EA007504B1 - Синергическая комбинация лиганда альфа-2-дельта и ингибитора pde5 для применения при лечении боли - Google Patents

Синергическая комбинация лиганда альфа-2-дельта и ингибитора pde5 для применения при лечении боли Download PDF

Info

Publication number
EA007504B1
EA007504B1 EA200500207A EA200500207A EA007504B1 EA 007504 B1 EA007504 B1 EA 007504B1 EA 200500207 A EA200500207 A EA 200500207A EA 200500207 A EA200500207 A EA 200500207A EA 007504 B1 EA007504 B1 EA 007504B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
methyl
pain
alpha
ρόε5
Prior art date
Application number
EA200500207A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500207A1 (ru
Inventor
Марк Джон Филд
Ричард Гриффит Уилльямс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200500207A1 publication Critical patent/EA200500207A1/ru
Publication of EA007504B1 publication Critical patent/EA007504B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к комбинации лиганда альфа-2-дельта и ингибитора PDE5 для применения в терапии, в частности, при терапевтическом, профилактическом или паллиативном лечении боли, особенно невропатической боли. Особенно предпочтительными лигандами альфа-2-дельта являются габапентин и прегабалин. Особенно предпочтительными ингибиторами PDE5 являются силденафил, варденафил и тадалафил.

Description

Данное изобретение относится к комбинациям лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 цГМФ («ΡΌΕ5»), в частности, к комбинациям, которые проявляют синергическое действие, особенно для терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли и связанных заболеваний.
Уровень техники
Лиганды альфа-2-дельта могут быть определены как соединения, которые избирательно вытесняют 3Н-габапентин из мембран головного мозга свиней, что свидетельствует о высоко аффинном взаимодействии с субъединицей альфа-2-дельта (α2δ) управляемых потенциалом кальциевых каналов. Лиганды альфа-2-дельта также включают соединения, которые не вытесняют 3Н-габапентин, но структурно сходны с вытесняющими соединениями, которые, как можно предполагать, связываются с альфа-2-дельта в месте, немного отличном от места для 3Н-габапентина, или могут связываться с альфа-2-дельта головного мозга человека, но не с альфа-2-дельта свиньи. Они также могут быть известны как аналоги ГАМК (САВА).
Лиганды альфа-2-дельта описаны для ряда симптомов. Наиболее известный лиганд альфа-2-дельта, габапентин (ΝΕϋΚΟΝΤΙΝ®), 1-(аминометил)циклогексилуксусная кислота, был впервые описан в патентной литературе в семействе патентов, включающем И8 4024175. Соединение одобрено для лечения эпилепсии и невропатической боли.
Второй лиганд альфа-2-дельта, прегабалин, (8)-(+)-4-амино-3-(2-метилпропил)масляная кислота, описан в публикации европейской патентной заявки номер ЕР 641330 как противосудорожное терапевтическое средство, применимое при лечении эпилепсии, и в ЕР 0934061 для лечения боли.
Затем в АО 0128978 описана серия лигандов альфа-2-дельта, в частности (1α,3α,5α)(3аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, изображенная ниже
Совсем недавно, в международной патентной заявке номер РСТ/1В 02/01146 (неопубликованной на дату приоритета данного изобретения) и опубликованной как АО 02/085839, описана серия лигандов альфа-2-дельта следующих формул:
XXII
XXIV
XXIII
- 1 007504 где К1 и К2, каждый независимо, выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-6 атомами углерода, фенила и бензила, при условии, что исключается, в случае трициклооктанового соединения формулы (XVII), К1 и К2 одновременно не являются водородом; для применения при лечении ряда симптомов, включая боль.
В международной патентной заявке№ РСТ/1В 03/00976, неопубликованной на дату подачи данного изобретения, описаны соединения формулы I, приведенной ниже
где К1 означает водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора;
К2 означает водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора; или
К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо;
К3 означает (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил (С1-С3)алкил, фенил, фенил(С1-С3) алкил, пиридил, пиридил(С1-С3)алкил, фенил-П(Н)- или пиридил-П(Н)-, где каждый из вышеуказанных алкильных остатков может быть необязательно замещен одним-пятью атомами фтора, предпочтительно атомами фтора от нуля до трех, и где указанный фенил и указанный пиридил и фенильные и пиридильные остатки указанного фенил(С1-С3)алкила и указанного пиридил(С1-С3)алкила соответственно могут быть необязательно замещены одним-тремя заместителями, предпочтительно заместителями от нуля до двух, независимо выбранными из хлора, фтора, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (С1-С3) алкиламиногруппы, (С1-С3)алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора, и (С1С3)алкоксигруппы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора;
К4 означает водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора;
К5 означает водород или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора; и К6 означает водород или (С1-С6)алкил;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Ингибиторы фермента циклического гуанозин-3',5'-монофосфата фосфодиэстеразы типа пять (цГМФ ΡΌΕ5) (ингибиторы ΡΌΕ5) можно охарактеризовать соединениями с высокой аффинностью и избирательностью по отношению к ферменту ΡΌΕ5 с небольшой аффинностью или не обладающими аффинностью по отношению к другим изоформам фосфодиэстеразы, и они описаны как полезные для лечения ряда симптомов. В частности, силденафил (5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-к]пиримидин-7-он) (νίΛΘΒΑ®) описан для лечения ряда сердечно-сосудистых нарушений, и подтверждено, что он оказался успешным в качестве первого эффективного при пероральном приеме средства лечения нарушения эректильной дисфункции у мужчин (ΜΕΌ). Применение ингибиторов ΡΌΕ5 для лечения невропатии описано в Европейской патентной заявке номер ЕР 1129706 и АО 01/26659. Анальгетическое действие силденафила недавно описано в Даш е! а1., Вгаш КезеагсЕ., 909, 170-178 (2001); Азото/а-Бхрнюза е! а1., Εηγ. I. РЕагш., 418, 195-200 (2001); и М1хсоа!1-2еси!а1 е! а1., Εηγ. I. РЕагш., 400, 81-87 (2001).
Сущность изобретения
В настоящее время обнаружено, что комбинированная терапия лигандом альфа-2-дельта и ингибитором ΡΌΕ5 приводит к неожиданному улучшению при лечении боли. При одновременном, последовательном или раздельном введении лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5 взаимодействуют синергическим образом, контролируя боль. Неожиданная синергия позволяет уменьшить необходимую дозу каждого соединения, приводя к снижению побочных эффектов и повышению клинической эффективности соединений и лечения.
Таким образом, в качестве первого аспекта в изобретении предлагается комбинированный продукт, содержащий лиганд альфа-2-дельта, за исключением прегабалина и габапентина, и ингибитор ΡΌΕ5. Альтернативно, исключение также может касаться соединений (ΐ)-(χχν), описанных в ΡСТ/IВ 02/01146.
В качестве альтернативы или следующего аспекта в изобретении предлагается синергический комбинированный продукт, содержащий лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5.
Примерами лигандов альфа-2-дельта для применения в случае данного изобретения являются соединения, в общем или конкретно описанные в И8 4024175, в частности, габапентин, ЕР 641330, в частности, прегабалин, И8 5563175, АО 9733858, АО 9733859, АО 9931057, АО 9931074, АО 9729101, АО 02085839, в частности, [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, АО 9931075, в частности, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он и С-[1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогептил] метиламин, АО 9921824, в частности, (38,48)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, АО 0190052, АО 0128978, в частности, (1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, ЕР 0641330, АО 9817627, АО 0076958, в частности, (38,5К)
- 2 007504
3-аминометил-5-метилоктановая кислота, РСТ/1В 03/00976, в частности, (38,5К)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилнонановая кислота и (38,5К)-3-амино-5-метилоктановая кислота, ЕР 1178034, ЕР 1201240, МО 9931074, МО 03000642, МО 0222568, МО 0230871, МО 0230881, МО 02100392, МО 02100347, МО 0242414, МО 0232736 и МО 0228881, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, все публикации включены в данное описание посредством ссылки.
Предпочтительные лиганды альфа-2-дельта согласно данному изобретению включают: габапентин, прегабалин, [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусную кислоту, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4] оксадиазол-5-он и С-[1-(1 Н-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (38,48)-(1 -аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусную кислоту, (1 α,3 α,5 а)(3-аминометилбицикло [3.2.0] гепт-3-ил)уксусную кислоту, (38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту, (38,5К)-3-амино5-метилгептановую кислоту, (38,5К)-3-амино-5-метилнонановую кислоту и (38,5К)-3-амино-5-метилоктановую кислоту.
Полезные циклические лиганды альфа-2-дельта согласно данному изобретению могут быть изображены следующей формулой (I):
где X означает карбоновую кислоту или биоизостеру карбоновой кислоты;
η равно 0, 1 или 2 и
К1, К1а, К2, К2а, К3, К3а, К4 и К4а независимо выбраны из Н и С1-С6алкила или
К1 и К2 или К2 и К3, взятые вместе, образуют С3-С7циклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила, или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В формуле (I) в подходящем случае К1, К1а, К2а, К3а, К4 и К4а означают Н, и К2 и К3 независимо выбраны из Н и метила, или К1а, К2а, К3а и К4а означают Н, и К1 и К2 или К2 и К3, взятые вместе, образуют С3-С7циклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя метильными заместителями. Подходящая биоизостера карбоновой кислоты выбрана из тетразолила и оксадиазолонила. X предпочтительно является карбоновой кислотой.
В формуле (I) предпочтительно К1, К1а, К2а, К3а, К4 и К4а означают Н, и К2 и К3 независимо выбраны из Н и метила, или К1а, К2а, К3а и К4а означают Н, и К1 и К2 или К2 и К3, взятые вместе, образуют С4С5циклоалкильное кольцо, или в том случае, когда η равно 0, К1, К1а, К2а, К3а, К4 и К4а означают Н, и К2 и К3 образуют циклопентильное кольцо, или в том случае, когда η равно 1, К1, К1а, К2а, К3а, К4 и К4а означают Н, и К2 и К3 оба означают метил, или К1, К1а, К2а, К3а, К4 и К4а означают Н, и К2 и К3 образуют циклобутильное кольцо, или в том случае, когда η равно 2, К1, К1а, К2, К2а, К3, К3а, К4 и К4а означают Н, или η равен 0, К1, К1а, К2а, К3а, К4 и К4а означают Н и К2 и К3 образуют циклопентильное кольцо.
Полезные ациклические лиганды альфа-2-дельта согласно данному изобретению могут быть изображены следующей формулой (II):
где η равно 0 или 1, К1 означает водород или (С1-С6)алкил; К2 означает водород или (С1-С6)алкил; К3 означает водород или (С1-С6)алкил; К4 означает водород или (С1-С6)алкил; К5 означает водород или (С1-С6) алкил и К2 означает водород или (С1-С6)алкил, или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Согласно формуле (II) в подходящем случае К1 означает С1-С6алкил, К2 означает метил, К3-К6 означают водород и η равно 0 или 1. В более подходящем случае К1 означает метил, этил, н-пропил или нбутил, К2 означает метил, К3-К6 означают водород и η равно 0 или 1. В том случае, когда К2 является метилом, К3-К6 означают водород и η равно 0, К1 в подходящем случае является этилом, н-пропилом или нбутилом. Когда К2 является метилом, К3-К6 означают водород и η равно 1, К1 в подходящем случае является метилом или н-пропилом. Соединения формулы (II) в подходящем случае имеют 38,8Кконфигурацию.
Примерами ингибиторов ΡΏΕ5 для применения в данном изобретении являются: пиразоло[4,3й]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А-0463756; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А0526004; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке МО 93/06104; изомерные пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке МО 93/07149; хиназолин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной
- 3 007504 патентной заявке АО 93/12095; пиридо[3,2-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 94/05661; пурин-6-оны, описанные в опубликованной международной патентной заявке АО 94/00453; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 98/49166; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 99/54333; пиразоло [4,3-й]пиримидин-4-оны, описанные в ЕР-А0995751; пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 00/24745; пиразоло[4,3-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995750; гексагидропиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дионы, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 95/19978; имидазо[5,1-1][1,2,4]триазиноны, раскрытые в ЕР-А-1092719 и в опубликованной международной патентной заявке АО 99/24433, и бициклические соединения, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 93/07124, все публикации включены в данное описание посредством ссылки.
Следующие примеры подходящих ингибиторов ΡΌΕ5 для применения в данном изобретении включают пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 01/27112; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 01/27113; соединения, раскрытые в ЕР-А-1092718, и соединения, раскрытые в ЕР-А1092719; трициклические соединения, раскрытые в ЕР-А-1241170; соединения алкилсульфона, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 02/074774; соединения, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 02/072586; соединения, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке АО 02/079203, и соединения, раскрытые в АО 02/074312, все публикации включены в данное описание посредством ссылки.
Следующие примеры подходящих ингибиторов ΡΌΕ5 для применения в данном изобретении включают карболиновые производные, описанные в АО 03000691, АО 02098875, АО 02064591, АО 02064590 и АО 0108688, производные пиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-В]индол-1,4-диона, описанные в АО 02098877, тетрациклические соединения, описанные в АО 02098428, соединения, описанные в АО 02088123 и АО 0200656, конденсированные производные пиразиндиона, описанные в АО 0238563 и АО 02000657, индольные производные, описанные в АО 0236593, конденсированные пириндольные производные, описанные в АО 0228865 и АО 0228859, производные гексагидропиразино [1',2':1,6]пиридо[3,4-В]индол-1,4-диона, описанные в АО 0228858 и АО 0194345, конденсированные гетероциклические производные, описанные в АО 0210166, ингибиторы специфичной по отношению к циклическому ГМФ фосфодиэстеразы, описанные в АО 0200658, тетрациклические соединения дикетопиперазина, описанные в АО 0194347, и соединения, описанные в заявке АО 0219213 на применение, все публикации включены в данное описание посредством ссылки.
Другие ингибиторы ΡΌΕ5, применимые в связи с данным изобретением, включают 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон; мононатриевая соль 1 -[4-[( 1,3 -бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хинозилинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты;
(+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо [2,1-Ь]пурин-4(3Н)он;
фуразлоциллин; цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-Ь]пурин-4-он; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат;
3- ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат;
4- бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон; 1-метил-5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-й) пиримидин-7-он;
мононатриевая соль 1 -[4-( 1,3 -бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил-4-пиперидинкарбоновой кислоты;
ΡΗα™αρΓθ_)€θΐ8 Νο. 4516 (С1ахо Ае11соте); ΡΗαι™αρΓθ_)€θΐ8 Νο. 5051 (Вауег); ΡΗα™αρΓθ_)€θΐ8 Νο. 5064 (Куо^а Накко; см. АО 96/26940); ΡΗα^αρι^Λδ Νο. 5069 (§сйегтд Ρίοιίβΐι); СЕ-196960 (С1ахо Ае11соте); Ε-8010 и Е-4010 (Είδηί); Вау-38-3045 и 38-9456 (Вауег); ЕК 229934 и ЕК 226807 (Еирзата) и §сй51866.
Предпочтительные ингибиторы ΡΌΕ5 для применения согласно данному изобретению включают:
(ί) 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он (силденафил), также известный как 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3пропил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (см. ЕР-А0463756);
(й) 5 -(2-этокси-5 -морфолиноацетилфенил)-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-7-он (см. ЕР-А-0526004);
(ΐϊϊ) 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он (см. АО 98/49166);
- 4 007504 (ίν) 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (см. νθ 99/54333);
(ν) (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(К)-метилэтокси)пиридин-3ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он, также известный как 3-этил-5-{5-[4-этилпиперазин-1 -илсульфонил]-2-([(1К)-2-метокси-1 -метилэтил]окси)пиридин-3-ил}-2-метил-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (см. νθ 99/54333);
(νί) 5 - [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он, также известный как 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин (см. νθ 01/27113, пример 8);
(νίί) 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (см. νθ 01/27113, пример 15);
(νίίί) 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (см. νθ 01/27113, пример 66);
(ίχ) 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (см. νθ 01/27112, пример 124);
(χ) 5-(5-ацетил-2-бутокси-3 -пиридинил)-3-этил-2-( 1-этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он (см. νθ 01/27112, пример 132);
(χί) (6В,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1] пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион (тадалафил, 1С-351, С1а118®), т.е. соединение из примеров 78 и 95 опубликованной международной патентной заявки νθ 95/19978, а также соединение из примеров 1, 3, 7 и 8;
(χίί) 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-ί] [1,2,4]триазин-4-он (варденафил), также известный как 1-[[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-£]-а§-триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин, т.е. соединение из примеров 20, 19, 337 и 336 опубликованной международной патентной заявки νθ 99/24433;
(χίίί) пиразоло[4,3-б]пиримидин-4-оны, раскрытые в νθ 00/27848, в частности Ы-[[3-(4,7-дигидро1-метил-7-оксо-3 -пропил-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-5-ил)-4-пропоксифенил]сульфонил]-1 -метил-2пирролидинпропанамид [ΌΆ-8159 (пример 68 в νθ 00/27848)];
(χίν) соединение примера 11 опубликованной международной патентной заявки νθ 93/07124;
(χν) 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин и (χνί) 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-д]хиназолин;
(χνίί) 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-д]хиназолин-6-ил]-4пропоксифенил]карбоксамид;
(χνίίί) 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он и (χίχ) 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-5ил]-3 -пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Пригодность любого конкретного ингибитора ΡΌΕ5 легко можно определить посредством оценки его эффективности и избирательности, используя описанные в литературе способы, с последующей оценкой его токсичности, абсорбции, метаболизма, фармакокинетики и т.д. согласно стандартной фармацевтической практике.
Предпочтительно ингибиторы ΡΌΕ5 имеют 1С50 менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ, еще более предпочтительно менее 10 нМ.
Значения 1С50 для ингибиторов ΡΌΕ5 можно определить, используя анализ ΡΌΕ5, описанный ниже.
Предпочтительно ингибиторы ΡΌΕ5, используемые в фармацевтических комбинациях согласно данному изобретению, избирательны по отношению к ферменту ΡΌΕ5. Предпочтительно они обладают избирательностью к ΡΌΕ5 по сравнению с ΡΌΕ3 большей в 100 раз, более предпочтительно большей в 300 раз. Более предпочтительно ингибитор ΡΌΕ5 обладает избирательностью большей в 100 раз, более предпочтительно большей в 300 раз по сравнению как с ΡΌΕ3, так и с ΡΌΕ4. Специалист может легко определить отношения избирательностей. Значения 1С50 для фермента ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 можно определить, используя разработанную, описанную в литературе методику, см. 8.Λ. Ва11агб с1 а1., 1оигиа1 о£ Иго1оду, 1998, νо1. 159, р. 2164-2171, и как подробно описано ниже.
