MX2007014422A - Combinaciones sinergicas de farmacos atiinflamatorios con ligandos alfa-delta. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a combinaciones sinergicas de farmacos antiinflamatorios no esteroideos, especialmente carprofeno, con ligandos alfa-2-delta, tales como gabapentina o pregabalina, para tratamiento veterinario de dolor y/o inflamacion, especialmente en perros, gatos y caballos.

Description

COMBINACIONES SINERG1CAS DE FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS CON L1GANDOS ALFA-DELTA CAMPO DE LA .NVENCflQfM Esta invención se refiere a combinaciones de fármacos aintiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y ligandos alfa-2-delta, especialmente carprofeno y un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina o pregabalina. Más especialmente, la invención se refiere a combinaciones de un AINE y un ligando alfa-2-delta que muestran un efecto sinérgico y al uso de tales combinaciones para tratamiento veterinario de dolor y/o inflamación en mamíferos, especialmente en perros, gatos y caballos.

ANTECEDENTES DE LA ¡NVENCBON El uso de AINEs en perros, gatos y caballos ha estado más limitado en comparación al uso de AINEs en seres humanos. Por consiguiente, existen menos experiencia y conocimientos en veterinaria sobre temas de seguridad y eficacia que rodean el uso de AINEs en estos animales. En veterinaria, por ejemplo, las indicaciones más comunes para AINEs son la enfermedad articular degenerativa (EAD) y la osteoartritis, que, en perros, gatos y caballos es resultado de diversas enfermedades del desarrollo asi como de daños traumáticos a las articulaciones. Además del tratamiento del dolor crónico y la inflamación, los AINEs son también útiles para tratar el dolor agudo después de una cirugía en perros, gatos y caballos. Los AINEs han sido aprobados en diversos países para uso en perros, (carprofeno, ketoprofeno, meloxicam, fenilbutazona, etodolac); gatos (carprofeno, ketoprofeno, dipirona) y caballos (carprofeno, ketoprofeno, flunixín). Sin embargo, existen informes de que dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, los pacientes son, o se vuelven, refractarios a los AINEs. El carprofeno (ácido 6-cloro-a-metil-9H-carbazol-2-acético) es un AINE aprobado para uso en veterinaria. Se descpbe en el documento US 3.896.145, y se ha comercializado ampliamente como Rimadyl®. El carprofeno tiene la siguiente fórmula estructural: Se sabe que el carprofeno inhibe la COX-2 en perros, según medidas in vitro, ex vivo e in vivo (documentos WO 98/50033, AJVR, 1998, 59, 11 , 1441 ), aunque otros informes sugieren mecanismos alternativos de acción. Se usa en fármacos para el tratamiento de analgesia, inflamación y fiebre, especialmente para el alivio del dolor y la inflamación asociados con la osteoartritis y para el control del dolor posoperatorio asociado con las intervenciones quirúrgicas de los tejidos blandos y ortopédicas. Se ha usado ampliamente para el tratamiento de perros y seres humanos, (Ipsh Veterinary Journal, 1999, 52, 1 1 , 606, Veterinary Record, 2002, 150, 684, JAVMA, 1997, 210, 10, 1493, Vet Comp Orthop Traumatol, 1997, 10, 122). El carprofeno está autorizado en algunos países para uso en gatos para el control del dolor posoperatorio. También se ha estudiado en el caballo, y está aprobado para uso en caballos para el tratamiento de dolor musculoesquelético y el posoperatorio de intervenciones quirúrgicas. Se sabe que el carprofeno, especialmente el enantiómero (S) del carprofeno, y los compuestos relacionados tienen un sorprendente e inesperadamente elevado grado de selectividad para la isoenzima 2 de la COX comparado con la isoenzima 1 de la COX en perros, documentos WO 98150033, (129 veces más selectividad), American Journal Veterinary Research, 2002, 63, 1 , 91 (16.8 veces más selectividad), American Journal of Veterinary Research, 2001 , 62, 1 1 , 1755, (6.5 veces más selectivo), American Journal Veterinary Research, 2000, 61 , 7, 802 (1 .75 veces más selectivo). Se ha informado que la selectividad para la isoenzima 2 de la COX comparada con la isoenzima 1 de la COX en gatos es 5.5 veces mayor y en caballos es 1 ,6 veces, American Journal of Veterinary Research, 2001 , 62, 1 1 , 1755. Aunque la isoenzima 2 de la COX es un mediador importante de la inflamación, hay muchos otros mediadores importantes de la inflamación que pueden no tener interacción con los AINEs, o no bien entendida relación con la acción de los AINEs. Tales mediadores incluyen diversas clases de leucocitos; moléculas de adhesión celular; mediadores solubles tales como C5a, PAF y leucotrieno B4; citocinas tales como IL-1 y TNF; factores de crecimiento tales como GMCSF y TGFbeta; histamina, bradiquina y 5HT. Aunque los compuestos de fórmula (lll) han demostrado ser inhibidores únicos de la COX-2, no existe así intención de estar limitados por ningún mecanismo de acción particular mediante el cual los compuestos de fórmula (lll) podrían ejercer su actividad antiinflamatoria. Los ligandos alfa-2-delta se pueden definir como compuestos, que desplazan selectivamente 3H-gabapentina de las membranas cerebrales porcinas, indicando de esta forma una interacción de afinidad elevada con la subunidad alfa-2-delta (a2d) de los canales de calcio gobernados por voltaje. Los ligandos alfa-2-delta incluyen también compuestos que no desplazan la 3H-gabapentina, pero que son estructuralmente similares a los compuestos que lo hacen, y que se podría esperar que se unieran a la subunidad alfa-2-delta en un sitio diferente que la 3H-gabapentina, o se pueden unir al alfa-2-delta del cerebro humano o al de animales de compañía, tales como perros, gatos y caballos, pero no al alfa-2-delta porcino. Tales compuestos se pueden conocer también como análogos del ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés). Los ligandos alfa-2-delta se han descrito para diversas indicaciones en los seres humanos, que incluyen epilepsia, dolor neuropático, ansiedad, y fíbromialgia. El ligando alfa-2-delta mejor conocido, la gabapentina (Neurontin®), ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético, se describió por primera vez en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US 4024175. La gabapentina se ha estudiado para el tratamiento del dolor (British Journal of Pharmacology, 2000, 131 , 2, 282, Anaesthesia, 2002, 57, 451 , Brain Research, 1998, 810, 93, British Journal of Pharmacology, 1997, 121 , 1513, Clin J Pain, 2001 , 17, 4, 284, Rev Neurol. (Paris), 1997, 153, 1 S, 39), y está aprobada para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. El documento US 2002068718 descpbe composiciones orales que contienen ácido hialurónico o sus sales, que contienen opcionalmente un fármaco tal como gabapentina para el tratamiento o prevención de la osteoartritis, derrame articular, inflamación articular, y dolor. Las composiciones están destinadas a ser condroprotectoras y reconstituyentes. Un segundo ligando alfa-2-delta, la pregabalina, ácido (S)-(+)-4-amino-3-(2metilpropil)butanoico, (Lyrica®) se descpbe en la publicación de solicitud de patente europea número EP641330 como un tratamiento antíconvulsívo útil en el tratamiento de la epilepsia. La pregabalína se describe también en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor. La pregabalina se ha descrito también para uso en el tratamiento de la ansiedad en los seres humanos. No se ha aprobado ligandos alfa-2-delta para uso en especies veterinarias. Se han emprendido algunos trabajos para investigar el efecto antiepíléptico de la gabapentína en animales pequeños (Clinical techniques in small animal practice, 1998, 13, 3, 185; Veterinary Clinics of North America. Small animal practice, 1998, 28, 2, 411 , Veterinary Clínics of North America. Small animal practice, 2000, 30, 1 , 183).

