y col, Eur. J. Pharm., 400, 81-87
(2001).
Se ha encontrado ahora que la terapia de
combinación con un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV
da como resultado la mejora inesperada en el tratamiento de dolor.
Cuando se administra de manera simultánea, secuencial o separada,
el ligando alfa-2-delta y el
inhibidor de PDEV interactúan de una manera sinérgica para
controlar el dolor. La sinergia inesperada permite una reducción en
la dosis requerida de cada compuesto, conduciendo a una reducción
en los efectos secundarios y potenciación de la eficacia clínica del
compuesto y tratamiento.
De acuerdo con lo anterior, como primer aspecto,
la invención proporciona un producto de combinación sinérgica que
comprende un ligando alfa-2-delta y
un inhibidor de PDEV.
Los ejemplos de ligandos
alfa-2-delta para uso con la
presente invención son los compuestos generalmente o
específicamente descritos en el documento US 4024175,
particularmente gabapentina, el documento EP 641330,
particularmente pregabalina, los documentos US 5563175, WO 9733858,
WO 9733859, WO 9931057, WO 9931074, WO 9729101, WO 2085839,
particularmente el ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hep-6-6-il]acético,
documento WO 9931075 particularmente
3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
y
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
documento WO 9921824, particularmente, el ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3-dimetil-ciclopentil)acético,
documento WO 190052, WO 0128978, particularmente el ácido
(1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
los documentos EP 0641330, WO 9817627, WO 0076958, particularmente
el ácido (3S,
5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico,
el documento PCT/IB03/00976, particularmente el ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-heptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico
y ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
los documentos EP 1178034, EP 1201240, WO 9931074, WO 03000642, WO
0222568, WO 0230871, WO 0230881, WO 02100392, WO 02100347, WO
0242414, WO 0232736 y WO 0228881, y las una sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente los ligandos
alfa-2-delta de la presente
invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)acético,
ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico.
ácido (1\alpha, 3\alpha, 5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-octanoico.
Los ligandos
alfa-2-delta útiles de la presente
invención se pueden representar mediante la siguiente fórmula
(I):
en la
que
X es un ácido carboxílico o bioisóstero de ácido
carboxílico;
n es 0, 1 ó 2; y
R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, R^{3},
R^{3a}, R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente
entre H y alquilo C_{1}-C_{6}, o
R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman
juntos para formar un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la fórmula (I), de manera adecuada R^{1},
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y
R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo, o
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4} son H y R^{1} y R^{2} o
R^{3} se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes metilo. Un bioisóstero carboxílico
adecuado se selecciona entre tetrazolilo y oxadiazolonilo, X es
preferiblemente un ácido carboxílico.
En la fórmula (I), preferiblemente, R^{1},
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y
R^{3} se seleccionan independientemente entre H y metilo, o
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4} son H y R^{1} y R^{2} o
R^{3} se toman juntos para formar un anillo de cicloalquilo
C_{4}-C_{5}, o cuando n es 0, R^{1},
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y
R^{3} forman un anillo ciclopentilo, o, cuando n es 1, R^{1},
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y
R^{3} son ambos metilo o R^{1}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a},
R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y R^{3} forman un anillo de
ciclobutilo, o, cuando n es 2, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a},
R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H, o, n es 0, R^{1},
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} son H y R^{2} y
R^{3} forman un anillo de ciclopentilo.
Los ligandos
alfa-2-delta acíclicos útiles de la
presente invención se pueden mostrar mediante la siguiente fórmula
(II):
n es 0 ó 1, R^{1} es hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{2} es hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{3} es hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{4} es hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{5} es hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{2} es hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{6}) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
De acuerdo con la fórmula (II), de manera
adecuada R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es metilo; R^{3}-R^{6} son hidrógeno y
n es 0 ó 1. De manera más adecuada R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo o n-butilo, R^{2} es
metilo, R^{3}-R^{6} son hidrógeno y n es 0 ó 1.
Cuando R^{2} es metilo, R^{3}-R^{6} son
hidrógeno y n es 1, R^{1} es de manera adecuada metilo o
n-propilo. Los compuestos de fórmula (II) están de
manera adecuada en la configuración 3S, 5R.
Son ejemplos de los inhibidores de PDEV para uso
con la invención: las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el documento
EP-A-0463756; las
pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el documento
EP-A-0526004; las
pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
93/06104; las
pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas
isómeras descritas en la solicitud de patente internacional
publicada WO 93/07149; las
quinazolin-4-onas descritas en la
solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las
pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
94/05661; las purin-6-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
94/00453; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
98/49166; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
99/54333; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el documento
EP-A-0995751; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
00/24745; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el documento
EP-A-0995750; las hexahidropirazino
[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
95/19978; las
imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-onas
descritas en el documento
EP-A-1092719 y en la solicitud de
patente internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos
bicíclicos descritos en la solicitud de patente internacional
publicada WO 93/0712.
Ejemplos adicionales de los inhibidores de PDEV
para uso en esta memoria descriptiva incluyen: las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
01/27112; las
pirazolo[4-3-d]pirimidin-7-onas
isómeras descritas en la solicitud de patente internacional
publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento
EP-A-1092718 y los compuestos
descritos en el documento
EP-A-1092719; los compuestos
tricíclicos descritos en el documento
EP-A-1241170; los compuestos
alquilsulfona descritos en la solicitud de patente internacional
publicada WO 02/072586; los compuestos descritos en la solicitud de
patente internacional publicada WO 02/079203; y los compuestos
descritos en el documento WO 02/074312.
Todavía ejemplos adicionales de los inhibidores
de PDEV para uso en esta memoria descriptiva incluyen: los
derivados de carbolina descritos en los documentos WO 03000691, WO
02098875, WO 020644591, WO 02064590 y WO 0108688, los derivados de
pirazino [1',2':1,6] pirido [3,4-B]indol
1,4-diona, descritos en el documento WO 02098877,
los compuestos tetracíclicos descritos en los documentos WO 02088123
y WO 0200656, los derivados de pirazindiona condensados descritos
en el documento WO 0238563 y WO 02000657, los derivados de indol
descritos en el documento WO 0236593, los derivados de pirindol
condensados descritos en los documentos WO 0228858 y WO 0194345,
los derivados heterocíclicos condensados descritos en el documento
WO 0210166, los inhibidores específicos de GMP cíclico descritos en
el documento WO 0200658, los compuestos de dicetopiperazina
tetracíclicos descritos en el documento WO 0193347 y los compuestos
descritos en la aplicación de uso WO 0219213.
Todavía otros inhibidores de PDEV útiles junto
con la presente invención incluyen:
4-bromo-5-(piridilmetil-amino)-6-[3-(4-clorofenil)propoxi}-3(2R)piridazimona;
ácido
1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidina-carboxílico,
sal monosódica;
(+)-cis-5,6a,79,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenil-metil-5-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona;
furazlocilina;
cis-2-hexil-5-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a,octahidrociclopent
[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil) propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1,3-
benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº
4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Shering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay 38-3045 y 38-9456 (bayer); FR 229934 y FR 226807 (Fujisawa); y Sch-51866.
[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil) propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1,3-
benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº
4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Shering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay 38-3045 y 38-9456 (bayer); FR 229934 y FR 226807 (Fujisawa); y Sch-51866.
Los inhibidores de PDEV preferidos para uso de
acuerdo con la presente invención incluyen:
- (i)
- 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756);
- (ii)
- 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004);
- (iii)
- 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazol [4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 98/49166);
- (iv)
- 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro- 7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333);
- (v)
- (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihi- dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona también conocida como 3-etil-5-15-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); (véase el documento WO 99/54333);
- (vi)
- 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 8);
- (vii)
- 5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[I-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 15);
- (viii)
- 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 66);
- (ix)
- 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropoxi-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 124);
- (x)
- 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ona, (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 132);
- (xi)
- (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil).pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-indol (taladafiloo, IC-351, Cialis ®, es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;
- (xii)
- 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]as-triazin-2-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud de patente internacional publicada WO 99/24433;
- (xiii)
- las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848, en particular H-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinpropanamida [DA-8159 (Ejemplo 68 del documento WO 00/27848)];
- (xiv)
- el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07124;
- (xv)
- 4-(4-clorobencil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina;
- (xvi)
- 7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1H-imidazo[4,5-g]quinazolina;
- (xvii)
- 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]7,8-oxo-1H-imidazo[4,5,g]quinazolin-6-il]4-propoxifenil]-carboxamida; y
- (xviii)
- 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La conveniencia de cualquier inhibidor de PDEV
se puede determinar fácilmente mediante la evaluación de su
potencia y la selectividad usando los procedimientos de la
bibliografía seguidos mediante la evaluación de su toxicidad,
absorción, metabolismo, farmacocinética, etc, de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional.
Preferiblemente, los inhibidores de PDEV tienen
una CI_{50} menor de 100 nanomolar, más preferiblemente, al menos
50 nanomolar, más preferiblemente todavía al menos 10 nanomolar.
Los valores de CI_{50} para los inhibidores de
PDEV se pueden determinar usando el ensayo de PDE5 descrito en esta
memoria descriptiva posteriormente.
Preferiblemente los inhibidores de PDEV usados
en las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente
invención son selectivos para la enzima PDEV. Preferiblemente tienen
una selectividad de PDEV sobre PDE3 mayor de 100 más
preferiblemente mayor de 300. Más preferiblemente el inhibidor de
PDEV tiene una selectividad sobre tanto PDE3 como PDE4 mayor de
100, más preferiblemente mayor de 300. De manera selectiva las
relaciones se pueden determinar fácilmente por los expertos en la
técnica, los valores de CI_{50} para la enzima PDE3 y PDE4 se
pueden determinar usando la metodología de la bibliografía
establecida, véase S A Bailard y col., Journal of Urology, 1998,
vol. 159, páginas 2164-2171 y como se detalla en
esta memoria descriptiva a continuación.
Los inhibidores de PDEV útiles de la presente
invención se pueden representar mediante la siguiente fórmula
(II):
en la
que:
a es CH o N;
R^{1} es H, alquilo C_{1} a C_{6},
alquenilo C_{3} a C_{6}, cicloalquilo C_{3} a C_{6},
cicloalquenilo C_{3} a C_{6}, o perfluoroalquilo
C_{1}-C_{3}, en la que dicho grupo alquilo puede
ser de cadena lineal o ramificada y en la que dicho grupo alquilo,
alquenilo, cicloalquilo o perfluoroalquilo está opcionalmente
sustituido por; uno o más sustituyentes seleccionados entre:
hidroxi; alcoxi C_{1} a C_{4}; cicloalquilo C_{3} a C_{6};
perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; fenilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a
C_{3}, alcoxi C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o
haloalcoxi C_{1} a C_{4} en la que dichos grupos haloalquilo y
haloalcoxi contienen uno o más átomos halo, CN, NO_{2},
NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12},
SO_{2}NHR^{11}, CO_{2}R^{11} en la que R^{11} es H,
alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcanoílo
C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4}, haloalquilo
C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a C_{4} y en la que
R^{12} es alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4},
alcanoílo C_{1} a C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4},
haloalcoxi C_{1} a C_{4}, NR^{7}R^{8}, CONR^{7}R^{8} en
la que R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo
C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{9},
SO_{2}R^{9} en la que dichos grupos alquilo, alquenilo o alcoxi
están opcionalmente sustituidos por NR^{5}R^{6}, haloalquilo
C_{1} a C_{4}, haloalcoxi y en la que R^{9} es H, hidroxi,
alquilo C_{2} a C_{3}, alcanoílo C_{1} a C_{4} o alquilo
C_{1} a C_{4} que está opcionalmente sustituido con fenilo en
la que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido por haloalquilo C_{1} a C_{4} o
haloalcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN,
NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12},
SO_{2}NHR^{11}, CO_{2}R^{11} o CO_{2}R^{11}; Het^{1};
Het^{2} o Het^{3}; o R^{1} es Het^{4} o fenilo en la que
dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, NHR^{11}, NHSO_{2}R^{12},
SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11}, CO_{2}R^{11},
CO_{2}R^{11};
R^{2} es H, alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{6} o
(CH_{2})_{n}(cicloalquilo C_{3} a C_{6}) en
la que n es 0, 1 ó 2 y en la que dicho grupo alquilo o alquenilo
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
fluoro;
R^{13} es OR^{3} o NR^{5}R^{6;}
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquenilo
C_{3} a C_{6}, alquinilo C_{3} a C_{6}, cicloalquilo
C_{3} a C_{7}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}
o (cicloalquil C_{3}-C_{6}) alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C_{3} a
C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}, alquenilo
C_{3}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, benciloxi, NR^{5}R^{6},
fenilo, Het^{1}; Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} en la que los
grupos alquilo C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} pueden
estar opcionalmente terminados por un grupo haloalquilo tal como
CF_{3}; cicloalquilo C_{3} a C_{6}; Het^{1}; Het^{2},
Het^{3} o Het^{4};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH,
NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN,
CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alcanoílo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}; hidroxi alquilo C_{2}-C_{4}
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}; (alcoxi
C_{2}-C_{3}) alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con OH o
NR^{5}R^{6}; CONR^{5}R^{6}; CO_{2}R^{7}; halo;
NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}R^{8}; o
fenilo o heterociclilo cualquiera de los cuales está opcionalmente
sustituido con metilo; o R^{4} es un grupo pirrolidinilsulfonilo,
piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo, o
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene
un sustituyente, R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo en
el que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a
C_{3}, NR^{7}R^{8} o CONR^{7}R^{8} y está opcionalmente
en la forma de su 4-N-óxido; R^{5} y R^{6} se
seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H y alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
cicloalquilo C_{3} a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4}, o, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
4-(NR9)-piperazinilo o imidazolilo en el que dicho
grupo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi.
R^{10} es H; alquilo C_{1} a C_{6},
(alcoxi C_{1}-C_{3}) alquilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi alquilo
C_{2}-C_{6}, (R^{7}R^{8}N) alquilo
C_{2}-C_{6}, (R^{7}R^{8}N) alquilo
C_{2}-C_{6}, (R^{7}R^{8}NCO) alquilo
C_{1}-C_{6}, CONR^{7}R^{8},
CSNR^{7}R^{8} o C(NH)NR^{7}R^{8}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6}, fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi
C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6} o
Het^{4};
Het^{1} es un grupo heterocíclico que contiene
nitrógeno de 5-ó 6 miembros unido a N que contiene opcionalmente
uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre S, N u O;
Het^{2} es un grupo heterocíclico de 5
miembros unido a C que contiene un heteroátomo O, S o N que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
entre O o S;
Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6
miembros unido a C que contiene un heteroátomo O o S que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre
O, S o N o Het^{3} es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido
a C que contiene tres heteroátomos N;
Het^{4} es un grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros unido a C que contiene uno, dos o tres heteroátomos
seleccionados entre S, O o N; y en el que cualesquiera de dichos
grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4}
puede estar saturado, parcialmente no saturado o ser aromático y el
que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, halo, CO_{2}R^{11}, COR^{11},
SO_{2}R^{12} o NHR^{11} y/o en el que cualesquiera de dichos
grupos heterocíclicos está benzo-condensado;
o en la que cuando R^{13} representa OR^{3}
o R^{3}NR^{5}; R^{1} representa Het, alquilHet, arilo o
alquilarilo, dichos últimos cinco grupos están todos opcionalmente
sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo, ciano, alquilo inferior, halo (alquilo
inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7},
C(O)R^{8}, C(O)OR^{9},
C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y
SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{2} representa H, halo, ciano,
nitro, OR^{6}, OC(O)R^{7},
C(O)R^{8}, C(O)OR^{9},
C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13},
SO_{2}NR^{14}
R^{15}, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, dichos cinco últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{3} representa H, alquilo inferior, alquilHet, o alquilarilo, dichos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{4} representa H, halo, ciano, nitro, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, NR^{16}Y(O)R^{17}, SOR^{18}, SO_{2}R^{19}R^{20}, C(O)AZ, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, Het, alquilHet, arilo, alquilarilo, dichos últimos siete grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; Y representa C o S(O), en el que uno de R^{16} y R^{17} no está presente cuando Y es S(O); A representa alquileno inferior; Z representa OR^{6}, halo, Het o arilo, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{18}, R^{19} y R^{20} independientemente representan H o alquilo inferior; R^{10} y R^{11} independientemente representan H o alquilo inferior, dicho último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15} o Het o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de dichos once últimos grupos o uno de R^{10} y R^{11} puede ser alcoxi inferior, amino o Het, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; R^{12} y R^{13} independientemente representan H o alquilo inferior o uno de R^{12} y R^{13} puede ser C(O)-alquilo inferior o C(O)Het en el que Het está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R^{14} y R^{15} independientemente representan H o alquilo inferior o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R^{16} y R^{17} independientemente representan H o alquilo inferior o uno de R^{16} y R^{17} puede ser Het o arilo, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros sustituidos, que puede ser aromático o no aromático, que puede contener uno o más dobles enlaces, que puede ser mono o bicíclico y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
R^{15}, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, dichos cinco últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{3} representa H, alquilo inferior, alquilHet, o alquilarilo, dichos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{4} representa H, halo, ciano, nitro, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}R^{13}, NR^{16}Y(O)R^{17}, SOR^{18}, SO_{2}R^{19}R^{20}, C(O)AZ, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, Het, alquilHet, arilo, alquilarilo, dichos últimos siete grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; Y representa C o S(O), en el que uno de R^{16} y R^{17} no está presente cuando Y es S(O); A representa alquileno inferior; Z representa OR^{6}, halo, Het o arilo, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{18}, R^{19} y R^{20} independientemente representan H o alquilo inferior; R^{10} y R^{11} independientemente representan H o alquilo inferior, dicho último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6}, OC(O)R^{7}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15} o Het o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de dichos once últimos grupos o uno de R^{10} y R^{11} puede ser alcoxi inferior, amino o Het, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; R^{12} y R^{13} independientemente representan H o alquilo inferior o uno de R^{12} y R^{13} puede ser C(O)-alquilo inferior o C(O)Het en el que Het está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R^{14} y R^{15} independientemente representan H o alquilo inferior o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R^{16} y R^{17} independientemente representan H o alquilo inferior o uno de R^{16} y R^{17} puede ser Het o arilo, dichos dos últimos grupos están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros sustituidos, que puede ser aromático o no aromático, que puede contener uno o más dobles enlaces, que puede ser mono o bicíclico y que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
En la fórmula (III), el inhibidor de PDEV puede
contener grupos halo. Aquí, "halo" significa fluoro, cloro,
bromo o yodo.