Полезные ингибиторы ΡΌΕ5 согласно данному изобретению могут быть изображены следующей формулой (III):
- 5 007504
где А означает СН или Ν;
К1 означает Н, С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкенил или С1-С3 перфторалкил, где указанная алкильная группа может иметь разветвленную или неразветвленную цепь и где указанная алкильная, алкенильная, циклоалкильная или перфторалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы; С1-С4алкоксигрупы; С3-С6циклоалкила; С1-С3перфторалкила; фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С3алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4галогеналкила или С1-С4галогеналкоксигруппы, где указанные галогеналкильные и галогеналкоксигруппы содержат один или несколько атомов галогена, галоген, ΟΝ, ΝΟ2, ΝΗΚ11, ΝΗ8Ο2Κ12, 8О2К12, 8Ο2ΝΗΚΠ, СОК11, СО2КП, где К11 означает Н, СрСдалкил, С2-С4алкенил, С1-С4алканоил, С1-С4галогеналкил или С1-С4галогеналкоксигруппу и где К12 означает С1С4алкил, С2-С4алкенил, С1-С4алканоил, С1-С4галогеналкил или С1-С4галогеналкоксигруппу; ΝΚ7Κ8, СОКИ К или ΝΚ СОК , где К и К , каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С1С4алкоксигруппы, СО2К9, 8О2К9, где указанная алкильная, алкенильная или алкоксигруппа необязательно замещены ΝΒ5^, С1-С4галогеналкилом или С1-С4галогеналкоксигруппой, и где К9 означает Н, гидрокси-С2-С3алкил, С1-С4алканоил или С1-С4алкил, который необязательно замещен фенилом, где указанная фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1С4алкила, необязательно замещенного С1-С4галогеналкилом или С1-С4галогеналкоксигруппой, С1С4алкоксигруппы, галогена, ΟΝ, ^2, ХИК11, ХН8О2К12, 8О2К12, 8Ο2NΗΚ11, СОК11 или СО2КП; Не!1; Не!2 или Не!3; или К1 означает Не!4 или фенил, где указанная фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С1-С4алкоксигруппы, галогена, ΟΝ, СЕ3, ОСЕ3, ^2, ^К11, NΗ8Ο2Κ12, 8О2К12, 8Ο2NΗΚ11, СОК11, СО2К11;
К2 означает Н, С1-С6алкил, С3-С6алкенил или (СН2)П(С3-С6циклоалкил), где η равно 0, 1 или 2 и где указанная алкильная или алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, представляющими собой фтор;
К13 означает ОК3 или NΚ5Κ6;
К3 означает С1-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6алкинил, С3-С7циклоалкил, С1-С6перфторалкил или (С3С6циклоалкил)-С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидроксигруппы, С1-С4алкоксигруппы, С3-С6алкенила, С3-С6алкинила, бензилоксигруппы, ΝΕ.5^, фенила, Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4, где С1-С6алкильная и С1-С4алкоксигруппы необязательно могут иметь на конце галогеналкильную группу, такую как СЕ3; С3-С6циклоалкил; Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4;
К4 означает С1-С4алкил, необязательно замещенный ОН, NΚ5Κ6, ΟΝ, СΟNΚ5Κ6 или СО2К7; С2С4алкенил, необязательно замещенный ΟΝ, СΟNΚ5Κ6 или СО2К7; С2-С4алканоил, необязательно замещенный ΝΗ^6; гидрокси-С2-С4алкил, необязательно замещенный ΝΈΊΑ'; (С2-С3алкокси)-С1-С2алкил, необязательно замещенный ОН или ΝΕ.5^; СОИ^К6; СО2К7; галоген; И^К6; NΗ8Ο2NΚ5Κ6; ХН8О2К8; или фенил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен метилом; или К4 означает пирролидинилсульфонильную, пиперидиносульфонильную, морфолиносульфонильную или пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена одним или двумя С1-С4алкильными группами, С1-С3алкоксигруппами, группами NΚ7Κ8 или СΟNΚ7Κ8 и необязательно имеет форму его 4-\-оксида;
К5 и К6, каждый независимо, выбраны из Н и С1-С4алкила, необязательно замещенного С3-С5циклоалкилом или С1-С4алкоксигрупой, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 4-(NΚ9)пиперазинила или имидазолила, где указанная группа необязательно замещена метилом или гидроксигруппой;
К10 означает Н; С1-С6алкил, (С1-С3алкокси)-С2-С6алкил, гидрокси-С2-С6алкил, (К^Ч-С^^алкил, (Κ7Κ8NСΟ)-С1-С6алкил, СΟNΚ7Κ8, С8NΚ7Κ8 или С^Н^К7^, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, Ν^^, СΟNΚ5Κ6, фенила, необязательно замещенного С1-С4алкилом или С1-С4алкоксигруппой; С2-С6алкенил или Не!4;
Не!1 означает Ν-связанную 4-, 5- или 6-членную содержащую азот гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из 8, Ν или О;
Не!2 означает С-связанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, 8 или Ν, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О или 8;
- 6 007504
Не!3 означает С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, или Не!3 означает С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
Не!4 означает С-связанную 4-, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую два или три гетероатома, выбранных из 8, О или Ν; и где любая из указанных гетероциклических групп Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4 может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической и где любая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С1-С4алкоксигруппы, галогена, СО2К11, СОВ11, 8О2В12 или ΝΉΒ11, и/или где любая из указанных гетероциклических групп конденсирована с бензолом;
или где, в том случае, когда В13 представляет собой ОВ3 или Β3ΝΒ5; В1 означает Не!, алкил-Не!, арил или алкиларил, причем указанные последние пять групп все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О^В10ВП, ΝΚ.Ι2Κ.13 и 8О2НК.|4К.15; В2 означает Н, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О)НВ10ВП, NΒ12Β13, 8О2№В14В15, низший алкил, Не!, алкил-Не!, арил или алкиларил, причем указанные последние пять групп все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О)НВ10ВП, №12В13 и 8О2НВ14В15; В3 означает Н, низший алкил, алкил-Не! или алкиларил, причем указанные последние три группы все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(ОЖ10ВП, Ь1В12В13 и 8О2ЯВ14В15; В4 означает Н, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, галоген(низший алкил), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О)НВ10ВП, №В12В13, НВ16У(О)В17, 8ОВ18, 8О2В19В20, ϋ(Θ)ΑΖ, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, Не!, алкил-Не!, арил, алкиларил, причем указанные последние семь групп все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О^В10ВП, ЯВ12В13 и 8О2ЫВ14В15; Υ означает С или 8(О), где один из В16 и В17 не присутствует, когда Υ является 8(О); А означает низший алкилен; Ζ означает ОВ6, галоген, Не! или арил, и последние две группы обе необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О^В10ВП, ЯВ12В13 и 8О2ЫВ14В15; В5, В6, В7, В8, В9, В18, В19 и В20 независимо означают Н или низший алкил; В10 и В11 независимо означают Н или низший алкил, причем последняя группа необязательно замещена и/или имеет на конце один или несколько заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОВ6, ОС(О)В7, С(О)В8, С(О)ОВ9, С(О)НВ10ВП, NΒ12Β13 и 8О2№В14В15, или Не!, или арил, необязательно замещенный одной или несколькими из указанных последних одиннадцати групп, или один из В10 и В11 может являться низшей алкоксигруппой, аминогруппой или Не!, причем указанные последние две группы обе необязательно замещены низшим алки12 13 12 13 лом; В и В независимо означают Н или низший алкил или один из В или В может быть С(О)низшим алкилом или С(О)Не!, в которой Не! необязательно замещен низшим алкилом; В14 и В15 независимо означают Н или низший алкил или В14 и В15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо; В16 и В17 независимо означают Н или низший алкил или один из В16 и В17 может представлять собой Не! или арил, причем указанные последние две группы обе необязательно замещены низшим алкилом; Не! означает необязательно замещенную 4-12-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической или неароматической, которая может содержать одну или несколько двойных связей, которая может быть моно- или бициклической и которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О; или их фармацевтическая приемлемая соль или сольват.
В формуле (III) ингибитор ΡΌΕ5 может содержать группы галогенов. В данном описании «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
В формуле (III) ингибитор ΡΌΕ5 может содержать одну или несколько из групп алкила, алкоксигруппы, алкенила, алкилена и алкенилена, которые могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь.
В формуле (III) предпочтительной группой соединений для применения согласно данному изобретению являются группы, в которых В1 означает Н, метил или этил; В2 означает Н, С1-С3алкил, необязательно замещенный ОН, или метоксигруппу; В3 означает С2-С3алкил или аллил; В4 означает сульфонилпиперидиногруппу или 4-Ы-(В10)сульфонилпиперазин-1-ильную группу; В5 означает Н, ΝΚ/Κ8 или СОЯВ7В8; В10 означает Н, С1-С3алкил, гидрокси-С2-С6алкил, СОЯВ7В8, С8ЯВ7В8 или С(НН)НВ7В8; В7 и В8, каждый независимо, означают Н или метил.
В формуле (III) другой предпочтительной группой соединений для применения согласно данному изобретению являются соединения, в которых В1 означает С1-С2алкил, необязательно замещенный Не!; 2-(морфолин-4-ил)этил или бензил; В2 означает С2-С4алкил; В13 означает ОВ3 или НВ5В6; В3 означает С1С4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из циклопропила,
- 7 007504 циклобутила, ОН, метоксигруппы, этоксигруппы, бензилоксигруппы, ΝΚ5Κ6, фенила, фуран-3-ила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила; циклобутила; 1-метилпиперидин-4-ила; тетрагидрофуран-3-ила или тетрагидропиран-4-ила; Я5 и Я6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С2алкила, необязательно замещенного циклопропилом или метоксигруппой, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу азетидинила, пирролидинила или морфолинила; Я7 и Я8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-Я10-пиперазинильную группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами, и необязательно в форме его 4-Н-оксида; Я10 означает Н, С1-С3алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, NЯ5Я6, СΟNЯ5Я6, фенила, необязательно замещенного метоксигруппой, бензодиоксол-5-ила и бензодиоксан-2-ила; аллил; пиридин-2-ил; пиридин-4ил или пиримидин-2-ил; и Ней выбран из пиридин-2-ила; 1-оксидопиридин-2-ила; 6-метилпиридин-2-ила; 6-метоксипиридин-2-ила; пиридазин-3-ила; пиримидин-2-ила и 1-метилимидазол-2-ила. Из указанной группы более предпочтительными являются такие соединения, в которых Я1 означает С1-С2 алкил, необязательно замещенный Ней; 2-(морфолин-4-ил)этил или бензил; Я2 означает С2-С4алкил; Я13 означает ОЯ3; Я3 означает С1-С4алкил, необязательно монозамещенный циклопропилом, циклобутилом, ОН, метоксигруппой, этоксигруппой, фенилом, фуран-3-илом или пиридин-2-илом; циклобутил; тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил; Я7 и Я8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4Я10-пиперазинильную группу, необязательно в форме его 4-Н-оксида; Я10 означает С1-С3алкил, необязательно монозамещенный ОН; и Ней выбран из пиридин-2-ила; 1-оксидопиридин-2-ила; 6-метилпиридин2-ила; 6-метоксипиридин-2-ила; пиридазин-3-ила; пиримидин-2-ила и 1-метилимидазол-2-ила.
В формуле (III) следующей одной предпочтительной группой соединений для применения согласно данному изобретению являются такие соединения, в которых: Я1 означает С1-С6алкил или С3-С6алкенил, где указанные алкильная или алкенильная группы могут иметь разветвленную цепь или неразветвленную цепь, или Я1 означает С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, и где в том случае, когда Я1 означает С1С3алкил, указанная алкильная группа замещена; и где в том случае, когда Я1 означает С4-С6алкил, С3С6алкенил, С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, указанная алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы; С1-С4алкоксигруппы; С3-С4циклоалкила; фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С3алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4галогеналкила или С1-С4галогеналкоксигруппы, галогена, СН ΝΟ2, NНЯ11, NНСОЯ12, ΝΗ8Ο2Β|:. 8О2Я12, 8О2ННЯП, СОЯ11, СО2Я11, где указанная галогеналкильная группа и галогеналкоксигруппа содержат один или несколько атомов галогена; ИЯ7Я8, СОИЯ7Я8 или НЯ7СОЯ11; группу Ней1, которая представляет собой Ν-связанную
4-членную Ν-содержащую гетероциклическую группу; группу Ней2, которая представляет собой Ссвязанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, 8 или Ν, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8; группу Ней3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, или группу Ней3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три Ν-гетероатома; где Я , Я , Я и Я имеют значения, определенные в данном описании выше, или Я означает группу Ней4, которая представляет собой С-связанную 4- или 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из 8, О или Ν; группу Ней4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из 8 или О; группу Ней4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома азота; группу Ней4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома азота, которая замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, СО2Я11, 8О2Я12, СОЯ11, ИНЯ11 или ИНСОЯ12, и необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из 8, О или Ν, где любая из указанных гетероциклических групп Ней1, Ней2, Ней3 или Ней4 является насыщенной, частично насыщенной или ароматической в зависимости от ситуации, и где любая из указанных гетероциклических групп необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4алкила, С3-С4алкенила, С1-С4алкоксигруппы, галогена, СО2Я11, 8О2Я12, СОЯ11 или ИНЯ11, где Я11 имеет значение, определенное выше, и/или где любая из указанных гетероциклических групп конденсирована с бензолом; или Я1 означает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из СР3, ОСР3, 8О2Я12 или СО2Я12, где Я12 означает С1-С4алкил, который необязательно замещен фенилом, С1-С4галогеналкилом или С1-С4галогеналкоксигруппой, где указанные галогеналкильная и галогеналкоксигруппа содержат один или несколько атомов галогена; Я2 означает С1С6алкил; Я13 означает ОЯ3; Я3 означает С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидроксигруппы, С1-С4алкоксигруппы, бензилоксигруппы, НЯ5Я6, фенила, фуранила, тетрагидрофуранила или пиридинила, где указанные С1-С6алкильная группа и С1-С4алкоксигруппа необязательно могут иметь на конце галогеналкильную группу, такую как СР3; или Я3 означает С3-С6циклоалкил, 1-(С1-С4алкил)пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; Я4 означает пиперазин-1-илсульфонильную группу, имеющую заместитель Я10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена одной или двумя С1
- 8 007504
С4алкильными группами и необязательно имеет форму его 4-Ы-оксида; Я5 и Я6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4алкила, необязательно замещенного С3-С5циклоалкилом или С1-С4алкоксигруппой, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу азетидинила, пирролидинила, пиперидинила или морфолинила; и Я10 означает Н; С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, ХЯ5К.6. ΟΘΝΚ’Κ6. фенила, необязательно замещенного С1-С4алкилом или С1-С4алкоксигруппой; С3-С6алкенил; Не!4; при условии, что когда Я1 означает С1-С3 алкил, замещенный фенилом, то указанная фенильная группа не замещена С1-С4алкоксигруппой; С^ галогеном; СР3; ОСР3 или С1-С4алкилом. Более предпочтительными в данной группе соединений являются соединения, в которых Я1 означает С1-С6алкил, где указанный алкил может иметь разветвленную или неразветвленную цепь, или Я1 означает С3-С6циклоалкил, и где в том случае, когда Я1 означает С1С3алкил, указанная алкильная группа замещена; и в том случае, когда Я1 означает С4-С6алкил или С3С6циклоалкил, указанная алкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из: гидроксигруппы; С1-С2алкоксигруппы; С3-С5циклоалкила; NЯ7Я8, NЯ7СОЯ11 или СОЯ11, где Я7 и Я8, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила или СО2Я9, где Я9 и Я11 имеют значения, определенные в данном описании выше; группу Не!1, которая представляет собой Ν-связанную 4-членную Ν-содержащую гетероциклическую группу; группу Не!3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, или группу Не!3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три Ν-гетероатома; или Я1 означает группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 4-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из 8, О или Ν; или Я1 означает группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из 8 или О; где указанная гетероциклическая группа Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4 является насыщенной, частично насыщенной или ароматической и необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, -СО2Я11, -8О2Я12, -СОЯ11 или NНЯ11, где Я11 и Я12 имеют значения, определенные выше, и/или где любая из указанных гетероциклических групп конденсирована с бензолом; или Я1 означает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из СР3, -ОСР3, -8О2Я12, -СОЯ11, -СО2Я11, где Я11 и
2 13 3 3
Я имеют значения, определенные выше; Я означает С1-С6алкил; Я означает ОЯ ; Я означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из циклопропила, циклобутила, гидроксигруппы, метоксигруппы, этоксигруппы, бензилоксигруппы, фенила, бензила, фуран-3-ила, тетрагидрофуран-2илметила, тетрагидрофуран-3-илметила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила или NЯ5Я6, где Я5 и Я6, каждый независимо, выбран из Н и С^С2алкила; Я4 означает пиперазин-1-илсульфонильную группу, имеющую заместитель, Я10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа необязательно замещена одной или двумя С1-С4алкильными группами и необязательно имеет форму его 4-Νоксида; и Я10 означает Н, С1-С3алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, NЯ5Я6, СОNЯ5Я6, где Я5 и Я6, каждый независимо, выбран из Н, С1С4алкила и С3алкенила.
В формуле (III) следующей группой предпочтительных соединений для применения согласно данному изобретению являются соединения, в которых: Я1 означает Н, низший алкил, Не!, алкил-Не! или алкиларил (причем указанные последние четыре группы все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, выбранных из цианогруппы, низшего алкила, ОЯ6, С(О)ОЯ9 или ΝΚ.|:Κ.13); Я2 означает Н, галоген, низший алкил, Не! или арил (причем указанные последние три группы все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, которые определены выше, и предпочтительно NЯ12Я13 или 8О^Я14Я15); Я3 означает С1-С4алкил или С3-С4циклоалкил, которые необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, низшего алкила, галоген(низшего алкила), ОЯ6, ОС(О)Я7, С(О)Я8, С(О)ОЯ9, С(О)№Я10Яп, ЯЯ12Я13 и 8О2ЯЯ14Я15; Я4 означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С(О)Я8, С(О)ОЯ9, С(О)МЯ10ЯП, ЯЯ12Я13, ^¥(О)Я17]2, МЯ16У(О)Я17, 8ОЯ18, 8О2Я19, ϋ(Θ)ΑΖ, низший алкил, низший алкинил, Не! или арил, причем указанные последние три группы все необязательно замещены и/или имеют на конце один или несколько заместителей, как определено выше; и где Υ, Α, Ζ, Я10, Я11, Я12, Я13, Я14, Я15, Я16, Я17, Я5, Я6, Я7, Я8, Я9, Я18, Я19 и Не! имеют значения, определенные в данном описании выше. Более предпочтительными в данной следующей группе являются соединения, в которых Я1 означает необязательно замещенный низший алкил, более предпочтительно низший алкил, низший алкил, имеющий на конце низшую алкоксигруппу, низший алкил, имеющий на конце NЯ12Я13, или низший алкил, имеющий на конце Ν-морфолиногруппу. Альтернативно, Я1 может означать 4-пиперидинильную или 3-азетидинильную группу, необязательно замещенную по атому азота пиперидинильной группы низшим алкилом или С(О)ОЯ9. В таких более предпочтительных соединениях в данной следующей группе Я2 означает С(О)МЯ10ЯП, ЯЯ12Я13, низший алкил, необязательно прерванный одним или несколькими из О, 8 или Ν, необязательно замещенный по Ν низшим алкилом или ацилом, или необязательно замещенный арил или Не!. Более предпочтительно в том случае, когда Я2 является прерванным низшим
- 9 007504 алкилом, прерывающими атомами являются один или несколько О и Ν, алкилированный низшим алкилом, и в том случае, когда К2 является арилом, он представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил. Особенно предпочтительными соединениями данной следующей группы являются соединения, в которых К2 означает Ο(Θ)ΝΚ10Κ11, ΝΚ12Κ13, С1-4алкил, необязательно прерванный О или Ν, необязательно замещенный по Ν низшим алкилом, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-4-ил, оксадиазол-2ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил и имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил. В данной более предпочтительной группе следующих соединений К3 может означать низший алкил или циклоалкил. Также X предпочтительно означает О. Такие следующие и более предпочтительные соединения имеют К4, представляющий собой галоген, низший алкил, низший алкинил, необязательно замещенный Не!, необязательно замещенный арил, С(О)К8, Ο(Θ)ΑΖ, С(О)ОК9, С(ОЖ10КП, \К К'; или \К У(О)К . Более предпочтительными значениями для К4 являются С(О)К8 (например, ацетил), галоген (например, йод), 8О2К19 (где К19 означает низший алкил) и С(О)ХЕ10К11 (например, где К10 и К11 независимо означают Н и низший алкил и/или один из К10 и К11 означает низшую алкоксигруппу) или ΝΗΒ, где В означает Н, 8О2СН3 или С(О)Не!. Еще следующими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых К4 означает йод, низший алкил, низший алкинил (причем указанные последние две группы замещены и/или имеют на конце С(О)ОК9 (где К9 означает Н или С1-6алкил)), ^Н^(О)К17, N[Υ(Ο)К17]2, не12 13 12 13 обязательно замещенный Не! или ΝΡ. К (где К и К вместе означают С3-5алкилен, прерванный О или №8(О)2- (необязательно замещенный арил)).
Более предпочтительные ингибиторы ΡΌΕ5 для применения в данном изобретении особенно с лигандом альфа-2-дельта, выбранным из габапентина, прегабалина и (1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, выбраны из группы
5- [2-этокси-5 -(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-7-она (силденафила);
(6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо [3,4-Ь]индол-1,4-диона (тадалафила, 1С-351, С1а118®);
2-[2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-ил-1 -сульфонил)фенил]-5 -метил-7-пропил-3Н-имидазо [5,1-ί] [1,2,4]триазин-4-она (варденафила);
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7-она;
5-(5-ацетил-2-бутокси-3 -пиридинил)-3-этил-2-( 1 -этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,36]пиримидин-7-она и
1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-5-ил]-3пиридилсульфонил }-4-этилпиперазина и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Особенно предпочтительным ингибитором ΡΌΕ5, в частности, с лигандом альфа-2-дельта, выбранного из габапентина, прегабалина и (1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, является 5-[2-этокси-5-(4-метил-1пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7 -он (силденафил) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Предпочтительной солью является цитрат силденафила.
В качестве альтернативного или дополнительного аспекта данного изобретения предлагается комбинация, в частности синергическая комбинация, содержащая габапентин и ингибитор ΡΌΕ5, выбранный из силденафила, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-6] пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-она, варденафила или тадалафила или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Особенно предпочтительная комбинация содержит габапентин и силденафил или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
В качестве альтернативного или дополнительного аспекта данного изобретения предлагается комбинация, в частности синергическая комбинация, содержащая прегабалин и ингибитор ΡΌΕ5, выбранный из силденафила, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-она, варденафила или тадалафила. Особенно предпочтительная комбинация содержит прегабалин и силденафил.