Se ha investigado el efecto de una combinación de un ligando alfa-2-delta, gabapentina, y un AINE, ibuprofeno, sobre el dolor y el efecto era aditivo cuando estos agentes se administraron al mismo tiempo (Anaesthesiology, 1999, 91 , 1006). Se ha descrito la administración conjunta de naproxeno y gabapentina o naproxeno y pregabalina a un roedor modelo de hiperalgesia en los documentos (WO 991 12537, WO 2000053225, Anaesthesiology, 2002, 97, 5, 1263). El trabajo se ha realizado sobre la administración conjunta de AINEs con antiepilépticos para proteger contra la actividad convulsiva, Pharmacological Research, 1998, 37, 5, 375, Polish Journal of Pharmacology, 1998, 50, 1 , 94. Se mantiene una necesidad insatisfecha de un tratamiento mejor, pero seguro, del dolor y/o la inflamación en gatos, perros y caballos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según un aspecto la presente invención proporciona el uso de un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) H,N CH,— C - — CH, COOR' i I en la que R es hidrógeno o alquilo(C-?-C4); n es un número entero de 4 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un ligando alfa-2- delta de fórmula (II) R'3 R12 H2NCH — C — CHzCOOH I R1 (ii) en la que R >11 es un alquilo(C C6) lineal o ramificado, fenilo, o cícloalquilo(C3- C6); R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero diastereomérico o enantiomérico individual del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; en combinación con un compuesto antiínflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) en la que R es en la que A es hidroxí, alcoxi(C-?-C4), amino, hidroxiamino, monoalquilam¡no(CrC2), dialquilamino(C?-C2); X e Y son independientemente H o alquilo(C-?-C2); m es 1 ó 2 R es halógeno, alquilo(CrC3), trifluorometilo, o nitro; R9 es H, alqu?lo(C-?-C2), fenilo o fen?lalqu?lo(C?-C2), (en el que el fenilo, o el grupo fenilo en el fen?lalqu?lo(C C2), está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=O)R (en el que R es alqu?lo(C-?-C2) o fenilo, grupo R que está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=0)OR7 (en el que R7 es alqu?lo(C C2)), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en un mamífero seleccionado de gatos, perros y caballos Según otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en un mamífero seleccionado de gatos, perros y caballos que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) H;N CH , — C — CH? - COOR1 V J (CHJI,, {]) en la que R1 es hidrógeno o alqu?lo(CrC4), n es un número entero de 4 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un ligando alfa-2-delta de formula (II) R13 R12 I I H >NCH — C- GH,COOH R11 n w en la que R11 es un alquilo(C?-C6) lineal o ramificado, fenilo, o cicloalquilo(C3-C6); R 2 es hidrógeno o metilo; y R13 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero diastereomérico o enantiomérico individual del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; en combinación con un compuesto antünflamatorio no esteroídeo de fórmula (lll) en la que R es en la que A es hidroxí, alcoxi(C-rC4), amino, hidroxíamino, monoalquilamino(C C2), díalquilam¡no(CrC2); X e Y son independientemente H o alqu¡lo(C C2); m es 1 ó 2 R6 es halógeno, alquílo(C C3), trifluorometilo, o nitro; R9 es H, alquilo(C C2), fenílo o fenilalquilo(C?-C2), (en el que el fenilo, o el grupo fenilo en el fenilalquilo(C C2), está opcionalmente monosustituído con fluoro o cloro), -C(=0)R (en el que R es alquilo(C1-C2) o fenilo, grupo R que está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), - C(=0)OR7 (en el que R7 es alquilo(d-C2)); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Según otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) H7N — CH, CH, COOR1 ( H2)fl (!) en la que R1 es hidrógeno o alquilo(CrC4); n es un número entero de 4 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un ligando alfa-2-delta de fórmula (II) R13 R12 I I H2NCH — C — CH2COOH Rr (ID en la que R11 es un alquilo(CrC6) lineal o ramificado, fenilo, o cicloalquilo(C3-C6); R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero diastereomérico o enantiomérico individual del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) en la en la que A es hidroxi, alcoxi(C C ), amino, hidroxiamino, monoalquilam¡no(C-?-C2), dialquilamino(CrC2); X e Y son independientemente H o alquilo(C C2); m es 1 ó 2 R6 es halógeno, alquilo(C1-C3), trifluorometilo, o nitro; R9 es H, alquilo(C?-C2), fenilo o fenilalquilo(C?-C2), (en el que el fenilo, o el grupo fenilo en el fenilalquilo(CrC2), está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=0)R (en el que R es alquilo(C-?-C2) o fenilo, grupo R que está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), - C(=O)OR7 (en el que R7 es alquilo(C C2)); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La combinación de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) con un compuesto de fórmula (lll) puede ser sinérgíca. En una modalidad de la invención el compuesto de fórmula (I) es gabapentina En una modalidad de la invención, en la fórmula (II), R 2 y R13 son hidrógeno y R11 es -(CH2)0-2-iC H9. En otra modalidad de la invención el compuesto de fórmula (II) es pregabalina. En una modalidad de la invención el compuesto de fórmula (lll) es carprofeno. En una modalidad de la invención la combinación comprende gabapentina y carprofeno. La combinación puede ser sinérgica. En otra modalidad de la invención la combinación comprende pregabalina y carprofeno. La combinación puede ser sinérgica. En una modalidad de la invención el tratamiento es para perros. En otra modalidad el tratamiento es para gatos. En una modalidad adicional el tratamiento es para caballos. En una modalidad de la invención la relación de ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) a compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es de 100:1 a 1 :1. En otra modalidad de la invención la relación de ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) a compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es de 50:1 a 5:1. En una modalidad alternativa de la invención la relación de ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) a compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es 9:1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto en la latencia de retirada de la pata (segundos) después de la exposición a carragenano y administración de una relación fijada de dosis de 1 :10 (1 parte en peso/kg de carprofeno a 10 partes en peso/kg de gabapentina) carprofeno:gabapentina usando una dosis total de 11 mg/kg en el modelo de hiperalgesia termal inducida por carragenano en rata. La comparación se realizó para la línea predictiva aditiva para una relación fijada de dosis de 1 :10 de carprofeno:gabapentina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación que comprende un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) H2N CHS " — COOR1 en la que R1 es hidrógeno o alquilo(CrC4); n es un número entero de 4 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un ligando alfa-2-delta de fórmula (II) R">3 y¿ | ; H2NCH - - C — CHJ OOH I R (ll) en la que R11 es un alquilo(CrC6) lineal o ramificado, fenilo, o cicloalquilo(C3-C6); R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero diastereomérico o enantiomérico individual del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) en la que R es en la que A es hidroxi. alcoxi(CrC4). amino, hidroxiamino, monoalquilamino(CrC2), dialquilamino(CrC2); X e Y son independientemente H o alquilo(C C2); m es 1 ó 2 R6 es halógeno, alquilo(C-?-C3), trifluorometilo, o nitro; R9 es H, alquilo(C?-C2), fenilo o fenilalquilo(C?-C2), (en el que el fenilo, o el grupo fenilo en el fenilalquilo(C?-C2), está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=0)R (en el que R es alquilo(C?-C2)o fenilo, grupo R que está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), - C(=O)OR7 (en el que R7 es alquilo(C .-C2)); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una combinación de un ligando alfa-2-delta, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido en la presente memoria, y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll), como se ha definido en la presente memoria, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La combinación de ligando alfa-2-delta y compuesto antiinflamatorio no esteroideo puede ser sinérgica. La invención se refiere también al uso de un ligando alfa-2-delta, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido en la presente memoria, y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll), como se ha definido en la presente memoria, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en un mamífero, en particular gatos, perros y caballos. De esta forma, la presente invención se refiere también al uso de un ligando alfa-2-delta, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido en la presente memoria, y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll), como se ha definido en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en un mamífero seleccionado de gatos, perros y caballos. La invención se refiere también a un método para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en un mamífero seleccionado de gatos, perros y caballos que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un ligando alfa-2-delta, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se ha definido en la presente memoria, y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll), como se ha definido en la presente memoria. La combinación de un ligando alfa-2-delta, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) puede ser sinérgica. De esta forma, conforme a la presente invención, el tratamiento combinado con un ligando alfa-2-delta, tal como un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) da como resultado una mejora inesperada en el tratamiento veterinario de dolor y/o