En la fórmula (III), el inhibidor de PDEV puede
contener uno o más grupos de alquilo, alcoxi, alquileno y
alquenileno que pueden ser de cadena no ramificada o ramificada.
En la fórmula (III), un grupo preferido de
compuestos para uso de acuerdo con la presente invención es el de
aquellos en los que R^{1} es H, metilo o etilo; R^{2} es H,
alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido
por OH, o metoxi; R^{3} es alquilo C_{2}-C_{3}
o alilo; R^{4} es un grupo sulfonilpiperidino o
4-N-(R^{10})-sulfonilpiperazin-1-ilo;
R^{5} es H, NR^{7}R^{8} o CONR^{7}R^{8}; R^{10} es H,
alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi alquilo
C_{2}-C_{6}, CONR^{7}R^{8},
CSNR^{7}R^{8} o C(NH)NR^{7}R^{8}; R^{7} y
R^{8} son cada uno de ellos independientemente H o metilo.
En la fórmula (III), otro grupo preferido de
compuestos para uso de acuerdo con la presente invención es el de
aquellos en los que; R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con Het;
2-(morfolin-4-il)etil o
bencilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3}
o NR^{5}R^{6}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, benciloxi,
NR^{5}R^{6}, fenilo,
furan-3-ilo,
piridin-2-ilo y
piridin-3-ilo; ciclobutilo;
1-metilpiperidin-4-ilo;
tetrahidrofuran-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo; R^{5} y
R^{6} se seleccionan cada uno de ellos entre H y alquilo alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con
ciclopropilo o metoxi, o, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o
morfolinilo; R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, forman un grupo
4-R^{10}-piperazinilo
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente
en la forma de su 4-N-óxido; R^{10} es H, alquilo
C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre OH, NR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi,
benzodioxol-5-ilo y
benzodioxan-2-ilo; alilo;
piridin-2-ilo;
piridin-4-ilo o
pirimidin-2-ilo; y Het se selecciona
entre piridin-2-ilo;
1-óxidopiridin-2-ilo;
6-metilpiridin-2-ilo;
6-metoxipiridin-2-ilo;
piridazin-3-ilo;
pirimidin-2-ilo y
metilimidazol-2-ilo. De este grupo
más preferido son los compuestos en los que R^{1} es alquilo
C_{1} a C_{2} opcionalmente sustituido con Het;
2-(morfolin-4-il)etilo o
bencilo; R^{2} es alquilo C_{2} a C_{4}; R^{13} es OR^{3};
R^{3} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente monosustituido
con ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, fenilo,
furan-3-ilo o
piridin-2-ilo; ciclobutilo;
tetrahidrofuran-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo; R^{7} y
R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
un grupo 4-R^{10}-piperazinilo
opcionalmente en la forma de su 4-N-óxido; R^{10}
es alquilo C_{1} a C_{3} opcionalmente monosustituido con OH; y
Het se selecciona entre
piridin-2-ilo;
1-óxidopiridin-2-ilo;
6-metilpiridin-2-ilo;
6-metoxipiridin-2-ilo;
piridazin-3-ilo; y
metilimidazol-2-ilo.
En la fórmula (III), otro grupo adicional
preferido de compuestos para uso de acuerdo con la presente
invención es el de aquellos en los que: R^{1} es alquilo C_{1}
a C_{6} o alquenilo C_{3} a C_{6} en los que dichos grupos
alquilo o alquenilo pueden ser de cadena ramificada o de cadena
lineal o R^{1} es cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo
C_{4} a C_{6} y en los que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3}
dicho grupo alquilo está sustituido por; y en los que cuando
R^{1} es alquilo C_{4} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{6},
cicloalquilo C_{3} a C_{6} o cicloalquenilo C_{4} a C_{4},
dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está
opcionalmente sustituido por; uno o más sustituyentes seleccionados
entre: hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{4}; cicloalquilo C_{3} a
C_{4}; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{3}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, CN, NO_{2}, NHR^{11}, NHCOR^{12},
NHSO_{2}R^{12}, SO_{2}R^{12}, SO_{2}NHR^{11},
COR^{11}, CO_{2}R^{11} en los que dichos grupos haloalquilo y
haloalcoxi contienen uno o más átomos halo; NR^{7}R^{8},
CONR^{7}R^{8} o NR^{7}COR^{11}; un grupo Het^{1} que es un
grupo heterocíclico que contiene N de cuatro miembros unido a N; un
grupo Het^{2} que es un grupo heterocíclico de cinco miembros
unido a C que contiene un heteroátomo O, S o N que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N o
un grupo Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido
a C que contiene tres heteroátomos N; en los que R^{7}, R^{8},
R^{11} y R^{12} son como se han definido previamente en esta
memoria descriptiva o R^{1} es un grupo Het^{4} que es un grupo
heterocíclico de 4 ó 5 miembros unido a C que contiene un
heteroátomo seleccionado entre S, O o N; un grupo Het^{4} que es
un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O; un grupo
Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que
contiene tres heteroátomos de nitrógeno; un grupo Het^{4} que es
un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o
dos heteroátomos de nitrógeno que está sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, CO_{2}R^{11},
SO_{2}R^{12},SO_{2}R^{12}, COR^{11}, NHR^{11} o
NHCOR^{12} e incluyendo opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre S, O o N en los que cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} está
saturado, parcialmente no saturado o ser aromático según sea
apropiado y en los que cualesquiera de dichos grupos heterocíclicos
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{3} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, CO_{2}R^{11},
SO_{2}R^{12}, COR^{11} o NHR^{11} en los que cualesquiera
de dichos grupos heterocíclicos Het^{1}, Het^{2}, Het^{3} o
Het^{4} están saturado, parcialmente insaturado o ser aromático
según sea apropiado y en los que cualquiera de dichos grupos
heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alquenilo C_{3} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo,
CO_{2}R^{11}, SO_{2}R^{12}, COR^{11} o NHR^{11} en los
que R^{11} es como se ha definido en esta memoria descriptiva
antes y/o en los que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos
está benzo-condensado; o R^{1}, es fenilo
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre
CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}R^{12} o CO_{2}R^{12}, en los que
R^{12} es alquilo C_{1} a C_{4} que está opcionalmente
sustituido por fenilo, haloalquilo C_{1} a C_{4} o haloalcoxi
C_{1} a C_{4} que en los que dichos grupos haloalcoxi contienen
uno o más átomos halo; R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{13} es OR^{3}; R^{3} es alquilo C_{1} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre cicloalquilo C_{3} a C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{4}, benciloxi, NR^{5}R^{6}, fenilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo o piridinilo en los que dichos grupos alquilo
C_{1} a C_{6} y alcoxi C_{1} a C_{4} pueden estar
opcionalmente terminados por un grupo haloalquilo tal como
CF_{3}; o R^{3} es cicloalquilo C_{3} a C_{6}, 1-(alquil
C_{1} a C_{4}) piperidinilo, tetrahidrofuranilo o
tetrahidropiranilo; R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo en
los que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y está opcionalmente en
la forma de su 4-N-óxido; R^{5} y R^{6} se
seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H y alquilo
C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}
a C_{5} o alcoxi C_{1} a C_{4}, o, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; y R^{10} es H; alquilo
C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{3} a
C_{6}; Het^{4}; con la condición que cuando R^{1} sea alquilo
C_{1} a C_{3} sustituido por fenilo entonces dicho grupo fenilo
está no sustituido por alcoxi C_{1} a C_{4}; CN; halo;
CF_{3}; OCF_{3}; o alquilo C_{1} a C_{4}. Los más preferidos
de este grupo de compuestos son aquellos en los que R^{1} es
alquilo C_{1} a C_{6} en el que dicho alquilo puede ser de
cadena ramificada o lineal o R^{1} es cicloalquilo C_{3} a
C_{6} y en el que cuando R^{1} es alquilo C_{1} a C_{3}
dicho grupo alquilo está sustituido por; y en el que cuando R^{1}
es alquilo C_{1} a C_{4} o cicloalquilo C_{3} a C_{6} dicho
grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por; uno
o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, alcoxi C_{1} a
C_{2}; cicloalquilo C_{3} a C_{5}; NR^{7}R^{8},
NR^{7}COR^{11} en los que R^{7} y R^{8} se seleccionan cada
uno de ellos entre H, alquilo C_{1} a C_{4} o CO_{2}R^{9}
en los que R^{9} y R^{11} son como se han definido previamente
en esta memoria descriptiva; un grupo Het^{1} que es un grupo
heterocíclico que contiene N de 4 miembros unido a N; un grupo
Het^{3} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que
contiene un heteroátomo O o S conteniendo opcionalmente uno o más
heteroátomos seleccionados entre O, S o N o un grupo Het^{3} que
es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene un
heteroátomo seleccionado entre S, O o N o R^{1} es un grupo
Het^{4} que es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que
contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S u O en
el que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het^{1},
Het^{2}, Het^{3} o Het^{4} está saturado, parcialmente no
saturado o ser aromático y está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4}, -CO_{2}R^{11}, -SO_{2}R^{12},
-COR^{11} o NHR^{11} en los que R^{11} y R^{12} son como se
han definido en esta memoria descriptiva anteriormente y/o en los
que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está
benzo-condensado; o R^{1} es fenilo sustituido por
uno o más sustituyentes seleccionados entre CF_{3}, -OCF_{3},
-SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, en los que
R^{11} y R^{12} son como se han definido en esta memoria
descriptiva anteriormente; R^{2} es alquilo C_{1} a C_{6};
R^{13} es OR^{3}; R^{3} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo o t-butilo alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi,
fenilo, bencilo, furan-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-3-ilmetilo,
piridin-3-ilo o NR^{5}R^{6} en
el que R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de ellos entre H y
alquilo C_{1} a C_{2}; R^{4} es un grupo
piperazin-1-ilsulfonilo que tiene un
sustituyente, R^{10} en la posición 4 del grupo piperazinilo en
los que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1} a C_{4} y está opcionalmente en
la forma de su 4-N-óxido; y R^{10} es H; alquilo
C_{1} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, en los que R^{5} y R^{6} se seleccionan cada
uno de ellos entre H, alquilo C_{1} a C_{4} y alquenilo
C_{3}.
En la fórmula (III), un grupo adicional de
compuestos preferidos para uso de acuerdo con la presente invención
son aquellos en los que: R^{1} representa H, alquilo inferior,
Het, alquilHet, o alquilarilo (dichos últimos cuatro grupos están
todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más
sustituyentes seleccionados entre ciano, alquilo inferior,
OR^{6}, OC(O)R^{9} o NR^{12}R^{13}; R^{2}
representa H, halo, alquilo inferior, Het o arilo (dichos tres
últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados
con uno o más sustituyentes como se ha definido en esta memoria
descriptiva anteriormente, y preferiblemente con NR^{12}R^{13}
o SO_{2}NR^{14}R^{15}); R^{3} representa alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{4} que está opcionalmente sustituido
y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo,
ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR^{6},
OC(O)R^{7}, C(O)R^{8},
C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11},
NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{14}R^{15}; R^{4} representa H,
halo, ciano, nitro, C(O)R^{8},
C(O)OR^{9}, C(O)NR^{10}R^{11},
NR^{12}R^{13},
N[Y(O)R^{17}]_{2},
NR^{16}Y(O)R^{17}, SOR^{18},
SO_{2}R^{19}R^{20}, C(O)AZ, alquilo inferior,
alquinilo inferior, Het o arilo, dichos últimos tres grupos están
todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más
sustituyentes como se ha definido en esta memoria descriptiva
anteriormente; y en los que Y, A, Z, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{18}, R^{19} y Het son como se ha
definido en esta memoria descriptiva anteriormente. Más preferidos
en este grupo adicional son los compuestos en los que R^{1}
representa opcionalmente sustituido alquilo inferior, más
preferiblemente alquilo inferior, alquilo inferior terminado en
alcoxi inferior, alquilo inferior terminado en NR^{12}R^{13}, o
alquilo inferior terminado en N-morfolinoi. Como
alternativa, R^{1} puede representar un grupo
4-piperidinilo o 3-azetidinilo,
opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo
piperidinilo con alquilo inferior o C(O)OR^{9}. En
tales compuestos más preferidos en este grupo adicional R^{2}
representa C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13},
alquilo inferior opcionalmente interrumpido por uno o más de O, S o
N, opcionalmente sustituidos por alquilo inferior o acilo, u
opcionalmente arilo sustituido Het. Más preferiblemente, cuando
R^{2} es alquilo inferior interrumpido, los átomos de interrupción
son uno o más de alquilo inferior-N y cuando
R^{2} es arilo, es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
Particularmente los compuestos preferidos de este grupo adicional
son aquellos en los que R^{2} representa
C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13}, alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente interrumpido por O o
N, opcionalmente sustituido por alquilo inferior en N,
opcionalmente fenilo sustituido, o
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
pirimidin-5-ilo,
pirazinil-2-ilo,
pirazolo-4-ilo,
oxadiazol-2-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo e
imidazol[1,2-a]piridin-6-ilo
opcionalmente sustituidos. En este grupo más preferido de los
compuestos adicionales R^{3} puede representar alquilo inferior o
cicloalquilo. También X es preferiblemente O. Tales compuestos
adicionales y más preferidos tienen R^{4} que representa halo,
alquilo inferior, alquinilo inferior, Het opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido, C(O)R^{8},
C(O)AZ, C(O)OR^{9},
C(O)NR^{10}R^{11}, NR^{12}R^{13} o
NR^{16}Y(O)R^{17}. Los valores más preferidos para
R^{4} son C(O)R^{8} (por ejemplo acetilo), halo
(por ejemplo yodo), SO_{2}R^{19} (en el que R^{19} representa
alquilo inferior) y C(O)NR^{110}R^{11} (por
ejemplo donde R^{10} y R^{11} representan independientemente H y
alquilo inferior y/o uno de R^{10} y R^{11} es alcoxi inferior)
o NHB, en el que B representa H, SO_{2}CH_{3} o
C(O)Het. Además todavía los compuestos preferidos son
aquellos en los que R^{4} representa yodo, alquilo inferior,
alquinilo inferior (dichos dos últimos grupos están sustituidos y/o
terminados por C(O)OR^{9} (en el que R^{9}
representa H o alquilo C_{1-6})),
N(H)Y(O)R^{17},
N[Y(O)R^{17}]_{2},
Het opcionalmente sustituido o NR^{12}R^{13} (en el que R^{12} y R^{13} juntos representan alquileno C_{3-5} interrumpido por O o N-S(O)_{2}- (arilo opcionalmente sustituido)).
Het opcionalmente sustituido o NR^{12}R^{13} (en el que R^{12} y R^{13} juntos representan alquileno C_{3-5} interrumpido por O o N-S(O)_{2}- (arilo opcionalmente sustituido)).
Los inhibidores de PDEV más preferidos para uso
en la invención, particularmente con un ligando
alfa-2-delta seleccionado entre
gabapentina, pregabalina y ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos
se seleccionan del grupo de:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (sildenafilo);
ona (sildenafilo);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona (taldalafilo, IC-351, Cialis ®);
diona (taldalafilo, IC-351, Cialis ®);
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazol)[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
(vardenafilo);
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona);
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;
y
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
y las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un inhibidor de PDEV particularmente preferido,
particularmente con un ligando
alfa-2-delta seleccionado entre
gabapentina, pregabalina y ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
es
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona
(sildenafilo) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de
los mismos. Citrato de sildenafilo es una sal preferida.
Como una alternativa o aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una combinación, particularmente
una combinación sinérgica, que comprende gabapentina y un inhibidor
de PDEV seleccionado entre sildenafilo,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona,
vardenafilo o taladafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos. Una combinación particularmente preferido
comprende gabapentina y sildenafilo o las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como una alternativa o aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una combinación, particularmente
una combinación sinérgica, que comprende pregabalina y un inhibidor
de PDEV seleccionado entre sildenafilo,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona,
vardenafilo o taladafilo. Una combinación particularmente preferida
comprende pregabalina y sildenafilo.
Todavía como un aspecto adicional o preferido de
la presente invención, se proporciona una combinación,
particularmente una combinación sinérgica, que comprende ácido
[(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
inhibidor de PDEV. De manera adecuada, se proporciona una
combinación que comprende ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
inhibidor de PDEV seleccionado entre sildenafilo,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona,
vardenafilo o taladafilo o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos, preferiblemente sildenafilo o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera adecuada, se proporciona una
combinación que comprende ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
inhibidor de PDEV seleccionado entre sildenafilo,
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona,
vardenafilo o taladafilo o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos, preferiblemente sildenafilo o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía como un aspecto preferido adicional de
la presente invención, la combinación se selecciona entre:
Gabapentina y sildenafilo;
Gabapentina y vardenafilo;
Gabapentina y taldalafilo;
Gabapentina y
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-
sulfonil}-4-etilpiperazina);
sulfonil}-4-etilpiperazina);
Gabapentina y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;
Pregabalina y sildenafilo;
Pregabalina y taldalafilo;
Pregabalina y
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-
sulfonil}-4-etilpiperazina);
sulfonil}-4-etilpiperazina);
Pregabalina y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimi-
din-7-ona;
din-7-ona;
Ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético
y sildenafilo;
Ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético
y vardenafilo;
Ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético
y taldalafilo;
Ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético
y
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
Ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético
y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;
Ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
y sildenafilo;
Ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
y vardenafilo;
Ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
y taldalafilo;
Ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
y
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
Ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;
Ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)
acético y sildenafilo;
Ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)
acético y vardenafilo;
Ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)
acético y taldalafilo;
Ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)
acético y
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
Ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)
acético y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;
o las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de cualquiera de
ellos.