В еще одном альтернативном или предпочтительном аспекте данного изобретения предлагается комбинация, в частности синергическая комбинация, содержащая [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор ΡΌΕ5. В подходящем случае предлагается комбинация, содержащая [(1К,5К,68)-6(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор ΡΌΕ5, выбранный из силденафила, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2
- 10 007504 метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, 5-(5ацетил-2-бутокси-3 -пиридинил)-3 -этил-2-( 1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-она, варденафила или тадалафила или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, предпочтительно силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В подходящем случае предлагается комбинация, содержащая (1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и ингибитор ΡΌΕ5, выбранный из силденафила, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3пиридинил)-3 -этил-2-(1-этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-она, варденафила или тадалафила или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, предпочтительно силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В качестве следующего предпочтительного аспекта данного изобретения комбинация выбрана из габапентина и силденафила; габапентина и варденафила;
габапентина и тадалафила;
габапентина и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й] пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина;
габапентина и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-7-она;
прегабалина и силденафила;
прегабалина и варденафила;
прегабалина и тадалафила;
прегабалина и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й] пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина;
прегабалина и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3 -пиридинил)-3-этил-2-( 1 -этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-й] пиримидин-7-она;
[(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и силденафила; [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и варденафила; [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и тадалафила;
[(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина;
[(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3пиридинил)-3 -этил-2-(1 -этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-она;
(1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и силденафила;
(1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и варденафила;
(1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и тадалафила;
(1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4этилпиперазина;
(1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3пиридинил)-3 -этил-2-(1 -этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-она;
(38,48)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и силденафила;
(38,48)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и варденафила;
(38.48) -(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и тадалафила;
(38.48) -(1-аминометил-4,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина;
(38.48) -(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислота и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3пиридинил)-3 -этил-2-(1 -этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-она, или фармацевтически приемлемых солей или сольватов любого из них.
Комбинация согласно данному изобретению в единичной дозированной форме подходит для введения любому млекопитающему, предпочтительно человеку. Введение может быть один раз (о.й.), два раза (Ьл.й.) или три раза (1.1.й.) в сутки, в подходящем случае Ьл.й. или И.й., в более подходящем случае Ьл.й, в наиболее подходящем случае о.й.. Таким образом, в качестве следующего аспекта данного изобретения предлагается способ терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли у млекопитающего, включающий введение один раз, два раза или три раза, в подходящем случае два раза или три раза, в более подходящем случае два раза, в наиболее подходящем случае один раз в сутки эффективной, особенно синергической комбинации лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5.
Определяя синергическое взаимодействие между одним или несколькими компонентами, можно точно определить оптимальный диапазон эффекта и пределы абсолютной дозы каждого компонента для
- 11 007504 получения эффекта путем введения компонентов в разных диапазонах соотношений мас./мас. и в разных дозах пациентам, нуждающимся в лечении. В случае человека сложность и затраты на проведение клинических исследований на пациентах делают нецелесообразным применение данной формы тестирования в качестве первичной модели синергии. Однако на основании наблюдения синергии у одного вида можно предсказывать эффект у другого вида, и существуют модели на животных, которые описаны в данной заявке, для измерения синергического эффекта, и результаты таких исследований также можно использовать для предсказания эффективной дозы и пределов соотношений концентраций в плазме и абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для другого вида, путем применения фармакокинетических/фармакодинамических способов. Установленные корреляции между моделями на животных и эффектами, наблюдаемыми у человека, свидетельствуют о том, что синергия у животных лучше всего демонстрируется с использованием статических и динамических измерений аллодинии у грызунов, которые были подвергнуты хирургическим (например, модель хронического повреждения путем перевязки нерва) или химическим (например, стрептозоцин) процедурам, чтобы индуцировать аллодинию. Из-за выхода эффектов на плато на таких моделях, их значение оценивается лучше всего в отношении синергических действий, которые у пациентов с невропатической болью могли бы проявиться в виде преимуществ, позволяющих экономить дозу. Другие модели, в которых существующие средства, используемые для лечения невропатической боли, дают только частичный ответ, больше подходят для предсказания возможностей комбинаций, действующих синергически, для того, чтобы получить повышенную максимальную эффективность при максимально переносимых дозах двух компонентов.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предлагается синергическая комбинация для введения человеку, содержащая лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в мас./мас.-диапазоне комбинации, который соответствует абсолютным диапазонам, наблюдаемым на модели животного, отличного от человека, предпочтительно на модели крыс, первоначально используемой для идентификации синергического взаимодействия. В подходящем случае диапазон соотношений для человека соответствует диапазону для животного, отличного от человека, выбранному из (мас.ч.) от 1:50 до 50:1, от 1:50 до 20:1, от 1:50 до 10:1, от 1:50 до 1:1, от 1:20 до 50:1, от 1:20 до 20:1, от 1:20 до 10:1, от 1:20 до 1:1, от 1:10 до 50:1, от 1:10 до 20:1, от 1:10 до 10:1, от 1:10 до 1:1, от 1:1 до 50:1, от 1,1 до 20:1 и от 1:1 до 10:1. В более подходящем случае диапазон для человека соответствует синергическому диапазону для животного, отличного от человека, составляющему от 1:10 до 20:1 мас.ч. Предпочтительно диапазон для человека соответствует диапазону для животного, отличного от человека, порядка от 1:1 до 10:1 мас.ч. В случае габапентина и силденафила диапазон для человека соответствует диапазону синергических доз для животного, отличного от человека, предпочтительно для модели крыс, порядка от 1:1 до 10:1 мас.ч.
Для людей можно использовать несколько экспериментальных моделей боли у человека, чтобы показать, что агенты с доказанной синергией у животных также оказывают эффекты у человека, сравнимые с такой синергией. Примеры моделей для человека, которые могут подходить для данной цели, включают модель тепло/капсаицин (Ре1еткеп, К.Ь. апб ВотеЬо1йат, М.С. (1999) ЫеигоКероп 10, 1511-1516), модель внутрикожного введения капсаицина (Лпбеткеп, О.Ь., Ее1кЬу, 8., МсоЫкеп, Ь., В|егг1пд. Р., 1кекп, Т.8. апб Лтепб1-№екеп, Ь. (1996) Раш 66, 51-62), включая использование повторной травмы капсаицином (АйИпд, Ν., 8уеккоп, Р., Лтепб1№екеп, Ь. апб 1епкеп, Т.8. (2000) 8ота1окепкоту Мо1от Век. 17, 5-12), и реакции суммации или «взвинчивания» (Сита1о1о, М. е! а1. (2000) Лпек1йекю1оду 93, 1517-1530). При использовании данных моделей в качестве конечных результатов можно использовать субъективную оценку интенсивности боли или зон гипералгезии, или можно использовать более объективные конечные результаты, полагающиеся на электрофизиологические методики или методики визуализации (такие как функциональная магнитно-резонансная визуализация) (Вотпйоуб, К., ОнагИе, М., С1аисйе, V., Вготт, В., АеШег, С. апб Висйе1, С. (2002) Вташ 125, 1326-1336). Все такие модели требуют подтверждения того, что доказательство объективно, прежде чем можно сделать вывод, что они дают доказательство о подтверждении синергических действий у человека, которые наблюдались в исследованиях на животных.
При использовании данного изобретения на человеке подходящий диапазон соотношений лиганд альфа-2-дельта:ингибитор ΡΌΕ5 выбран из диапазонов от 1:50 до 50:1, от 1:50 до 20:1, от 1:50 до 10:1, от 1:50 до 1:1, от 1:20 до 50:1, от 1:20 до 20:1, от 1:20 до 10:1, от 1:20 до 1:1, от 1:10 до 50:1, от 1:10 до 20:1, от 1:10 до 10:1, от 1:10 до 1:1, от 1:1 до 50:1, от 1:1 до 20:1 и от 1:1 до 10:1 мас.ч., в более подходящем случае от 1:10 до 20:1, предпочтительно от 1:1 до 10:1 мас.ч.. Для комбинации габапентина и силденафила в изобретении предлагается подходящая доза в диапазоне соотношений от 1:10 до 10:1 мас./мас., более предпочтительно от 1:5 до 5:1 соответственно.
Оптимальные дозы каждого компонента для синергии можно определить согласно опубликованным способам на моделях животных. Однако для человека (даже в экспериментальных моделях боли) могут быть очень высоки затраты на исследования, чтобы определить полную взаимосвязь экспозицияответ при всех терапевтически важных дозах каждого компонента комбинации. Может быть необходимым, по меньшей мере, вначале оценить, могут ли наблюдаться эффекты, которые согласуются с синергией, при дозах, которые были экстраполированы на основании доз, которые дают оптимальную синергию у животных. При пересчете доз от животных к человеку нужно учитывать такие факторы, как отно
- 12 007504 сительная масса тела/площадь поверхности тела, относительная абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция каждого компонента и относительное связывание с белками плазмы, по этим причинам оптимальное соотношение доз, предсказанное для человека (а также для пациентов), вероятно, не будет таким же, как соотношение доз, показанное как оптимальное у животных. Однако взаимосвязь между двумя значениями может быть понята и рассчитана специалистом в области фармакокинетики у животных и человека. Важными для установления связи между эффектами у животных и человека являются концентрации в плазме, полученные для каждого компонента, используемого в исследованиях на животных, так как они связаны с концентрацией в плазме каждого компонента, которая, как можно ожидать, обеспечивает эффективность у человека.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование (включая такие способы, как изоболограммы, коэффициент взаимодействия и поверхностное моделирование ответов) и расчетные кривые могут помочь предсказать синергические соотношения доз для человека, особенно, когда один из двух или оба указанных компонента уже исследованы на человеке.
Важно выяснить, является ли какая-либо установленная синергия у животных или человека следствием только фармакокинетических взаимодействий. Например, ингибирование метаболизма одного соединения другим может давать ложный эффект фармакодинамической синергии. В исследованиях на животных с габапентином и силденафилом брали многократные образцы крови, и было показано, что в соответствии с известными фармакокинетическими свойствами агентов нет доказательства фармакокинетического взаимодействия при ведении соединений в дозах, которые индуцировали синергические взаимодействия при боли. Это доказывает, что синергия по отношению к боли является фармакодинамической, возникающей после того, как каждый из указанных агентов взаимодействует со своими соответствующими рецепторными и/или ферментными мишенями.
Таким образом, согласно следующему аспекту данного изобретения предлагается синергическая комбинация для введения человеку, содержащая лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в которой диапазон доз каждого компонента соответствует абсолютным синергическим диапазонам, наблюдаемым на модели животного, отличном от человека, предпочтительно на модели крыс, исходно используемой для идентификации синергического взаимодействия. В подходящем случае диапазон доз лиганда альфа-2-дельта у человека соответствует диапазону доз 1-20 мг/кг, в более подходящем случае 1-10 мг/кг у крыс, и соответствующий диапазон доз для ингибитора ΡΌΕ5 составляет 0,1-10 мг/кг, в более подходящем случае 0,1-1 мг/кг. Для габапентина и силденафила диапазон доз у человека в подходящем случае соответствует синергическому диапазону 110 мг/кг габапентина и 0,1-1 мг/кг силденафила у крыс.
В подходящем случае доза лиганда альфа-2-дельта для применения на человеке находится в диапазоне, выбранном из 1-1200, 1-500, 1-100, 1-50, 1-25, 500-1200, 100-1200, 100-500, 50-1200, 50-500 или 50100 мг, в подходящем случае 50-100 мг, Ь.1.6. или ΐ.ί.ά., в подходящем случае ΐ.ί.ά., и доза ингибитора ΡΌΕ5 находится в диапазоне, выбранном из 1-200, 1-100, 1-50, 1-25, 10-100, 10-50 или 10-25 мг, в подходящем случае 10-100 мг, Ь.1.6 или ΐ.ί.ά, в подходящем случае ΐ.ί.ά. Для габапентина и силденафила подходящий диапазон доз составляет 50-600:10-100 мг ΐ.ί.ά.
Специалисту будет понятно, что диапазон концентраций в плазме комбинаций лиганда альфа-2дельта и ингибитора ΡΌΕ5 согласно данному изобретению, требуемый для обеспечения терапевтического эффекта, зависит от вида, подвергаемого лечению, и используемых компонентов. Например, для габапентина и силденафила у крыс значения Стах габапентина находятся в диапазоне от 0,520 до 10,5 мкг/мл и значения Стах силденафила находятся в диапазоне от 0,02 до 2,1 мкг/мл.
Можно, используя стандартные ΡΚ/ΡΌ и аллометрические способы, экстраполировать значения концентраций в плазме, наблюдаемые на модели животных, чтобы предсказать значения у другого вида, в частности у человека. Таким образом, в качестве следующего аспекта данного изобретения предлагается синергическая комбинация для введения человеку, содержащая лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5, где диапазон концентраций в плазме каждого компонента соответствует абсолютным диапазонам, наблюдаемым на модели животного, отличного от человека, предпочтительно на модели крыс, исходно используемой для идентификации синергического взаимодействия. В подходящем случае диапазон концентраций в плазме у человека соответствует диапазону от 0,05 до 10,5 мкг/мл для лиганда альфа-2дельта и от 0,005 до 2,1 мкг/мл для ингибитора ΡΌΕ5 на модели крыс. Для габапентина и силденафила диапазон концентраций в плазме у человека соответствует диапазону от 0,05 до 10,5 мкг/мл для габапентина и от 0,005 до 2,1 мкг/мл для силденафила на модели крыс. Так как свойства связываться с белком в плазме крыс и человека сходны для обоих соединений, указанные выше диапазоны концентраций в плазме соответствуют и человеку.
Таким образом, в альтернативном аспекте данное изобретение относится к синергической комбинации, содержащей лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, при этом диапазон концентраций в плазме для компонентов включает значения Стах до 20 мкг/мл для лиганда альфа-2-дельта и до 4 мкг/мл для ингибитора ΡΌΕ5, в более подходящем случае от 0,5 до 10 мкг/мл и от 0,02 до 2,1 мкг/мл, предпочтительно от 0,05 до 20 мкг/мл и от 0,005 до 4 мкг/мл соответственно.
- 13 007504
Особенно предпочтительные комбинации согласно изобретению включают комбинации, в которых каждая переменная комбинации выбрана на основании подходящих параметров для каждой переменной. Еще более предпочтительные комбинации согласно изобретению включают комбинации, в которых каждая переменная комбинации выбрана на основании более подходящих, наиболее подходящих предпочтительных и более предпочтительных параметров для каждой переменной.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Влияние (а) габапентина и (Ь) силденафила на сохранение СС1-индуцированной статической аллодинии. Пороги отдергивания лапы (РАТ) исходного уровня (ВЬ) на волоски νοη Егеу определяли у СС1-животных перед введением лекарственного средства. РАТ повторно оценивали вплоть до 4 ч после введения лекарственного средства. Результаты выражены в виде средней силы (г), требуемой для того, чтобы индуцировать отдергивание лапы (вертикальные столбики означают 1-й и 3-й квартили). *Р<0,05, **Р<0,01, ***Р<0,005 значимо отличны (Л-критерий Манна-Уитни) от группы, обработанной наполнителем в каждой временной точке.
Фиг. 2. Влияние (а) габапентина и (Ь) силденафила на сохранение СС1-индуцированной динамической аллодинии. Латентные периоды реакции отдергивания лапы (РАЛ) исходного уровня (ВЛ) на стимул ватной палочки определяли для правой задней лапы перед введением лекарственного средства. РАЛ повторно определяли вплоть до 4 ч. Результаты выражены в виде среднего РАЛ (с). Вертикальные столбики означают ±8ЕМ. *Р<0,05, **Р<0,01, значимые отличия (ΑΝΟνΑ с последующей оценкой ΐкритерия Даннетта) от группы, обработанной наполнителем в каждой временной точке.
Фиг. 3. Влияние фиксированных соотношений доз габапентина и силденафила на сохранение СС1индуцированной статической аллодинии. Все данные выражены во временной точке 2 ч после введения лекарственного средства. Данные доза-ответ для габапентина и силденафила отдельно взяты из фиг. 1. Фиксированные соотношения доз (а) 1:10, (Ь) 1:1, (с) 10:1, (б) 20:1 комбинаций габапентина и силденафила. Результаты выражены в виде средней силы (г), требуемой для индукции отдергивания лапы (вертикальные столбики означают 1-й и 3-й квартили).
Фиг. 4. Влияние фиксированных соотношений доз габапентина и силденафила на сохранение СС1индуцированной динамической аллодинии. Все данные выражены во временной точке 2 ч после введения лекарственного средства. Данные доза-ответ для габапентина и силденафила отдельно взяты из фиг. 2. Фиксированные соотношения доз (а) 1:10, (Ь) 1:1, (с) 10:1, (б) 20:1 комбинаций габапентина и силденафила. Результаты выражены в виде среднего РАЛ (с). Вертикальные столбики означают ±8ЕМ. *Р<0,05, **Р<0,01. Значимые отличия (ΑΝΟνΑ с последующей оценкой ΐ-критерия Даннетта) от группы, обработанной наполнителем в каждой временной точке.
Подробное описание изобретения
Соединения комбинации согласно данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы, включающие гидратированные формы, которые могут содержать изотопные замещения (например, Л2О. б6-ацетон, б6-ДМСО), эквивалентны несольватированным формам и входят в объем данного изобретения.
Некоторые из соединений согласно данному изобретению имеют один или несколько хиральных центров, и каждый центр может существовать в В- или 8-конфигурации. Данное изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Разделение диастереоизомеров или цис- и транс-изомеров можно осуществить обычными способами, например, фракционированной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения согласно изобретению или его подходящей соли или производного.
Ряд лигандов альфа-2-дельта согласно данному изобретению представляют собой аминокислоты. Так как аминокислоты являются амфотерными, то фармакологически совместимыми солями могут быть соли соответствующих нетоксичных неорганических или органических кислот или оснований. Подходящими кислотно-аддитивными солями являются ацетаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты, камсилаты, цитраты, эдисилаты, эсилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидройодиды/йодиды, гидрофосфаты, изетионаты, Ό- и Л-лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метилсульфаты, 2напсилаты, никотинаты, нитраты, оротаты, пальмоаты, фосфаты, сахараты, стеараты, сукцинатысульфаты, Ό- и Л-тартраты и тозилаты. Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка, холина, диоламина, оламина, аргинина, глицина, трометамина, бензатина, лизина, меглумина и диэтиламина. Также можно получить соли с ионом четвертичного аммония, например, с ионом тетраметиламмония. Соединения согласно изобретению также могут быть образованы в виде цвиттер-иона. Кроме того, так как ряд ингибиторов РЛЕ5 согласно данному изобретению являются аминами, и ряд лигандов альфа-2-дельта имеют кислотные функциональные группы, следующий аспект данного изобретения включает форму соли, содержащую 2 компонента, в частности, в комбинации 1:1. Подходящей формой соли является соль, образованная комбинацией 1:1 габапентина и силденафила.
- 14 007504
Подходящей солью для соединений согласно данному изобретению, представленных аминокислотами, является гидрохлоридная соль. Для обзора подходящих солей см. 81ай1 апб \Уетш111. НапбЬоок оГ Рйаттасеи11са1 8а11к: РгорегИек, 8е1ес1юп, апб Ике, Убеу-УСН. Шетйепп. Сеттапу (2002).
Также в объем изобретения входят клатраты, комплексы включения лекарственное средствохозяин, в которых в отличие от вышеуказанных сольватов лекарственное средство и молекула-хозяин присутствуют в нестехиометрических количествах. Для обзора таких комплексов см. 1. Рйатт. 8ск, 64 (8), 1269-1288 На1еЬйап (Лидий 1975).
Далее все ссылки на соединения согласно изобретению включают ссылки на их соли и на сольваты и клатраты соединений согласно изобретению и их солей.
Также в данный объем соединений согласно изобретению включены их полиморфы.
Пролекарства указанных выше соединений согласно изобретению включены в объем данного изобретения. Химически модифицированное лекарственное средство или пролекарство должно иметь другой фармакокинетический профиль, отличный от исходного, делающий возможным более легкую абсорбцию через слизистый эпителий, лучшее образование и/или растворимость соли, повышенную системную стабильность (например, для увеличения времени полужизни в плазме). Такими химическими модификациями могут быть:
1) . Сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться, например, эстеразами или липазами. В случае сложноэфирных производных сложный эфир получают из остатка карбоновой кислоты молекулы лекарственного средства известными способами. В случае амидных производных амид можно получить из остатка карбоновой кислоты или остатка амина молекулы лекарственного средства известными способами.
2) . Пептиды могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеиназами. Пептид может быть связан с молекулой лекарственного средства посредством образования амидной связи с остатком амина или остатком карбоновой кислоты молекулы лекарственного средства известными способами.
3) . Производные, которые накапливаются в месте действия вследствие мембранной селекции формы пролекарства или модифицированной формы пролекарства.
4) . Любая комбинация с 1 по 3.
Сложные эфиры аминоацилгликолевой кислоты и аминоацилмолочной кислоты известны в качестве пролекарств аминокислот (Уетти1й С.С., Сйеиийгу апб 1пби81ту, 1980: 433-435). Карбонильную группу аминокислот можно этерифицировать известными способами. В данной области известны пролекарства и мягкие лекарства (Ра1отшо Е., Этидк оГ 111е Еи1иге, 1990; 15 (4): 361-368). Приведенные последние две публикации включены в данное описание посредством ссылки.