inflamación, particularmente en perros, gatos y caballos. Cuando se administran simultáneamente, de forma secuencial o separada, el ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II), y el compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) interact?an de una manera sinérgica para controlar el dolor y/o la inflamación. Esta inesperada sinergia proporciona un aumento de la eficacia clínica comparada con los componentes individuales de la combinación cuando se administran de forma separada, o una reducción de la dosis requerida de cada compuesto, conduciendo a una reducción de los efectos secundarios mientras se mantiene o se aumenta la eficacia clínica de los compuestos y el tratamiento. Por ejemplo, cuando se administran simultáneamente, de forma secuencial o separada, el paciente puede experimentar una mejora en la reducción de la frecuencia y severidad del dolor y/o la inflamación. Además, el paciente se puede beneficiar de una duración mayor de la acción del tratamiento combinado que del tratamiento con el ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) solo, o con el compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) solo. En otra modalidad, en el compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll), A es hidroxi, X e Y se seleccionan cada uno independientemente de H y metilo; m es 1 ó 2 R6 es halógeno; y R9 es H o alquilo(C C2). En otra modalidad, el compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) existe como los enantiómeros (R) y (S). En una modalidad la combinación comprende una mezcla de los enantiómeros (R) y (S). En otra modalidad la combinación comprende el enantiómero (S) pero no el enantiómero (R). En una modalidad adicional, el compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es carprofeno. En otra modalidad el compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es (S)-carprofeno. Ejemplos de ligandos alfa-2-delta adecuados para uso conforme a la presente invención son aquellos compuestos descritos generalmente o específicamente en los documentos US 4024175, especialmente gabapentina, EP641330, especialmente pregabalina, US 5563175, WO 97/33858, WO 97/33859, WO 99/31057, WO 99/31074, WO 97/29101 , WO 021/85839, especialmente el ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-iljacético, WO 99/21824, especialmente el ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, WO 01/90052, WO 01/28978, especialmente el ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, EP0641330, WO 98/17627, WO 00/76958, especialmente el ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, WO 03/082807, especialmente el ácido (3S,5R)-3-amíno-5-metil-heptanoico, el ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y el ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos. En una modalidad, en el compuesto de fórmula (II) R 2 y R13 son hidrógeno, y R11 es -(CH2)o riC H9. En otra modalidad el ligando alfa-2-delta es pregabalina. En otra modalidad el ligando alfa-2-delta es gabapentina. En una modalidad la composición comprende carprofeno, en concreto (S)-carprofeno, y gabapentina. En otra modalidad la composición comprende carprofeno, en concreto (S)-carprofeno, y pregabalina. La combinación conforme a la presente invención se puede preparar como una forma farmacéutica única adecuada para administración a gatos, perros, o caballos. En una modalidad la administración es una, dos, o tres veces al día. En otra modalidad la administración es dos o tres veces al día. En una modalidad adicional la administración es dos veces al día. En otra modalidad la administración es una vez al día. Alternativamente, la administración puede ser una, dos o tres veces a la semana. En otra modalidad la administración puede ser dos o tres veces a la semana. En una modalidad adicional la administración puede ser dos veces a la semana. En otra modalidad la administración puede ser una vez a la semana. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una combinación sinérgica adecuada para administración veterinaria que comprende un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) y un agente antiinflamatorio de fórmula (lll), como se ha definido en la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, en un intervalo p/p de combinación seleccionado de entre de 1:50 a 50:1 partes en peso, de 1:50 a 20:1, de 1:50 a 10:1, de 1:50 a 1:1, de 1:20 a 50:1, de 1:20 a 20:1, de 1:20 a 10:1, de 1:20 a 1:1, de 1:10 a 50:1, de 1:10 a 20:1, de 1:10 a 10:1, de 1:10 a 1:1, de 1:1 a 50.J, de 1J a 20:1 y de 1:1 a 10:1 partes en peso, más adecuadamente de 1:20 a 20:1 partes en peso, incluso más adecuadamente, de 1:20 a 1:1 partes en peso, respectivamente. En una modalidad, una relación de dosis adecuada para administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) en combinación con un compuesto de fórmula (lll) es una relación de 9:1, respectivamente. Los compuestos de fórmula (lll), que incluyen el carprofeno, utilizados en los métodos y composiciones de la presente invención se pueden preparar conforme a métodos de síntesis publicados previamente y muy conocidos para el químico orgánico con una pericia corriente. Por ejemplo, los métodos sintéticos para la preparación de compuestos de fórmula (lll), que incluyen carprofeno, que se pueden utilizar en los métodos y composiciones de la presente invención se describen con más detalle en la patente de los EE.UU. n° 3,896,145. En la definición del sustituyente 'R2' de compuestos de fórmula (lll), cuando 'X' e 'Y' son diferentes, existe un átomo de carbono quiral (asimétrico). La estereoquímica en el átomo de carbono asimétrico puede ser (R) o (S). Una mezcla racémica de enantiómeros (R) y (S) resulta cuando existe una mezcla 50:50 de los dos enantiómeros. La presente invención descrita en la presente memoria incluye todas las formas enantioméricas, diastereoméricas y epiméricas de los compuestos de fórmula (lll), así como sus mezclas. El enantiómero (S) del carprofeno género de compuestos de fórmula (lll) que tienen un carbono quiral es el enantiómero que posee el nivel más alto de actividad en el tratamiento o prevención de la degeneración o destrucción del cartílago articular o hueso subcondral de un individuo mamífero identificado por estar en las etapas más tempranas de degeneración del cartílago articular que finalmente da como resultado el daño o pérdida de cartílago o hueso subcondral en cualquier articulación del mismo implicada. Por consiguiente, en una modalidad de la invención el compuesto de fórmula (lll) es (S)-carprofeno. Una modalidad especialmente preferida de la presente invención es usar el enantiómero (S) del carprofeno, el ácido (S)-6-cloro-a-metíl-9H- carbazol-2-acético, como el compuesto de fórmula (lll) en los métodos y combinaciones de la presente invención. Sin embargo, se contempla que otras realizaciones estén también dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se pueden usar mezclas no racémicas de los enantiómeros (R) y (S), y en tal situación el enantiómero (S) puede estar presente en una cantidad, con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (lll) en la combinación, de al menos 85%, preferentemente al menos 90%, más preferentemente al menos 95%, y lo más preferentemente al menos 99%. Ya que los enantiómeros (R) y (S) son idénticos en peso molecular, densidad, etc., es innecesario expresar ninguna base para los porcentajes indicados anteriormente. En otras palabras, debería haber porcentajes en peso, volumen, equivalencia química, etc. La razón de incluir las cantidades indicadas anteriormente del enantiómero (R) puede ser tan simple como las utilidades de no ser necesario eliminar absolutamente cada última traza del enantiómero (R) de la mezcla racémica. También puede haber razones para hacerlo que se refieren a las propiedades biológicas globales beneficiosas. En tales mezclas no racémicas el enantiómero (+)(S) será el componente predominante, debido a que es significativamente más potente que el enantiómero (-)(R). Cantidades proporcionalmente menores del enantiómero (-)(R), es decir, menores de 15%, menores de 10%, menores de 5%, y menores de 1 % respectivamente, se pueden incluir opcionalmente en combinaciones conforme a la invención. Los expertos en la técnica apreciarán también que los intervalos de cantidades de dosificación indicadas en otra parte en la presente memoria para los compuestos de fórmula (lll) de la combinación se están describiendo con respecto a una mezcla racémica 50:50 de enantiómero, en la que está implicado un compuesto quiral. Esto se ha hecho en gran medida por temas de conveniencia. En el caso de que el compuesto de fórmula (lll) comprenda una mezcla de enantiómeros diferente de una mezcla 50:50, o en el caso de que el compuesto de fórmula (lll) comprenda básicamente 100% de los enantiómeros (+)(S) o (-)(R) solos, el experto en esta técnica será capaz de calcular la cantidad real de dosis requerida de una forma muy directa, simplemente multiplicando las cantidades de dosis indicadas por un factor que refleje la relación de la cantidad del enantiómero que se está usando respecto a la cantidad presente para la dosis indicada basada en una mezcla 50:50 de los enantiómeros. Por consiguiente, en el caso de que una dosis fuera de 4 mg/kg/día para la mezcla racémica 50:50, la cantidad correspondiente de dosis cuando se usa básicamente el 100% del enantiómero (+)(S) sería la mitad de la cantidad indicada, es decir, 2 mg/kg/día. Los ligandos alfa-2-delta de fórmula (I) y fórmula (II) se pueden preparar usando métodos publicados previamente, que incluyen por ejemplo los métodos descritos en los documentos US 4,024,175 y EP641330. Ciertos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración (R) o (S). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas, diastereoméricas y epiméricas de los compuestos de fórmulas (I) y (II), así como sus mezclas.