La combinación de la presente invención en una
forma de dosificación individual es adecuada para la administración
a cualquier sujeto mamífero, preferiblemente un ser humano. La
administración puede ser una vez (o. d), dos veces (b. i. d) o tres
veces (t. i. d.) al día, de manera adecuada b. i. d. o t. i. d., más
adecuadamente b. i. d., más adecuadamente o. d.. De este modo, como
un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un
procedimiento de tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de
dolor en un sujeto mamífero que comprende, dos o tres veces, de
manera adecuada dos o tres veces, más adecuadamente dos veces, más
adecuadamente administración una vez al día de una combinación
eficaz, particularmente sinérgica de un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de
PDEV.
La determinación de una interacción sinérgica
entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para la dosis
eficaz y absoluta varía entre cada componente para el efecto se
puede medir definitivamente mediante la administración de los
componentes sobre diferentes intervalos de relación p/p y dosis a
pacientes en necesidad del tratamiento. Para los seres humanos, la
complejidad y coste de llevar a cabo los estudios clínicos hace
impracticable el uso de esta forma de ensayo como un modelo
primario de sinergia. Sin embargo, la observación de la sinergia en
una especie puede predecir el efecto en otras especies y modelos
animales que existen, como se ha descrito en esta memoria
descriptiva, para medir un efecto sinérgico y los resultados de
tales estudios también se pueden usar para predecir los intervalos
de dosis eficaz y relación de concentración en plasma y las dosis
absolutas y concentraciones de plasma requeridas en otras especies
mediante la aplicación de procedimientos
farmacocinéticas/farmacodinámicos. La correlación establecida entre
modelos animales y los efectos observados en el hombre sugieren que
la sinergia en animales se demuestra mejor usando mediciones de
alodinia estáticos y dinámicos en roedores que se han sometido a
procedimientos quirúrgicos (por ejemplo lesión crónica) o químicos
(por ejemplo estreptozocin) para inducir la alodinia. Debido a los
efectos de meseta en tales modelos, su valor se determina mejor en
términos de acciones sinérgicas que en los pacientes de dolor
neuropático se traduciría a las ventajas que economizan la dosis.
Otros modelos en los que se usan agentes existentes para el
tratamiento de dolor neuropático proporcionan solamente una
respuesta parcial son más adecuados para predecir el potencial de
combinaciones que actúan de manera sinérgica para producir el
incremento de la eficacia máxima a dosis máximamente toleradas de
los dos componentes.
De este modo, como un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una combinación sinérgica para
la administración a un ser humano que comprende un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV,
o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en un intervalo de combinación p/p que corresponde a los intervalos
absolutos observados en un modelo animal no humano, preferiblemente
un modelo de rata, principalmente usado para identificar una
interacción sinérgica. De manera adecuada, el intervalo de reacción
en seres humanos corresponde a un intervalo no humano seleccionado
de entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1, 1:50 a 10:1, 1:50
a 1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1, 1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a
50:1, 1:10 a 20:1, 1:10 a 10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1:1 a 20:1 y
1:1 a 10:1. De manera más adecuada, el intervalo humano corresponde
a un intervalo no humano sinérgico de 1:10 a 20:1 partes en peso.
Preferiblemente, el intervalo humano corresponde a un intervalo no
humano del orden de 1:1 a 10:1 partes en peso: Para la gabapentina
y sildenafilo, el intervalo humano corresponde a un intervalo de
dosis sinérgico en un modelo no humano, preferiblemente rata, del
orden de 1:1 a 10:1 partes en peso.
Para los seres humanos, se pueden usar varios
modelos de dolor experimentales en el hombre para demostrar que los
agentes con sinergia probada en animales también tienen efectos en
el hombre compatible con esa sinergia. Los ejemplos de modelos
humanos que se pueden ajustar para este propósito incluyen el modelo
de calor/capsaicina (Petersen, K. L. y Rowbotham, M. C. (1999)
NeuroReport 10, 1511-1516), el modelo de capsaicina
i. d. (Andersen, O. L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P.,
Jsesn, T. S. & Arendt - Nielsen, L. (1996) Pain 66,
51-62) que incluyen el uso de trauma de capsaicina
repetido (Witting, N., Svesson, P., Arendt - Nielsen, L. &
Jensen, T. S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17,
5-12), y la suma de respuestas acabadas (Curatolo,
M. y col., (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530).
Con estos modelos, se puede usar la determinación subjetiva de la
intensidad del dolor o áreas de hiperalgesia se pueden usar como
puntos finales, o más puntos finales más objetivos, dependiente de
tecnologías electrofisiológicas o de formación de imágenes (tal como
formación de imágenes de resonancia magnética funcional). (Bomhovd,
K., Quante, M., Glauche, V., Broma, B., Weiller, C. & Buchel,
C. (2002) Brain 125, 1326-1336). Todos estos modelos
requieren la evidencia de validación antes que se pueda concluir
que proporcionan evidencia en hombres de apoyar las acciones
sinérgicas de una combinación que se ha observado en estudios de
animales.
Para la presente invención en seres humanos se
selecciona un intervalo de relación de ligando
alfa-2-delta: inhibidor de PDEV de
entre 1:50 a 50:1 partes en peso, 1:50 a 20:1, 1:50 a 10:1, 1:50 a
1:1, 1:20 a 50:1, 1:20 a 20:1, 1:20 a 10:1, 1:20 a 1:1, 1:10 a 50:1,
1:10 a 20:1, 1:10 a 10:1, 1:10 a 1:1, 1:1 a 50:1, 1:1 a 20:1 y 1:1
a 10:1, más adecuadamente 1:10 a 20:1, preferiblemente 1:1 a 10:1.
Para una combinación de gabapentina y sildenafilo, la invención
proporciona una dosis adecuada en el intervalo de relación de 1 10 a
10 1 p/p, más adecuadamente 1:5 a 5:1
respectivamente.
respectivamente.
Las dosis óptimas de cada componente para
sinergia se puede determinar de acuerdo con los procedimientos
publicados en modelos animales. Sin embargo, en el hombre (incluso
en modelos experimentales de dolor) el coste puede ser muy alto
para los estudios para determinar la relación exposición entera -
respuesta a todas las dosis terapéuticamente relevantes de cada
componente de una combinación. Puede ser necesario al menos
inicialmente, para estimar si los efectos se pueden observar que
los consistentes con la sinergia a dosis que se han extrapolado de
las que proporcionan sinergia óptima en animales. En la graduación
de las dosis de animales a hombre, factores tales como peso
corporal/área de la superficie corporal relativos, absorción
relativa, distribución, metabolismo y excreción de cada componente
unión de proteína de plasma relativa se necesita considerar y, por
estas razones, la relación de dosis óptima predicha para el hombre
(y también para pacientes) es improbable que sea la misma que la
relación de dosis mostrada que es óptima en animales. Sin embargo,
la relación entre las dos se puede entender y calcular por los
expertos en la técnica de animales y farmacocinética humana.
Importante en el establecimiento del puente entre los efectos
animales y seres humanos son las concentraciones en plasma obtenidas
para cada componente usadas en los estudios animales, ya que éstas
se relacionan con la concentración de plasma de cada componente que
se esperaría que proporcione eficacia en el hombre. El modelado
(incluyendo procedimientos tales como isobologramos, índice de
interacción y modelado de la superficie de respuesta) y simulaciones
farmacocinética/farmacodinámica pueden ayudar a predecir las
relaciones de dosis sinérgicas en el hombre, particularmente cuando
cualquier o ambos de estos componentes ya se han estudiado en el
hombre.
Es importante determinar si cualquier sinergia
concluida observada en animales u hombre se debe solamente a
interacciones farmacocinéticas. Por ejemplo, la inhibición del
metabolismo de un compuesto por otro podría dar una falsa impresión
de la sinergia farmacodinámica. En estudios animales con gabapentina
y sildenafiloo, se han tomado muestras de sangre repetidas y se ha
mostrado que, de acuerdo con las propiedades farmacocinéticas
conocidas de los agentes, no existe evidencia de ninguna interacción
farmacocinética cuando los compuestos se administran a las dosis
que inducen interacciones de dolor sinérgicas. Esto prueba que la
sinergia con respecto al dolor es farmacodinámico, ocurriendo
posteriormente a caca una de estas interacciones de agentes con su
receptor respectivo y/o dianas de enzima.
De este modo, de acuerdo con un aspecto
adicional de la presente invención, se proporciona una combinación
sinérgica para la administración a seres humanos que comprende un
ligando alfa-2-delta y un inhibidor
de PDEV o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, donde el intervalo de dosis se cada componente corresponde
con los intervalos sinérgicos absolutos observados en un modelo
animal no humano, preferiblemente el modelo de rata, usado
principalmente para identificar una interacción sinérgica. De manera
adecuada, el intervalo de dosis del ligando
alfa-2-delta en seres humanos
corresponde a un intervalo de dosis de 1-20 mg/kg,
más adecuadamente 1-10 mg/kg, en la rata y el
intervalo de dosis correspondiente para un inhibidor de PDEV es
0,1-10 mg/kg, más adecuadamente
0,1-1 mg/kg. Para gabapentina y sildenafilo, el
intervalo de dosis en el ser humano de manera adecuada corresponde
a un intervalo sinérgico de 1-10 mg/kg, de
gabapentina y 0,1-1 mg/kg de sildenafilo en la
rata.
De manera adecuada, la dosis de ligando
alfa-2-delta para uso en un ser
humano está en un intervalo entre 1-1200 mg,
1-500 mg, 1-100 mg,
1-50 mg, 1-25 mg,
500-1200 mg, 100-1200 mg,
100-500 mg, 50-1200 mg,
50-500 mg, 1-1200 mg, o
50-100 mg, de manera adecuada 50-100
mg, b. i. d. o t. i. d., de manera adecuada t. i. d., y la dosis de
inhibidor de PDEV está en un intervalo seleccionado entre
1-1200 mg, 1-100 mg,
1-50 mg, 1-25 mg,
10-100 mg, 10-50 mg, o
10-25 mg, de manera adecuada 10-100
mg, b. i. d. o t. i. d., de manera adecuada t. i. d. Para
gabapentina y sildenafilo, los intervalos de dosis adecuados son
50-600 mg, 10-100 mg t. i. d.
Será evidente para el lector experto que los
intervalos de concentración en plasma de las combinaciones ligando
alfa-2-delta e inhibidor de PDEV de
la presente invención requeridos para proporcionar un efecto
terapéutico dependen de la especie a tratar, y los componentes
usados. Por ejemplo, para gabapentina y sildenafilo en la rata los
valores de Cmáx de gabapentina varían entre 0,520 \mug/ml a 10,5
\mug/ml y los valores de Cmáx de sildenafilo varían entre 0,02
\mug/ml y 2,1 \mug/ml.
Es posible, usando procedimientos convencionales
de PK/PD y alométricos, extrapolar los valores de concentración en
plasma observados en un modelo animal para predecir los valores en
una especie diferente, particularmente ser humano. De este modo,
como un aspecto adicional de la presente invención se proporciona
una combinación sinérgica para la administración a seres humanos
que comprende un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV,
donde el intervalo de concentración en plasma de cada componente
corresponde a los intervalos absolutos observados en un modelo
animal no humano, preferiblemente el modelo de rata, principalmente
usados para identificar una interacción sinérgica. De manera
adecuada, el intervalo de concentración en plasma en el ser humano
corresponde a un intervalo de 0,05 \mug/ml a 10,5 \mug/ml para
un ligando alfa-2-delta y 0,005
\mug/ml a 2,1 \mug/ml para un inhibidor de PDEV en el modelo de
rata. Para gabapentina y sildenafilo, el intervalo de concentración
en plasma en el ser humano corresponde a un intervalo de 0,05
\mug/ml a 10,5 \mug/ml para gabapentina y 0,005 \mug/ml a 2,1
\mug/ml para sildenafilo en el modelo de rata. Ya que las
propiedades de unión de proteína son similares en el plasma de rata
y ser humano para ambos compuestos, los intervalos de concentración
en plasma anteriores son relevantes para el ser humano.
De este modo, un aspecto alternativo, la
presente invención proporciona una combinación sinérgica que
comprende un ligando alfa-2-delta y
un inhibidor de PDEV, o las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde el intervalo de concentración en
plasma para los componentes comprende valores de Cmáx de hasta 20
\mug/ml para el ligando
alfa-2-delta y hasta 4 \mug/ml
para un inhibidor de PDEV, de manera más adecuada 0,5 \mug/ml y
0,02 \mug/ml a 2,1 \mug/ml, preferiblemente 0,05 \mug/ml a 20
\mug/ml y 0,005 \mug/ml a 4 \mug/ml respectivamente.
Las combinaciones particularmente preferidas de
la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la
combinación se selecciona entre los parámetros adecuados para cada
variable. Incluso las combinaciones más preferidas de la invención
incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se
selecciona entre los parámetros más adecuados, los más adecuados,
preferidos o más preferidos para cada variable.
Figura
1
Se determinaron los umbrales de retraimiento de
pata (PWT) iniciales (BL) a los pelos von Frei en animales CCI
antes de la administración de fármaco. Los PWT se volvieron a
examinar hasta 4 horas después del fármaco. Los resultados se
expresan como una fuerza media (g) requerida para inducir el
retraimiento de pata (las barras verticales representan os 1º y 3º
cuartiles). * P < 0,05 ** P < 0,01 *** P < 0,005
significativamente diferentes (ensayo de Mann Whitney U) del grupo
tratado con vehículo en cada momento.
Figura
2
Se determinaron los umbrales de retraimiento de
pata (PWL) iniciales (BL) a estímulos con capullo de algodón para
la pata trasera derecha antes de la administración de fármaco. Los
PWL se volvieron a examinar durante hasta 4 horas. Los resultados
se expresan como PWL (s) media(s) las barras verticales
representan \pm ETM * P < 0,05 ** P < 0,01
significativamente diferentes (ensayo de Anova seguido de un ensayo
de t de Dunnetts) del grupo tratado con vehículo en cada
momento.
Figura
3
Todos los datos se expresan en el momento de 2 h
después de la administración del fármaco. Los datos dosis -
respuesta para gabapentina y sildenafilo solos se tomaron de la
figura 1. Las relaciones de dosis fijas de las combinaciones (a)
1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1 de gabapentina y sildenafilo. Los
resultados se expresan como la fuerza media (g) requerida para
inducir el retraimiento de pata (las barras verticales representan
las 1ª y 3ª cuartilas).
Figura
4
Todos los datos se expresan en el momento de 2 h
después de la administración del fármaco. Los datos dosis -
respuesta para gabapentina y sildenafilo solos se tomaron de la
figura 2. Las relaciones de dosis fijas de las combinaciones (a)
1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1 de gabapentina y sildenafilo. Los
resultados se expresan como PWL (s) media(s)
las barras verticales representan \pm ETM * P < 0,05 ** P < 0,01 significativamente diferentes (ensayo de Anova seguido de un ensayo de t de Dunnetts) del grupo tratado con vehículo en cada momento.
las barras verticales representan \pm ETM * P < 0,05 ** P < 0,01 significativamente diferentes (ensayo de Anova seguido de un ensayo de t de Dunnetts) del grupo tratado con vehículo en cada momento.
Los compuestos de la presente invención de la
combinación pueden existir en formas no solvatadas así como formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, que pueden contener
sustituciones isotópicas (por ejemplo, D20,
d6-acetona, d6-DMSO), son
equivalentes a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro
del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la
configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas
enantiómeras y epímeras así como las mezclas apropiadas de las
mismas. La separación de los diastereoisómeros o isómeros cis y
trans se pueden lograr mediante técnicas convencionales, por
ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H. P.
L. C. de una mezcla estereoisómera de un compuesto de la invención o
una sal o derivado adecuado de los mismos.
Numerosos ligandos
alfa-2-delta de la presente
invención son aminoácidos. Ya que los aminoácidos son anfóteros,
las sales de adición de ácido son las sales acetato, aspartato,
benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, glucuronato,
hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, fosfato ácido,
isetionato, D- y L lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, orotato,
palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succicato, sulfato, D- y L
tartrato, y tosilato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos son las sales de
sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina,
olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina,
meglumina, y diatilamina. Las sales con iones de amonio cuaternario
también se pueden preparar con, por ejemplo, el ion
tetrametil-amonio. Los compuestos de la invención
también se pueden formar como iones bipolares. Además ya que un
número de los inhibidores de PDEV de la presente invención son
aminas y un número de los ligandos
alfa-2-delta tienen una
funcionalidad ácida, un aspecto adicional de la presente invención
comprende una forma de sal que contiene los 2 componentes,
particularmente en una combinación 1:1. Una forma de sal de
combinación es la sal formada por una combinación 1:1 de
gabapentina y sildenafilo.
Una sal adecuada para los compuestos aminoácidos
es la sal clorhidrato. Para una revisión de las sales adecuadas
véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharamceutical Salts: Properties,
Selection, and Use, Wiley - VCH, Weinheim, Alemania (2002).