Комбинация согласно данному изобретению применима для общего лечения боли, особенно невропатической боли.
Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным для того, чтобы предупредить об опасности потенциально вредных стимулов из окружающей среды. Система работает за счет специфичного набора первичных сенсорных нейронов и активируется исключительно вредными стимулами посредством периферических механизмов трансдукции (М111ап 1999 Ргод. №итоЬю. 57: 1-164 для полного обзора). Указанные сенсорные волокна известны как ноцицепторы и характеризуются аксонами небольшого диаметра с медленными скоростями проводимости. Ноцицепторы кодируют интенсивность, продолжительность и качество вредного стимула и на основании их топографически организованной проекции на спинной мозг локализацию стимула. Ноцицепторы находятся на ноцицептивных нервных волокнах, на которых существует два основных типа волокна А-дельта (миелинизированные) и Сволокна (немиелинизированные). Активность, вызванная входным сигналом ноцицептора, после сложной обработки передается в дорсальный рог спинного мозга, либо непосредственно, либо через релейные ядра ствола головного мозга в вентробазальный комплекс таламуса и затем в кору головного мозга, где формируется болевое ощущение.
В сильную острую боль и хроническую боль могут быть вовлечены одни и те же пути, запускаемые патофизиологическими процессами, и, по существу, боль перестает обеспечивать защитный механизм и вместо этого вносит вклад в ослабляющие силы симптомы, связанные с широким диапазоном патологических состояний. Боль является признаком многих травм и состояний болезни. Когда происходит существенное повреждение ткани организма вследствие болезни или травмы, характеристики активации ноцицептора изменяются. Имеет место сенситизация на периферии, локально вокруг повреждения и центрально там, где заканчиваются ноцицепторы. Это приводит к гиперчувствительности в месте повреждения и в близлежащей нормальной ткани. Указанные механизмы могут использоваться при острой боли и позволяют происходить процессам регенерации, и гиперчувствительность возвращается к нормальной чувствительности после заживления повреждения. Однако при многих состояниях хронической боли гиперчувствительность длится гораздо дольше, чем процесс заживления и обычно является следствием поражения нервной системы. Это поражение часто приводит к маладаптации афферентных волокон (Уоо1Г апб 8а11ет 2000 8с1епсе 288: 1765-1768). Клиническая боль присутствует в том случае, когда среди симптомов пациента фигурируют дискомфорт и аномальная чувствительность. Пациенты имеют склонность быть весьма разными и могут иметь различные симптомы боли. Существует ряд типичных подти
- 15 007504 пов боли: 1) спонтанная боль, которая может быть тупой, жгучей или пронзающей; 2) болевые реакции на вредные стимулы ненормально повышены (гипералгезия); 3) боль порождается обычно безвредными стимулами (аллодиния) (Меуег с1 а1., 1994 Тех1Ьоок оГ Раш 13-44) . Хотя пациенты с болью в спине, болью при артрите, при травме ЦНС или с невропатической болью могут иметь сходные симптомы, лежащие в их основе механизмы различны, и поэтому могут требоваться различные стратегии лечения. Поэтому боль можно разделить на ряд различных областей вследствие различающейся патофизиологии, которые включают ноцицептивную, воспалительную, невропатическую боль и т. д. Следует отметить, что некоторые типы боли имеют множество этиологий и, таким образом, при классификации могут быть отнесены к нескольким областям, например боль в спине, боль при злокачественной опухоли может иметь ноцицептивные, воспалительные и невропатические компоненты.
Ноцицептивная боль индуцируется повреждением ткани или сильными стимулами, которые могут стать причиной повреждения. Афференты боли активируются трансдукцией стимулов ноцицепторами в месте повреждения и вызывают сенситизацию спинного мозга на уровне, где они заканчиваются. Затем возбуждение поднимается по спинно-мозговым трактам к головному мозгу, где происходит восприятие боли (Меуег е1 а1., 1994 Тех1Ьоок оГ Раш 13-44). Активация ноцицепторов активирует два типа афферентных нервных волокон. Быстро передающие миелинизированные волокна А-дельта ответственны за острые и пронзающие болевые ощущения, в то время как немиелинизированные С-волокна осуществляют передачу при более низкой скорости и передают тупую или ноющую боль. Ноцицептивная острая боль от умеренной до сильной является характерным признаком боли при растяжении/вывихах, послеоперационной боли (боли после любого типа хирургической процедуры), посттравматической боли, при ожогах, инфаркте миокарда, остром панкреатите и почечной колике, но не ограничена указанным. Также связанные со злокачественной опухолью острые болевые синдромы обычно обусловлены терапевтическими взаимодействиями, такими как токсичность химиотерапии, иммунотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия. Острая ноцицептивная боль от умеренной до сильной без ограничения является характерным признаком боли при злокачественной опухоли, которая может быть болью, связанной с опухолью (например, костная боль, головная боль и лицевая боль, боль внутренних органов) или связанной с терапией злокачественной опухоли (например, постхимиотерапевтические синдромы, хронические послеоперационные болевые синдромы, синдромы после облучения), спинной боли, которая может быть обусловлена грыжей или разрывом межпозвоночного диска или аномалиями поясничных фасеточных суставов, крестцово-подвздошных сочленений, параспинальных мышц или задней продольной связки.
Невропатическую боль определяют как боль, вызванную или обусловленную первичным повреждением или дисфункцией в нервной системе (определение 1А8Р). Повреждение нерва может быть вызвано травмой и заболеванием, и таким образом термин «невропатическая боль» охватывает многие расстройства с разнообразной этиологией. Указанные расстройства включают, но не ограничены указанным, диабетическую невропатию, послегерпесную невралгию, спинную боль, невропатию при злокачественной опухоли, индуцированную химиотерапией невропатию, ВИЧ-невропатию, фантомные боли конечностей, запястный сухожильный синдром, хронический алкоголизм, гипотиреоидизм, невралгию тройничного нерва, уремию, индуцированную травмой невропатию или витаминные недостаточности. Невропатическая боль является патологической, так как она не играет защитной роли. Она часто имеет место намного позже того, как исходная причина спала, обычно продолжаясь в течение многих лет, значительно снижая качество жизни пациентов (\Уоо1Г апб Маппюп 1999 Лапсе! 353: 1959-1964). Симптомы невропатической боли трудно лечить, так как они часто являются гетерогенными даже среди пациентов с одним и тем же заболеванием (\Уоо1Г апб Лесойетб 1999 Раш 8ирр. 6: 8141-8147; \Уоо1Г апб Маппюп 1999 Лаосе! 353: 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть постоянной или пароксизмальной и аномально вызываемой болью, такой как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному стимулу) и аллодиния (чувствительность к обычно безвредному стимулу).
Воспалительный процесс представляет собой сложную серию биохимических и клеточных событий, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие чужеродных веществ, которые приводят к опухоли и боли (Леуте апб Та|\УО1994: Тех1Ьоок оГ Раш 45-56). Артритическая боль составляет большую часть совокупности воспалительных болей. Ревматоидное заболевание является одним из самых распространенных хронических воспалительных состояний в развитых странах, и ревматоидный артрит (НА) является распространенной причиной нетрудоспособности. Точная этиология КА неизвестна, но современная гипотеза предполагает, что важными могут быть как генетические, так и микробиологические факторы (Стеипап апб Шукоп, 1994 Тех1Ьоок оГ Раш 397-407) . По оценкам почти 16 миллионов американцев имеют симптоматический остеоартрит (ОА) или дегенеративное заболевание суставов, большинство из которых имеют возраст более 60 лет, и как ожидается это количество увеличится до 40 миллионов, так как возраст населения увеличивается, что делает данную проблему здравоохранения проблемой огромной важности (Ноиде апб Мегк£е1бег, 2002 Апп. РйаттасоШет. 36: 679-686; МсСаййу е! а1., 1994 ТехШоок оГ Раш 387-395). Большинство пациентов с ОА обращается за медицинской помощью из-за боли. Артрит оказывает существенное влияние на психосоциальную и физическую деятельность и, как известно, является главной причиной нетрудоспособности в старческом возрасте. Другие типы вос
- 16 007504 палительной боли включают, но не ограничены указанным, воспалительные заболевания кишечника (ΙΒΌ).
Другие типы боли включают, но не ограничены указанным, мышечно-скелетные расстройства, включая, но не ограничиваясь указанным, миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артриты, несуставный ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит, пиомиозит;
центральную боль или «таламическую боль», которая определяется как боль, вызванная повреждением или дисфункцией нервной системы, включая, но не ограничиваясь указанным, центральную боль после инсульта, множественный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона и эпилепсию;
сердечную и сосудистую боль, включая, но не ограничиваясь указанным, стенокардию, инфаркт миокарда, митральный стеноз, перикардит, феномен Рейно, склеродерму, ишемию скелетных мышц;
висцеральную боль и желудочно-кишечные заболевания. Внутренние органы охватывают органы брюшной полости. Указанные органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанная с внутренними органами, может быть невропатической, ноцицептивной, а также воспалительной и может быть разделена на висцеральную боль пищеварительных органов и висцеральную боль непищеварительных органов. Обычно встречающиеся желудочно-кишечные (ЖК) расстройства включают функциональные расстройства кишечника (ΡΒΌ) и воспалительные заболевания кишечника (ΙΒΌ). Указанные ЖК-расстройства включают широкий круг патологических состояний, которые в настоящее время только умеренно контролируются, включая в случае ΡΒΌ желудочнопищеводный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8) и синдром функциональной абдоминальной боли (ΡΑΡ8), и в случае ΙΒΌ-болезнь Крона, илеит и язвенный колит, которые все постоянно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит и панкреатит;
головную боль, включая, но не ограничивая указанным, мигрень, мигрень с аурой, мигрень без ауры, гистаминовую головную боль, головную боль напряженного типа;
рото-лицевую боль, включая, но не ограничивая указанным, зубную боль, височнонижнечелюстную мышечно-лицевую боль.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта предлагается одновременное, последовательное или раздельное применение лиганда альфа-2-дельта, за исключением соединений формулы (ί)-(χχν) в ΡСТ/IΒ 02/01146 и прегабалина или габапентина, где исключение прегабалина или габапентина ограничено применением при лечении невропатии, и ингибитора ΡΌΕ5 в производстве лекарственного средства для терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли, особенно невропатической боли. В качестве предпочтительного признака применение в подходящем случае охватывает любую из комбинаций, указанных в описании выше.
В качестве альтернативного аспекта предлагается способ терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли, особенно невропатической боли, включающий одновременное, последовательное или раздельное введение терапевтически эффективного количества лиганда альфа-2-дельта, за исключением прегабалина или габапентина, где исключение прегабалина или габапентина ограничено применением при лечении невропатии, и ингибитора ΡΌΕ5 млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении. В качестве альтернативного аспекта исключение может охватывать соединения формулы (ί)-(χχν) в ΡСТ/IΒ 02/01146. В качестве предпочтительного признака способ в подходящем случае охватывает любую из комбинаций, указанных в данном описании выше.
В качестве альтернативного аспекта предлагается одновременное, последовательное или раздельное применение синергической комбинации лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 в производстве лекарственного средства для терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли, особенно невропатической боли. В качестве предпочтительного признака применение в подходящем случае охватывает любую из комбинаций, указанных в данном описании выше.
В качестве следующего альтернативного аспекта предлагается способ терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли, особенно невропатической боли, включающий одновременное, последовательное или раздельное введение терапевтически синергического количества лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении. В качестве предпочтительного признака способ в подходящем случае охватывает любую из комбинаций, указанных в данном описании выше.
Биологическую активность лигандов альфа-2-дельта согласно изобретению можно измерить в анализе связывания радиоактивных лигандов, используя [3Н] габапентин и а26-субъединицу, полученную из ткани головного мозга свиньи (Оее N.8., Βτο^η Ι.Ρ., О188аиауаке ν.υ.Κ., ОГГогк 1., Τ1ιι.ιι1ο\ν К., АооктиГГ Ο.Ν., 1. ΒώΡ СЕеш., 1996; 271: 5879-5776). Результаты могут быть выражены в мкМ или нМ аффинности связывания α2δ.
Ингибирующие активности ίη νίΙΐΌ ингибиторов ΡΌΕ5 согласно данному изобретению в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) можно определить путем измерения значений 1С9) согласно
- 17 007504 подробному описанию в МО 01/27113. Функциональную активность можно оценить как описано 8. А. Ва11агб е1 а1. (Вгй. 1. РНагтасо1оду. 1996, 118 (§ирр1.), аЬйгас! 153Р).
Элементы комбинации согласно данному изобретению можно вводить раздельно, совместно или последовательно. В качестве следующего аспекта данного изобретения предлагается упаковка, содержащая синергическую комбинацию лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 и подходящий сосуд.
Комбинацию согласно данному изобретению необязательно также можно вводить с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами. Подходящие необязательные агенты включают:
(ί) опиоидные анальгетики, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;
(ίί) опиоидные антагонисты, например налоксон, налтрексон;
(ΐϊϊ) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), например аспирин, диклофенак, дифлуинсал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепирак и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты;
(ίν) барбитуратные седативные средства, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, тиамилал, тиопентал и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты;
(ν) бензодиазепины, обладающие седативным действием, например хлордиазэпоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, (νί) Н1-антагонисты, обладающие седативным действием, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин, хлорциклизин и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты;
(νίί) разные седативные средства, такие как глутетимид, мепробамат, метаквалон, дихлоралфеназон и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты;
(νίίί) релаксанты скелетной мускулатуры, например баклофен, толперизон, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфренадин и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты;
(ίχ) антагонисты рецептора ΝΜΌΑ, например декстромезорфан ((+)-3-гидрокси-Ы-метилморфинан) и его метаболит, декстрорфан ((+)-3-гидрокси-№метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолинхинон и цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты;
(х) альфа-адренергические активные соединения, например доксазозин, тамсулозин, клонидин и 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
(χί) трициклические антидепрессанты, например дезипрамин, имипрамин, амитриптилин и нортриптилин;
(χίί) противосудорожные средства, например карбамазепин, валпроат, ламотригин;
(χίίί) ингибиторы обратного захвата серотонина, например флуоксетин, пароксетин, циталопрам и сертралин;
(χίν) смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, например милпаципран, венлафаксин и дулоксетин;
(χν) ингибиторы обратного захвата норадреналина, например ребоксетин;
(χνί) антагонисты тахикинина (ΝΚ), в частности антагонисты ΝΚ-3, ΝΚ-2 и ΝΚ-1, например (аК,9К)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4] диазоцино[2,1-д][1,7]нафтридин-6-13-дион (ТАК-637), 5-[(2К,38)-2-[(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил) фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепитант, дапитант и 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (28,38);
(χνίί) мускариновые антагонисты, например оксибутин, толтеродин, пропиверин, хлорид тропсия и дарифенацин;
(χνίίί) ингибиторы СОХ-2, например целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб;
(χίχ) неселективные ингибиторы СОХ (предпочтительно с ОЬзащитой), например нитрофлурбипрофен (НСТ-1026);
(хх) аналгетики соа1-1аг, в частности парацетамол;
(χχί) нейролептики, такие как дроперидол;
(χχίί) агонисты ваниллоидных рецепторов, например резинфератоксин;
(χχίίί) бета-адренэргические соединения, такие как пропранолол;
(χχίν) местные анестетики, такие как мексилетин, лидокаин;
(χχν) кортикостероиды, такие как дексаметазон;
(χχνί) агонисты и антагонисты рецептора серотонина;
- 18 007504 (χχνίί) холинергические (никотиновые) аналгетики и (χχνίίί) смешанные агенты, такие как Тгатабо1®.
Таким образом, данное изобретение распространяется на комбинированный продукт, содержащий лиганд альфа-2-дельта, ингибитор ΡΌΕ5 и один или несколько других терапевтических средств, таких как одно из средств, перечисленных выше, для одновременного, раздельного или последовательного применения при терапевтическом, профилактическом или паллиативном лечении боли, особенно невропатической боли.
Комбинацию согласно данному изобретению можно вводить отдельно, но, как правило, один или оба элемента будут вводиться в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом(ами), разбавителем(ями) или носителем(ями), выбранными в соответствии с предполагаемым путем введения и стандартной фармацевтической практикой. Если это уместно можно добавлять вспомогательные вещества. Вспомогательными веществами являются консерванты, антиоксиданты, корригенты или красители. Соединения согласно изобретению могут относиться к типу немедленного, отсроченного, модифицированного, длительного, пульсирующего или контролируемого высвобождения.
Элементы комбинации согласно данному изобретению можно вводить, например, но не ограничиваясь указанным, следующими путями: перорально, буккально или подъязычно в форме таблеток, капсул, в форме из множества частиц и в форме из наночастиц, гелей, пленок (включая мукоадгезивные), порошка, овул, эликсиров, лепешек (включая наполненные жидкостью), жевательных форм, растворов, суспензий и спреев. Соединения согласно изобретению также можно вводить в виде осмотической дозированной формы или в форме высокоэнергетической дисперсии или в виде покрытых частиц или в быстро растворяющейся, быстро дезинтегрирующей дозированной форме, как описано в ЛкЫеу ΡιιΝίοαΙίοηδ. 2001, Ыапд апб Сйеп. Соединения согласно изобретению можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов, высушенных сублимацией или высушенных распылением. Подходящие композиции соединений согласно изобретению при необходимости могут быть в гидрофильном или гидрофобном матриксе, комплексе с ионообменной смолой, в покрытой или непокрытой форме и в виде других типов, как описано в И8 6106864. Такие фармацевтические композиции, например таблетки, могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), маннит, дезинтегрирующие агенты, такие как гликолат крахмала натрия, кросскармелоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), триглицериды, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), бентонит-сахароза, сорбит, желатин и аравийская камедь. Дополнительно к твердым композициям могут быть добавлены лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерил-бегенат, ПЭГ и тальк, или увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия. Дополнительно могут быть включены полимеры, такие как углеводы, фосфолипиды и белки.
Быстро диспергирурующиеся или растворяющиеся составы (ΕΌΌΕ) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, кроскармеллозу натрия, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный корригент, полиэтиленгликоль, коллоидную двуокись кремния, диоксид кремния, гликолят крахмала натрия, стеарилфумарат натрия, сорбит или ксилит. Термины диспергирующийся или растворяющийся в используемом в данном описании смысле для описания ΕΌΌΕ зависят от растворимости используемого лекарственного вещества, т.е. в том случае, когда лекарственное вещество нерастворимо, можно приготовить быстро диспергирующуюся дозированную форму, и когда лекарственное вещество растворимо, можно приготовить быстро растворяющуюся дозированную форму.
Твердую дозированную форму, такую как таблетки, производят стандартным способом, например, прямым прессованием или влажным, сухим гранулированием или гранулированием расплава, методом затвердевания из расплава и методом экструзии. Сердцевины таблеток, которые могут быть одно- или многослойными, могут быть покрыты соответствующими покрытиями, известными в данной области.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в капсулах, таких как желатиновые, крахмальные капсулы или НРМС-капсулы. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Жидкие композиции могут использоваться как наполнители в мягких и твердых капсулах, таких как желатиновая капсула. Для водных и масляных суспензий, растворов, сиропов и/или эликсиров соединения согласно изобретению можно комбинировать с различными подсластителями или корригентами, пигментами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, альгиновая кислота или альгинат натрия, глицерин, масла, гидроколлоидные агенты и их комбинации. Кроме того, композиции, содержащие указанные соединения и эксципиенты, могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления с использованием воды или других подходящих наполнителей перед использованием.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приго
- 19 007504 товлены в растворе, в водном растворе полиэтиленгликоля. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены посредством растворения активного компонента в воде и добавления при необходимости подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкодисперсного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные и синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Элементы комбинации согласно данному изобретению также можно вводить инъекцией, т. е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно, внутриартериально, интратекально, интравентрикулярно, интрауретрально, внутригрудинно, интракраниально, интраспинально или подкожно, или их можно вводить посредством инфузии, безигольных инжекторов или способами инъекции имплантата. Для такого парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, суспензии или эмульсии (или системы так, чтобы можно было включить мицеллы), которые могут содержать другие вещества, известные в данной области, например, достаточное количество солей или углеводов, таких как глюкоза, чтобы сделать раствор изотоничным крови. Водные растворы при необходимости должны быть соответствующим образом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9). Для некоторых форм парентерального введения их можно использовать в форме стерильной неводной системы, такой как нелетучие масла, включая моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Приготовление подходящих парентеральных составов в стерильных условиях, например, лиофилизацией, легко осуществимо стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форе порошка для восстановления с использованием подходящего наполнителя (например, стерильной апирогенной воды) перед использованием.