Los compuestos de la presente invención de combinación pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que ¡ncluyen las formas hidratadas, que pueden contener sustituciones isotópicas (por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO), son equivalentes a los formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans se puede conseguir por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la invención o una sal o derivado adecuado del mismo. Varios de los compuestos de la combinación de la presente invención son aminoácidos. Ya que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden se sales de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos no tóxicos apropiados. Sales de adición de ácidos adecuadas son las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, h id royod uro/yod uro, hidrogenofosfato, isotionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinatosulfato, D- y L-tartrato, y tosilato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y los ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina y dietilamina. Las sales con iones de amonio cuaternario se pueden preparar también con, por ejemplo, el ion tetrametilamonio. Los compuestos de la invención pueden ser de ion híbrido. Una sal adecuada para compuestos aminoácidos de la presente invención es la sal hidrocloruro. Para una revisión de sales adecuadas véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002). También están dentro del alcance de la invención los clatratos, complejos de inclusión de fármaco-hospedador en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto, 1975). En adelante todas las referencias a compuestos en la combinación de la invención incluyen referencias a sus sales y a solvatos y clatratos de compuestos de la invención y sus sales. También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los polimorfos de los compuestos comprendidos por la combinación. Los profármacos de los compuestos de la invención anteriores están incluidos dentro del alcance de la presente invención. El fármaco, o profármaco, modificado debería tener un perfil farmacocinético diferente al de la madre, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, mejor formulación de sal y/o solubilidad, y mejor estabilidad sistémica (para un aumento en la semivida en el plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser (1 ) Derivados éster o amida que pueden ser divididos por, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para derivados éster, el éster se deriva por medios conocidos del resto de ácido carboxílico del la molécula de fármaco. Para derivados amida, la amida se puede derivar mediante medios conocidos del resto de ácido carboxílico o del resto amina de la molécula de fármaco. (2) Péptidos que se pueden reconocer por proteinasas específicas o no específicas. Un péptido se puede acoplar por medios conocidos a la molécula de fármaco mediante la formación de un enlace amida con el resto amina o ácido carboxílico de la molécula de fármaco. (3) Derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana de una forma de profármaco o forma de profármaco modificado. (4) Cualquier combinación de (1 ) a (3). Los esteres de aminoacíl-glicólico y -láctico se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonílo de los aminoácidos se puede esterificar por medios conocidos. Se conocen en la técnica profármacos y fármacos blandos (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):351 -358). La combinación conforme a la presente invención se puede administrar opcionalmente con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos. Agentes opcionales adecuados incluyen glucosamina, condroitina, ácido hialurónico, esteroides, opioides, tetraciclina, inhibidor de la liberación de la IL-1 y diacereína. Los ingredientes activos de la presente invención se pueden combinar también con otros ingredientes terapéuticamente activos que serían fácilmente evidentes para los expertos en este campo, y que se determinarán normalmente por las circunstancias bajo las cuales se administra el agente terapéutico de la presente invención. Por ejemplo, en el caso de que una articulación se haya visto gravemente infectada al mismo tiempo por microorganismos, por ejemplo, bacterias, hongos, protozoos, virus y similares, el ingrediente activo de la presente invención se administrará deseablemente en combinación con uno o más antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivirales o agentes terapéuticos similares. Los ingredientes activos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros AINEs así como con inhibidores de otros mediadores de la inflamación. Tipos adicionales de tales inhibidores y ejemplos de los mismos ¡ncluyen, por ejemplo, antagonistas del receptor H1 ; antagonistas de los receptores cinína-B1 y -B2; inhibidores de prostaglandina tales como los antagonistas del receptor PGD, PGF, PG12 y PGE; inhibidores del tromboxano ~ (TXA2); inhibidores de la 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores del leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4, y LTB4; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrofílicos; agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; glucocorticoídes antünflamatorios, por ejemplo, dexametasona; antibióticos antiparasitarios de amplio espectro, por ejemplo, las avermectinas y las milbemicinas; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigotosos, por ejemplo, colchicina, inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol, y agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona, y benzbromarona. La clase de agentes terapéuticos que son antibióticos antiparasitarios de una amplio espectro, por ejemplo, las avermectinas y las milbemicinas, son candidatos especialmente buenos para la administración conjunta y otros tipos de tratamientos combinados con los compuestos de fórmula (I) y fórmula (lll), o fórmula (II) y fórmula (lll) ya que estos endo- y ecto-parasiticidas se administran en una base crónica a los mamíferos, especialmente a gatos y perros para el tratamiento de parasitosis graves. Una de las más importantes es la Dirofilaria immitis, que es una afección parasitaria muy dañina y con frecuencia fatal de gatos y perros. Las avermectinas son una clase de lactonas pentacíclicas de 15 miembros relacionadas en su estructura con las milbemicinas, y se aislan de cultivos de Streptomyces avermitilis. Agentes específicos incluyen la avermectina A1 a/b', avermectina A2a/b', avermectina B1 a/b', y avermectina B2a/b". Las avermectinas se describen con más detalle en el documento US 4310159, que se incorpora en su totalidad en la presente memoria por referencia. Las mílbemicinas son una familia novedosa de antibióticos macrólidos con actividad insecticida y acaricida, y se aislan de cultivos de Streptomyces hygroscopicus. Las milbemicinas se describen con más detalle en el documento US 3950360, que se incorpora en su totalidad en la presente memoria por referencia. Aún otra familia de compuestos incluida dentro del alcance de los antibióticos antiparasitarios de amplio espectro, es una relacionada en estructura química y actividad biológica con las avermectinas y las milbemicinas. Algunos macrólidos se describen con más detalle en los documentos WO 941 15944 y EP 0677054. Debido a que los estadios primarios de la degeneración del cartílago articular están extendidos entre los animales de compañía geriátricos, los compuestos de fórmula (I) y (lll) o (II) y (lll) se pueden administrar también en combinación con agentes terapéuticos destinados al tratamiento de dolencias, síndromes y síntomas que se encuentran también en abundancia en los animales de compañía más viejos. Tales agentes terapéuticos y las dolencias que se tratan con ellos incluyen, por ejemplo, tratamientos cognítívos para contrarrestar la disminución o pérdida de memoria; y agentes antidiscinético/antiparkinsoniano, por ejemplo, selegelina, clomipramina. Otra gran clase de tales agentes terapéuticos incluyen antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a compensar la hipertensión arterial, isquemia miocárdica que incluye la angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, e infarto de miocardio, por ejemplo, diuréticos, vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tales como propranolol, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (inhibidores de la ECA) tales como enalapril o benazepril usados para tratar animales de compañía geriátricos con insuficiencia mitral, y enalapril solo y en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutral, antagonistas del receptor de la angiotensina II tal como losartan, inhibidores de la renina, bloqueadores del canal del calcio tales como nifedipina, difingen, oranlodipina, agentes simpaticolíticos tal como metildopa, agonistas a2-adrenérgicos tal como clonidina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tal como prazosin, e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterolémicos) tal como lovastatina. Aún otras clases de tales agentes terapéuticos incluyen agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos que incluyen los alcaloides de la vinca (Catharantus roseus) tales como vinblastina y vincristina, para tratar diversos cánceres; agentes terapéuticos para tratar la insuficiencia renal; fármacos antiobesidad para tratar problemas de exceso de peso en animales de compañía; fármacos antiparasitarios para tratar tanto los endo- como los ecto-parásitos que afectan normalmente a los anímales de compañía; y agentes antipruríginoso para tratar diversos tipos de prurito en animales de compañía. Otros tipos de fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I) y fórmula (lll), o fórmula (II) y fórmula (lll) de la presente invención ¡ncluyen agentes que estimulan la secreción ("secretagogues") de la hormona de crecimiento; analgésicos fuertes; anestésicos locales y sistémicos; y antagonistas del receptor H2 y otros agentes gastroprotectores. Los expertos en esta técnica reconocerán que algunas de las combinaciones de agentes terapéuticos anteriores se usarán más frecuentemente para tratar diversas dolencias graves en los animales de compañía, por ejemplo, infecciones bacterianas que se dan simultáneamente con enfermedad articular degenerativa. Sin embargo, existiría el mismo si no mayor interés por parte de tales expertos por tratar enfermedades crónicas en animales de compañía, tales como gatos, perros y caballos. Según un régimen que se usaría con este propósito, se contempla que los compuestos de fórmula (I) y fórmula (lll), o fórmula (II) y fórmula (lll) se administrarían en combinación con otras medicaciones usadas en una base programada regularmente para tratar dolencias crónicas tal como la hiperlipidemia. Se prevé también que la administración en combinaciones podría asumir diversas formas diferentes y que están aún dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (lll) se pueden formular con uno o más de los otros agentes terapéuticos que son para formar la combinación pretendida, en una forma farmacéutica conveniente, tal como un comprimido para administración oral, que contiene todos los fármacos que forman la combinación. Los expertos en la preparación de formulaciones podrían adaptar diversas semividas para los diferentes fármacos creando formas de liberación controlada de tales fármacos con diferentes tiempos de liberación para conseguir una dosificación relativamente uniforme. Se podría preparar también un pienso medicado usado como forma de administración, conforme a principios muy conocidos en la técnica de formulación, en el que los fármacos usados en la combinación estuvieran simplemente presentes juntos en mezcla conjunta en la composición del pienso. La presente invención contempla también la administración conjunta en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de los fármacos a ser administrados en la combinación. Tal administración conjunta podría ser incluso por medio de formas farmacéuticas y vías de administración diferentes. La presente invención contempla además el uso de tales combinaciones conforme a programaciones de administración diferentes pero regulares y continuas en las que se mantuvieron de esta forma los niveles plasmáticos deseados del fármaco implicado, en el animal de compañía que se está tratando, aún cuando los fármacos individuales que formaban la combinación no fueron administrados a dicho animal de compañía simultáneamente. Todas las combinaciones mencionadas estarían dentro de la capacidad de la técnica para elaborar y administrar. De esta forma, la presente invención se extiende a un producto de combinación como de ha descrito anteriormente en la presente memoria que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como uno de los listados anteriormente, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación. La combinación conforme a la presente invención es útil para el tratamiento general del dolor, especialmente el dolor inflamatorio. Aunque los pacientes con dolor después de una cirugía, dolor articular; osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, dolor de espalda, dolor artrítico, traumatismo del SNC, o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos que subyacen pueden ser varios y diferentes. Por lo tanto el dolor se puede dividir en diversos tipos diferentes debido a una patofisiología que es distinta, esto incluye el dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Se debería señalar que el dolor puede tener etiologías múltiples y de esta forma puede coexistir una combinación compleja de tipos de dolor y la contribución de diferentes tipos de dolor puede variar con el tiempo. El proceso inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a un daño tisular o a la presencia de sustancias extrañas, con el resultado de hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico forma la mayoría de la población de dolor inflamatorio. La osteoartritis y la enfermedad articular degenerativa son los problemas clínicos más comunes en perros, gatos y caballos muchos reciben tratamiento clínico. Los tratamientos actuales incluyen AINEs, esteroides, nutracéuticos y glucosaminoglicanos. La enfermedad reumatoíde se puede dar en perros y gatos. Se conoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que son importantes tanto los factores genéticos como mícrobíológicos (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). La artritis tiene un impacto significativo en la función física y se sabe que es la causa más destacada de discapacidad en las edades maduras. Para uso veterinario, se administra una combinación conforme a la presente invención como una formulación adecuadamente aceptable conforme a la práctica veterinaria normal. El cirujano veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración, que será la más apropiada para un animal particular. La combinación de la invención se puede administrar sola pero uno o ambos elementos se administrarán generalmente en una mezcla conjunta con un(os) excipiente(s), diluyente(s) o vehículo(s) farmacéuticos adecuados seleccionados con respecto a la vía de administración pretendida y a la práctica farmacéutica estándar. Si es apropiado, se pueden añadir sustancias auxiliares. Sustancias auxiliares son conservantes, antioxidantes, aromatizantes o colorantes. Los compuestos de la invención pueden ser del tipo de liberación inmediata, tardía, modificada, prolongada, por pulsos o controlada. Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, o secado por pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar para este propósito el secado por microondas o por radiofrecuencia. En general, se pueden administrar como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del(de los) compuesto(s) de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y de la naturaleza de la forma farmacéutica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de compuestos de la presente invención u métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los métodos mediante los cuales se pueden administrar los compuestos incluyen la administración por vía oral, mediante cápsula, pildora, pildora gruesa oblonga, comprimido, comprimido masticable, polvos, pastillas para chupar, masticables, multi y nanopartículas, geles, disolución sólida, películas, pulverizadores, o formulación líquida. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, pociones y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como materiales de carga en cápsulas blandas o duras y comprenden por regla general un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglícol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o antisedimentación. Las formulaciones líquidas se pueden preparar también por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito. Las pociones orales se preparan normalmente disolviendo o suspendiendo el principio activo en un medio adecuado. Como una alternativa los compuestos se pueden administrar con el pienso y para este propósito se puede preparar un aditivo de pienso concentrado o premezcla para mezclar con el pienso normal del animal. Se pueden usar otras composiciones farmacéuticas de tipos especiales adecuadas para administración por vía oral a animales de compañía, e incluyen, pero no están limitadas a artículos tales como una pasta oral para ser administrada en la parte de atrás de la lengua del animal de compañía a ser tratado, una forma granular para ser administrada a través de la incorporación en la comida de los animales de compañía, y una forma masticable en la que el ingrediente activo se consume junto con el masticable de sabor agradable, o una forma masticable que puede suministrar el ingrediente activo lixiviándolo del cuerpo del masticable que no se consume, durante la masticación por el animal de compañía a ser tratado. Como se sabe en la técnica, la formulación de tales composiciones de sabor agradable tiene en cuenta el comportamiento del animal de compañía respecto al grado de masticación que tendrá lugar de la forma farmacéutica, y el nivel de dosificación resultante. De esta forma, se pueden preparar composiciones útiles para administración por vía oral mezclando el ingrediente activo con un diluyente finamente dividido y/o agente de disgregación y/o agregante, y/o lubricante, etc. adecuados. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor. Para las formas de dosificación oral, dependiendo de la dosis, el fármaco puede formar desde 1 % en peso a 80% en peso de la forma farmacéutica, más tipicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma farmacéutica. Ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso de la forma farmacéutica. Los agregantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a la formulación de comprimido. Agregantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa (monohidrato, monohidrato secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Las formulaciones para administración por vía oral pueden comprender también opcionalmente agentes activos superficiales, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos superficiales pueden comprender de 0.2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los agentes de deslizamiento pueden comprender de 0.2% en peso a 1 % en peso del comprimido.