También dentro de la invención están clatratos,
complejos de inclusión de fármaco - hospedador en los que, por el
contrario a los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y
hospedador están presentes en cantidades no estequiométricas. Para
una revisión de tales complejos, véase j. Pharm Sci., 64 (8),
1269-1288 por Haleblian (agosto 1975).
De aquí en adelante en esta memoria descriptiva
todas las referencias a los compuestos de la invención incluyen las
referencias a las sales de los mismos y a los solvatos y clatratos
de los compuestos de la invención y las sales de los mismos.
También están incluidos dentro del alcance
presente de los compuestos de la invención polimorfos de los
mismos.
mismos.
Los profármacos de los compuestos anteriores de
la invención se incluyen en el alcance de la presente invención. El
fármaco químicamente modificado, o profármaco puede tener un perfil
farmacocinética diferente al del compuesto parenteral, permitiendo
una absorción más fácil a través del epitelio mucosal, mejor
formulación de sal y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada
(para un incremento en la semivida en plasma, por ejemplo). Estas
modificaciones químicas pueden ser
- (1)
- Derivados éster o amida que se pueden escindir mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para los derivados éster, el éster se deriva del resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos para los derivados amida, la amida se puede derivar del resto de ácido carboxílico o del resto amida de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
- (2)
- Los péptidos que se pueden reconocer mediante proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede estar acoplado a la molécula de fármaco mediante la formación del enlace amida con el resto amina o de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
- (3)
- Los derivados que acumulan en un sitio de acción mediante la selección de membrana de una forma profármaco o forma profármaco modificada.
- (4)
- Cualquier combinación de 1 a 3.
Los ésteres aminoacil - glicólicos y -lácticos
se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth, C. G.,
Chemistry and Industri, 1980: 433-435). El grupo
carbonilo de los aminoácidos se puede esterificar mediante medios
conocidos. Los profármacos y fármacos blandos se muestran en la
técnica (palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4):
361-368). Las dos últimas citas se incorporan en
esta memoria descriptiva por referencia.
La combinación de la presente invención es útil
para el tratamiento general de dolor, particularmente dolor
neuropático, dolor fisiológico es un mecanismo protector importante
diseñado para prevenir del peligro de los estímulos potencialmente
perjudiciales del ambiente externo. El sistema opera a través de un
conjunto específico de neuronas sensoras primarias y se activa
exclusivamente mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de
transducción periférica (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57:
1-164 para una revisión integral). Estas fibras
sensoras se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones
de diámetro pequeño con lentas velocidades de conducción. Los
nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de
estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada
topográficamente a la médula espinal, la localización del estímulo.
Los nociceptores se encuentran sobre las fibras nerviosas
nociceptoras de las que existen dos tipos principales, fibras delta
(mielinizadas) y fibras c (no mielinizadas). La actividad generada
por la entrada de nociceptores se trasfiere después del
procesamiento del complejo en el asta dorsal, o bien directamente o
mediante los núcleos de transmisión del tronco cerebral al tálamo
ventrobasal y después sobre el córtex, donde la sensación, donde se
genera la sensación de dolor.
El dolor agudo intenso y dolor crónico puede
implicar las mismas rutas dirigidas por procesos patofisiológicos y
como al cesan para proporcionar un mecanismo protector y en su lugar
contribuye a debilitar los síntomas asociados a un amplio intervalo
de estados patológicos. El dolor es una característica de muchos
estados traumáticos y patológicos. Cuando se produce una lesión
sustancial, mediante enfermedad o trauma, al tejido corporal se
alteran las características de la activación nociceptora. Existe una
sensibilización en la periferia localmente alrededor de la lesión y
centralmente donde terminan los nociceptores. Esto conduce a una
hipersensibilidad en el sitio de daño y en el tejido normal
próximo. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles y
permitir que tengan lugar los procesos de reparación y que la
hipersensibilidad vuelva a ser normal una vez que la lesión se ha
curado. Sin embargo, en muchos estados dolorosos crónicos, la
hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y está
normalmente debido a la lesión en el sistema nervioso. Esta lesión a
menudo conduce a la mala adaptación de las fibras aferentes. (Wolf
& Salter 2000 Science 288: 1765-1768. El dolor
clínico está presente cuando las características de molestia y
sensibilidad anormal, están presentes entre los síntomas de los
pacientes. Los pacientes tienden a ser completamente heterogéneos y
pueden presentar diversos síntomas dolorosos. Existen numerosos
subtipos de dolores típicos: 1) dolor espontáneo que puede ser
mitigado, ardiente o punzante; 2) las respuestas dolorosas al
estimulo nocivo son exageradas (hiperalgésia); 3) el dolor está
producido por estímulos normalmente inocuos (alodínia) (Meher y col;
1994 - Texbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes
con dolor de espalda, dolor de artritis, trauma del SNC, o dolor
neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos que
subyacen son diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes
estrategias de tratamiento. Por lo tanto el dolor se puede dividir
en un número de diferentes áreas debido a la patofisiología
diferente, éstas incluyen dolor nociceptivo, inflamatorio,
neuropático, etc. Se debe hacer notar que algunos tipos de dolor
tienen múltiples etiologías y de este modo se pueden clasificar en
más de un área, por ejemplo dolor de espalda, dolor de cáncer,
pueden tener componentes inflamatorios nociceptivos y
neuropáticos.
El dolor nociceptivo está inducido por lesión
del tejido o por estímulos intensos con el potencial para provocar
lesión. Los dolores aferentes se activan por transducción de los
estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y
sensibilizan la médula espinal al nivel de su terminación. Después
esto se transmite a los espacios de la médula espinal al cerebro
donde se percibe el dolor (Meyer y col., Textbook of Pain
13-44). La activación de los nociceptores activa
dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras
A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son
responsables de las sensaciones de dolor agudas y punzantes,
mientras las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad
más lenta y conducen el dolor mitigado o doloroso. El dolor
nociceptivo agudo moderado a grave es una característica prominente
de, pero no se limita al dolor de esguinces/torceduras, dolor
después de operación (dolor después de cualquier tipo de
procedimiento quirúrgico) dolor postraumático, quemaduras, infarto
de miocardio, pancreatitis aguda, y cólico renal. También los
síndromes dolorosos agudos relacionados con el cáncer comúnmente
debidos a interacciones terapéuticas tales como toxicidad de la
quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El
dolor nociceptivo agudo moderado a agudo es una característica
prominente de, pero no se limita a, dolor de cáncer que puede ser
dolor relacionado con tumor (por ejemplo, cefalea y dolor facial,
dolor visceral) o asociado a la terapia de cáncer (por ejemplo
síndromes después de la quimioterapia, síndromes de dolores después
de la cirugía crónicos, síndromes después de la radiación), dolor
de espalda que puede ser debido a los discos intervertebrales
herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de las
facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, los músculos
paraespinales, o el ligamento longitudinal posterior.
El dolor neuropático está definido como dolor
iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el
sistema nervioso (definición de IASP). Los daños nerviosos pueden
estar provocadas por trauma y enfermedad y de este modo el término
"dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas
etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía
diabética, neuralgia postherpética, dolor de espalda, neuropatía de
cáncer, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía de VIH,
dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano,
alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigémina, uremia,
neuropatía inducida por trauma, o deficiencia de vitaminas. El
dolor neuropático es patológico ya que no tiene ningún papel
protector. A menudo está presente o bien después de que la causa se
haya disipado, durando comúnmente años, disminuyendo
significativamente la calidad de vida de los pacientes (Wolf y
Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas
del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son
heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Wollf
y Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Wolf y
Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Incluyen dolor
espontáneo, que puede ser continuo, o dolor paroximal y evocado
anormal, tal como hiperalgesia (incremento de la sensibilidad a un
estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente
inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de
episodios bioquímicos y celulares activados en respuesta a la
lesión de tejidos o la presencia de sustancias extrañas, que dan
como resultado hinchamiento y dolor (Levine y twiwo 1994: Textbook
of pain 45-56). El dolor artrítico completa la
mayoría de la población de dolor inflamatorio. La enfermedad
reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más
comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide (RA)
es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de RA es
desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser
importantes los factores tanto genéticos como microbiológicos
(Grennan y Javson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se
ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis
sintomática (OA) o enfermedad de las articulaciones degenerativas,
la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y esto se
espera que se incremente hasta 40 millones a medida que la edad de
la población se incrementa, haciendo esto un problema de salud
pública de enorme magnitud (Rouge y Mersfelder 2002 Ann
Pharmacother: 36: 679-686: Mccarthy y col., 1994
Textbook of Pain 387-396). La mayoría de los
pacientes con OA necesitan atención médica debido al dolor. La
artritis tiene un imparto significativo sobre la función
psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de
incapacidad en la vida más tarde.
Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen pero
no se limitan a:
- -
- Trastornos músculo - esqueléticos que incluyen pero no se limitan a mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero - negativas (no reumatoides), reumatismo no articulares, distrofinopatías, glicogenolisis, polimitosis, piomiositis.
\newpage
- -
- Dolor central de "dolor talámico" como el definido por el dolor provocado por lesión o disfunción del sistema nervioso que incluye, pero no se limita a dolor después de accidente cerebrovascular central, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de parkinson y epilepsia.
- -
- Dolor cardíaco y vascular que incluye pero no se limita a angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de raynaud, esclerodoma, isquemia de los músculos esqueléticos.
- -
- Dolor visceral, y trastornos gastrointestinales. Las vísceras abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras puede ser neuropático, nociceptivo, así como inflamatorio y se puede dividir en dolor de vísceras digestivas y dolor de vísceras no digestivas. Los trastornos gastrointestinales (GI) que normalmente se encuentran incluyen los trastornos intestinales funcionales (FBD) y enfermedades intestinales inflamatorios (IBD). Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que están actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo - para FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome del dolor abdominal funcional (FAPS), y para IBD, enfermedad crónica, ileitis, y colitis ulcerosa, todos los cuales producen dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorreas, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis.
- -
- Dolor de cabeza que incluye pero no se limita a migraña, migraña con aura, migraña sin aura, cefalea en brotes, cefalea de tipo tensión.
- -
- El dolor orofacial que incluye pero no se limita a dolor dental, dolor miofacial temporomandibular.
Como un aspecto alternativo, se proporciona el
uso simultáneo, secuencial o separado de una combinación sinérgica
de un ligando alfa-2-delta y un
inhibidor de PDEV en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor,
particularmente dolor neuropático. Como una característica
preferida, el uso de manera adecuada comprende una cualquiera de las
combinaciones mencionadas en esta memoria descriptiva
anteriormente.
La actividad biológica de los ligandos
alfa-2-delta de la invención se
puede medir en un ensayo de unión de radioligandos usando
[^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta
derivada de tejido de cerebro porcino (Gee N. S., Brown J. P.
Dissanayake V. U. K., Oxford J., Thurlow R., Woodruff G. N., J.
Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776). Los resultados
se pueden expresar en términos de \muM o nM de afinidad de unión
a \alpha_{2}\delta.
Las actividades inhibidoras in vitro de
los inhibidores de PDEV de la presente invención contra monofosfato
de guanosina cíclico (CGMP) se puede determinar mediante la medición
de sus valores de CI_{50}, de acuerdo con lo anterior los
detalles descritos en el documento WO 01/27113. La actividad
funcional se puede determinar como describen S A Ballard y col.,
(Brit J. Pharmacology, 1996, 118 (supl.), resumen 153P).
Los elementos de la combinación de la presente
invención se pueden administrar de manera separada, simultánea o
secuencial. Como un aspecto adicional de la presente invención, se
proporciona un paquete que comprende una combinación sinérgica de
un ligando alfa-2-delta y un
inhibidor de PDEV y un recipiente adecuado.
La combinación de la presente invención también
se puede administrar opcionalmente con uno o más otros agentes
farmacológicamente activos. Los agentes opcionales adecuados
incluyen:
- (i)
- analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levofanol, levalorfan, metadona, meepridina, fenantilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina:
- (ii)
- Antagonistas opioides, por ejemplo naloxona, naltresona
- (iii)
- fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, difluinsal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacina, ketoprofen, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetina, zomepirac, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (iv)
- sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal, tiopental y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (v)
- benzodiazepinas que tienen acción se dante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepan, flurazepan, lorazepan, oxazepan, temazepan, triazolam y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (vi)
- antagonistas de H_{1} que tienen una acción sedante, por ejemplo, difenildramina, irilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclizina y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (vii)
- sedantes misceláneos tales como glutetimida, meprobamato, metaqualona, dicloralfenazona y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (viii)
- relajantes del músculo esquelético, por ejemplo baclofen, tolperisona, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfenadina, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (ix)
- antagonistas de los receptores NMDA, por ejemplo dextrometorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan) y su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), ketamina, mementina, pirroloquinolina y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidin carboxílico y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;
- (x)
- compuestos activos alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazina, tamsulosina, clonidina y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoqquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;
- (xi)
- antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina y notriptilina;
- (xii)
- anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina;
- (xiii)
- inhibidores de la captación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina;
- (xiv)
- inhibidores de la captación de la serotonina, por ejemplo milnacipran, venlafaxina y duloxetina;
- (xv)
- inhibidores de la captación de la noradrenalina, por ejemplo, reboxetina;
- (xvi)
- antagonistas de la taquiquina (NK), particularmente antagonistas de NK-2, NK-3 y NK-1, por ejemplo (\alphaR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R, 3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-23-ona (MK-869), lanepitant, dapitant yo 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
- (xvii)
- antagonistas muscarínicos, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacina;
- (xviii)
- inhibidores de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, y, valdecoxib;
- (xix)
- inhibidores no selectivos de la COX (preferiblemente con protección GI), por ejemplo nitroflubiprofen (HCT-1026);
- (xx)
- analgésicos de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;
- (xxi)
- neurolépticos tales como droperidol;
- (xxii)
- agonistas de receptor vainilloide (por ejemplo, resinferatoxin
- (xxiii)
- compuestos beta adrenérgicos tal como propranolol;
- (xxiv)
- anestésicos locales tales como mexiletina, lidocaína;
- (xxv)
- corticosteroides tal como dexametasona;
- (xxvi)
- agonistas y antagonistas del receptor de serotonina;
- (xxvii)
- analgésicos colinérgicos (nicotínico); y agentes misceláneos tal como Tramadol ®.
De este modo, la presente invención se extiende
a un producto de combinación que comprende un ligando
alfa-2-delta, un inhibidor de PDEV,
y uno o más de otros agentes terapéuticos, tales como uno de los
enumerados anteriormente, para el uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de
dolor, particularmente dolor neuropático.
La combinación de la invención se puede
administrar sola pero uno o ambos elementos se administrarán
generalmente en una mezcla con excipiente(s),
diluyente(s), o vehículo(s) farmacéuticamente
aceptable(s) seleccionado(s) con relación a la vía
propuesta de la práctica farmacéutica convencional de
administración. Si es apropiado, se pueden añadir auxiliares. Los
auxiliares son conservantes, antioxidantes, aromas o colorantes. Los
compuesto de la invención pueden ser de tipo de liberación
inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o
controlada.
Los elementos de la combinación de la presente
invención se pueden administrar, por ejemplo pero sin limitación a,
la siguiente vía: por vía oral, bucal o sublingual en la forma de
comprimidos, cápsulas, multi y nano partículas, geles, películas
(incluyendo muco adhesivas, polvo, óvulo, elixires, grageas
(incluidas llenas de líquido), gomas de mascar, soluciones,
suspensiones y pulverizaciones. Los compuestos de la invención
también se pueden administrar en forma de dosificación osmótica, o
en la forma de una dispersión de alta energía o en forma de
partículas revestidas o de disolución rápida, forma de dosificación
de disgregación rápida como se describe en Ashley Publications,
2001 por Liang y Chen. Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de productos cristalinos o amorfos, secados
por congelación o secados por pulverización. Las formulaciones
adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma de
complejo de resina de intercambio iónico, hidrófilo o hidrófobo,
revestido o sin revestir y otros tipos como se describe en el
documento US 6.106.864 según se desee. Tales composiciones
farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio,
carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón
(preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), manitol,
disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa de
sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación
como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
triglicéridos, hidroxipropilcelulosa (HPC), bentonita sacarosa,
sorbitos, gelatina y goma arábiga. De manera adicional, se pueden
añadir agentes lubricantes a las composiciones sólidas tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, PEG
y talco o agente humectantes, tales como lauril sulfato sódico. De
manera adicional, se pueden incluir polímeros tales como
carbohidratos, fosfolípidos y proteínas.
Las formulaciones de dispersión o disolución
rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes:
aspartamo, acesulfamo de potasio, ácido cítrico, croscarmelosa de
sodio, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil
celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de
magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta,
polietilen glicol, sílica de pirólisis, dióxido de silicio, almidón
glicolato sódico, fumarato de estearilo sódico, sorbitol, xilitol.
Los términos de dispersión o de disolución como se usan en esta
memoria descriptiva para describir las FDDF dependen de la
solubilidad de la sustancia de fármaco utilizada, es decir, cuando
la sustancia del fármaco es insoluble se puede preparar una forma de
dosificación de dispersión rápida y cuando la sustancia del fármaco
es soluble se puede preparar una forma de dosificación de disolución
rápida.