Также элементы комбинации согласно данному изобретению можно вводить интраназально или с помощью ингаляции. Их обычно доставляют в форме сухого порошка (каждый отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде частицы из смешанных компонентов, например, с фосфолипидами) из ингалятора для сухого порошка или подачей аэрозольной струи из контейнера под давлением, насоса, спрея, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или распылителя с применением или без применения подходящего газа-вытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΑ 134Α [торговая марка]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (ΗΡΑ 227ΕΑ [торговая марка]), диоксида углерода, дополнительного перфторированного углеводорода, такого как РегДиЬгоп (торговая марка) или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозирования можно определить за счет снабжения клапаном для доставки дозируемого количества. Контейнер под давлением, насос, спрей, пульверизатор или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола (необязательно водного раствора этанола) или подходящего агента для диспергирования, солюбилизации или длительного высвобождения и вытеснителя в качестве растворителя, который может дополнительно содержать лубрикант, например триолеат сорбитана. Могут быть приготовлены капсулы, блистеры и картриджи (сделанные, например, из желатина или НРМС) для применения в ингаляторе или инсуффляторе так, чтобы они содержали порошкообразную смесь соединения согласно изобретению, подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора эффективности, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния.
Перед применением в составе сухого порошка или суспензионном составе для ингаляции элементы комбинации согласно изобретению следует тонко измельчать до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно считается до размера менее 5 мкм). Тонкое измельчение можно осуществить рядом способов, например измельчением спиральной струей, измельчением струей в псевдоожиженном слое, с применением сверхкритической флюидной кристаллизации или распылительной сушки.
Подходящие композиции в виде раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана могут содержать от 1 мкг до 10 мг соединения согласно изобретению на один выпуск, и объем выпуска может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение согласно изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Можно использовать альтернативные растворители вместо пропиленгликоля, например глицерин или полиэтиленгликоль.
Альтернативно, элементы комбинации согласно изобретению можно вводить местно на кожу, слизистую оболочку, дермально или трансдермально, например, в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази, опудривающего средства, перевязочного материала, пены, пленки, кожного пластыря, облаток, имплантатов, губок, мочал, бинта, микроэмульсий и их комбинаций. Для таких применений соединения согласно изобретению можно суспендировать или растворять, например, в смеси с одним или несколькими из следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск, нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту, вода, моностеа
- 20 007504 рат сорбитана, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, воск на основе сложных цетиловых эфиров, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт, спирты, такие как этанол. Альтернативно, можно использовать усилители проникновения. Также можно использовать следующее: полимеры, углеводы, белки, фосфолипиды в форме наночастиц (таких как ниосомы или липосомы), либо суспендированные, либо растворенные. Кроме того, их можно доставлять с использованием ионтофореза, электропорации, фонофореза и сонофореза.
Альтернативно, элементы комбинации согласно изобретению можно вводить ректально, например, в форме суппозитория или пессария. Их также можно вводит вагинальным путем. Например, указанные композиции можно приготовить смешиванием лекарственного средства с подходящими не раздражающими эксципиентами, такими как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или растворяются в полости, высвобождая лекарственное средство.
Элементы комбинации согласно изобретению также можно вводить глазным путем. Для применения на глазах соединения можно приготовить в виде суспензий тонкоизмельченных веществ в изотоничном стерильном физиологическом растворе с доведенным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоничном стерильном физиологическом растворе с доведенным рН. Может быть добавлен полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза) или гетерополисахаридный полимер (например, камедь гелана). Альтернативно, они могут быть приготовлены в мази, такой как в вазелине или минеральном масле, включенными в биодеградируемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) или небиодеградируемые (например, силикон) имплантаты, в виде облаток, капель, линз или доставляемых посредством корпускулярных или везикулярных систем, таких как ниосомы или липосомы. Составы необязательно можно комбинировать с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Кроме того, их можно доставлять с использованием ионтофореза. Их также можно вводить в ухо, используя, например, но без ограничения, капли.
Элементы комбинации согласно изобретению также можно применять в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и комплексы, не являющиеся включениями, с молекулами лекарственных средств. Образование комплекса лекарственное средствоциклодекстрин может модифицировать свойство растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, применимы для большинства дозированных форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например, в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Используемые в большинстве случаев альфа-, бета- и гаммациклодекстрины и подходящие примеры описаны в ^О-А-91/11172, ^О-А-94/02518 и ^О-А-98/55148.
Термин «введенный» включает доставку с использованием вирусных и невирусных методик. Механизмы вирусной доставки включают, но не ограничены указанным, аденовирусные векторы, векторы на основе аденоассоциированных вирусов (ААУ), векторы на основе вируса герпеса, ретровирусные векторы, лентивирусные векторы и бакуловирусные векторы. Механизмы невирусной доставки включают опосредованную липидами трансфекцию, липосомы, иммунолипосомы, липофектин, катионные фациальные амфифилы (СРА) и их комбинации. Пути для таких механизмов доставки включают, но не ограничены указанным, мукозальный, назальный, пероральный, парентеральный, желудочно-кишечный или подъязычный пути.
Таким образом, в качестве следующего аспекта данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, включающую лиганд альфа-2-дельта, за исключением габапентина, прегабалина, ингибитор ΡΌΕ5 и подходящий эксципиент, разбавитель или носитель. Альтернативно, исключение может касаться соединений формулы (ί)-(χχν) в РСТ/1В 02/01146. В подходящем случае композиция подходит для применения при лечении боли, особенно невропатической боли.
В качестве альтернативного аспекта данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая синергическую комбинацию, включающую лиганд альфа-2-дельта, ингибитор ΡΌΕ5 и подходящий эксципиент, разбавитель или носитель. В подходящем случае композиция подходит для применения при лечении боли, особенно невропатической боли.
Для введения животному, отличному от человека, термин «фармацевтический» в используемом в данном описании смысле можно заменить термином «ветеринарный».
Элемент фармацевтического препарата предпочтительно находится в единичной дозированной форме. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может быть в виде упакованного препарата, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, а именно пакетированные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также единичная дозированная форма может представлять собой капсулы, таблетку, облатку или лепешку как таковые, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упакованной форме. Количество активного компонента в единичном дозированном препарате можно варьировать или корректировать в соответствии с конкретным примене
- 21 007504 нием и эффективностью активных компонентов. Обычно лечение начинается с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Впоследствии доза увеличивается небольшими приращениями вплоть до достижения оптимального эффекта в данных условиях. Для удобства при желании суммарную суточную дозу можно разделить и вводить порциями в течение суток.
Для ветеринарного применения комбинацию согласно данному изобретению или ее ветеринарно приемлемые соли или сольваты вводят в виде соответствующей приемлемой композиции в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный врач будет определять схему дозирования и путь введения, который будет наиболее подходящим для конкретного животного.
Биологические примеры
Способы.
Животные.
Самцов крыс 8ргадие Эа\\'1еу (200-250 г), полученных от СНаг1е8 Я1уег, (Магда!е, Кеп!, и.К.), содержали в группах по 6. Всех животных выдерживали в условиях цикла 12 ч свет/темнота (свет включали в 07 ч 00 мин) с получением пищи и воды по желанию. Все эксперименты проводились исследователем, не осведомленным в отношении обработок лекарственными средствами.
Хирургическая операция СС1 на крысах.
Животных анестезировали изофлураном. Седалищный нерв перевязывали, как описано ранее Веппе!! апй Х1е, 1988. Животных помещали на одеяло с постоянной температурой для продолжения процедуры. После хирургического препарирования общий седалищный нерв открывали в середине бедра тупым отделением вдоль двуглавой мышцы бедра. Проксимально по отношению к разветвлению седалищного нерва на три ветви примерно 7 мм нерва освобождали от прилипающей ткани и вокруг него свободно обвязывали 4 лигатуры (шелк 4-0) примерно с интервалом в 1 мм. Разрез закрывали послойно и рану обрабатывали местными антибиотиками.
Влияние комбинации на сохранение СС1-индуцированной статической и динамической аллодинии.
Сначала на модели СС1 были определены зависимые от дозы ответы на габапентин и силденафил отдельно. Комбинации исследовали, следуя расчету фиксированного соотношения. Исследовали дозуответ для каждого фиксированного соотношения доз комбинации. В каждый день тестирования определяли пороги отдергивания лапы (Р\УТ) исходного уровня на воздействие волосками уоп Ргеу и латентные периоды отдергивания лапы (Р^Ь) на стимул ватной палочки перед лечением лекарственными средствами. Габапентин вводили п/о сразу после п/к-введения силденафила и Р\УТ и Р\УЬ проверяли повторно вплоть до 5 ч. Данные выражены во временной точке 2 ч как в случае статических, так и динамических данных, так как данная временная точка представляет собой пик антиаллодинического эффекта.
Оценка аллодинии.
Статическую аллодинию измеряли, используя волоски 8етте8-\Ует81ет уоп Ргеу (8!ое1!тд, 1Шпо18, и.8. А.). Животных помещали в клетки с дном из проволочной сетки, обеспечивающим доступ к нижней стороне их лап. Перед началом эксперимента животных приучали к данной окружающей обстановке. Статическую аллодинию тестировали, касаясь подошвенной поверхности правой задней лапы животных волосками уоп Ргеу в порядке возрастания силы (0,7; 1,2; 1,5; 2; 3,6; 5,5; 8,5; 11,8; 15,1 и 29 г) в течение времени до 6 с. После установления ответа в виде отдергивания, повторно тестировали лапу, начиная со следующего по убыванию волоска уоп Ргеу вплоть до того, как ответа не происходило. Самая большая сила 29 г, поднимающая лапу, а также вызывающая ответ, таким образом, означала точку отсечения. Самую низкую величину силы, необходимую для того, чтобы вызвать ответ, регистрировали как Р\УТ в граммах.
Динамическую аллодинию оценивали, слегка поглаживая подошвенную поверхность задней лапы ватной палочкой. Заботились о том, чтобы выполнить данную процедуру на полностью привыкших крысах, которые были неактивными, чтобы избежать регистрации общей моторной активности. По меньшей мере три измерения делали в каждой временной точке, среднее из которых представляло собой период латентности отдергивания лапы (Р^Ъ). Если реакция не проявлялась в течение 15 с, процедуру останавливали и животных оценивали по данному времени отдергивания. Таким образом, 15 с в действительности означает, что отдергивания нет. Ответ отдергивания часто сопровождался многократными вздрагиваниями или облизыванием лапы. Считали, что динамическая аллодиния имеет место, если животные отвечали на стимул ваты до 8 с поглаживания.
Результаты.
Влияние габапентина и силденафила отдельно на СС1-индуцированную статическую и динамическую аллодинию.
Габапентин зависимым от дозы образом (10-100 мг/кг, п/о) блокировал сохранение как статической, так и динамической аллодинии при минимальной эффективной дозе (ΜΕΌ) 10 мг/кг (фиг. 1, 2). Доза 100 мг/кг вызывала полную блокаду указанных ответов. Силденафил зависимым от дозы образом (10-30 мг/кг п/к) блокировал сохранение статической аллодинии с минимальной эффективной дозой 10 мг/кг и с дозой в 30 мг/кг, вызывающей примерно 60% блокаду (фиг. 1). Силденафил оказывал умеренное действие на сохранение динамической аллодинии с ΜΕΌ 30 мг/кг, вызывающей 25% блокаду (фиг. 2).
- 22 007504
Влияние комбинаций габапентина и силденафила на СС1-индуцированную статическую аллодинию.
Габапентин и силденафил имели пик антиаллодинического действия в точке 2 ч после введения в СС1-индуцированной статической модели. Таким образом, для четкости все данные относительно комбинаций выражали в значениях для данной временной точки. Габапентин и силденафил вводили при фиксированных соотношениях доз 1:10, 1:1, 10:1 и 20:1. При соблюдении фиксированных соотношений доз 1:10 и 20:1 комбинации габапентина и силденафила давали аддитивное взаимодействие (фиг. 3). Однако фиксированное соотношение доз 1:1 и 10:1 демонстрировало синергию, при этом статическая аллодиния полностью блокировалась суммарной дозой 20 мг/кг и 11 мг/кг, соответственно (фиг. 3). Комбинация 1:1 представляет собой в 10 раз меньшую дозу габапентина и в 3 раза меньшую дозу силденафила, чем при введении отдельно, тогда как соотношение 10:1 представляет собой в 10 раз меньшую дозу габапентина и в 30 раз меньшую дозу силденафила, чем при введении отдельно.
Влияние комбинаций габапентина и силденафила на СС1-индуцированную динамическую аллодинию.
Габапентин и силденафил имели пик антиаллодинического действия в точке 2 ч после введения в СС1-индуцированной динамической модели. Таким образом, для четкости все данные относительно комбинаций выражали в значениях для данной временной точки. Габапентин и силденафил вводили при фиксированных соотношениях доз 1:10, 1:1, 10:1 и 20:1. В случае динамической аллодинии наблюдали результаты, сходные с данными в случае статической аллодинии. При соблюдении фиксированных соотношений доз 1:10 и 20:1 комбинации габапентина и силденафила давали аддитивное взаимодействие (фиг. 4). Однако фиксированное соотношение доз 1:1 и 10:1 демонстрировало синергию, при этом динамическая аллодиния полностью блокировалась суммарной дозой 20 и 11 мг/кг соответственно (фиг. 3). Комбинация 1:1 представляет собой в 10 раз меньшую дозу габапентина и в 3 раза меньшую дозу силденафила, чем при введении отдельно, тогда как соотношение 10:1 представляет собой в 10 раз меньшую дозу габапентина и в 30 раз меньшую дозу силденафила, чем при введении отдельно.
Сходные эксперименты также проводили на такой же модели для другого лиганда альфа-2-дельта (прегабалина) в комбинации с силденафилом, а также с габапентином и другим ингибитором ΡΌΕ5, 3этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропоксифенил]-2-пиридин-2-илметил-2,6-дигидропиразоло [4,3-б]пиримидин-7-оном (соединение АА). Результаты данных экспериментов суммированы ниже и представлены в форме таблицы (табл. 1 и 2).
Таблица 1
Соотношение прегабалин: силденафил Прегабалин (мг/кг) Силденафил (мг/кг) % устранения аллодинии Суммарная доза Взаимодействие
1:0 30 - 100 30 -
0:1 - 30 50 30 -
1:1 10 10 100 20 Синергия
10:1 10 1 100 11 Синергия
Таблица 2
Соотношение габапентин: соединение АА Габапентин (мг/кг) Силденафил (мг/кг) % устранения аллодинии Суммарная доза Взаимодействие
1:0 100 - 100 100 -
0:1 - 30 50 30 -
10:1 10 1 100 11 Синергия
Влияние комбинаций прегабалина и силденафила на СС1-индуцированную статическую аллодинию.
Прегабалин и силденафил имели пик антиаллодинического действия в точке 2 ч после введения в СС1-индуцированной статической модели. Прегабалин и силденафил вводили при фиксированных соотношениях доз 1:1 и 10:1. Указанные фиксированные соотношения доз демонстрировали синергию, при этом статическая аллодиния полностью блокировалась суммарной дозой 20 и 11 мг/кг соответственно. Комбинация 1:1 представляет собой в 3 раз меньшую дозу прегабалина и в 3 раза меньшую дозу силденафила, чем при введении отдельно, тогда как соотношение 10:1 представляет собой в 3 раза меньшую дозу прегабалина и в 30 раз меньшую дозу силденафила, чем при введении отдельно.
- 23 007504
Влияние комбинаций габапентина и соединения АА на ССЕиндуцированную статическую аллодинию.
Габапентин и соединение АА имели пик антиаллодинического действия в точке 2 ч после введения в ССЕиндуцированной статической модели. Габапентин и соединение АА вводили при фиксированном соотношении доз 10:1. Данное фиксированное соотношение доз демонстрировало синергию, при этом статическая аллодиния полностью блокировалась суммарной дозой 11 мг/кг соответственно. Комбинация 10:1 представляет собой в 10 раз меньшую дозу габапентина и в 30 раз меньшую дозу соединения АА, чем при введении отдельно.
Подходящие ингибиторы ΡΌΕ5 согласно данному изобретению можно получить, как описано в указанных выше ссылках на патентную литературу или они является очевидными для специалистов в данной области на основании указанных документов.
Подходящие соединения лигандов альфа-2-дельта согласно данному изобретению можно получить, как описано ниже или в указанных выше ссылках на патентную литературу, или они являются очевидными для специалистов в данной области на основании указанных документов.
Химические примеры
Пример 1. Гидрохлорид (38,5В)-3-амино-5-метилоктановой кислоты.
(В)-2,6-диметилнон-2-ен. К (8)-цитронеллилбромиду (50 г; 0,228 моль) в ТГФ (800 мл) при 0°С добавляли ЫС1 (4,3 г) затем СиС12 (6,8 г). Через 30 мин добавляли хлорид метилмагния (152 мл 3М раствора в ТГФ, Л1бпе11) и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 10 ч раствор охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученные в результате два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали. Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая (В)-2,6-диметилнон-2-ен, 32,6 г, 93%, используемый без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц; С17СЕ) δ 5,1 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,62 (с, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,3 (м, 4Н), 1,2 (м, 2Н), 0,8 (с, 6Н);
13С ЯМР (100 МГц; С17СЕ) δ 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
(В)-4-Метилгептановая кислота. К (В)-2,6-диметилнон-2-ену (20 г; 0,13 моль) в ацетоне (433 мл) добавляли раствор СгО3 (39 г; 0,39 моль) в Н28О4 (33 мл)/Н2О (146 мл) в течение 50 мин. Спустя 6 ч добавляли следующее количество СгО3 (26 г; 0,26 моль) в Н28О4 (22 мл)/Н2О (100 мл). Через 12 ч раствор разбавляли насыщенным раствором соли и раствор экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматография (градиент от 6:1 до 2:1 смеси гексан/Е!ОАс) давала (В)-4-метилгептановую кислоту в виде масла. 12,1 г; 65%. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 143 [М-Н, 100%].
(4В,58)-4-Метил-3-((В)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он. К (В)-4-метилгептановой кислоте (19 г; 0,132 моль) и триэтиламину (49,9 г; 0,494 моль) в ТГФ (500 мл) при 0°С добавляли триметилацетилхлорид (20 г; 0,17 моль). Через 1 ч добавляли ЫС1 (7,1 г; 0,17 моль), затем (4В,58)-(+)-4-метил-5фенил-2-оксазолидинон 3 (30 г; 0,17 моль). Смесь нагревали до комнатной температуры и через 16 ч фильтрат удаляли фильтрованием и раствор концентрировали при пониженном давлении. Флэшхроматография (7:1 гексан/Е!ОАс) давала (4В,58)-4-метил-3-((В)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он в виде масла. 31,5 г; 79%.
|α|υ=+5.5 (с 1 в СНС13). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 304 [М+Н, 100%].
Трет-бутиловый эфир (38,5В)-5-метил-3-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)октановой кислоты. К (4В,58)-4-метил-3-((В)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-ону (12,1 г; 0,04 моль) в ТГФ (200 мл) при -50°С добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (48 мл 1М раствора в ТГФ). Через 30 мин добавляли трет-бутилбромацетат (15,6 г; 0,08 моль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при -50°С и затем нагревали до комнатной температуры. Через 16 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали эфиром и объединенные органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматография (9:1 гексан/Е!ОАс) давала трет-бутиловый эфир (38,5В)-5-метил-3-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты в виде белого твердого вещества, 12 г, 72%.
[α]π=+30,2 (с 1 в СНС13).
13С ЯМР (100 МГц; СЕС1;) δ 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((В)-2-метилпентил)янтарной кислоты. К трет-бутиловому эфиру (38,5В)-5-метил-3-((4В,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты (10,8 г; 0,025 моль) в Н2О (73 мл) и ТГФ (244 л) при 0°С добавляли предварительно смешанный раствор ЫОН (51,2 мл 0,8М раствора) и Н2О2 (14,6 мл 30% раствора). Через 4 ч добавляли следующие 12,8 мл ЫОН (0,8М раствор) и 3,65 мл Н2О2 (30% раствор). Через 30 мин добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (60 мл), затем добавляли гексан (100 мл) и эфир (100 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали до получения масла, которое растворяли в гептане (300 мл). Полученное в результате твердое вещество отфильтровы
- 24 007504 вали, фильтрат сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая 4-трет-бутиловый эфир (8)-2-((К)-2метилпентил)янтарной кислоты (6 г; 93%), который использовали сразу же без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 257 [М+Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты. Раствор 4трет-бутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты (6,0 г; 23,22 ммоль) и триэтиламина (3,64 мл; 26,19 ммоль) в толуоле (200 мл) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (5,0 мл; 23,22 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и немного охлаждали, после этого добавляли бензиловый спирт (7,2 мл; 69,7 ммоль) и раствор нагревали еще в течение 3 ч. После того, как реакционной смеси давали возможность остыть, ее разбавляли этиловым эфиром (200 мл) и объединенный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором соли и сушили (Nа28Ο4). Концентрированный органический компонент очищали хроматографией (ЖХСД), элюируя смесью 8:1 гексаны:этилацетат, получая трет-бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5метилоктановой кислоты (6,4 г; 75,8%). МС: М+1: 364,2, 308,2.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира (38,8К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты (2,14 г; 5,88 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали Рб/С (0,2 г) и Н2 при 50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа) в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали до масла в вакууме, получая трет-бутиловый эфир (38,8К)-3-амино-5метилоктановой кислоты с количественным выходом. МС: М+1: 230,2; 174,1.