Los lubricantes incluyen estearato magnésico, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil-fumarato sódico, y mezclas de estearato magnésico y laurilsulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de 0.25% en peso a 10% en peso, preferentemente de 0.5% en peso a 3% en peso del comprimido. Comprimidos de ejemplo contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de agregante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Los compuestos se pueden administrar de forma tópica sobre la piel o mucosa, es decir de forma dérmica, epidérmica, subepidérmica o transdérmica. Formulaciones típicas para este propósito incluyen unción, salpicado, pasta, pulverizado, crema espumosa, champú, formulación en polvo, geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, depósitos, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Se pueden usar también liposomas. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, aceite de vaselina, vaselina blanca, glicerina, polietílenglicol, y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre, 1999). Las formulaciones para unción y salpicado se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en un vehículo líquido aceptable tal como butildigol, aceite de parafina o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol. Alternativamente, las formulaciones para unción, salpicado o pulverizado se pueden preparar por encapsulado, para dejar un residuo de agente activo en la superficie del animal. Las formulaciones inyectables se pueden preparar en forma de una disolución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o glucosa suficientes para hacer la disolución isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, esteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y ácidos grasos derivados de propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido tal que la formulación final contiene de 0.01 a 10% en peso del ingrediente activo. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar de forma parenteral, mediante inyección directa en el torrente sanguíneo, músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, ¡ntratecal, ¡ntraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluyen las microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son por regla general disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes de tamponamiento (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de forma más adecuada en forma de una disolución estéril no acuosa o como una forma seca en polvo para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas normalizadas muy conocidas para los expertos en la técnica. La solubilidad de compuestos de fórmula (I), (II) o (lll) usados en la preparación de disoluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tal como la incorporación de agentes que aumentan la solubilidad. Se pueden requerir formas en sal de los compuestos de la combinación de la presente invención para una solubilidad acuosa razonablemente buena. Si no es posible obtener una forma de los compuestos de la presente combinación que tengan el grado requerido de solubilidad acuosa, está dentro de la capacidad del experto preparar una emulsión, que es una dispersión de glóbulos pequeños de un líquido, la fase discontinua o interna, por todo un segundo líquido, la fase continua o externa, con la que es miscíble. Los dos líquidos se mantienen en un estado emulsionado mediante el uso de emulsionantes que son farmacéuticamente aceptables. De esta forma, si un compuesto de la combinación de la presente invención es un aceite insoluble en agua, se puede administrar en una emulsión de la que él es la fase discontinua. También se puede usar una emulsión en el caso de que el compuesto sea insoluble en agua pero se pueda disolver en un disolvente que sea inmiscible con el agua. Aunque el compuesto de fórmula (lll) se podría usar normalmente como la fase discontinua o interna de lo que se ha denominado emulsión aceite-en-agua, se podría usar también como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, que normalmente se denomina emulsión agua-en-aceite. En este caso el compuesto de fórmula (lll) es soluble en agua y se podría administrar como una simple disolución acuosa. Sin embargo, las emulsiones inversas se invierten tras la inyección o infusión en un medio acuoso tal como la sangre, y ofrecen la ventaja de proporcionar una dispersión más rápida y eficaz de dicho compuesto en ese medio acuoso de la que se puede obtener usando una disolución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan usando agentes emulsionantes adecuados, farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. En el caso del que el compuesto de la combinación de la presente invención tenga una solubilidad en agua limitada, también se puede administrar como un sólido suspendido en forma de un coloide o de micropartículas en una suspensión preparada usando agentes antisedimentación adecuados, farmacéuticamente aceptables. Los sólidos en suspensión que contienen dicho compuesto se pueden formular también como composiciones de liberación tardía, prolongada, y/o controlada. Existen muchas situaciones en las que será ventajoso o incluso necesario suministrar la combinación de la presente invención como un sólido. La administración sistémica de sólidos se realiza mediante la instilación de una composición farmacéutica en una forma sólida adecuada que contiene dicho compuesto. La instilación de dicho compuesto puede suponer instalar una composición de implante sólido en tejidos o cavidades corporales adecuadas. El implante puede comprender una matriz de sustancias biocompatibles y bioerosionables en la que se dispersan partículas de la combinación de la presente invención, o en la que, posiblemente, quedan atrapados glóbulos o células aisladas de una mezcla líquida de la presente combinación. De forma ideal, la matriz se destruirá y será completamente absorbida por el cuerpo. La composición de la matriz se selecciona también preferentemente para proporcionar una liberación controlada, prolongada, y/o tardía de la combinación de la presente invención a lo largo de periodos de tiempo que se prolongan 30 veces, incluso tanto como varios meses. Tales formulaciones se pueden preparar de una forma convencional conforme con la práctica veterinaria estándar. Estas formulaciones pueden variar con respecto al peso de compuesto activo contenido en ellas, dependiendo de la especie de animal huésped a ser tratado, la gravedad y tipo de la infección y el peso corporal del huésped. Para administración por vías parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosis típicos del ingrediente activo son de 0 1 a 100 mg por kg de peso corporal del animal Preferentemente el intervalo es de 0 5 a 50 mg por kg. Una dosis adecuada para administración a un perro es 20 mg/kg de un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o (II), tal como gabapentina o pregabalina, con 2 2 mg/kg de un compuesto de fórmula (lll), tal como carprofeno En una modalidad, la combinación puede ser administrada adecuadamente dos veces al día durante 14 días Las formulaciones pueden ser de liberación inmediata y/o controlada modificada Las formulaciones de liberación controlada incluyen formulaciones de liberación modificada que incluyen la liberación tardía, prolongada, por pulsos, controlada, localizada, o programada Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de los EE UU n° 6,106,864 Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como las dispersiones de alta energía y las partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14 (2001 ) El uso de un chicle para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298 Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden formular como un solido, semisolido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo Ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis recubiertas con fármaco y microesferas de PGLA (por sus siglas en inglés, ácido pohglicolico-polilactico) Como una alternativa los compuestos se pueden administrar con el pienso y para este propósito se puede preparar un aditivo de pienso concentrado o premezcla para mezclar con el pienso normal del animal. La administración sistémica se puede conseguir también por inhalación o insuflación de un polvo, es decir, composición de partículas que contiene el inhibidor. Por ejemplo, el inhibidor en forma de polvo se puede inhalar en los pulmones usando dispositivos convencionales para formulaciones de partículas que se pueden usar en aerosoles. El inhibidor como una formulación en partículas se puede administrar también por insuflación, es decir, soplando o dispersando de otro modo en los tejidos o cavidades corporales adecuados simplemente espolvoreando o usando dispositivos convencionales para formulaciones de partículas que se pueden usar en aerosoles. Los elementos de la combinación de la invención se pueden usar también en combinación con una ciclodextrina. Es necesario para el experto, tal como un veterinario, determinar no sólo la via de administración preferida y la forma farmacéutica y cantidad correspondientes, sino que dicho experto deber determinar también el régimen de dosis, es decir, la frecuencia de dosificación. En términos generales es más probable que la elección esté entre una dosificación una vez al día (q.d.) y una dosificación dos veces al día (b.i.d.), y que el primero proporcione un tratamiento más rápido e intenso, mientras que el último proporcionará un tratamiento menos intenso pero más prolongado. Sin embargo, esta generalización no tiene en cuenta variables tan importantes como el tipo específico de cartílago articular o degeneración o destrucción óseas subcondrales implicadas, el agente terapéutico específico implicado y sus farmacocinéticas y el paciente específico (animal de compañía) implicado. Para un producto aprobado en el mercado, se ha proporcionado ya mucha de esta información por los resultados de estudios clínicos realizados para obtener tal aprobación. En otros casos, tal información se puede obtener de una forma sencilla conforme a las enseñanzas y directrices contenidas en la descripción detallada presente tomando en consideración el conocimiento y capacidad del experto. Los resultados que se han obtenido se pueden correlacionar también con los datos de las evaluaciones correspondientes a un producto aprobado en los mismos ensayos. Como un aspecto alternativo de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) en combinación con un compuesto de fórmula (lll), como se ha definido en la presente memoria, o una combinación de sus características preferidas, y un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. La combinación puede ser sinérgica. Apropiadamente, la composición es adecuada para uso en el tratamiento de dolor y/o inflamación en mamíferos, en concreto un mamífero seleccionado de perros, gatos y caballos. El elemento de la preparación farmacéutica está preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas envasadas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria puede ser también una cápsula, comprimido, pildora, comprimido oblongo, masticable, estar en el pienso, en la bebida, o ser ella misma un comprimido para chupar, o puede ser un número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede ser variada o ajustada conforme a la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima de los compuestos. A partir de entonces, la dosificación se aumenta mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea. Alternativamente, se puede valorar una dosis de partida para conseguir eficacia terapéutica hasta que se establece una dosis terapéutica mínima en el paciente individual. La combinación conforme a la presente invención puede estar en forma de un kit. Por lo tanto, como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en gatos, perros o caballos, que comprende: a) un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II), y b) un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll), en el que cada uno de a) y b) están presentes en una cantidad eficaz, que comprende opcionalmente uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y en el que a) y b) pueden estar presentes en la misma formulación o en formulaciones separadas, adecuadas para administración simultánea, secuencial o separada, y c) un envase para contener a) y b) EJEMPLOS Y DATOS BIOLÓGICOS La actividad de la COX in vitro y ex vivo de compuestos de fórmula (lll) se puede determinar usando los ensayos descritos en el documento WO 98/50033 y en otras referencias muy conocidas para los expertos en la técnica.