Las formas de dosificación sólida, tales como
comprimidos se fabrican mediante procedimientos convencionales, por
ejemplo, compresión directa o una granulación húmeda, seca o por
fusión, coagulación en estado fundido y de extrusión. Los núcleos
de comprimidos que pueden ser de mono o múltiples capas pueden estar
revestidos con revestimientos apropiados conocidos en la
técnica.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también se pueden emplear como cargas en cápsulas tales como
cápsulas de gelatina, almidón o de HPMC. Los excipientes preferidos
a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de
leche o polietilen glicoles de alto peso molecular. Las
composiciones líquidas se pueden emplear como cargas en cápsulas
blandas o duras tal como cápsula de gelatina. Para las suspensiones
acuosas u oleosas, soluciones, jarabes y/o elixires, los compuestos
de la invención se pueden combinar con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes de
emulsión y/o de suspensión y con diluciones tales como agua,
etanol, propilen glicol, metilcelulosa, ácido algínico o alginato
sódico, glicerina, aceites, agentes hidrocoloides y las
combinaciones de los mismos. Además, las formulaciones que
contienen estos compuestos y los excipientes se pueden presentar en
forma de un producto seco para la constitución con agua u otros
vehículos adecuados antes de uso.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, y emulsiones, por ejemplo soluciones acuosas o en
propilen glicol acuosas. Para la inyección parenteral, las
preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución
de polietilen glicol acuosas. Las soluciones acuosas para uso oral
se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes adecuados, aromas, agentes estabilizantes y
espesantes según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para
uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros
agentes de suspensión bien conocidos.
Los elementos de la combinación de la presente
también se pueden administrar mediante inyección, es decir, por vía
intravenosa, intramuscular, intracutánea, intraduodenal, o
intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intravenosa,
intrauretral, intrasternal, intracraneal, intraespinal o subcutánea,
o se pueden administrar mediante infusión, inyecciones sin aguja o
técnicas de inyección de implante. Para tal administración
parenteral se usan mejor en la forma de una solución, suspensión o
emulsión acuosa estéril (o sistema de manera que puedan incluir
micelas) que pueden contener otras sustancias conocidas en al
técnica, por ejemplo suficientes sales o carbohidratos tales como
glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las
soluciones acuosas se deben tamponar de manera adecuada
(preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), si es necesario. Para
algunas formas de administración parenteral se pueden usar en la
forma de un sistema acuoso no estéril tal como aceites estables,
que incluyen mono o diglicéridos, ácidos grasos, incluyendo ácido
oleico. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en
condiciones estériles por ejemplo liofilización se lleva a cabo
fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien
conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la
constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril,
sin pirógenos) antes de uso.
También, los elementos de la combinación de la
presente invención se pueden administrar por vía intranasal o
mediante inhalación. Se distribuyen de manera conveniente en al
forma de un polvo seco (o bien solo, o en forma de una mezcla, por
ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente
mixto, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de
polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol de un
recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador
(preferiblemente un atomizador usando electrodinámica para producir
una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor
adecuado, como por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoretano, un hidrofluoralcano
tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca
comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, un hidrocarburo
perfluorado adicional tal como Perflubron (marca comercial) u otro
gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de
dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para
distribuir una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba,
pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución
o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de
etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente adecuado para la
liberación por dispersión, solubilización o extensión y el
propelente como disolvente, que puede contener, además, un
lubricante, como por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas,
envases blíster y cartuchos (hechos por ejemplo, de gelatina o HPMC)
para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para
contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base
en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón y un modificador de
comportamiento tal como 1-leucina, manitol o
estearato de magnesio.
Antes de uso en una formulación de polvo seco o
formulación de la suspensión para inhalación de los elementos de al
combinación de la invención se micronizará hasta un tamaño adecuado
para la administración mediante inhalación (típicamente considerada
como menos de 5 micrones). La micronización se puede lograr mediante
una gama de procedimientos, por ejemplo molienda por inyección
espiral, molienda por inyección de lecho fluido, uso de
cristalización de fluido supercrítica o mediante secado por
pulverización.
Una formulación de solución adecuada para uso en
un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina
puede contener entre 1 \mug y 10 mg del compuesto de la invención
por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar entre
1 y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto
de la invención, propilen glicol, agua estéril, etanol y cloruro
sódico. Los disolventes alternativos se pueden usar en lugar de
propilen glicol, por ejemplo glicerol o polietilen glicol.
Como alternativa, los elementos de la
combinación de la invención se pueden administrar por vía tópica a
la piel, mucosa, dérmica o transdérmica, por ejemplo, en la forma de
un gel, un hidrogel, loción, solución, crema, ungüento, polvo
suelto, vendaje, espuma, película, parche cutáneo, obleas, implante,
esponjas, fibras, vendas, microemulsiones y las combinaciones de
los mismos. Para tales aplicaciones, los compuestos de la invención
se pueden suspender o disolver en, por ejemplo, una mezcla con uno o
más de los siguientes: aceite mineral, vaselina blanca, propilen
glicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera
emulsionante, aceites estables, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico, agua,
monoestearato de sorbitán, un polietilen glicol, parafina líquida,
polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico, alcoholes tales
como etanol. Como alternativa, se pueden usar potenciadores de
penetración. Lo siguiente puede también usar polímeros,
carbohidratos, proteínas, fosfolípidos en la forma de
nanopartículas (tales como niosomas o liposomas) o suspendidos o
disueltos. Además se pueden administrar usando iontoforesis,
electroforesis, fonoforesis y sonoforesis.
Como alternativa, los elementos de la
combinación de la invención se pueden administrar por vía rectal,
por ejemplo en la forma de un supositorios o pesario. También se
pueden administrar por vía vaginal. Por ejemplo, estas
composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con
excipientes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao,
ésteres glicéridos sintéticos o polietilen glicoles, que son sólidos
a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven en la
cavidad para liberar el fármaco.
Los elementos de la combinación de la invención
también se pueden administrar mediante la vía ocular. Para uso
oftálmico, los compuestos se pueden formular en forma de
suspensiones micronizadas isotónicas, ajustadas de pH, solución
salina estéril, o, preferiblemente como soluciones en solución
salina estéril, ajustada de pH. se puede añadir un polímero tal
como ácido poliacrílico reticulado, poli alcohol vinílico, ácido
hialurónico, un polímero celulósico (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, o un
polímero heteropolisacárido (por ejemplo goma de gelano). Como
alternativa se pueden formular en un ungüento tal como vaselina o
aceite mineral, incorporado en implantes biodegradables (por ejemplo
esponjas de geles absorbibles, colágeno) o no biodegradables (por
ejemplo silicona), obleas, gotas, lentes o distribuirse mediante
sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o lisosomas.
Las formulaciones se pueden combinar opcionalmente con un
conservante, tal como cloruro de benzqalconio. Además, se pueden
administrar usando iontoforesis. También se pueden administrar en
el oído, usando por ejemplo pero sin limitación a las gotas.
Los elementos de la combinación de la invención
también se puede usar en combinación con una ciclodextrina. Las
ciclodextrinas se sabe que forman complejos de inclusión y no
inclusión con las moléculas de los fármacos. La formación de un
complejo fármaco - ciclodextrina pueden modificar la solubilidad,
velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor,
biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula del
fármaco. Los complejos fármaco - ciclodextrina son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Como alternativa a la formación directa de complejos
con el fármaco se puede usar la ciclodextrina como aditivo
auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante.
Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las más usadas comúnmente
y los ejemplos adecuados se describen en los documentos
WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
El término "administrado" incluye la
distribución mediante técnicas virales y no virales. Los mecanismos
de distribución viral incluyen pero no se limitan a vectores
adenovirales, vectores virales asociados a adeno (AAV), vectores
virales herpes, vectores retrovirales, vectores lentivirales, y
vectores baculovirales. Los mecanismos de distribución no viral
incluyen transfección mediada por lípidos, liposomas,
inmunoliposomas, lipofectinas, anfífilos faciales catiónicos (CFA)
y las combinaciones de los mismos. Las vías para tales mecanismos
de distribución incluyen pero no se limitan a las vías mucosal,
nasal, oral, parenteral, gastrointestinal, tópica o sublingual.
Como un aspecto alternativo de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
una combinación sinérgica que comprende un ligando
alfa-2-delta, un inhibidor de PDEV y
un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. De manera adecuada,
la composición es adecuada para uso en el tratamiento de dolor,
particularmente dolor neuropático.
Para la administración a animales no humanos el
término "farmacéutico" como se usa en esta memoria descriptiva
se puede reemplazar por "veterinario".
El elemento de la preparación farmacéutica está
preferiblemente en forma de monodosis. En tal forma la preparación
se subdivide en monodosis que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma de monodosis puede ser una preparación
empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas de
preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados
en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria
puede ser ella misma una cápsula, comprimido, sello, o gragea, o
puede ser cualquier número apropiado de cualquiera de éstas en
forma envasada. La cantidad de componente activo en un preparación
de monodosis se puede variar o ajustar de acuerdo con la aplicación
particular y la potencia de los componentes activos. En general, los
tratamientos iniciados con dosificaciones pequeñas que son menores
de la dosis óptima de los compuestos. Después de esto, la
dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que
se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por
conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y
administrar en porciones durante el día, si se desea.
Para uso veterinario, una combinación de acuerdo
con la presente invención o las sales o solvatos veterinariamente
aceptables de los mismos, se administra en forma de una formulación
adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria
normal y el cirujano veterinario determinará el régimen de
dosificación que sea más apropiado para un animal particular.
Ratas macho Sprague Dawley
(200-250 g), obtenidas de Charles River, (Margate,
Kent, Reino Unido) se alijaron en grupos de 6. Todos los animales
se mantuvieron en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (luces
conectadas a las 7 horas 00 minutos) con alimento y agua ad
limitum. Todos los experimentos se llevaron a cabo por un
observador desapercibido de los tratamientos de fármaco.
Los animales se anestesiaron con isoflurano. Se
ligó el nervio ciático como se ha descrito previamente por Bennett
y Xie, 1988. Los animales se colocaron en una manta homeotérmica
durante la producción del procedimiento. Después de la preparación
quirúrgica se expuso el nervio ciático común en la mitad del muslo
mediante disección redondeada a través de los bíceps femorales.
Proximal a la trifurcación del nervio ciático, aproximadamente 7 mm
del nervio se liberó de tejido adherente y se ataron 4 ligaduras
(seda 4-0) en forma suelta alrededor de él con una
separación de aproximadamente 1 mm. La incisión se cerró en capas y
la herida se trató con antibióticos tópicos.
Las respuestas a la dosis a gabapentina y
sildenafilo se realizaron en primer lugar solos en el modelo CCI.
Las combinaciones se examinaron después de un diseño de relación
fija. Se realizó una respuesta a la dosis a cada relación de dosis
fija de la combinación. En cada día de ensayo, los umbrales de
retraimiento de la pata iniciales (PWT) a pelos von Frey y
latencias de retraimiento de la pata (PWL) a un estímulo de capullo
de algodón se determinaron antes del tratamiento de fármaco. La
gabapentina se administró p. o. directamente seguida de la
administración s. c. de sildenafilo y PWT y PWL se volvieron a
examinar durante hasta 5 horas. Los datos se expresan en el momento
de 2 horas para
tanto los datos estáticos como dinámicos ya que este momento representa el máximo de efectos de antialodinia.
tanto los datos estáticos como dinámicos ya que este momento representa el máximo de efectos de antialodinia.
La alodinia estática se midió usando pelos de
Semmes - Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois, Estados Unidos).
Los animales se colocaron en jaulas de fondo de malla de cable
permitiendo el acceso a la superficie inferior de sus patas. Los
animales se habituaron a este ambiente antes del comienzo de los
experimentos. Se ensayó la alodinia estática tocando la superficie
plantar de la pata trasera de los animales con pelos de von Frey en
orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8,
15,1 y 29 g) durante hasta 6 segundos. Una vez que se estableció la
respuesta de retraimiento, la pata se volvió a ensayar, comenzando
con el siguiente pelo descendiente de von Frey hasta que no se
produjo ninguna respuesta. La fuerza más alta de 29 g levantó la
pata así como indujo una respuesta, de este modo representaba el
punto de corte. La cantidad más baja de fuerza requerida par
inducir una respuesta se registró como la PWT en gramos.
Se determinó la alodinia dinámica golpeando
ligeramente la superficie plantar de la pata trasera con un capullo
de algodón. Se tuvo cuidado de realizar este procedimiento en ratas
completamente habituadas que no eran activas para evitar el
registro general de la actividad motora. Al menos se tomaron tres
mediciones en cada instante la media de las cuales representaban la
latencia de retraimiento de pata (PWL). Si no se detectaba ninguna
reacción en 15 segundos el procedimiento se terminó y a los animales
se les asignó este tiempo de retraimiento. De este modo 15 s
representa de manera eficaz no retraimiento. Una respuesta de
retraimiento estaba a menudo acompañada de retroceso repetido de la
pata. La alodinia dinámica se consideró que estaba presente si los
animales respondían al estímulo del algodón antes de 8 s de
golpeo.
Dependientemente de la dosis la gabapentina
(10-100 mg/kd, p. o) bloqueaban el mantenimiento de
la alodinia tanto estática como dinámica con una dosis mínima
eficaz (MED) de 10 mg/kg (figura 1,2). La dosis de 100 mg/kg
produjo un bloqueo completo de todas las respuestas.
Dependientemente de la dosis el sildenafilo (10-30
mg/kg. s. c.) bloqueaba el mantenimiento de alodinia estática con
una dosis eficaz mínima de 10 mg/kg y produciendo la dosis de 30
mg/kg un bloqueo de aproximadamente el 60% (Figura 1). El
sildenafilo tenía un efecto más modesto en el mantenimiento de la
alodinia dinámica produciendo una MED de 30 mg/kg un 25% de bloqueo
(figura 2).
La gabapentina y sildenafilo tenían acciones de
antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en
el modelo estático inducido por CCI. De este modo, para la claridad
todos los datos de combinaciones se expresan en este momento. Se
administraron gabapentina y sildenafilo a relaciones de dosis fijas
de 1:10, 1:1, 10:1 y 20:1. Después de las relaciones de dosis fijas
de 1:10 y 20:1, las combinaciones de gabapentina y sildenafilo
producían una interacción aditiva (Figura 3). Sin embargo, la
relación de dosis fija de 1:1 y 10:1 demostraba sinergia con la
alodinia estática completamente bloqueaba mediante una dosis total
de 20 mg/kg y 11 mg/kg respectivamente (Figura 3). La combinación
1:1 representa una dosis 10 veces más baja de gabapentina y dosis 3
veces más baja de sildenafilo cuando se administran solos mientras
que la relación 10:1 representa una dosis 10 veces más baja de
gabapentina y 30 veces más baja de sildenafilo cuando se
administran solos.
La gabapentina y sildenafilo tenían acciones de
antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en
el modelo dinámico inducido por CCI. De este modo, para la claridad
todos los datos de combinaciones se expresan en este momento. Se
administraron gabapentina y sildenafilo a relaciones de dosis fijas
de 1:10, 1:1, 10:1 y 20:1. Se observaron datos similares en la
alodinia dinámica para aquellos con alodinia estática. Después de
las relaciones de dosis fijas de 1:10 y 20:1, las combinaciones de
gabapentina y sildenafilo producían una interacción aditiva (Figura
4). Sin embargo, la relación de dosis fija de 1:1 y 10:1 demostraba
sinergia con la alodinia estática bloqueada completamente mediante
una dosis total de 20 mg/kg y 11 mg/kg respectivamente. La
combinación 1:1 representa una dosis 10 veces más baja de
gabapentina y dosis 3 veces más baja de sildenafilo cuando se
administran solos mientras que la relación 10:1 representa una dosis
10 veces más baja de gabapentina y 30 veces más baja de sildenafilo
cuando se administran solos.
También se realizaron experimentos similares en
el mismo modelo para un ligando
alfa-2-delta (pregabalina) en
combinación con sildenafilo y también con pregabalina y un inhibidor
de PDEV adicional,
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-2-piridin-2-ilmetil-2,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(Compuesto AA). Los resultados de estos experimentos se resumen a
continuación y en forma tabular (tabla 1 y 2)
La pregabalina y sildenafilo tenían acciones de
antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración en
el modelo estático inducido por CCI. Se administraron pregabalina y
sildenafilo a relaciones de dosis fijas de 1:1 y 10:1. Estas
relaciones de dosis fijas demostraron sinergia con la alodinia
estática completamente bloqueaba mediante una dosis total de 20
mg/kg y 11 mg/kg respectivamente. La combinación 1:1 representa una
dosis 3 veces más baja de pregabalina y dosis 3 veces más baja de
sildenafilo cuando se administran solos mientras que la relación
1:1 representa una dosis 3 veces más baja de pregabalina y 30 veces
más baja de sildenafilo cuando se administran solos.
La gabapentina y el compuesto AA tenían acciones
de antialodinia máximas a las 2 horas después de la administración
en el modelo estático inducido por CCI. Se administraron gabapentina
y el compuesto AA a relaciones de dosis fijas de 10:1. Estas
relaciones de dosis fijas demostraron sinergia con la alodinia
estática completamente bloqueada mediante una dosis total de 11
mg/kg respectivamente. La relación 1:1 representa una dosis 10
veces más baja de gabapentina y y dosis 30 veces más baja del
compuesto AA cuando se administran solos.
Los inhibidores de PDEV adecuados de la presente
invención se pueden preparar como se describe en las referencias de
la bibliografía de patentes mencionadas anteriormente o son obvios
para los expertos en la técnica en la base de estos documentos.
Los compuestos de ligandos
alfa-2-delta adecuados de la
presente invención se pueden preparar como se describe en esta
memoria descriptiva más adelante o las referencias de la
bibliografía de patentes mencionadas anteriormente o son obvios
para los expertos en la técnica en la base de estos documentos.