Гидрохлорид (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты. Взвесь трет-бутилового эфира (38,5К)амино-5-метилоктановой кислоты (2,59 г; 11,3 ммоль) в 6н. НС1 (100 мл) кипятили с обратным холодильником 18 ч, охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме до 25 мл и полученные в результате кристаллы собирали и сушили, получая гидрохлорид (38,8К)-3-амино-5метилоктановой кислоты, т.пл. 142,5-142,7°С (1,2 г; 50,56%). Вторую порцию (0,91 г) получали из фильтрата. Вычислено для СдН^О/НСГ С: 51,55, Н: 9,61, Ν: 6,68, С1: 16,91. Найдено: С: 51,69, Н: 9,72, Ν: 6,56, С1: 16,63.
Гидрохлоридная кислая соль (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты. 5,3 г 4-трет-бутилового эфира 28-(2К-метилпентил)янтарной кислоты, находящихся в 30 мл метил-трет-бутилового эфира, подвергали взаимодействию при комнатной температуре с 3,5 мл триэтиламина, затем с 6,4 г дифенилфосфорилазида. После того как экзотермической реакции давали возможность достигнуть 45°С и после перемешивания в течение по меньшей мере 4 ч, реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и оставляли до тех пор, пока фазы не разделились. Нижний слой отбрасывали и верхний слой промывали водой, затем разбавленным водным раствором НС1. Затем верхний слой объединяли с 10 мл 6н. водного НС1 и перемешивали при 45-65°С. Реакционную смесь концентрировали вакуумной перегонкой примерно до 10-14 мл и давали возможность кристаллизоваться при охлаждении примерно до 5°С. После сбора продукта фильтрованием, продукт промывали толуолом и повторно суспендировали в толуоле. Продукт сушили нагреванием в вакууме, получая 2,9 г (67%) белого кристаллического продукта. Продукт можно перекристаллизовать из водного НС1. Т.пл. 137°С.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6 ДМСО) δ 0,84-0,88 (перекрывающиеся д и т, 6Н), 1,03-1,13 (м, 1Н), 1,16-1,37 (м, 4Н), 1,57-1,68 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н, 1=7,17 Гц), 2,67 (дд, 1Н, 1=6,17 Гц), 3,40 (м, 1Н), 8,1 (уш.с, 3Н), 12,8 (уш.с, 1Н).
Пример 2. (38,5К)-Амино-5-метилгептановая кислота.
(8)-3,7-диметилокт-6-ениловый эфир метансульфоновой кислоты. К 8-(-)-цитронеллолу (42,8 г; 0,274 моль) и триэтиламину (91 мл, 0,657 моль) в СН2С12 (800 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (26 мл, 0,329 моль) в СН2С12 (200 мл). Спустя 2 ч, при 0°С раствор промывали 1н. НС1, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (60,5 г; 94%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 139 [100%], 143 [100%].
(К)-2,6-Диметилокт-2-ен. К (8)-3,7-диметилокт-6-ениловому эфиру метансульфоновой кислоты (60 г; 0,256 моль) в ТГФ (1 л) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (3,8 г; 0,128 моль). Через 7 ч добавляли дополнительно 3,8 г алюмогидрида лития и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 18 ч добавляли еще 3,8 г алюмогидрида лития. Спустя еще 21 ч, реакцию осторожно гасили 1н. лимонной кислотой и раствор далее разбавляли насыщенным раствором соли. Полученные в результате две фазы разделяли и органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 139 [М+Н, 100%].
(К)-4-Метилгексановая кислота. Использовали методику, аналогичную синтезу (К)-4метилгептановой кислоты, получая кислоту в виде масла (9,3 г; 56%).
ИК (пленка) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 ст-1.
МС, т/ζ (относительная интенсивность): 129 [М-Н, 100%].
(4К,58)-4-Метил-3-((К)-4-метилгексаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он. Использовали методику, аналогичную синтезу (4К,58)-4-метил-3-((К)-4-метилгептаноил)-5-фенилоксазолидин-2-она, получая ука
- 25 007504 занное в заголовке соединение в виде масла (35,7 г, 95%). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 290 [М+Н, 100].
Трет-бутиловый эфир (3 8,5К)-5-метил-3-[1-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3 -ил) метаноил] гептановой кислоты.
Следовали методике, аналогичной получению трет-бутилового эфира (38,5К)-5-метил-3-((4К,58)-4метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (7,48 г; 31%). МС, т/ζ (относительная интенсивность): 178 [100%], 169 [100%]; [α]ρ=+21,6 (с 1 в СНС13).
4-Трет-бутиловый эфир (8)-2-((К)-2-метилбутил)янтарной кислоты. К трет-бутиловому эфиру (38,5К)-5-метил-3-[1-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)метаноил]гептановой кислоты (7,26 г; 0,018 моль) в Н2О (53 мл) и ТГФ (176 мл) при 0°С добавляли предварительно смешанный раствор ЫОН (37 мл 0,8М раствора) и Н2О2 (10,57 мл 30% раствора) и раствор нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (60 мл), два слоя разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали до получения масла, которое растворяли в гептане (200 мл). Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, фильтрат сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (4,4 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС, т/ζ (относительная интенсивность): 243 [100%].
Трет-бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилгептановой кислоты. Данное соединение получали, как описано выше, начиная с 4-трет-бутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилбутил)янтарной кислоты, получая трет-бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5метилгептановой кислоты в виде масла (выход 73,3%).
'|| ЯМР (400 МГц; СИСЬ) δ 0,84 (т, 3Н, 4=7,33 Гц), 0,89 (д, 3Н, 1=6,60 Гц), 1,12-1,38 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н), 1,43-1,59 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 5,07 (т, 2Н, 1=12,95 Гц) и 7,28-7,34 (м, 5Н).
Трет-бутиловый эфир (38, 5К) -амино-5-метилгептановой кислоты. Данное соединение получали как описано выше, начиная с трет-бутилового эфира (38,8К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилгептановой кислоты вместо трет-бутилового эфира (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты, получая указанное в заголовке соединение.
'Н ЯМР (400 МГц; СОС1;) δ 0,84 (перекрывающиеся т и д, 6Н,), 1,08-1,16 (м, 2Н), 1,27-1,30 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,62 (уш.с, 2Н), 2,15 (дд, 1Н, 1=8,54 и 15,62 Гц), 2,29 (дд, 1Н, 1=4,15 и 15,37 Гц) и 3,20 (уш.с, 2Н).
Гидрохлорид (38, 5К)-амино-5-метилгептановой кислоты.
Взвесь трет-бутилового эфира (38,5К)-амино-5-метилгептановой кислоты (1,44 г; 6,69 ммоль) в 3н. НС1 кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, фильтровали горячим через целит и концентрировали досуха. Растирание полученного в результате твердого вещества в этиловом эфире давало гидрохлорид (38,5К)-3-амино-5-метилгептановой кислоты (0,95 г; 85%), т.пл. 126,3-128,3°С. Вычислено для С8Н17ЫО2-НС1-1Н2О: С: 48,65, Н: 9,29, Ν: 7,09, С1: 17,95. Найдено: С: 48,61, Н: 9,10, Ν: 7,27, С1: 17,87; МС: М+1: 160,2.
Пример 3. (38,5К)-3-Амино-5-метилнонановая кислота.
(К)-4-Метилоктановая кислота. Хлорид лития (0,39 г; 9,12 ммоль) и хлорид меди (I) (0,61 г; 4,56 ммоль) объединяли в 45 мл ТГФ при температуре окружающей среды и перемешивали 15 мин, затем охлаждали до 0°С и в это время добавляли бромид этилмагния (1М раствор в ТГФ, 45 мл, 45 ммоль). По каплям добавляли (8)-цитронеллилбромид (5,0 г; 22,8 ммоль) и раствору давали возможность медленно нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Реакцию гасили осторожным добавлением насыщ. ΝΉ4Ο (водн.) и перемешивали с Е12О и насыщ. ΝΉ4Ο (водн.) в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный (К)2,6-диметилдек-2-ен использовали без очистки. К раствору (К)-2,6-диметилдек-2-ена (3,8 г; 22,8 ммоль) в 50 мл ацетона при 0°С добавляли реагент Джонса (2,7М в Н28О4 (водн.), 40 мл, 108 ммоль) и раствору давали возможность медленно нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в те чение ночи.
Смесь распределяли между Е12О и Н2О, фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8:1 гексаны:Е1ОЛс), получая 2,14 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: ЖХМС: т/ζ 156,9 (М+). Реагент Джонса получали в виде 2,7М раствора, объединяя 26,7 г СгО3, 23 мл Н28О4 и разбавляя до 100 мл добавлением Н2О.
(4К,58)-4-Метил-3-((К)-4-метилоктаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он. К (К)-4-метилоктановой кислоте (2,14 г; 13,5 ммоль) в 25 мл СН2С12 при 0°С добавляли 3 капли ДМФА, затем оксалилхлорид (1,42 мл; 16,2 ммоль), что приводило к интенсивному выделению газа. Раствор нагревали непосредственно до температуры окружающей среды, перемешивали 30 мин и концентрировали. Тем временем к раствору оксазолидинона (2,64 г; 14,9 ммоль) в 40 мл ТГФ при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексанах; 9,3 мл; 14,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и в это время по каплям
- 26 007504 добавляли хлорангидрид кислоты в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при -78°С, затем нагревали непосредственно до температуры окружающей среды и гасили насыщ. ΝΗ4ΟΊ. Смесь распределяли между Б12О и насыщ. N4,0’1 (водн.), фазы разделяли, органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая 3,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ЖХМС: ш/ζ 318,2 (М+).
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-5-метил-3-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3карбонил)нонановой кислоты. К раствору диизопропиламина (1,8 мл; 12,6 ммоль) в 30 мл ТГФ при -78°С добавляли н-бутиллитий (1,6М раствор в гексанах; 7,6 мл; 12,1 ммоль), смесь перемешивали 10 мин и в это время по каплям добавляли (4К,58)-4-метил-3-((К)-4-метилоктаноил)-5-фенилоксазолидин-2-он (3,2 г; 10,1 ммоль) в 10 мл ТГФ. Раствор перемешивали в течение 30 мин, быстро по каплям при -50°С добавляли трет-бутилбромацетат (1,8 мл; 12,1 ммоль) и смеси давали возможность медленно нагреться до 10°С в течение 3 ч. Смесь распределяли между Б12О и насыщ. ΝΗ4ΟΊ (водн.), фазы разделяли, органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 16:1 до 8:1 гексаны:Б1ОАс), получая 2,65 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. = 84-86°С.
[α]ο23 +17,1 (с=1,00; СНС13).
4-трет-Бутиловый эфир (8)-2-((К)-2-метилгексил)янтарной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира (38,5К)-5-метил-3-((4К,58)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)нонановой кислоты (2,65 г; 6,14 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли предварительно охлажденный (0°С) раствор моногидрата БЮН (1,0 г; 23,8 ммоль) и пероксид водорода (30 мас.%, водный раствор, 5,0 мл) в 10 мл Н2О. Смесь энергично перемешивали в течение 90 мин, затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали 90 мин. Реакцию гасили при 0°С добавлением 100 мл 10% NаН8Оз (водн.), затем экстрагировали Б12О. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилнонановой кислоты. Данное соединение получали, как описано выше, исходя из 4-трет-бутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилгексил)янтарной кислоты вместо 4-трет-бутилового эфира (8)-2-((К)-2-метилпентил)янтарной кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (выход 71,6%).
1Н ЯМР (400 МГц; С1)С1;) δ 0,81 (т, 3Н, 1=4,40 Гц), 0,85 (д, 3Н, 1=6,55 Гц), 1,06-1,20 (м, 7Н), 1,36 (с, 9Н), 1,38-1,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 5,02 (м+с, 3Н) и 7,28-7,28 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир (38,5К)-3-амино-5-метилнонановой кислоты. Данное соединение получали, как описано выше, начиная с трет-бутилового эфира (38,8К)-бензилоксикарбониламино-5-метилнонановой кислоты вместо трет-бутилового эфира (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилоктановой кислоты. Выход=97%.
1Н ЯМР (400 МГц; С1)С1;) δ 0,82 (перекрывающиеся д и т, 6Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 1,09-1,36 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,47 (уш.с, 1Н), 1,80 (с, 2Н), 2,13 (дд, 1Н, 1=8,54 и 15,61 Гц) и 2,27 (дд, 1Н, 1=4,15 и 15,38 Гц).
Гидрохлорид (38,5К)-3-амино-5-метилнонановой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира (38,5К)-3амино-5-метилнонановой кислоты (1,50 г; 6,16 ммоль) в 3н. НС1 (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, фильтровали в горячем виде через целит и концентрировали до 30 мл в вакууме. Полученный в результате кристаллы собирали, промывали дополнительным количеством 3н. НС1 и сушили, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 142,5-143,3°С. Дополнительные порции получали из фильтрата, полчая 1,03 г (70,4%). Вычислено для С10Н2^О2-НС1: С: 53,68, Н: 9,91, Ν: 6,26, С1: 15,85. Найдено: С: 53,89, Н: 10,11, Ν: 6,13. МС: М+188,1.
Пример 4. (2К,4К)-2-Аминометил-4-метилгептановая кислота.
5К-Метил-3К-(48-метил-2-оксо-5К-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановая кислота. Раствор третбутилового эфира (3К,5К)-5-метил-3-((48,5К)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты (3,9 г; 9,34 ммоль) в дихлорметане (150 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (7,21 мл; 93,4 мл) и перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды. После удаления растворителей и реагента в вакууме полученный в результате остаток растирали в 100 мл гексанов, получая 3,38 г указанного в заголовке соединения (100%), т.пл. 142-143°С.
Бензиловый эфир [4К-метил-2К-(48-метил-2-оксо-5К-фенилоксазолидин-3-карбонил)гептил]карбаминовой кислоты. Раствор 5К-метил-3К-(48-метил-2-оксо-5К-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты (1,98 г; 5,48 ммоль) и триэтиламина (0,92 мл; 6,57 ммоль) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (1,2 мл; 5,48 ммоль), перемешивали 30 мин при температуре окружающей среды и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После кратковременного охлаждения реакционную смесь обрабатывали бензиловым спиртом (2,8 мл; 27,4 ммоль) и еще в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этиловым эфиром (150 мл), последовательно промывали насыщ. NаНСО3 и насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме до получения масла. Хроматография (ЖХСД, элюирование 4:1 гексаны: этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (2,0 г; 78,3%) в виде масла. МС М+1=467,1.
- 27 007504
2К-(Бензилоксикарбониламинометил)-4К-метилгептановая кислота. Раствор бензилового эфира 4Кметил-2К-(48-метил-2-оксо-5К-фенилоксазолидин-3-карбонил)гептил]карбаминовой кислоты (4,12 г; 8,83 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ:вода (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали смесью 0,8н. ЫОН (17,5 мл; 14 ммоль) и 30% Н2О2 (4,94 моль; 44 ммоль). После перемешивания реакционной смеси на холоде в течение 3 ч ее гасили взвесью №1Н8О3, (2,37 г) и №138О3 (4,53 г) в воде (30 мл) и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром (200 мл), распределяли, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили (Мд8О4). Концентрированный органический экстракт подвергали хроматографии (ЖХСД), элюируя этилацетатом, получая 1,25 г 2К-(бензилоксикарбониламинометил)4К-метилгептановой кислоты (46%). МС М+1=308,1.
Гидрохлорид (2К,4К)-2-амино-4-метилгептановой кислоты. Смесь 2К-(бензилоксикарбониламинометил)-4К-метилгептановой кислоты (1,25 г; 4,07 ммоль) и Ρй/С (20%; 0,11 г) в метаноле (50 мл) гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа) в течение 18 ч. После удаления катализатора фильтрованием растворитель выпаривали в вакууме и полученное в результате твердое вещество растирали в эфире, получая гидрохлорид (28,4К)-2-амино-4-метилгептановой кислоты (0,28 г; 40%), т.пл. 226,3-228,0°С. МС М+1=174,0. Вычислено для С.11\С);-0.111;О С: 61,75, Н: 11,06, Ν: 8,00. Найдено: С: 61,85, Н: 10,83, Ν: 8,01.
Пример 5. Гидрохлорид 2-аминометил-4,4-диметилгептановой кислоты.
Этиловый эфир 2-циано-4,4-диметилгепта-2,6-диеновой кислоты. Раствор 2,2-диметилпент-4-еналя (5,0 г; 44 ммоль), этилового эфира циануксусной кислоты (5,12 мл; 48 ммоль), пиперидина (1,3 мл; 14 ммоль) и уксусной кислоты (4,52 мл; 80 ммоль) в 170 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч в колбе, оборудованной ловушкой Дина-Старка. В ловушке собиралось несколько мл воды. Реакционную смесь охлаждали и последовательно промывали 1н. НС1, NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органические слои сушили над №28О4 и концентрировали до получения масла. Указанное масло подвергали хроматографии, элюируя 20% ΕΐΟАс в гексане, получая комбинацию двух партий, всего 8,3 г (91%).
!Н ЯМР (400 МГц; СЭС13) 1,28 (с, 6Н) , 1,32 (т, 3Н, 1=7 Гц), 2,26 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 4,27 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 5,08 (д, 1Н, 1=12 Гц), 5,10 (д, 1Н, 1=4 Гц), 5,72 (м, 1Н).
Гидрохлорид 2-аминометил-4,4-диметилгептановой кислоты. Этиловый эфир 2-циано-4,4диметилгепта-2,6-диеновой кислоты (5,88 г; 28 ммоль) растворяли в смеси 91 мл этанола и 6 мл НС1 и обрабатывали 0,4 г ΡΏ2. Реакцию проводили при давлении водорода 100 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 15 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая 3,8 г требуемого продукта этилового эфира 2-аминометил-4,4-диметилгептановой кислоты в виде масла. МС (ΑΡΟ): 216,2 (М+1)+. Полученное масло кипятили с обратным холодильником в 75 мл 6н. НС1 в течение 18 ч. По мере охлаждения реакционной смеси образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали дополнительны количеством раствора НС1 и растирали в эфире, получая чистое указанное в заголовке соединение. МС (ΑΡί’Ι): 188,1 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц; СП3ОЭ): 0,91 (9Н, м), 1,30 (5Н, м), 1,81 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц, 14,4 Гц), 2,72 (1Н, м), 3,04 (2Н, м).
Вычислено для С10Н2^О2-НС1: С: 53,68, Н: 9,91, Ν: 6,26, С1: 15,85. Найдено: С: 53,83, Н: 10,15, Ν: 6,22, С1: 15,40. Т.пл. 229,5-231,0°С.
Пример 6. (8)-3-Амино-5,5-диметилоктановая кислота.
3- (4,4-Диметилгептаноил)-(К)-4-метил-(8)-5-фенилоксазолидин-2-он. Раствор 4,4-диметилгептановой кислоты (1,58 г; 10 ммоль) и триэтиламина (4,6 мл) в 50 мл ТГФ охлаждали до 0°С и обрабатывали 2,2-диметилпропионилхлоридом (1,36 мл). Через один час добавляли 4К-метил-58-фенилоксазолидин-2он (1,95 г; 11 ммоль) и хлорид лития (0,47 г; 11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали и тщательно промывали дополнительным количеством ТГФ. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая маслянистое твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяли в 200 мл БьО. последовательно промывали насыщенным NаНСΟ3, 0,5н. НС1 и насыщенным раствором №С1, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (3,0 г; 95%).
Ή ЯМР (400 МГц; СЭС13): 0,73-0,84 (м, 12Н), 1,10-1,22 (м, 4Н), 1,46-1,54 (м, 2Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н, 1=7 Гц), 5,59 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,22-7,37 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир 5,5-диметил-(8)-3-((К)-4-метил-2-оксо-(8)-5-фенилоксазолидин-3-карбонил) октановой кислоты. Согласно примеру 1 5,07 г (16 ммоль) 3-(4,4-диметилгептаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она, 18 мл (1н., 18 ммоль) раствора №1НМЭ8 и 4,72 мл (32 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты давали 3,40 г (49,3%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. Т.пл.: 83-85°С.
4- трет-Бутиловый эфир (8)-2-(2,2-диметилпентил)янтарной кислоты. Согласно примеру 1 3,4 г (7,9 ммоль) трет-бутилового эфира 5,5-диметил-3-(4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил) октановой кислоты, 16 мл (12,8 ммоль) 0,8н. ЫОН и 4,5 мл 30% Н2О2 давали 2,42 г (>100%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
- 28 007504
Ή ЯМР (400 МГц; СПС13): 0,77-0,82 (м, 9Н), 1,14-1,29 (м, 5Н), 1,42 (с, 9Н), 1,77 (дд, 1Н, 1=8 Гц, 16 Гц), 2,36 (дд, 1Н, 1=6 Гц, 16 Гц), 2,59 (дд, 1Н, 1=8 Гц, 16 Гц), 2,75-2,85 (м, 1Н).