Evaluación de la actividad de alfa-2-delta La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención se puede medir en un ensayo de unión de un radioligando usando [3H]gabapentina y la subunidad a2d derivada de tejido celular porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271 : 5879-5776). Los resultados se pueden expresar en forma µM o nM de afinidad de unión a a2d. Existen numerosos modelos roedores citados en la bibliografía que demuestran el efecto de los compuestos analgésicos. Estos modelos se consideran que son representativos de diferentes tipos de dolor tales como el dolor por nocicepción, inflamatorio o neuropático, así como la hiperalgesia y la alodinia. Sin embargo, en enfermedades en perros, gatos y caballos, como la osteoartritís, o después de una cirugía, puede coexistir una combinación compleja de tipos de dolor y la contribución de los tipos individuales de dolor puede variar con el tiempo. La determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos absolutos de dosis de cada componente para que el efecto se pueden medir definitivamente mediante la administración de los componentes en diferentes dosis a pacientes que lo necesitan.

Datos en rata: EJEMPLO 1 La intención de este experimento fue caracterizar los efectos antinociceptivos y antiinflamatorios de la gabapentina administrada en combinación con carprofeno en la rata. En este ejemplo, se evaluaron la gabapentina, el carprofeno, y la combinación de gabapentina y carprofeno en un ensayo de hiperalgesia térmica con carragenano en la pata de apoyo de una rata estándar. Este ensayo utiliza un extracto de algas (carragenano) que, cuando se inyecta en la pata de apoyo de los animales de prueba, causa una inflamación estéril, reduciendo de este modo el umbral de dolor. Los agentes antiepilépticos que tienen propiedades analgésicas, tales como la gabapentina, elevan el umbral de dolor de vuelta a la normalidad, permitiendo de esta forma al animal tolerar una fuente externa de dolor durante un periodo de tiempo más largo con relación a los animales de control sin tratar. Como se muestra en la Figura 1 , gabapentina y carprofeno se administraron solos (gabapentina a 120 min después de la dosificación; carprofeno a 120 min después de la dosificación). Cada punto representa un dato de la media y el error típico de la media. Los datos para cada fármaco se ajustaron por regresión lineal por mínimos cuadrados a una línea recta. La línea teórica dosis-aditiva para una relación de dosis 10:1 se determinó (línea punteada) como se ha descrito (Tallarida, 1992). Se realizó la determinación experimental de una relación de dosis 10:1 (mezcla 10:1 de gabapentina-carprofeno) y se encontró una desviación hacia la izquierda de la línea teórica dosis-aditiva. De esta forma, se determinó un efecto supra-aditivo para la combinación de los dos tratamientos administrados simultáneamente. Para resumir, los datos muestran que tanto la gabapentina (10-100 mg/kg SC) como el carprofeno (1 -10 mg/kg SC) causan acciones antihíperalgésicas en el modelo de la pata de apoyo en rata con carragenano (prueba de Hargreaves). Las combinaciones en una relación fijada (10 mg de gabapentina/1 mg de carprofeno o relación 10:1 ) fueron antihíperalgésicas, y produjeron un efecto considerablemente supra-aditivo (acción sinérgica). Por ejemplo, con una relación de dosis 10:1 , dosificaciones de carprofeno (1 mg/kg) más gabapentina (10 mg/kg) que causaron ambos un efecto de aproximadamente 10% o menos que los respectivos compuestos solos, produjeron marcados efectos hiperalgésícos de aproximadamente 65% cuando se administraron en combinación. Los datos demuestran que la combinación de gabapentina y carprofeno es sinérgíca en su capacidad de aliviar el dolor agudo y crónico. Los datos demuestran también que la combinación más preferida de gabapentina más carprofeno es en una combinación de relación fija preferentemente de 50:1 a 1 :50, más preferentemente de 20:1 a 1 :20.