\vskip1.000000\baselineskip
A bromuro de (S)-citronelilo (50
g, 0,228 moles) en THF (800 ml) a 0ºC se añadió LiCl (4,3 g) seguido
de CuCl_{2} (6,8 g). Después de 30 minutos se añadió cloruro de
metilmagensio (152 ml de una solución en THF, Aldrich) y se calentó
la solución hasta temperatura ambiente. Después de 10 horas la
solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cuidadosamente una
solución de cloruro de amonio. Las dos capas resultantes se
separaron y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando
(R)-2,5-dimetil-non-2-eno.
32,6 g; 93%. Se usó sin posterior purificación. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,1 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,62
(s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,3 (m, 4 H), 1,2 (m, 2 H),
0,8 (s, 6 H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 131,13,
125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81,
14,60.
A bromuro de
(R)-2,6-dimetil-non-eno
(20 g, 0,13 moles) en acetona (433 ml) se añadió una solución de
CrO_{3} (39 g, 0,39 mol) en H_{2}SO_{4} (33 ml)/H_{2}O (146
ml) durante 50 minutos. Después de 6 horas se añadió una segunda
cantidad de CrO_{3} (26 g, 0,26 mol) en H_{2}SO_{4} (22
ml)/H_{2}O (100 ml). Después de 12 horas la solución se diluyó
con salmuera y se extrajo la solución con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La
cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 de hexano/EtOAc)
proporcionó el ácido
(R)-4-metil-heptanoico
en forma de un aceite. 12,1 g; 65%. EM, m/z (intensidad relativa):
143 [M - H, 100%].
A ácido
(R)-4-metil-heptanoico
(19 g, 0,132 moles) y trietilamina (49,9 g, 0,494 mol) en THF (500
ml) a 0ºC se añadió trimetilacetilcloruro (20 g, 0,17 mol). después
de 1 hora se añadió LiCl seguido de (4R,
5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona)
3 (30 g, 0,17 mol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente
y después de 16 horas se retiró el filtrado mediante filtración y
la solución se concentró a presión reducida. La cromatografía
ultrarrápida (7:1 de hexano/EtOAc) proporcionó (4R,
5S)-4-metil-3((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona
en forma de un aceite. 31,5 g: 79%. [\alpha]_{D} = + 5,5
(c 1 en CHCl_{3}) EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M + H,
100%].
A (4R,
5S)-4-metil-3((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona
(12,1 g, 0,04 moles) en THF (200 ml) a -50ºC se añadió
bis(trimetilsilil)amida de sodio (48 ml de una
solución 1 M en THF). Después de 30 minutos se añadió
t-butilbromoacetato (15,8 g, 0,08 mol). La solución
se agitó durante 4 horas a -50ºC y después se calentó hasta
temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos fases.
Se extrajo la fase acuosa con éter y las fases orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía
ultrarrápida (9:1 de hexano/EtOAc) proporcionó (el éster
terc-butílico del ácido (3S,
5R)-5-metil-3-((4R,
5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico
en forma de un sólido de color blanco; 12 g: 72%.
[\alpha]_{D} = + 30,2 (c 1 en CHCl_{3}). RMN ^{13}C
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 176,47, 171,24, 152,72, 133,63,
128,67, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58,
30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
A éster terc-butílico del ácido
(3S,
5R)-5-metil-3-((4R,
5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico
(10,8 g, 0,025 moles) en H_{2}O (73 ml) y THF (244 ml) a 0ºC se
añadió una solución premezclada de LiOH (51,2 ml, de una solución
0,8 M) y H_{2}O_{2} (14,6 ml de una solución al 30%). Después de
4 horas se añadieron 12,8 ml adicionales de LiOH (solución 0,8 M) y
3,65 ml de H_{2}O_{2}(solución al 30%). Después de 30
minutos se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g),
y agua (60 ml) seguido de hexano (100 ml) y éter (100 ml). Se
separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Las
fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se
disolvió en heptano (300 ml). El sólido resultante se retiró por
filtración y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró
produciendo el éster 4-terc-butílico
del ácido
(S)-2-metil-pentil)succínico
(6 g, 93%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. EM,
m/z (intensidad relativa): 257 [M + H, 100%].
Una solución del el éster
4-terc-butílico del ácido
(S)-2-metil-pentil)succínico
((6,0 g, 23,22 moles) y trietilamina (3,64 ml, 26,19 mmol) en
tolueno (200 ml) se trató con difenilfosforil azida (5,0 ml, 23,22
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. después la
mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 3 horas y
se enfrió brevemente, se añadió alcohol bencílico (7,2 ml, 69,7
mmol) y se calentó la solución durante otras 3 horas. después la
mezcla de reacción se dejó que se enfriara, se diluyó con éter
etílico (200 ml) y la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente
con NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}).
El componente orgánico concentrado se purificó mediante
cromatografía (MPLA) eluyendo con 8:1 de hexanos:acetato de etilo
proporcionando el éster terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoicopentil)succínico
(6,4 g, 75,8%). EM, M + 1: 364,2, 308,2.
Una solución del éster
terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoicopentil)succínico
(21,4 g, 5,88 moles) en THF (50 ml) se trató con Pd/C (0,2 g) y
H_{2} a 50 psi (344,74 kPa) durante 2 horas. Después la mezcla de
reacción se calentó se filtró y se concentró hasta un aceite a vacío
proporcionando el éster terc-butílico del ácido
(3S,
5R)-3-amino-5-metil-octanoico
con rendimiento cuantitativo. EM, M + 1: 230,2, 174,1.
Una suspensión del éster
terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-octanoico
(2,59 g, 11,3 moles) en HCl 6 N (100 ml) se calentó a reflujo
durante 18 horas, se enfrió, y se filtró sobre celita. Se concentró
el filtrado a vacío hasta 25 ml y los cristales resultantes se
recogieron y se secaron proporcionando Clorhidrato del ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
P. de F. 142,5-142,7ºC (1,2 g, 50,56%). Se obtuvo
una segunda cosecha (0,91) se obtuvo a partir del filtrado. Anál.
Calculado para C_{9}H_{19}NO_{2} \cdot HCl: C: 51,55, H:
9,61, N: 6,68, Cl: 16,91. Encontrado: C: 51,69, H: 9,72, N: 6,56,
Cl: 16,63.
5,3 g del éster
4-terc-butílico del ácido
2S-(2R-metil-pentil)succínico
contenido en 30 ml de metil tercbutil éter se hizo reaccionar a
temperatura ambiente con 3,5 ml de trietilamina seguido de 6,4
gramos de difenilfosfosril azida. Después de permitir la reacción
de exotermia a 45ºC y agitar durante al menos 4 horas, la mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y reposo
mientras se separan las fases. La fase inferior se descarta y la
fase superior se lava con agua, seguido de HCl acuoso diluido. La
fase superior se combina después con 10 ml de HCl acuoso 6 N, y se
agita a 45-65ºC. La mezcla de reacción se concentra
mediante destilación a vacío mientras se enfría hasta
aproximadamente 5ºC. Después de recoger el producto mediante
filtración, se lava el producto con tolueno y se vuelve a suspender
en tolueno. Se seca el producto mediante calentamiento a vacío
dando como resultado 2,9 g (67%) del producto cristalino de color
blanco. El producto se puede volver a cristalizar en HCl acuoso. p.
de f. 137ºc. RMN ^{1}H (D6 DMSO, 400 MHz) \delta
0,84-0,88 (superposición d y t, 6H),
1,03-1,13 (m, 1 H), 1,16-1,37 (m, 4
H), 1,57-1,68 (m, 2 H), 2,55 (dd, 1 H, J = 7,17
Hz), 2,67 (dd, 1 H, J = 6,17 Hz), 3,40 (m, 1 H), 8,1 (s a, 3 H),
12,8 (s a, 1 H).
A (S)-citronelilo (42,8 g, 0,274
moles) y trietilamina (91 ml, 0,657 mol en CH_{2}Cl_{2} (800 ml)
a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 ml, 0,329 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Después de 2 horas a 0ºC la solución se
lavó con HCl 1 N después salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró produciendo el compuesto del título en
forma de un aceite (60,5 g, 94%) que se usó sin purificación
adicional. EM m/z (intensidad relativa): 139 [100%], 143
[100%].
A
(S)-3,7-dimetil-oct-6-enil
éster del ácido metanosulfónico (608 g, 0,256 moles) en THF (1 l) a
0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (3,8 g, 0,128 mol).
después de 7 horas, se añadieron 3,8 gramos adicionales de hidruro
de litio y aluminio y se calentó la solución hasta temperatura
ambiente. Después de 18 horas, se añadieron 3, o gramos adicionales
de hidruro de litio y aluminio. Después de 21 horas, la reacción se
inactivó cuidadosamente con ácido cítrico 1 N y se diluyó la
solución adicionalmente con salmuera. Las dos fases resultantes se
separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite que se
usó sin purificación adicional. EM m/z (intensidad relativa): 139 [M
+ H 100%].
Se utilizó un procedimiento similar a la
síntesis del ácido
(R)-4-metil-heptanoico
proporcionando el ácido en forma de un aceite (9,3 g, 56%). IR
(película) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414, cm^{-1};EM,
m/z (intensidad relativa); 129 [M - H 100%].
Se utilizó un procedimiento similar a la
síntesis de (4R,
5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (35,7
g, 95%). EM, m/z (intensidad relativa); 290 [M + H 100%].
Se utilizó un procedimiento similar a la
síntesis del éster terc-butílico del ácido (3S,
5R)-5-metil-3-[1-((4R,
5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carbonil)octanoico
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (7,48
g, 31%). EM, m/z (intensidad relativa); 178 [100%], 169 [100%];
[\alpha]_{D} = + 21,6 (c 1 en CHCl_{3}).
Se añadió Éster terc-butílico
del ácido (3S,
5R)-5-metil-3-[1-((4R,
5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)metanoil]-heptanoico
(7,26 g, 0,018 mol) en H_{2}O (53 ml) y THF (176 ml) a 0ºC a una
solución premezclada de LiOH (37 ml de una solución 0,8 M) y
H_{2}O_{2} (10,57 ml de una solución al 30%) y la solución se
calentó hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió
bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 ml) y
se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con éter. Las
fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se
disolvió en heptano (200 ml). El sólido resultante se retiró por
filtración y se secó el filtrado (MgSO_{4}) y se concentró
produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (4,4 fg)
que se usó sin posterior purificación. EM, m/z (intensidad
relativa): 243 [100%].
Este compuesto se preparó como se ha descrito
anteriormente partiendo del éster
4-terc-butílico del ácido
(S)-2-((R)-2-metil-butil)succínico
proporcionando el éster terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-heptanoico
en forma de un aceite (73,3% de rendimiento). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (t, 3 H, J = 7,33 Hz), 0,89 (d,
3 H, J = 6,60 Hz), 1,12-1,38 (m, 4 H), 1,41 (s, 9
H), 1,43-1,59 (m, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 4,05 (m, 1
H), 5,07 (t, 2 H, J = 12,95 Hz), y 7,28-7,34 (m, 5
H).
Este compuesto se preparó como se ha descrito
anteriormente partiendo del Éster terc-butílico del
ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-heptanoico
en lugar del Ester terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico
proporcionando el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 0,84 (superposición d y t, 6 H),
1,08-1,16 (m, 2 H), 1,27-1,30 (m, 2
H), 1,42 (s, 9 H), 1,62 (s a, 2 H), 2,15 (dd, 1 H, J = 8,54 y 15,62
Hz), 2,29 (dd, 1 H, J = 4,15 y 15,37 Hz) y 3,20 (s a, 2 H).
Una suspensión del éster
terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-heptanoico
(1,44 g, 6,69 moles) en HCl 3 N se calentó a reflujo durante 3
horas, se filtró sobre celita, y se concentró hasta sequedad. La
trituración del sólido resultante en etil éter proporcionó
Clorhidrato del ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-heptanoico
(0,95 g, 85%). P. de F. 126,3-128,3ºC Anál.
Calculado para C_{8}H_{17}NO_{2} \cdot HCl \cdot 0,1
H_{2}O: C: 48,65, H: 9,29, N: 7,09, Cl: 17,95. Encontrado: C:
48,61, H: 9,10, N: 7,27, Cl: 17,87. EM: M + 1: 160,2.
Se combinaron cloruro de litio (0,39 g, 9,12
mmol) y cloruro de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) en 45 ml de THF a
temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos, después se
enfrió hasta 0ºC momento en el que se añadió bromuro de etil
magnesio (solución 1 M en THF, 45 ml, 45 mmol). Se añadió gota a
gota bromuro de bromuro de (S)-citronelilo (5,0 g,
22,8 mmol) y se dejó que la solución se calentara lentamente hasta
temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. La mezcla
de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de NH_{4}Cl
(ac.) saturado, y se agitó con Et_{2}O y (NH_{4}Cl (ac.)
saturado durante 30 minutos. Se separaron las fases y se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. El
(R)-2,6-dimetil-dec-2-eno
se usó sin purificación. A una solución de
(R)-2,6-dimetil-dec-2-eno
(3,8 g, 22,8 mmol) en 50 ml de acetona a 0ºc se añadió reactivo de
Jones (2,7 m en SO_{4}H_{2} (ac), 40 ml, 108 mmol) y se dejó la
solución que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente con
agitación durante toda una noche. La mezcla se repartió entre
Et_{2}O y H_{2}O, las fases se separaron y se lavaron las fases
orgánicas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (8:1 de
hexanos:EtOAc) produciendo 2,14 g (59%) del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 156,9 (M +). El reactivo de
Jones se preparó en forma de una solución 2,7 M combinando 26,7 g de
CrO_{3}, 23 ml de H_{2}O, y diluyendo hasta 100 ml con
H_{2}O.
Al ácido
(R)-4-metil-octanoico
(2,14 g, 13,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron
3 gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1,42 ml, 16,2 mmol),
dando como resultado un desprendimiento vigoroso de gas. La
solución se calentó directamente hasta temperatura ambiente, se
agitó durante 30 minutos, y se concentró. Mientras tanto, a una
solución de la oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) en 40 ml de THF a
-78ºC se añadió n-butil litio (solución 1,6 M en
hexanos, 9,3 ml, 14,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante
10 minutos momento en el que se añadió gota a gota el cloruro de
ácido en 10 ml de THF. La reacción se agitó durante 30 minutos a
-78ºC, después se calentó directamente hasta temperatura ambiente y
se inactivo con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se repartió entre
Et_{2}O y NH_{4}Cl (ac.) saturado, las fases se separaron y se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró produciendo 3,2 g
del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EMLR: m/z
318,2 (M +).
A una solución de diisopropilamina (1,8 ml, 12,6
mmol) en 30 ml de THF a -78ºC se añadió se añadió
n-butil litio (solución 1,6 M en hexanos, 7,6 ml,
12,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos momento en el
que se añadió gota a gota (4R,
5S)-4-metil-3((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-oxazolodin-2-ona
(3,2 g, 10,1 moles) en 10 ml de THF. La solución se agitó durante
30 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (1,8
ml, 12,1 mmol) rápidamente gota a gota a -50ºC, y la mezcal se dejó
que se calentara lentamente hasta 10ºc durante 3 horas. La mezcla
se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl (ac., las fases se
separaron y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró:
es residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (16:1 a
8:1 de hexanos/EtOAc) proporcionando 2,65 g (61%) del compuesto del
título en forma de un sólido cristalino incoloro, P. de F =
84-86ºC [\alpha]_{D} ^{23} + 17,1 (c 1
= 1,00 CHCl_{3}).
A una solución del éster
terc-butílico del ácido (3S,
5R)-5-metil-3-((4R,
5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-nonanoico
(2,65 g, 6,14 moles) en 20 ml de THF a 0ºc se añadió una solución
enfriada previamente (0º) de LiOH monohidrato (1,0 g, 23,8 mmol) y
peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30% en peso, 5,0 ml) en 10
ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante 90 minutos
vigorosamente, después se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó 90 minutos. La reacción se inactivó a 0ºC mediante la adición
de 100 ml de NaHSO_{3} al 10% (ac), después se extrajo con
Et_{2}O. Se separaron las fases, y se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El compuesto del
título se usó sin purificación.
El compuesto se preparó como se ha descrito
anteriormente partiendo del éster
4-terc-butílico del ácido
(S)-2-((R)-2-metil-hexil)succínico
en lugar del éster 4-terc-butílico
del ácido
(S)-2-((R)-2-metil-pentil)succínico
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (71,6%
de rendimiento). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,81
(t, 3 H, J = 4,40 Hz), 0,85 (d, 3 H, J = 6,55 Hz),
1,06-1,20 (m, 7 H), 1,36 (s, 9 H),
1,38-1,50 (m, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 3,99 (m, 1 H),
5,02 (m + s, 3M, y 7,28-7,28 (m, 5 H).
Este compuesto se preparó como se ha descrito
anteriormente partiendo del éster terc-butílico del
ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-nonanoico
en lugar del éster terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-benciloxicarbonilamino-5-metil-octanoico.
Rendimiento = 79%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,824
(superposición d y t, 6 H), 1,02-1,08 (m, 1 H),
1,09-1,36 (m, 6 H), 1,39 (s, 9 H), 1,47 (s a, 1 H),
1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1 H, J = 8,54 y 15,61 Hz) y 2,27 (dd, 1 H,
J = 4,15 y 15,38 Hz).
Una mezcla del éster
terc-butílico del ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-nonanoico
(1,50 g, 6,16 moles) en HCl 3 N(100 ml) se calentó a reflujo
durante 3 horas, se filtró sobre celita, y se concentró hasta 30 ml
a vacío. Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con
HCl 3 N adicional, y se secaron proporcionando el compuesto del
título. P. de F. 142,5-143,3ºC. Se obtuvieron
cosechas adicionales a partir del filtrado proporcionando 1,03 g
(70,4%). Anál. Calculado para C_{10}H_{217}NO_{2} \cdot HCl:
C: 53,68, H: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Encontrado: C: 53,89, H:
10,11, N: 6,13. EM: M + 1: 188,1.