трет-Бутиловый эфир (8)-3-бензилоксикарбониламино-5,5-диметилоктановой кислоты. Согласно примеру 1 2,14 г (7,9 ммоль) 4-трет-бутилового эфира 2-(2,2-диметилпентил)янтарной кислоты, 1,7 мл ΌΡΡΑ, 1,1 мл Εΐ3Ν и 2,4 4 мл ВпОН давали 1,63 г (54,8% в две стадии) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц; СПС13): 0,78-0,89 (м, 9Н), 1,10-1,30 (м, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 2,39 (т, 2Н, 1=5 Гц), 4,954,05 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,22-7,30 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир (8)-3-амино-5,5-диметилоктановой кислоты. Согласно примеру 1 1,63 г третбутилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-5,5-диметилоктановой кислоты и 0,2 г 20% Г6/С давали указанное в заголовке соединение. МС, т/ζ, 244,2 (М+1)+.
Гидрохлорид (8)-3-амино-5,5-диметилоктановой кислоты. Согласно примеру 1 трет-бутиловый эфир 3-амино-5,5-диметилоктановой кислоты обрабатывали 3н. НС1, получая 286 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МС (ΑΡΟ), т/ζ, 188,1 (М+1)+. 186,1 (М-1)+. Вычислено для С10Н2^О2-НС1-0,12Н2О: С: 53,17, Н: 9,92, Ν: 6,20, С1: 15,69. Найдено: С: 53,19, Н: 10,00, Ν: 6,08, С1: 15,25.
α=+20° (МеОН). Т.пл.: 194,2-195,2°С.
Пример 7. 2-Аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовая кислота.
Этиловый эфир 2-циано-3-(1-метилциклопропил)акриловой кислоты. К 1-метилциклопропанметанолу (А16пе11; 1,13 мл; 11,6 ммоль) в 50 мл СН2С12 добавляли нейтральную окись алюминия (2,5 г) и затем РСС (2,5 г; 11,6 ммоль) и смесь перемешивали 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через 1-см слой силикагеля в вакууме и промывали ЕьО. Фильтрат концентрировали до общего объемы примерно 5 мл. К остатку добавляли ТГФ (10 мл), этилцианоацетат (1,2 мл; 11,3 ммоль), пиперидин (5 капель) и, наконец, уксусную кислоту (5 капель). Все вместе перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем распределяли между Е!2О и насыщ. водн. NаНСΟ3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (10^-15% ΕΐΟΑс/гексаны) давала 0,53 г (25%) сложного эфира в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Вычислено для ΟΙΕΧΌ.·: С: 67,02, Н: 7,31, Ν: 7,82. Найдено: С: 66,86, Н: 7,47, Ν: 7,70.
Этиловый эфир 2-аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовой кислоты. К этиловому эфиру 2-циано-3-(1-метилциклопропил)акриловой кислоты (0,45 г; 2,51 ммоль) в 16 мл смеси Е!ОН:ТГФ (1:1) добавляли Ка№ (0,4 г) и смесь гидрировали в аппарате Парра при 48 фунт/кв.дюйм в течение 15,5 ч. Затем добавляли катализатор Пирлмана (0,5 г) и гидрирование продолжали еще в течение 15 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография остатка 2^3^4^5^6^8% МеОН/СН2С12 давала 0,25 г (54%) сложного аминоэфира в виде бесцветного масла. ЖХМС: т/ζ 186,1 (М+1).
2-Аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовая кислота. К раствору этилового эфира 2аминометил-3-(1-метилциклопропил)пропионовой кислоты (0,25 г; 1,35 ммоль) в 10 мл метанола при 0°С добавляли 10% водн. №1ОН (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали, чтобы удалить метанол. Остаток охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 конц. НС1. После обеспечения возможности нагреться до температуры окружающей среды смесь наносили на ионообменную смолу 0О\УЕХ-50\УХ8-100 и элюировали Н2О до нейтральной по лакмусу. Элюирование продолжали 5% водн. ХН4ОН (100 мл) и щелочные фракции концентрировали, получая 0,15 г (71%) аминокислоты в виде бесцветного твердого вещества. ЖХМС: т/ζ 158,0 (М+1).
Пример 8. (38,5К)-3-Амино-5-метилоктановая кислота.
трет-Бутиловый эфир (58)-5-метилокта-2,6-диеновая кислота. К раствору этилового эфира (8)-3метилгекс-4-еновой кислоты {этиловый эфир (8)-3-метилгекс-4-еновой кислоты получали из (8)-транс-3пентен-2-ола [Ыапд, 1.; Ноаг6, ЭЛУ.; Уап КЬаи, V.; МагйпеШ, М.1.; Мойег, Ε.Ό.; Мооге, КВ.; Тш8, М.А. 1. Огд. СЬет.. 1999, 64, 1459] посредством перегруппировки Джонсона-Клайзена с триэтилортоацетатом согласно опубликованному в литературе протоколу [Н111, К.К.; 8отап, К.; 8а^а6а, 8., 1. Огд. Сйет., 1972, 37, 3737]} (1,0 г; 6,4 ммоль) в 30 мл толуола при -78°С по каплям в течение 5 мин добавляли ΌΙΒΑΉ (1,0М в ТГФ; 6,4 мл). Смесь перемешивали при -78°С 45 мин и в это время добавляли 5 капель метанола, что приводило к интенсивному выделению Н2. Метанол добавляли до тех пор, пока наблюдалось выделение газа (примерно 5 мл). В это время холодную баню убирали и добавляли примерно 5 мл насыщ. водн. тартрата Ха'К'. Когда смесь достигала комнатной температуры добавляли дополнительное количество насыщ. водн. тартрата №'К' и ЕеО и перемешивание продолжали до тех пор, пока фазы не станут наиболее четкими (примерно 1 ч). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали до общего объема примерно 10 мл из-за беспокойства по поводу летучести. Неочищенную смесь объединяли с дополнительной партией альдегида, полученной из 10 ммоль сложного эфира описанным выше способом, и все вместе использовали без очистки. К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) в 25 мл ТГФ по каплям добавляли трет-бутил-Р,Р-диметилфосфоноацетат (3,0 мл; 15 ммоль) в течение 1 ч так, чтобы контролировать выделение Н2. После завершения добавления быстро по каплям добавляли неочищенный альдегид в толуоле
- 29 007504 (общий объем примерно 20 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь распределяли между Е!2О и насыщ. водн. ИН4С1, фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§04) и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (0^3^5 % ЕЮАс/гексаны) давала 1,0 г (29%, две стадии) ненасыщенного сложного эфира в виде бледно-желтого масла.
’Н ЯМР (СЛС13) δ 6,75 (м, ’Н), 5,66 (м, ’Н), 5,30 (м, 2Н), 2,03-2,29 (м, 3Н), 1,58 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
трет-Бутиловый эфир (3К,58)-3-[бензил-(1-фенилэтил)амино]-5-метилокт-6-еновой кислоты. К раствору (8)-(-)-Ы-бензил-а-метилбензиламина (0,60 мл; 2,85 ммоль) в 9,0 мл ТГФ при -78°С быстро по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М в гексанах, 1,6 мл), получая насыщенную розовую окраску. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и в это время медленно по каплям добавляли трет-бутиловый эфир (58)-5-метилокта-2,6-диеновой кислоты (0,5 г; 2,38 ммоль) в 1,0 мл ТГФ, получая в результате бледную желтовато-коричневую окраску, которая темнела в течение 3 ч. Смесь перемешивали 3 ч при -78°С, затем гасили насыщ. водн. ИН4С1. Смеси давали возможность нагреться до КТ и перемешивали в течение ночи, затем распределяли между ЕЮАс и насыщ. водн. ИН4С1. Фазы концентрировали и органическую фазу сушили (Мд8О4) и разделяли. Флэш-хроматография остатка (3^5% ЕЮАс/гексаны) давала 0,52 г (52%) сложного аминоэфира в виде желтого масла.
’Н ЯМР (СЛС13) δ 7,34 (м, 2Н), 7,20 (м, 8Н), 5,27 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,72 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,41 (д, 1=14,9 Гц, ’Н), 3,27 (м, ’Н), 2,38 (м, ’Н), 1,98 (дд, 1=3,7, 14,2 Гц, ’Н), 1,81 (дд, 1=9,3, 14,4 Гц, ’Н), 1,54 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 1,32 (с, 9Н), 1,24 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,99 (м, 2Н), 0,74 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
(38,5К)-3-Амино-5-метилоктановая кислота. К раствору трет-бутилового эфира (3К,58)-3-[бензил(1-фенилэтил)амино]-5-метилокт-6-еновой кислоты (0,92 г; 2,18 ммоль) в 50 мл МеОН добавляли 20% Рб/С (0,20 г) и смесь гидрировали в аппарате Парра при 48 фунт/кв.дюйм в течение 23 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. К неочищенному сложному аминоэфиру в 10 мл СН2С12 добавляли 1,0 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в минимальном количестве Н2О и наносили на ионообменную смолу ЛО\УЕХ-50\УХ8-100. Колонку элюировали Н2О вплоть до нейтральной по лакмусу, затем продолжали 5% водн. ЫН4ОН (100 мл). Щелочные фракции концентрировали, получая 0,25 г (66%, две стадии) аминокислоту в виде не совсем белого твердого вещества.
’Н ЯМР (СЛ3ОЛ) δ 3,41 (м, ’Н), 2,36 (дд, 1=5,1, 16,6 Гц, ’Н), 2,25 (дд, 1=8,1, 16,6 Гц, ’Н), 1,42 (м, 2Н), 1,24 (м, ’Н), 1,12 (м, 2Н), 1,00 (м, ’Н), 0,73 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,68 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС: т/ζ 172,1 (М-1).
Пример 9. 2-Аминометил-8-метилнонановая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, чтобы получить 2-аминометил-8-метилнонановую кислоту из 6-метил-1-гептанола, т/ζ 202,1 (М+).
2-Аминометил-4,8-диметилнонановая кислота.
(К)-2,6-диметилгептан-1-ол. Магниевые стружки (2,04 г; 84 ммоль) и кристалл йода суспендировали в 5 мл ТГФ для добавления 1-бром-3-метилбутана (0,3 мл, точно). Смесь нагревали, чтобы начать образование реактива Гриньяра. Остающийся 1-бром-3-метилбутан (8,63 мл; 72 ммоль) разбавляли в ТГФ (60 мл) и добавляли по каплям. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и охлаждали до -5°С. По каплям добавляли раствор хлорида меди (1,21 г; 9 ммоль) и Ь1С1 (0,76 г; 18 ммоль) в ТГФ (50 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 мин и по каплям добавляли (К)-3-бром-2-метилпропанол в ТГФ (20 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Смеси давали возможность медленно достичь температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили гидроксидом аммония и водой. Смесь разбавляли ЕЮАс и экстрагировали 3x20 мл ЕЮАс. Органическую часть промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле (90/10 гексан/ЕЮАс), получая 2,67 г (К)-2,6-диметилгептан-1-ола.
(К)-1-йод-2,6-диметилгептан. К смеси трифенилфосфина на подложке (6,55 г; 19,67 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляли йод (4,99 г; 19,67 ммоль) и имидазол (1,33 г; 19,67 ммоль). Смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 ч и охлаждали до 0°С для добавления по каплям (К)-2,6-диметилгептан-1-ола в СН2С12 (5 мл). Смеси давали возможность достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, в это время смесь фильтровали через слой целлита и твердые вещества промывали СН2С12. Фильтрат концентрировали и грубый продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая (К)-1-йод-2,6-диметилгептан (2,44 г).
Трет-бутиловый эфир (4К)-4,8-диметилнонановой кислоты. К диизопропиламину (0,827 мл, 5,9 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляли пБиЫ (2,65 мл 2,6М раствора в пентане). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем добавляли трет-бутилацетат (0,8 мл; 5,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли (К)-1-йод-2,6-диметилгептан (0,3 г; 1,18 ммоль) и НМРА (1,5 мл) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и давали возможность медленно достичь температуры окружающей среды в течение ночи, затем нагревали при 35°С, чтобы дове
- 30 007504 сти реакцию до завершения. Реакцию гасили добавлением хлорида аммония (насыщенный водный раствор) и смесь экстрагировали ЕЮЛе (2x10 мл). Органические части объединяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (98/2 гексан/ΕΐΟΑс) давала 0,25 г трет-бутилового эфира (4В)-4,8-диметилнонановой кислоты.
(4В)-4,8-диметилнонановая кислота. Трет-бутиловый эфир (4В)-4,8-диметилнонановой кислоты в 25 мл СН2С12 при 0°С обрабатывали ТФУ (6 мл). Смеси давали возможность достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли выпариванием на роторном испарителе и смесь очищали хроматографией на силикагеле (95/5 гексан/ΕΐΟΑс), получая 0,962 г (4В)-4,8диметилнонановой кислоты, т/ζ 185 (М-).
3-(4В,8-Диметилнонаноил)-4(§)-метил-5(К)-фенилоксазолидин-2-он. Использовали методику, аналогичную получению (4К.,58)-4-метил-3(В)-4-метилгептаноил-5-оксазолидин-2-она, получая 3-(4В,8диметилнонаноил)-4(8)-метил-5(В)-фенилоксазолидин-2-он (1,35 г), т/ζ 346,5 (М+).
Бензиловый эфир [4В,8-диметил-2В-(4В-метил-2-оксо-5В-фенилоксазолидин-3 -карбонил)нонил] карбаминовой кислоты: К раствору 3-(4(В),8-диметилнонаноил)-4(8)-метил-5(В)-фенилоксазолидин-2она (1,05 г; 3,04 ммоль) в СН2С12 (12 мл) и Т1С14 (3,04 мл 1М раствора в СН2С12) добавляли диизопропилэтиламин (0,55 мл; 3,19 ммоль) при -20°С. Полученный в результате темно-красный раствор перемешивали при -20°С в течение 30 мин перед добавлением раствора Ν-метоксиметилбензилкарбамата (0,652 г; 3,34 ммоль) в СН2С12 (3,5 мл) и Т1С14 (3,34 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали СН2С12 (3x15 мл). Органические части объединяли и промывали 1н. НС1 и нейтрализовали ΝαΟΗ с последующей промывкой насыщенным раствором соли. Органическую часть сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (95/5 гексан/ΕΐΟΑс), получая 0,555 г бензилового эфира [4В,8-диметил-2В-(4К.-метил-2-оксо-5В-фенилоксазолидин-3-карбонил)нонил]карбаминовой кислоты.
2(В)-(Бензилоксикарбониламинометил)-4(В),8-диметилнонановая кислота. Использовали методику, аналогичную получению трет-бутилового эфира (8)-2-((В)-2-метилпентил)янтарной кислоты, получая 0,198 г 2(В)-(бензилоксикарбониламинометил)-4(В),8-диметилнонановую кислоту.
2-Аминометил-4,8-диметилнонановая кислота. 2(В)-(Бензилоксикарбониламинометил)-4(В),8диметилнонановую кислоту (0,148 г; 0,566 ммоль) обрабатывали водородом в присутствии 20% Рб/С, получая 0,082 г 2-аминометил-4,8-диметилнонановой кислоты после фильтрования и очистки хроматографией на силикагеле (85/15 СН2С12/МеОН). т/ζ 216,3 (М+).
Пример 10. 2-Аминометил-4,4,8-триметилнонановая кислота.
Метиловый эфир 2,2,6-триметилгептановой кислоты. К диизопропиламину (1,54 мл; 11,03 ммоль) в ТГФ (22 мл) при -78°С добавляли пВиЫ (6,89 мл 1,6М раствора в гексане). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С с последующим добавлением метилизобутирата (0,97 мл; 8,48 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли 1-йод-4-метилпентан (1,8 г; 8,48 ммоль) и ИМРи (0,55 мл; 4,24 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и давали возможность медленно достичь температуры окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением хлорида аммония (насыщенный водный раствор) и смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (2x10 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (99/1 гексан/ΕΐΟΑс) давала 1,57 г метилового эфира 2,2,6-триметилгептановой кислоты.
2.2.6- Триметилгептан-1-ол. Метиловый эфир 2,2,6-триметилгептановой кислоты (1,97 г; 10,6 ммоль) переносили в толуол (65 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ΌίΒΑΓΗ (12,7 мл 1н. раствора в толуоле). Через 45 мин добавляли 1,5 мл ΌίΒΑΓΗ. Через 2 ч реакцию гасили добавлением 15 мл МеОН при -78°С. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и снова затем охлаждали до -78°С для добавления 10 мл 1н. ΗΟ. Смесь экстрагировали ΕΐΟΑс (3x15 мл). Объединенные органические части промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле (95/5 гексан/ΕΐΟΑс), получая 2,2,6триметилгептан-1-ол (0,88 г), т/ζ 159 (М+).
2.2.6- Триметилгептаналь. Хлорхромат пиридиния (РСС, 4,17 г; 19,4 ммоль) объединяли с нейтральной окисью алюминия (14,6 г) в СЩС12 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Спирт разбавляли в СЩС12 и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор фильтровали через слой диоксида кремния и твердые вещества промывали СЩС12. Фильтрат упаривали, получая 1,05 г 2,2,6-триметилгептаналя, т/ζ 157 (М+), который продолжали использовать без дальнейшей очистки.
Бензиловый эфир 2-циано-4,4,8-триметилнон-2-еновой кислоты. К смеси 2,2,6-триметилгептаналя (1,05 г; 6,73 ммоль), пиперидина (0,19 мл; 2,01 ммоль) и бензилцианоацетата (1,29 г; 7,4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,72 г; 12,1 ммоль). Колбу снабжали ловушкой ДинаСтарка и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали разбавленной ΗΓΊ и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором соли и сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Оста
- 31 007504 точное масло очищали хроматографией на силикагеле (98/2 гексан/БЮЛс), получая 1,3 г бензилового эфира 2-циано-4,4,8-триметилнон-2-еновой кислоты, т/ζ 314 (М+).
2-Аминометил-4,4,8-триметилнонановая кислота. Бензиловый эфир 2-циано-4,4,8-триметилнин-2еновой кислоты (1,3 г; 4,14 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали водородом в присутствии 20% Ρά/С, получая смесь цианокислоты и сложного цианометилового эфира. Смесь очищали хроматографией на силикагеле, получая 278 мг 80105x41-1-2. Затем кислоту обрабатывали водородом в присутствии N1 Ренея в ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ, получая 0,16 г 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, т/ζ 230,3 (М+).
Пример 11. 2-Аминометил-4-этилоктановая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, чтобы получить 2-аминометил-4-этилоктановую кислоту из 2-этилгексаналя, т/ζ 202,1 (М+).
Пример 12. 2-Аминометил-4-этил-8-метилнонановая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, чтобы получить 2-аминометил-8-метилнонановой кислоты из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенилциклопропилкарбоксилата, т/ζ 230,2 (М+).
Пример 13. 3-Амино-2-[1-(4-метилпентил)циклопропилметил]пропионовая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметилнонановой кислоты, чтобы получить 2-аминометил-8-метилнонановую кислоту из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенилциклопропилкарбоксилата, т/ζ 228,2 (М+).
Пример 14. 2-Аминометил-4-этилгексановая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,8-диметилнонановой кислоты, чтобы получить 2-аминометил-4-этилгексановую кислоту из 4-этилгексановой кислоты, т/ζ 174,1.
Пример 15. 3(8)-Амино-3,5-диметилгептановая кислота.
(1,3-Диметилпентилиден)амид 2-метилпропан-2(8)-сульфиновой кислоты. Раствор (8)-(-)-2-метил2-пропансульфонамида (500 мг; 4,1 ммоль), 4-метил-2-гексанон (470 мг; 4,1 ммоль) и этоксида титана (IV) (1,7 мл; 8,3 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного раствора соли при быстром перемешивании. Полученный в результате раствор фильтровали через целит и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Полученное в результате масло очищали хроматографией на силикагеле (25% ΕΐОΑс в гексане), получая 575 мг (1,3-диметилпентилиден)амид 2-метилпропан-2(8)сульфиновой кислоты в виде желтого масла.
Метиловый эфир 3,5-диметил-3-(2-метилпропане-2(8)-сульфиниламино)гептановой кислоты. К раствору бис(триметилсилил)амида лития при -78°С (5,1 мл 1М раствора в ТГФ) в ТГФ (6 мл) по каплям добавляли метилацетат (0,41 мл; 5,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляли раствор триизопропоксида хлортитана (2,5 мл; 10 ммоль) в ТГФ (3 мл). Через 1 ч по каплям при -78°С добавляли (1,3-диметилпентилиден)амид 2-метилпропан-2(8)-сульфиновой кислоты (560 мг; 2,6 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч и затем гасили добавлением 10 мл раствора хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 10 мл воды и фильтровали. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали. Полученное в результате масло очищали хроматографией на силикагеле (30% ΕΐОΑс в гексане), получая 360 мг метилового эфира 3,5-диметил-3-(2-метилпропан-2(8)-сульфиниламино)гептановой кислоты.