Métodos Animales Se usaron ratas macho CD 1 (175-225 g, Charles River). Las ratas se aclimataron durante al menos 5 días con libre acceso a comida y agua. Las ratas recibieron sólo una dosis de un fármaco o combinación de fármacos. Todos los fármacos se administraron mediante inyección subcutánea.

Diseño experimental Las curvas dosis-efecto se determinaron primero para (1 ) la gabapentina por si misma y (2) el carprofeno por si mismo. Se determinó el valor de ED50 de cada agente, ya que es el tiempo hasta el efecto pico. Después de la determinación de estos valores, se generaron las curvas dosis-efecto para la gabapentina administrada en una relación fijada de dosis con carprofeno; los fármacos se administraron para que sus efectos pico coincidieran.

Medidas de antinocicepcíón Hiperalgesia térmica inducida por carragenano: Las ratas se aclimataron a una cámara de prueba cuyo suelo de cristal se mantuvo a 25°C. Una hora después, se enfocó un haz de luz de elevada intensidad a través del cristal en la superficie ventral de cada pata trasera, y se midió la latencia del reflejo de retirada de la pata del haz de luz lo más cercano a OJ segundo. Esta latencia se denominó latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés). Se realizaron dos medidas de PWL espaciadas 20 minutos para cada pata, y la segunda medida se tomó como la como la línea base de latencia de respuesta. Después de la determinación de la línea base de PWL, se inyectaron 100 µL de carragenano con una concentración de 20 mg/ml en la superficie plantar de la pata trasera y se devolvió el animal a la cámara de prueba. Dos horas después, cuando la hiperalgesia del animal era máxima y estable, cualquiera de los dos vehículo, gabapentina, carprofeno, o gabapentina y carprofeno se administraron mediante alimentación forzada. Se volvieron a determinar entonces las latencias de respuesta para las patas traseras ipsilateral y contralateral, 60, 120 y 180 minutos más tarde. Los datos para análisis adicionales se tomaron 60 minutos después de la dosificación subcutánea.

Análisis estadístico Los datos se expresaron como la media ± SEM (por sus siglas en inglés, error típico de la media). Se usaron análisis de varianza de dos vías para medidas repetidas para comparar los efectos del fármaco respecto al vehículo. Las líneas dosis-efecto para la gabapentina y el AINE se construyeron usando datos individuales y ajustados con un análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados para determinar los valores de ED50. Se realizó un análisis similar para los fármacos en combinación usando la dosis total administrada. Ya que se obtuvieron líneas dosis-efecto paralelas para la gabapentina y el carprofeno, entonces se compararon la posición de la dosis-efecto derivada experimentalmente con la posición de la línea dosis-aditiva teórica. Una desviación hacia la izquierda o la derecha de la línea dosis-aditiva teórica indicaba que los fármacos interactuaban de una forma supra-aditiva (sinérgica) o infra-aditiva (antagonística), respectivamente.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un ligando alfa-2-delta de fórmula (I)

H?N ---CH, C - CH COOR1 I (CH2)r O) en la que R1 es hidrógeno o alquilo(C?-C4); n es un número entero de 4 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un ligando alfa-2-delta de fórmula (II)

KLNCH C - - CH OOH

W (" en la que R11 es un alquilo(d-C6) lineal o ramificado, fenilo, o cicloalquilo(C3- C6); R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero diastereomérico o enantiomérico individual del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula

Ra (l l l ) en la que R es en la que A es hidroxi, alcoxi(CrC4), amino, hidroxiamino, monoalquilamino(C?-C2), dialquilamino(CrC2); X e Y son independientemente H o alquilo(C?-C2); m es 1 ó 2 R6 es halógeno, alquilo(C C3), trifluorometilo, o nitro; R9 es H, alquilo(CrC2), fenilo o fenilalquilo(C?-C2), (en el que el fenilo, o el grupo fenilo en el fenilalquilo(CrC2), está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=O)R (en el que R es alquilo(CrC2) o fenilo, grupo R que está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=O)OR7 (en el que R7 es alquilo(CrC2)); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor y/o inflamación en un mamífero seleccionado de gatos, perros y caballos. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (lll) es carprofeno. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es gabapentina. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde en la fórmula (II), R12 y R13 son hidrógeno y R11 es -(CH2)0-2-iC4H9. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el compuesto de fórmula (II) es pregabalina.

6.- El uso como se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tratamiento es para perros. 7 '.- Una composición farmacéutica que comprende un ligando alfa-2-delta de fórmula (I) H?N - --CH7 Je C ^ CH2 COOR1 í I (CH2), (|) en la que R es hidrógeno o alquilo(CrC4); n es un número entero de 4 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un ligando alfa-2-delta de fórmula (II) I I H2NCH C CH2COOH R" (ID en la que R1 es un alquilo(C-?-C6) lineal o ramificado, fenilo, o cicloalquilo(C3-C&); R12 es hidrógeno o metilo; y R13 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero diastereomérico o enantiomérico individual del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y un compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) R (lll) en la en la que A es hidroxi, alcoxi(C C4), amino, hidroxiamino, monoalquilamino(C C2), dialquilamino(C?-C2); X e Y son independientemente H o alquilo(CrC ); m es 1 ó 2 R6 es halógeno, alquilo(CrC3), trifluorometilo, o nitro; R9 es H, alquilo(C?-C ), fenilo o fenilalquilo(CrC2), (en el que el fenilo, o el grupo fenilo en el fenilalquilo(C?-C2), está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=O)R (en el que R es alquilo(C C2) o fenilo, grupo R que está opcionalmente monosustituido con fluoro o cloro), -C(=O)OR7 (en el que R7 es alquilo(CrC2)); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la relación de ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) respecto al compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es de 100:1 a 1 :1. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la relación de ligando alfa-2-delta de fórmula (I) o fórmula (II) respecto al compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es de 50:1 a 5:1. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la relación de ligando alfa-2- delta de fórmula (I) o fórmula (II) respecto al compuesto antiinflamatorio no esteroideo de fórmula (lll) es 9:1. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (lll) es carprofeno. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 , caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) es gabapentina. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 , caracterizada además porque la en la fórmula (II), R 2 y R 3 son hidrógeno y R 1 es -(CH2)0-2-¡C4H9. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (II) es pregabalina. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 , caracterizada además porque comprende gabapentina y carprofeno. 16.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 , caracterizada además porque comprende pregabalina y carprofeno.