Ácido
SR-5-metil-3-(4S-metil-2-oxo-SR-feniloxazolidina-3-carbonil)-octanoico
una solución del Éster terc-butílico del ácido (3S,
5R)-5-metil-3-((4R,
5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico
(3,9 g, 9,34 moles) en diclorometano (150 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (7,21 ml, 93,4 ml) y se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Después se retiraron los disolventes y
reactivo a vacío, el residuo resultante se trituró en 100 ml de
hexanos proporcionando 3,38 g del compuesto del título (100%) P. de
F. 142-143ºC.
Una solución del ácido
5R-metil--2-oxo-5R-feniloxazolidina-3-carbonil)-reptil]carbámico
(1,98 g, 5,48 mmol) y trietilamina (0,92 ml, 6,57 mmol) se trató
con difenilfosforilazida (1,2 ml, 5,48 mmol), se agitó 30 minutos a
temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar brevemente, la mezcla de reacción se trató con
alcohol bencílico (2,8 ml, 27,4 mmol) y se calentó durante 3 horas
adicionales a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó
con etil éter (150 ml), se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío
hasta un aceite. La cromatografía (MPLA, elución con 4:1 de
hexanos:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (2,0
g, 78,3%) en forma de un aceite. EM M + 1 = 467,1.
Una solución del Éster bencílico del ácido
[4R-metil-2R-(4S-metil-2-oxo-5R-feniloxazolidina-3-carbonil)heptil]carbámico
(4,12 g, 8,83 mmol) en 3:1 de THF:agua (100 ml) se enfrió hasta 0ºC
y se trató con una mezcla de LiOH 0,8 N (17,5 ml, 14 mmol) y
H_{2}O_{2} (4,94 ml, 44 mmol). Después la mezcla de reacción se
agitó en frío durante 3 horas, se inactivó con una suspensión de
NaHSO_{3} (2,37 g) y Na_{2}SO_{3} (4,53 g) en agua (30 ml) y
se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con etil
éter (200 ml), se repartió, y se lavó la fase orgánica con salmuera
y se secó (MgSO_{4}). El extracto orgánico concentrado se
cromatografió (MPLA) eluyendo con acetato de etilo proporcionando
1,25 g del Ácido
2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico
(46%). EM M + 1 = 308,1.
Una mezcla de del éster
terc-butílico del ácido
2R-(benciloxicarbonilaminometil)-4R-metilheptanoico
(1,25 g, 4,07 moles) y Pd/C (20%, 0,11 g) en metanol (50 ml) se
hidrogenó a 50 psi (344,74 kPa) durante 18 horas. Después se retiró
el catalizador mediante filtración, se retiró el disolvente a vacío
y el sólido resultante se trituró en éter proporcionando
clorhidrato del ácido (2R,
4R)-2-amino-4-metil-heptanoico
(0,28 g, 40%) P. de F. 226,3-228,0ºC. EM, M + 1:
174,0. Anál. Calculado para C_{9}H_{19}NO_{2} \cdot 0,1
H_{2}O: C: 61,75, H: 11,06, N: 8,00. Encontrado: C: 61,85, H:
10,83, N:
8,01.
8,01.
Una solución de
2,2-dimetil-pent-4-enal
(5,0 g, 44 mmol, éster etílico del ácido ciano acético (5,12 ml, 48
mmol), piperidina (1,3 ml, 14 mmol) y ácido acético (4,52 ml, 80
mmol) en 170 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 18 horas en
un matraz equipado con un separador Dean - Stark. Se recogieron
varios ml de agua en la trampa. La reacción se enfrió y se lavó con
HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera, sucesivamente. Las fases orgánicas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta un aceite.
Este aceite se cromatografió eluyendo con 20% de EtOAc en hexano
proporcionando una combinación de un total de dos lotes 8,3 g (91%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,28 (s, 6 H), 1,32 (t, 3 H, J =
7 Hz), 2,26 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 4,27 (c, 2 H, J = 7,2 Hz), 5,08
(d, 1 H, J = 12 Hz), 5,10 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,72
(m, 1H).
(m, 1H).
Una solución del éster etílico del ácido
2-ciano-4,4-dimetil-hepta-2,6-dienoico
(5,88 g, 28 mmol) se disolvió en la mezcla de 91 ml de etanol y 6
ml de HCl y se trató con 0,4 g de PtO_{2}. La reacción se llevó a
cabo a 100 psi (689,48 kPa) de presión de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 15 horas. se filtró el catalizador y el filtrado
se concentró proporcionando 3,8 g del producto deseado éster etílico
del ácido
2-aminometil-4,4-dimetil-heptanoico
en forma de un aceite. EM (IQPA): 216,2 (M + 1)^{+}. Este
aceite se calentó a reflujo en 75 ml de HCl 6 N durante 18 horas y
se trituró con éter proporcionando el compuesto del título limpio.
EM (IQPA): 188,1 (M + 1)^{+}. 186,1 (M - 1)^{+}.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) 0,91 (9 H, m), 1,30 5 H, m), 1,81
(dd, 1 H, J = 7,2 Hz, 14,4 Hz), 2,72 (1 H, m), 3,04 (2 H, m); Anál.
Calculado para C_{10}H_{21}NO_{2} \cdot HCl: C: 53,68, H:
9,91, N: 6,26, Cl; 15,85. Encontrado: C: 53,83, H: 10,15, N: 6,22,
Cl: 15,40. P. de F: 229,5-231,0ºC.
Una solución del ácido
4,4-dimetil-heptanoico (1,58 g, 10
mmol) y trietilamina (4,6 ml) en 50 ml de THF se enfrió hasta 0ºC y
se trató con cloruro de
2,2-dimetil-propionilo (1,36 ml).
Después de una hora se añadieron
4R-metil-5S-fenil-oxazolidin-2-ona
(1,95 g, 11 mmol) y cloruro de litio (0,47 g, 11 mmol) y la mezcla
se agitó durante 18 horas. El precipitado se filtró y se lavó
detenidamente con THF adicional. El filtrado se concentró a vacío
proporcionando un sólido oleoso. Este sólido se disolvió en 200 ml
de Et_{2}O, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}, HCl 0,5 N y
NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío
proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (3,0
g, 95%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 0,73-0,84
(m, 12 H), 1,10-1,22 (m, 4 H),
1,46-1,54 (m, 2 H), 2,75-2,87 (m, 2
H), 4,70 (m, 1 H, J = 7 Hz), 7,22-7,37 (m, 5 H).
De acuerdo con el ejemplo 1, 5,07 g (16 mmol) de
3-(4,4-dimetil-heptanoil)-(R)-4-metil-(S)-5-fenil-oxazolidin-2-ona,
18 ml (1 N, 18 mmol) de solución de NaHMDS y 4,72 ml (32 mmol) del
éster terc-butílico del ácido
bromo-acético proporcionaron 3,40 g (49,3%) del
compuesto del título en forma de un sólido cristalino. P. de F.:
83-85ºC.
De acuerdo con el ejemplo 1, 3,4 g (7,9 mmol)
del éster terc-butílico del ácido
5,5-dimetil-3-(4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-octanoico,
16 ml (12,8 mmol) de LioH 0,8 N y 4,5 ml de H_{2}O_{2} al 30%
proporcionó 2,42 g (> 100%) del compuesto del título en forma de
un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
0,77-0,82 (m, 9 H), 1,14-1,29 (m, 5
H), 1,42 (s, 9 H), 1,77 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 16 Hz), 2,36 (dd, 1 H, J
= 6 Hz, 16 Hz), 2,59 dd, 1 H, J = 8 Hz, 16 Hz),
2,75-2,85 (m, 1 H).
De acuerdo con el ejemplo 1, 2,14 g (7,9 mmol)
del éster 4-terc-butílico del ácido
2-(2,2-dimetil-pentil)-succínico
1,7 ml de DPPA, 1,1 ml de Et_{3}N y 2,44 ml de BnOH proporcionó
1,63 g (54,8% en dos etapas) del compuesto del título en forma de
un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz)
0,78-0,89 (m, 9 H), 1,10-1,30 (m, 5
H), 1,36 (s, 9 H), 2,39 (t, 2 H, J = 5 Hz), 4,954,05 (m, 1 H), 5,00
(s, 2 H), 5,09 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 7,277,30 (m, 5 H).
De acuerdo con el ejemplo 1, 1,63 g del Éster
terc-butílico del ácido
3-benciloxicarbonilamino-5,5-dimetil-octanoico
y 0,2 g de Pd/C al 20% proporcionó el compuesto del título. EM,
m/z, 244,2 (M + 1)^{+}.
De acuerdo con el ejemplo 1, el éster
terc-butílico del ácido
3-amino-5,5-dimetil-octanoico
se trató con HCl 3 N proporcionando 286 md del compuesto del título
en forma de un sólido. EM (IQPA), m/z: 188,1 (M + 1)^{+}.
Anál. Calculado para C_{10}H_{21}NO_{2} \cdot HCl \cdot
0,12 H_{2}O: C, 53,17, H: 9,92, N: 6,20, Cl; 15,69. Encontrado:
C: 53,19, H: 10,00, N: 6,08, Cl: 15,25. \alpha = 20º (MeOH). P. de
F: 194,2-195,2ºC.
A
1-metilciclopropano-metanol
(Aldrich, 1,13 ml, 11,6 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió
alúmina neutra (2,5 g) y después PCC (2,5 g, 11,6 mmol), y la
mezcla se agitó 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a
través de un obturador de 1 cm a vacío, y se enjuagó con Et_{2}O.
El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml, volumen total.
Al residuo se añadió THF (10 ml), cianoacetato de etilo (1,2 ml,
11,3 mmol), piperidina (5 gotas), y finalmente ácido acético (5
gotas). El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante toda
una noche, después se repartió entre Et_{2}O y NaHCO_{3} ac. Las
fases se separaron y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del
residuo (10 \rightarrow 15% de EtOAc/hexanos) proporcionó 0,53 g
(25%) del éster como un aceite incoloro que cristalizó tras reposo.
Anál. Calculado para C_{10}H_{13}NO_{2}: C, 67,02, H: 7,31, N:
7,82. Encontrado: C: 66,86, H: 7,47, N: 7,70.
Al Éster etílico del ácido
2-ciano-3-(1-metil-ciclopropil)-acrílico
(0,45 g, 2,51 mmol) en 16 ml de EtOH:THF (1:1) se añadió RaNi (0,4
g), y la mezcla se hidrogenó en un agitador Park a 48 psi (330,95
kPa) durante 15,5 h. Después se añadió catalizador de Pearlman (0,5
g) y se continuó la hidrogenación durante 15 horas adicionales. La
mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del
residuo 2 \rightarrow 3 \rightarrow 4 \rightarrow 5
\rightarrow 6 \rightarrow 8% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}
proporcionó 0,25 g (54%) del aminoéster en forma de un aceite
incoloro. EMBR: m/z 186,1 (M + 1).
Al Éster etílico del Éster etílico del ácido
2-aminometil-3-(1-metil-ciclopropil)-propiónico
(0,25 g, 1,35 mmol) en 10 ml de metanol a 0ºC se añadió NaOH acuoso
al 10% (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
toda una noche, después se concentró retirando el metanol. El
residuo se enfrió hasta ºC y se acidificó hasta pH 2 con HCl conc.
Después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente la
mezcla se cargó en resina de intercambio iónico
DOWEX-50WX8-100 y se eluyó con
H_{2}O hasta neutralidad con tornasol. La elución se continuó con
NH_{4}OH ac. al 5% (100 ml) y las fracciones alcalinas se
concentraron proporcionando 0,15 g (71%) del aminoácido en forma de
un sólido incoloro. EMBR: m/z 158,0 (M + 1).
A una solución del éster etílico del ácido
(S)-3-metil-hex-4-enoico
(1,0 g, 6,4 mmol) en 30 ml de tolueno a -78ºC se añadió DIBAH (1,0
M, en THF, 6,4 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 45 minutos momento en el que se añadieron 5 gotas de
metanol, dando como resultado un desprendimiento vigoroso de
H_{2}. Se añadió metanol hasta que no se observó más
desprendimiento de gas (aproximadamente 5 ml) en este momento se
retiró el baño frío y se añadieron aproximadamente 5 ml de tartrato
de Na^{+}K^{+} acuoso saturado. Cuando la mezcla alcanzó
temperatura ambiente, se añadieron tartrato de Na^{+}K^{+}
acuoso saturado y Et_{2}O y se continuó la agitación hasta que
las fases eran principalmente transparentes (aproximadamente 1 h)
las fases se separaron y se lavaron las fases orgánicas con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta
aproximadamente 10 ml de volumen total debido a asuntos de la
volatilidad. La mezcla bruta se combinó con un lote adicional del
aldehído preparado a partir de 10 mmoles del éster mediante el
procedimiento descrito anteriormente y el conjunto se usó sin
purificación. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al
60% en aceite mineral) en 25 ml de THF se añadió
t-butil-P,P-dimetilfosfoacetato
(3,0 ml, 15 mmol) gota a gota durante 1 h de manera que el
desprendimiento de H_{2} estaba bajo control. Después de que la
adición se completó, el aldehído bruto en tolueno (aproximadamente
20 ml de volumen total) se añadió rápidamente gota a gota y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La
mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso saturado, se
separaron las fases, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del
residuo (0 \rightarrow 3 \rightarrow 5% de EtOAc/hexanos)
produjo 1,0 g (29%, dos etapas) del éster saturado en forma de un
aceite de color amarillo pálido): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
6,75 (m, 1H), 5,66 (m, 1 H), 5,30 (m, 2 H),
2,03-2,29 (m, 3 H), 1,58 (d, 1 H, J = 6,1 Hz, 3 H),
1,41 (s, 9 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
Éster etílico del ácido *
(S)-3-metil-hex-4-enoico
se preparó a partir de
(S)-trans-3-penten-2-ol
[Liang, J.; Hoard, D, W.; Van Khau, V.; Martinelli, M. J.; Moher,
E. D.; Moore, R. E.; Tius, M. A. J. Org. Chem., 1999, 64 1459]
mediante trasposición de Claisen con trietilortoacetato de acuerdo
con el protocolo de la bibliografía [Hill, R, K., Soman, R.;
sawada, S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737].
A una solución de
(S)-(-)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina
(0,60 ml, 2,85 mmol) en 9,0 ml de THF a -78ºC se añadió
n-butil litio (1,6 M en hexanos, 1,6 ml) rápidamente
gota a gota dando como resultado un color rosa intenso. La mezcla
se agitó a -78ºC durante 30 minutos momento en el que se añadió
éster terc-butílco del ácido
(5S)-5-metil-octa-2,6-dienoico
3-metil-hex-4-enoico
(0,5 g, 2,38 mmol) en 1,0 ml de THF lentamente gota a gota, dando
como resultado un color tostado pálido que se oscureció a las 3
horas. La mezcla se agitó a 3 h a -78ºC, después se inactivó con
NH_{4}Cl ac. sat. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante toda una noche, después se repartió
entre EtOAc y NH_{4}Cl ac. sat. Se concentraron las fases, y la
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida del residuo (3 \rightarrow 5% de EtOAc/hexanos)
proporcionó 0,52 g (52%) del aminoéster en forma de un aceite de
color amarillo: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 2 H),
7,20 (m, 8 H), 5,27 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,72 (d, J = 15,9 Hz,
1 H), 3,41 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 1,98
(dd, J = 3,7, 14,2 Hz, 1 H), 1,81 (dd, J = 9,3, 14,4 Hz, 1 H), 1,54
(d, J = 4,9 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3 H),
0,99 (m, 2 H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
A una solución del éster
terc-butílico del ácido (3R,
5S)-3-[bencil-(1-fenil-etil)-amino]-5-metil-oct-6-enoico
(0,92 g, 2,18 mmol) en 50 ml de MeOH se añadió Pd/C al 20% (0,20 g)
y la mezcla se hidrogenó en un agitador Park a 48 psi (330,95 kPa)
durante 23 h. La mezcla se filtró y se concentró. Al aminoéster
bruto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 1,0 ml de ácido
trifluoroacético, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante toda una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se
disolvió en la mínima cantidad de H_{2}O, y se cargó en una
resina de intercambio iónico
DOWEX-50WX8-100. La columna se eluyó
con H_{2}O hasta que era neutra en tornasol, después con
NH_{4}OH al 5% acuoso (100 ml). Las fracciones alcalinas se
concentraron proporcionando 0,25 g (68%, dos etapas) del aminoácido
en forma de un sólido blanquecino. RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta 3,41 (m, 1 H), 2,36 (dd, J = 5,1, 16,6 Hz, 1 H), 2,25 (dd,
J = 8,1, 16,6 Hz, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,24 (m, 1 H), 1,12 (m, 2
H), 1,00 (m, 1 H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,68 (t, J = 6,8 Hz,
3 H). EMBR: m/z 172,1 (M - 1).
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido
2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico
para preparar el ácido
2-aminometil-8-metil-nonanoico
a partir de
6-metil-1-heptanol
m/z 202,1 (M +).
(R)-2,6-dimetil
heptan-1-ol: Virutas de magnesio
(2,04 g, 84 mmol) y un critas de yodo se suspendieron en 5 ml de
THF durante la adición de
1-bromo-3-metil
butano (0,3 ml, puro). La mezcla se calentó para comenzar la
reacción de Grignard. El
1-bromo-3-metil
butano restante (8,63 ml, 72 mmol) se diluyó con THF (60 ml) y se
añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y se enfrió hasta -5ºC. Se añadió una solución de
cloruro de cobre (1,21 g, 9 mmol) y lic. (0,76 g, 18 mmol) en THF
(50 ml) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC.
La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, y se añadió gota
a gota
(R)-3-bromo-2-metilpropanol
en THF (20 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de
0ºC. La mezcla se dejó que alcanzara lentamente la temperatura
ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se inactivó
con hidróxido de amonio y agua. La mezcla se diluyó con EtOAc y se
extrajo con 3 x 20 ml de EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se
concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (90/10 de hexanos/EtOAc) proporcionando 2,67 g
de (R)-2,6-dimetil
heptan-1-ol.
A una mezcla de la trifenil fosfina (6,55 g,
19,67 mmol) soportada en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió yodo
(4,99 g, 19,67 mmol) e imidazol (1,33 g, 19,67 mmol). La mezcla se
calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se
enfrió hasta 0ºC para la adición gota a gota de
(R)-2,6-dimetil
reptan-1-ol en CH_{2}Cl_{2} a
(5 ml). La mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora, momento en el que se filtró a través de un
lecho de celita y se lavaron los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se
concentró el filtrado, y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice proporcionando
(R)-1-yodo-2,6-dimetil
heptano (2,44 g).
A diisopropilamina (0,827 ml, 5,9 mmol) en THF
(8 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (2,65 ml de una solución 2,6 M en
pentano). La solución se agitó durante 30 minutos a -78ºC, seguido
de la adición de acetato de t-butilo (0,8 ml, 5,9
mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas, y después se
añadió
(R)-1-yodo-2,6-dimetil
heptano (0,3 g, 1,18 mmol) y HMPA (1,5 ml) en THF (1 ml). La
reacción se agitó a -78ºC y se dejó que alcanzara lentamente la
temperatura ambiente durante toda una noche, después se calentó a
35ºC para dirigir la reacción a la finalización. La reacción se
inactivó mediante la adición de cloruro de amonio (solución acuosa
saturada), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los
compuestos orgánicos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de de
sílice (98/2 de hexano/EtOAc) proporciona 0,25 g del Éster
t-butílico del ácido
(4R)-4,8-dimetil nonanoico.
El Éster t-butílico del ácido
(4R)-4,8-dimetil nonanoico en 25 ml
de CH_{2}Cl_{2} a 0ºc se trató con TFA (6 ml). La mezcla se
dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante toda
una noche. El disolvente se retiró mediante evaporación rotatoria,
y la mezcla se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(95/5 de hexanos/EtOAc) proporcionando 0,962 g del ácido
(4R)-4,8-dimetil nonanoico. m/z 185
(M -).
Se utilizó un procedimiento similar a (4R,
5S)-4-metil-3-(R)-4-metil-heptanoil-5-oxazolidin-2-ona
proporcionando
3-(4R,S-Dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oxazolidin-2-ona
(1,35 g) m/z 346,5 (M +).
A una solución de
3-(4(R),8-Dimetil-nonanoil)-4(S)-metil-5(R)-fenil-oxazolidin-2-ona
(1,05 g, 3,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TiCl_{4} (3,04
ml de una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) se añadió
diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,19 mmol) a -20ºC. La solución de
color rojo oscuro resultante se agitó a -20ºc durante 30 minutos
antes de la adición de una solución de carbamato de
N-metoximetil bencilo (0,652 g, 3,34 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) y TiCl_{4} (3,34 ml). La mezcla se
agitó a 0ºC durante 4 horas. La reacción se inactivó mediante la
adición de solución de cloruro sódico acuoso. La mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los compuestos orgánicos se
combinaron y se lavaron con HCl 1 N y se neutralizó con NaOH,
seguido de lavado con salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se purificaron mediante cromatografía
sobre gel de sílice (95/5 de hexanos/EtOAc) proporcionando 0,555 g
del éster bencílico del ácido
[4R,8-dimetil-2R-(4R-metil-2-oxo-5R-fenil-oxazolidina-3-carbonil)nonil]-
carbámico.
carbámico.
Se utilizó un procedimiento similar al del éster
t-butílico del ácido
(S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succínico
proporcionando 0,198 g del Ácido
2(R)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoico.
El ácido
2(R)-(benciloxicarbonilamino-metil)-4(R),8-dimetil-nonanoico
(0,148 g, 0,556 mmol) se trató con hidrógeno en la presencia de
Pd/C al 20% proporcionando ácido
2-aminometil-4,8-dimetil
nonanoico después de filtración y purificación mediante la
cromatografía sobre gel de sílice (85/15 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH).
m/z 216,3 (M +).
A diisopropilamina (1,54 ml, 11,03 mmol) en THF
(22 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (6,89 ml de una solución 1,6 M en
hexano). La solución se agitó durante 30 minutos a -78ºC, seguido de
la adición de isobutirato de metilo (0,97 ml, 8,48 mmol). La mezcla
se agitó a -78ºC durante 2 horas, y después se añadió
(1-yodo-4-metil
pentano (1,8 g, 8,48 mmol) y DMPU (0,55 ml, 4,24 mmol) en THF (8
ml). La reacción se inactivó mediante la adición de cloruro amónico
(solución acuosa saturada), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10
ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La
cromatografía sobre gel de de sílice (99/1 de hexano/EtOAc)
proporcionó 1,57 g del éster metílico del ácido
2,2,6-trimetil-heptanoico.
El éster metílico del ácido
2,2,6-trimetil-heptanoico (1,97 ml,
10,6 mmol) se recogió en tolueno (65 ml) y se enfrió hasta -78ºC.
Se añadió gota a gota DiBALH (12,7 ml de una solución 1 N en
tolueno). Después de 45 minutos, se añadieron 1,5 ml de DiBALH.
Después de 2 h, la reacción se inactivó mediante la adición de 15
ml de MeOH a -78ºC. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente,
y después se enfrió otra vez hasta -78ºC para la adición de 10 ml
de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los
compuestos orgánicos concentrados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite
residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de de sílice
(95/5 de hexano/EtOAc) proporcionando
2,2,6-trimetil-heptan-1-ol
(0,88 g). m/z 159 (M +).
Clorocromato de piridinio (PCC, 4,17 g, 19,4
mmol) se combinaron con alúmina neutra (14,6 g) en CH_{2}Cl_{2}
y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El alcohol se
eluyó en CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de un lecho
de sílice, y se lavaron los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se
evaporó el filtrado proporcionando 1,05 g m/z 157 (M +).
2,2,6-trimetil-heptanal que se
llevó a cabo sin posterior purificación.
A una mezcla de
2,2,6-trimetil-heptanal (1,05 g,
6,73 mmol), piperidina (0,19 ml, 2,01 mmol) y cianoacetato de
bencilo en tolueno (50 ml) se añadió ácido acético glacial (0,72 g,
12,1 mmol). El matraz se equipó con una trampa de Dean - Stark, y
la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se
enfrió, se trató con HCl diluido, y las fases se separaron. Los
extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de
bicarbonato de sodio seguido de salmuera, y se secó (MsSO_{4}), se
filtró y se concentró. El aceite residual se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (98/2 de hexano/EtOAc)
proporcionando 1,3 g de éster bencílico del ácido
2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-enoico
m/z 314 (M +).
El éster bencílico del ácido
2-ciano-4,4,8-trimetil-non-2-enoico
(1,3 g, 4,14 mmol) en THF (50 ml) se trató con hidrógeno en
presencia de Pd/C al 20% proporcionando una mezcla del ácido ciano y
el éster metílico de ciano. La mezcla se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 278 mg de
80105x41-1-2. Después el ácido se
trató con hidrógeno en presencia de Ni Raney en MeOH/NH4OH
proporcionando 0,16 g del Ácido
2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico
m/z 230,3 (M +).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido
2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico
para preparar el ácido
2-aminometil-4-etil-octanoico
a partir de 2-etilhexanal m/z 202,1 (M +).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido
2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico
para preparar el ácido
2-aminometil-4-etil-8-metil-nonanoico
a partir del ciclopropilcarboxilato de
2,6-di-t-4-metilfenilo
m/z 230,2 (M +).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido
2-aminometil-4,4,8-trimetil-nonanoico
para preparar el ácido
3-amino-2-[1-(4-metil-pentil)-ciclopropilmetil]-propiónico
partir del ciclopropilcarboxilato de
2,6-di-t-4-metilfenilo
m/z 228,2 (M +).
\newpage
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido
2-aminometil-4,8-dimetil-nonanoico
para preparar el ácido
2-aminometil-4-etil-hexanoico
a partir del ácido 4-etil hexanoico m/z 228,2 (M
+).
Una solución de
(S)-(-)-2-metil-2-propanosulfonamida
(500 mg, 4,1 mmol),
4-metil-2-hexanona
(470 mg, 4,1 mmol), y etóxido de titanio (IV) (1,7 ml, 8,3 mmol) se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió
en 20 ml de salmuera con agitación rápida. La solución resultante se
filtró a través de celita, y se separó la fase orgánica. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25% en hexano)
proporcionando 575 mg de la
(1,3-dimetil-pentiliden)amida
del ácido
2-metil-propano-2(S)-sulfínico
en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de -78ºC de
bis(trimetilsilil)amida de litio (5,1 ml de solución 1
M en THF) en THF (6 ml) se añadió acetato de metilo ((0,41 ml, 5,1
mmol) gota a gota. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió
gota a gota una solución de triisopropóxido de clorotitanio (2,5
ml, 10 mmol) en THF (3 ml). después de 1 hora, se añadió gota a gota
(1,3-dimetil-pentiliden)amida
del ácido
2-metil-propano-2(S)-sulfínico
(560 mg, 2,6 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC. La reacción se agitó a
-78ºC durante 5 horas, y después se inactivó mediante la adición de
10 ml de solución de cloruro de amonio y se calentó hasta
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se
filtró. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando 360 mg del éster
metílico del
3,5-dimetil-3-(2-metil-propoano-2(S)-sulfinilamino)-heptanoico.
El Éster metílico del
3,5-dimetil-3-(2-metil-propoano-2(S)-sulfinilamino)-heptanoico
(360 mg, 1,2 mmol) se disolvió en HCl 6 N (2 ml) y dioxano (2 ml) y
se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (15
ml). Los extractos orgánicos se purificaron mediante cromatografía
de intercambio iónico proporcionando el ácido
(3S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico
(270 mg) y después se volvió a purificar mediante cromatografía
sobre gel de sílice (70:25:5 de CH_{2}Cl_{2}/meOH 7 NH_{4}OH)
proporcionando 203 mg del ácido
(3S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico
en forma de un sólido de color blanco. m/z 174
(C_{9}H_{19}NO_{2} + H).
Se utilizó un procedimiento similar al del ácido
3(S)-amino-3,5-dimetil-heptanoico
para preparar el ácido
3(S)-amino-3,5-dimetil-nonanoico.
m/z 201,1 (C_{11}H_{23}NO_{2} + H).
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos, el término
"compuesto activo" o "ingrediente activo" se refiere a
una combinación adecuada o elemento individual de un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de PDEV
y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con
la presente invención.
Las siguientes composiciones A y B se pueden
preparar mediante granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c)
y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido de adición de
estearato de magnesio y compresión.
\newpage
Composición
A
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
B
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
C
Las siguientes composiciones D y E se pueden
preparar mediante compresión directa y mezclado de ingredientes. La
lactosa usada en la formulación E es de tipo de compresión
directa.
\newpage
Composición
D
Composición
E
Composición
F
Las composiciones se pueden preparar mediante
granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) con una solución
de povidona, seguido de adición de estearato de magnesio y
compresión.
Composición
G
Los comprimidos con revestimiento entérico de la
composición C se pueden preparar mediante revestimiento de los
comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como
celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos del ácido
metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit
L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben
incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un
plastificante para evitar el agrietamiento de la membrana durante
la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados
incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
Composición
H
Los comprimidos con revestimiento entérico de la
composición F se pueden preparar mediante revestimiento de los
comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como
celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos del ácido
metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit
L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben
incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un
plastificante para evitar el agrietamiento de la membrana durante
la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados
incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetin.
Composición
A
Las cápsulas se pueden preparar mezclando los
ingredientes de la composición D anterior y carga de las cápsulas
de gelatina dura de dos partes con la mezcla resultante. La
composición B (infra) se puede preparar de una manera
similar.
Composición
B
\vskip1.000000\baselineskip
Composición
C
Las cápsulas se pueden preparar fundiendo el
Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en la masa
fundida y llenando con ella las cápsulas de gelatina dura de dos
partes.
Composición
D
Las cápsulas se pueden preparar dispersando el
ingrediente activo en la lecitina y aceite de cacahuete y llenando
con la dispersión las cápsulas de gelatina blanda elástica.
Composición
E
La formulación de las cápsulas de liberación
controlada se puede preparar mediante extrusión de los ingredientes
mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después formando esferas y
secando el extrudido. Los gránulos secos se revisten con una
membrana de liberación controlada (d) y cargando en las cápsulas de
gelatina dura de dos partes.
Composición
F
La composición de las cápsulas de revestimiento
entérico se pueden preparar mediante extrusión de los ingredientes
mezclados (a) a (c) usando un extrusor, después formando esferas y
secando el extrudido. Los gránulos secos se revisten con una
membrana de liberación controlada (d) que contiene un plastificante
(e) y se cargan en las cápsulas de gelatina dura de dos partes.
Composición
G
Las cápsulas de revestimiento entérico de la
composición E se pueden preparar revistiendo los gránulos de
liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal
como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetil celulosa ftalato, o polímeros aniónicos del ácido
metacrílico y del éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit
L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben
incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un
plastificante para evitar el agrietamiento de la membrana durante
la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados
incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
El ingrediente activo se disuelve en la mayoría
del tampón fosfato a 35-40ºC, después se completa
hasta volumen y se filtra a través de un filtro de microporos
estéril en viales de vidrio de 10 ml estériles (Tipo 1) que se
sellan con cierres estériles y se sobresella.
El ingrediente activo se disuelve en glicofurol.
Después el alcohol bencílico se añade y se disuelve, y se añade
agua hasta 3 ml. Después la mezcla se filtra a través de un filtro
de microporos estéril y se sella en viales de vidrio de 3 ml
estériles (Tipo 1).
Se disuelve el benzoato de sodio en una parte de
del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. Se añade el
ingrediente activo y se disuelve. La solución resultante se mezcla
con el glicerol y se completa hasta el volumen requerido con el
agua purificada.
Se funde un quinto del Witepsol H15 en una
bandeja con camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se
criba a través de un tamiz de 200lm y la base se muele con mezcla,
usando un Silverson equipado con un cabezal cortante, hasta que se
logra una dispersión uniforme. Manteniendo la mezcla a 45ºC, el
Witepsol H15 restante se añade a la suspensión que se agita para
asegurar una mezcla homogénea. La suspensión completa se pasa
después a través de un tamiz de acero inoxidable 2501 m y con
agitación continua, se deja que se enfríe hasta 0ºC. A una
temperatura de 38-40ºC, 2,02 g de alícuotas de la
mezcla se cargan en moldes de plástico adecuados y se deja que los
supositorios se enfríen hasta temperatura ambiente.
Los ingredientes activos se mezclan directamente
y se preparan los pesarios comprimiendo la mezcla resultante.
El ingrediente activo y el alcohol USP se
gelifican con la hidroxietilcelulosa y se envasan en un dispositivo
transdérmico con un área superficial de 10 cm^{2}.
Claims (15)
1. Una combinación que comprende una relación
sinérgica de un ligando alfa-2-delta
y un inhibidor de PDEV, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de los mismos.
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el ligando
alfa-2-delta se selecciona de
gabapentina, pregabalina, ácido [(1R, 5R,
6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina,
ácido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético,
ácido (1\alpha, 3\alpha,
5\alpha)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (3S,
5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico,
ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-heptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico
y ácido (3S,
5R)-3-amino-5-metil-octanoico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
mismos.
3. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la que el ligando
alfa-2-delta es gabapentina, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la que el ligando
alfa-2-delta es pregabalina, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 en la que el inhibidor
de PDEV se selecciona de:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (sildenafilo);
ona (sildenafilo);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona (taldalafilo, IC-351);
diona (taldalafilo, IC-351);
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
(vardenafilo);
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-i]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(también conocida como
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina);
y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 en la que el inhibidor
de PDEV es sildenafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 en la que el inhibidor
de PDEV es vardenafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 en la que el inhibidor
de PDEV es taldalafilo, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. Una combinación como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el
tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor.
10. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 9 en la que el dolor es dolor neuropático.
11. El uso de una combinación como se reivindica
en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento curativo,
profiláctico o paliativo del dolor.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11
en el que el dolor es dolor neuropático.
13. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva terapéuticamente de una combinación como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones
1-8 junto con un excipiente o vehículo adecuado.
14. Una combinación sinérgica para la
administración humana que comprende un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de
PDEV, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en un intervalo de combinación p/p que corresponde a un intervalo
de combinación sinérgica del orden de 1:1 a 10:1 partes en peso en
el modelo de rata de alodinia estática inducida por CCI.
\newpage
15. Una combinación sinérgica para la
administración a humanos que comprende un ligando
alfa-2-delta y un inhibidor de
PDEV, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-8, en la que los intervalos de dosis del ligando
alfa-2-delta y el inhibidor de PDEV
corresponden a un intervalo de dosis sinérgica de
1-10 mg/kg y 0,1-1 mg/kg
respectivamente, en el modelo de rata de alodinia estática inducida
por CCI.
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