3(8)-Амино-3,5-диметилгептановая кислота. Метиловый эфир 3,5-диметил-3-(2-метилпропан-2(8)сульфиниламино)гептановой кислоты (360 мг; 1,2 ммоль) растворяли в 6н. НС1 (2 мл) и диоксане (2 мл) и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ΕΐОΑс (15 моль). Органическую часть очищали ионообменной хроматографией, получая 3(8)-амино-3,5-диметилгептановую кислоту (270 мг) и затем повторно очищали хроматографией на силикагеле (70:25:5 СН2С12/ΜеОН/NН4ОН), получая 203 мг 3(8)-амино-3,5-диметилгептановой кислоты в виде белого твердого вещества, т/ζ 174 (09Η19Ν02+Η).
Пример 16. 3(8)-Амино-3,5-диметилнонановая кислота.
Использовали методику, аналогичную получению 3(8)-амино-3,5-диметилгептановой кислоты, чтобы получить 3(8)-амино-3,5-диметилнонановую кислоту, т/ζ 202,1 (^ιΗ23Ν02+Η).
Примеры фармацевтических композиций
В следующих примерах термин «активное соединение» или «активный ингредиент» относится к подходящей комбинации или отдельной составной части в виде лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 и/или фармацевтически приемлемой соли или сольвата согласно данному изобретению.
ί). Композиции таблеток.
Следующие композиции А и В можно получить влажным гранулированием ингредиентов (а)-(с) и (а)-(б) с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
- 32 007504
Композиция А.
мг/таблетка мг/таблетка
(а) Активный ингредиент 250 250
(Ь) Лактоза В.Р. 210 26
(с) Гликолят крахмала натрия 20 12
(б) Повидон В.Р. 15 9
(е) Стеарат магния 5 3
500 300
Композиция В.
мг/таблетка мг/таблетка
(а) Активный ингредиент 250 250
(Ь) Лактоза В.Р. 15 150
(с) Авицел РН 101 60 26
(б) Гликолят крахмала натрия 20 12
(е) Повидон В.Р. 15 9
(1) Стеарат магния 5 3
500 300
Композиция С.
мг/таблетка
Активный ингредиент 100
Лактоза 200
Крахмал 50
Повидон 5
Стеарат магния 4
359
Следующие композиции Ό и Е можно получить прямым прессованием смешанных ингредиентов. Лактоза, используемая в составе Е, относится к типу для прямого прессования.
Композиция Ό.______________________________________________________
мг/таблетка
Активный ингредиент 250
Стеарат магния 4
Предварительно желатинизированный крахмал ΝΡ15 146
400
Композиция Е.
мг/таблетка
Активный ингредиент 250
Стеарат магния 5
Лактоза 145
Авицел 100
500
Композиция Р (композиция контролируемого высвобождения).
мг/таблетка
(а) Активный ингредиент 500
(Ь) Гидроксипропилметилцеллюлоза (Ме1йосе1 К4М Ргешшт) 112
(с) Лактоза В.Р. 53
(б) Повидон В.Р.С. 28
(е) Стеарат магния 7
700
Композиция может быть получена влажным гранулированием ингредиентов (а)-(с) с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
Композиция С (таблетка с энтеропокрытием).
- 33 007504
Таблетки с энтеропокрытием композиции С можно приготовить, покрывая таблетки растворимым в кишечнике полимером в количестве 25 мг/таблетка, таким как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты (эудрагит Ь). За исключением эудрагита Ь, указанные полимеры также должны содержать 10% (от массы используемого количества полимера) пластификатора, чтобы предотвратить образование трещин в мембране при применении или хранении. Подходящие пластификаторы включают диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Композиция Н (таблетка с энтеропокрытием контролируемого высвобождения).
Таблетки с энтеропокрытием композиции Р можно приготовить покрывая таблетки растворимым в кишечнике полимером в количестве 50 мг/таблетка, таким как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты (эудрагит Ь). За исключением эудрагита Ь, указанные полимеры также должны содержать 10% (от массы используемого количества полимера) пластификатора, чтобы предотвратить образование трещин в мембране при применении или хранении. Подходящие пластификаторы включают диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(ίί). Композиции в капсулах.
Композиция А.
Капсулы можно приготовить смешиванием ингредиентов композиции Ό, указанной выше, и заполнением состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул полученной в результате смесью. Композиция В (ниже) может быть приготовлена подобным образом.
Композиция В.
мг/капсула
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Лактоза В.Р. 143
(с) Гликолят крахмала натрия 25
(б) Стерат магния 2
420
Композиция С.
мг/капсула
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Макрогол 4000 ВР 350
600
Капсулы могут быть приготовлены плавлением макрогола 4000 ВР, диспергированием активного ингредиента в расплаве и наполнением состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул полученным составом.
Композиция Э.________________________________________________________
мг/капсула
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Лецитин 100
(с) Арахисовое масло 100
450
Капсулы могут быть приготовлены диспергированием активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и наполнением мягких эластичных желатиновых капсул дисперсией.
Композиция Е (капсула контролируемого высвобождения).___________________
мг/капсула
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(с) Лактоза В.Р. 125
(б) Этилцеллюлоза 13
513
Состав капсулы контролируемого высвобождения может быть приготовлен экструзией смешанных ингредиентов (а)-(с) с использованием экструдера, затем придания им сферической формы и сушки экструдата. Высушенные шарики покрывают мембраной для контролируемого высвобождения (б) и ими наполняют состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы.
Композиция Р (растворимые в кишечнике капсулы).
- 34 007504
мг/капсула
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(с) Лактоза В. Р. 125
(й) Ацетатфталат целлюлозы 50
(е) Диэтилфталат 5
555
Композиция растворимых в кишечнике капсул может быть приготовлена экструзией смешанных ингредиентов (а)-(с) с использованием экструдера, затем придания им сферической формы и сушки экструдата. Высушенные шарики покрывают растворимой в кишечнике мембраной (й), содержащей пластификатор (е) и наполняют состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы.
Композиция С (капсулы контролируемого высвобождения с растворимым энтеропокрытием).
Растворимые в кишечнике капсулы композиции Е можно приготовить, покрывая шарики контролируемого высвобождения растворимым в кишечнике полимером в количестве 50 мг/капсула, таким как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты (эудрагит Ь). За исключением эудрагита Ь, указанные полимеры также должны содержать 10% (от массы используемого количества полимера) пластификатора, чтобы предотвратить образование трещин в мембране при применении или хранении. Подходящие пластификаторы включают диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(ίίί). Композиция для внутривенной инъекции.
Активный ингредиент 0,200 г
Стерильный апирогенный фосфатный буфер (рН 9,0) До 10 мл
Активный ингредиент растворяют в большей части фосфатного буфера при 35-40°С, затем доводят до объема и фильтруют через стерильный фильтр с микропорами в стерильные стеклянные флаконы объемом 10 мл (тип 1), которые герметично закрывают стерильными пробками и дополнительными укупорочными средствами.
(ίν). Композиция для внутримышечной инъекции.__________________________
Активный ингредиент 0,20 г
Бензиловый спирт 0,10 г
Г люкофурол 7 5 1,45 г
Вода для инъекций с.|.8. До 3,00 мл
Активный ингредиент растворяют в глюкофуроле. Затем добавляют бензиловый спирт и растворяют и добавляют воду до 3 мл. Затем смесь фильтруют через фильтр с микропорами и герметично закрывают в стерильных стеклянных флаконах объемом 3 мл (тип 1).
(ν). Композиция сиропа.___________________________________________________
Активный ингредиент 0,25 г
Раствор сорбита 1,50 г
Глицерин 1,00 г
Бензоат натрия 0,005 г
Корригент 0,0125 мл
Очищенная вода д.8. До 5,0 мл
Бензоат натрия растворяют в части очищенной воды и добавляют раствор сорбита. Добавляют и растворяют активный ингредиент. Полученный в результате раствор смешивают с глицерином и затем доводят до требуемого объема очищенной водой.
(νί). Композиция суппозитория.______________________________________________
мг/суппозиторий
Активный ингредиент 250
Твердый жир, ВР (^йер8о1 Н15-Эупатй №Ве1) 1770
2020
Одну пятую ^1!ер§о1 Н15 расплавляют в сосуде с паровой рубашкой при максимальной температуре 45°С. Активный ингредиент просеивают через сито 200 меш и добавляют к расплавленной основе при перемешивании, используя 81Кегаоп, снабженный режущей головкой, до достижения равномерной дисперсии. Поддерживая смесь при 45°С, добавляют остальной ^1!ер8о1 Н15 к суспензии, которую перемешивают, чтобы обеспечить гомогенность смеси. Затем всю суспензию пропускают через сито 250 меш из
- 35 007504 нержавеющей стали и, непрерывно перемешивая, дают остыть до 40°С. При температуре 38-40°С аликвотами смеси по 2,02 г наполняют подходящие пластмассовые формы и суппозиториям дают возможность остыть до комнатной температуры.
(νίί). Композиция пессария._____________________________________________________
мг/пессарий
Активный ингредиент (63 меш) 0,25 г
Безводная декстроза 380
Картофельный крахмал 363
Стеарат магния 7
1000
Указанные выше ингредиенты непосредственно смешивают и пессарии готовят прессованием полученной в результате смеси.
(νίίί). Трансдермальная композиция.
Активный ингредиент 250 мг
Спирт υ8Ρ 0,1 мл
Гидроксиэтилцеллюлоза
Активный ингредиент и спирт υδΡ желатинизируют гидроксиэтилцеллюлозой и упаковывают в трансдермальное устройство с площадью поверхности 10 см2.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация, содержащая синергическое соотношение лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 или фармацевтически приемлемой соли или сольвата любого из них.
  2. 2. Комбинация по п.1, в которой лиганд альфа-2-дельта выбран из габапентина, прегабалина, [(1Я,5К,68)-6-(аминометил)бицикло [3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты, 3 -(1 аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и С-[1-(1Н-тетразол-5илметил)циклогептил]метиламина, (38,48)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты, (1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты, (38,5К)-3-аминометил-5метилоктановой кислоты, (38,5К)-3-амино-5-метилгептановой кислоты, (38,5К)-3-амино-5метилнонановой кислоты и (38,5К)-3-амино-5-метилоктановой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  3. 3. Комбинация по п.1 или 2, в которой лигандом альфа-2-дельта является габапентин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  4. 4. Комбинация по п.1 или 2, в которой лигандом альфа-2-дельта является прегабалин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  5. 5. Комбинация по любому из пп.1-4, в которой ингибитор ΡΌΕ5 выбран из
    5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -б] пиримидин-7-она (силденафила);
    (6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-диона (тадалафила, 1С-351);
    2-[2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-ил-1 -сульфонил)фенил]-5 -метил-7-пропил-3Н-имидазо [5,1£][1,2,4]триазин-4-она (варденафила);
    5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7-она;
    5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7-она и
    1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3пиридилсульфонил }-4-этилпиперазина или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  6. 6. Комбинация по любому из пп.1-5, в которой ингибитором ΡΌΕ5 является силденафил или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  7. 7. Комбинация по любому из пп.1-5, в которой ингибитором ΡΌΕ5 является варденафил или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  8. 8. Комбинация по любому из пп.1-5, в которой ингибитором ΡΌΕ5 является тадалафил или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  9. 9. Применение комбинации по любому из пп.1-8 для терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли.
  10. 10. Применение по п.9, где болью является невропатическая боль.
  11. 11. Комбинация, содержащая лиганд альфа-2-дельта, за исключением габапентина, прегабалина и соединений формул (ί)-(χχν)
    - 36 007504 и ингибитор ΡΌΕ5.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество комбинации по любому из пп.1-8 вместе с подходящим эксципиентом или носителем.
  13. 13. Синергическая комбинация для введения человеку, содержащая лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в мас./мас.-диапазоне комбинации, который соответствует диапазону синергической комбинации порядка от 1:1 до 10:1 мас.ч. на модели ССТиндуцированной статической аллодинии крыс.
  14. 14. Синергическая комбинация для введения человеку, содержащая лиганд альфа-2-дельта и ингибитор ΡΌΕ5 или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты по любому из пп.1-8, в которых диапазоны доз лиганда альфа-2-дельта и ингибитора ΡΌΕ5 соответствуют синергическому диапазону доз
EA200500207A 2002-08-15 2003-08-04 Синергическая комбинация лиганда альфа-2-дельта и ингибитора pde5 для применения при лечении боли EA007504B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0219024.7A GB0219024D0 (en) 2002-08-15 2002-08-15 Synergistic combinations
PCT/IB2003/003476 WO2004016259A1 (en) 2002-08-15 2003-08-04 Synergistic combination of an alpha-2-delta ligand and a pdev inhibitor for use in the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500207A1 EA200500207A1 (ru) 2005-08-25
EA007504B1 true EA007504B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=9942388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500207A EA007504B1 (ru) 2002-08-15 2003-08-04 Синергическая комбинация лиганда альфа-2-дельта и ингибитора pde5 для применения при лечении боли

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP1536782B1 (ru)
JP (1) JP2006502139A (ru)
KR (2) KR20050042154A (ru)
CN (1) CN1674884A (ru)
AP (1) AP2005003227A0 (ru)
AR (1) AR040871A1 (ru)
AT (1) ATE359775T1 (ru)
AU (1) AU2003249476B2 (ru)
BR (1) BR0313484A (ru)
CA (1) CA2495433A1 (ru)
CR (1) CR7687A (ru)
DE (1) DE60313330T2 (ru)
DK (1) DK1536782T3 (ru)
EA (1) EA007504B1 (ru)
EC (1) ECSP055593A (ru)
ES (1) ES2285230T3 (ru)
GB (1) GB0219024D0 (ru)
GE (1) GEP20084366B (ru)
GT (1) GT200300173A (ru)
HN (1) HN2003000247A (ru)
HR (1) HRP20050136A2 (ru)
IL (1) IL166415A0 (ru)
IS (1) IS7643A (ru)
MA (1) MA27381A1 (ru)
MX (1) MXPA05001835A (ru)
NO (1) NO20050782L (ru)
NZ (1) NZ537818A (ru)
OA (1) OA12899A (ru)
PA (1) PA8577301A1 (ru)
PE (1) PE20040992A1 (ru)
PL (1) PL375553A1 (ru)
PT (1) PT1536782E (ru)
RS (1) RS20050078A (ru)
SI (1) SI1536782T1 (ru)
TN (1) TNSN05042A1 (ru)
TW (1) TW200404531A (ru)
UA (1) UA77329C2 (ru)
UY (1) UY27936A1 (ru)
WO (1) WO2004016259A1 (ru)
ZA (1) ZA200500369B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469715C2 (ru) * 2007-04-30 2012-12-20 Адолор Корпорейшн Композиции (-)-e-10-oh-nt и способы их синтеза и применения
RU2540494C2 (ru) * 2008-06-20 2015-02-10 Апталис Фарматех Инк Получение лекарственных форм миорелаксантов скелетных мышц с контролируемым высвобождением

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
RU2006107534A (ru) * 2003-09-12 2007-09-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс (Us) Комбинация, включающая альфа-2-дельта-лиганд анд и ssri и/или snri, для лечения депрессии и тревожного расстройства
CA2540208A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
WO2005030184A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Therapeutic beta aminoacids
GB0405200D0 (en) * 2004-03-08 2004-04-21 Pfizer Ltd Combinations comprising alpha-2-delta ligands
KR20080019732A (ko) * 2004-07-09 2008-03-04 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 단백질에 대한 친화도를 갖는 베타-아미노산의제조 방법
ITMI20041447A1 (it) * 2004-07-20 2004-10-20 Zambon Spa Composizione farmaceutica comprendente gabapentina
US20090227562A1 (en) * 2004-08-10 2009-09-10 Pfizer Inc. Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
JP2008512436A (ja) * 2004-09-07 2008-04-24 ファイザー・インク 片頭痛治療用の５−ＨＴ（１）受容体アゴニストとα２δリガンドの組み合わせ
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
WO2008132589A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Pfizer Limited Combinations comprising pregabalin
TWI531362B (zh) 2008-07-21 2016-05-01 艾爾康股份有限公司 具有治療劑遞送能力之眼科裝置
ES2536534T3 (es) * 2010-07-30 2015-05-26 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
ES2604191T3 (es) 2011-05-17 2017-03-03 Principia Biopharma Inc. Inhibidores de tirosina quinasas
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2013084182A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
ES2731833T3 (es) 2012-09-10 2019-11-19 Principia Biopharma Inc Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US10092569B2 (en) 2014-02-21 2018-10-09 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
MX2017007973A (es) 2014-12-18 2018-02-09 Principia Biopharma Inc Tratamiento de penfigo.
MA42242A (fr) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc Inhibiteurs de la tyrosine kinase
AU2017290354C1 (en) 2016-06-29 2023-07-06 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CN114195661B (zh) * 2021-12-21 2023-12-22 苏州楚凯药业有限公司 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO1999031075A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Warner-Lambert Company 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
WO2001028978A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Warner-Lambert Company Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1129706A2 (en) * 1999-10-21 2001-09-05 Pfizer Limited Use of cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of neuropathy
WO2002019213A2 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Lilly Icos Llc Method for treatment of migraine using pde5 inhibitors
WO2002085839A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO1999031075A1 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Warner-Lambert Company 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
WO2001028978A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Warner-Lambert Company Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1129706A2 (en) * 1999-10-21 2001-09-05 Pfizer Limited Use of cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of neuropathy
WO2002019213A2 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Lilly Icos Llc Method for treatment of migraine using pde5 inhibitors
WO2002085839A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SELAK I. "Pregabalin (Pfizer)." CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS (LONDON, ENGLAND: 2000) ENGLAND JUN 2001, vol. 2, no. 6, June 2001 (2001-06), pages 828-834, XP009020712 ISSN: 1472-4472 the whole document *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469715C2 (ru) * 2007-04-30 2012-12-20 Адолор Корпорейшн Композиции (-)-e-10-oh-nt и способы их синтеза и применения
RU2540494C2 (ru) * 2008-06-20 2015-02-10 Апталис Фарматех Инк Получение лекарственных форм миорелаксантов скелетных мышц с контролируемым высвобождением

Also Published As

Publication number Publication date
SI1536782T1 (sl) 2007-08-31
NO20050782L (no) 2005-04-08
ES2285230T3 (es) 2007-11-16
ZA200500369B (en) 2006-10-25
IS7643A (is) 2005-01-12
OA12899A (en) 2006-10-13
JP2006502139A (ja) 2006-01-19
IL166415A0 (en) 2006-01-15
KR20050042154A (ko) 2005-05-04
HN2003000247A (es) 2007-12-14
EP1536782B1 (en) 2007-04-18
RS20050078A (en) 2007-09-21
TNSN05042A1 (fr) 2007-05-14
MXPA05001835A (es) 2005-09-30
DK1536782T3 (da) 2007-07-30
EP1536782A1 (en) 2005-06-08
CN1674884A (zh) 2005-09-28
GB0219024D0 (en) 2002-09-25
AP2005003227A0 (en) 2005-03-31
MA27381A1 (fr) 2005-06-01
HRP20050136A2 (en) 2005-06-30
AU2003249476B2 (en) 2008-06-26
DE60313330T2 (de) 2008-01-03
GT200300173A (es) 2007-03-29
TW200404531A (en) 2004-04-01
UA77329C2 (en) 2006-11-15
BR0313484A (pt) 2005-06-21
PE20040992A1 (es) 2004-12-29
CA2495433A1 (en) 2004-02-26
PA8577301A1 (es) 2004-03-10
DE60313330D1 (de) 2007-05-31
PT1536782E (pt) 2007-06-27
GEP20084366B (en) 2008-05-13
AU2003249476A1 (en) 2004-03-03
KR20070009746A (ko) 2007-01-18
PL375553A1 (en) 2005-11-28
CR7687A (es) 2005-07-08
ATE359775T1 (de) 2007-05-15
ECSP055593A (es) 2005-04-18
NZ537818A (en) 2007-07-27
EA200500207A1 (ru) 2005-08-25
UY27936A1 (es) 2004-03-31
AR040871A1 (es) 2005-04-20
WO2004016259A1 (en) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007504B1 (ru) Синергическая комбинация лиганда альфа-2-дельта и ингибитора pde5 для применения при лечении боли
US7419981B2 (en) Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US20120329781A1 (en) Combinations comprising alpha-2-delta ligands
US20090036487A1 (en) Combinations
US20090227562A1 (en) Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
US20070191350A1 (en) Combinations comprising alpha-2-delta ligands
US20040092522A1 (en) Synergistic combinations
MXPA06010258A (en) Combinations comprising alpha-2-delta ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU