JP2007332030A - 神経因性疼痛治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】上記課題は、DCMB((±)−2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン)等のフェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素(PNMT)阻害薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、PNMT阻害薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療用医薬組成物、PNMT阻害薬を用いる神経因性疼痛の治療方法などによって解決される。
【選択図】なし
Description
ヒスタミンは神経伝達物質および神経調節物質としての機能を有し、中枢神経系や末梢神経系で働くことが明らかにされており、血圧や痛みの調節に関与している。
セロトニンは、体内セロトニンの90%以上が消化管粘膜に存在し、胃腸管や血管周囲の腸壁神経系でセロトニン神経系を形成しているが、脳幹の縫線核においても神経系が見出されており、この脳のセロトニン神経系は、気分や睡眠、食欲、体温、痛み、血圧および嘔吐などに関連する神経伝達物質として働いている。
このように、これら生理活性アミンは、種々の受容体サブタイプを介して生理作用を発現することから、例えば、ある受容体サブタイプに特異的に作用する薬物(作動薬)、これらのアミンの作用に特異的に拮抗する薬物(拮抗薬)、あるいは作用を遮断する薬物(遮断薬)は、神経因性の疼痛に対しての効果が期待された。
例えば、特表平9-511739号公報及び特表2002-537245号公報には、非炎症性局所疾患やフィブロミアルギア(線維筋痛症)等に対してセロトニン(5−HT3)受容体拮抗薬を使用することが記載されている。特表2002-523366号公報(特許文献3)には、疼痛を含む様々な機能障害に対して、ドーパミン再取り込み阻害剤を使用することが記載されている。
また、特表2000-507544号公報(特許文献5)には、非定型的抗精神病薬(クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、ペロスピロン、オランザピンなど)と痛みに用いる薬剤との併用剤が記載されている。さらに、特表2002-503224号公報(特許文献6)には、相乗鎮痛剤としてのセロトニン再取り込み阻害剤、複合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニンレセプター作動剤及び拮抗剤等が記載されている。
しかしながらこれまでに、(±)−2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン(DCMB)を代表とするPNMT阻害剤が、難治性である神経因性疼痛に対し有効であることは、何の記載も示唆もされていない。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
(2)前記PNMT阻害薬が、
(±)-2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン
((±)-2,3-dichloro-alpha-methylbenzylamine:DCMB);
8,9-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン
(8,9-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine);
7,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
(7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline);
2-シクロオクチル-2-ヒドロキシエチルアミン
(2-cyclooctyl-2-hydroxyethylamine);
(±)-7-アミノスルホニル-3-フルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
((±)-7-Aminosulfonyl-3-fluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline);
(±)-3-フルオロメチル-7-(N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
((±)-3-Fluoromethyl-7-(N-2,2,2-trifluoroethylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline);
(±)-3-フルオロメチルl-7-(N-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)
((±)-3-Fluoromethyl-7-(N-3,3,3-trifluoropropylaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline);及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記(1)記載の神経因性疼痛治療剤。
(3)前記PNMT阻害薬が、(±)−2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン(DCMB)及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される上記(2)記載の神経因性疼痛治療剤。
(5)フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素(PNMT)阻害薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
(6)フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素(PNMT)阻害薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
(7)神経因性疼痛治療剤の製造のためのフェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素(PNMT)阻害薬の使用。
本発明は、PNMT(フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素)阻害薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、PNMT阻害薬及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、PNMT阻害薬を用いる神経因性疼痛の治療方法を提供する。PNMTの特異的阻害薬としてDCMB((±)−2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン)は良く知られているが、驚くべきことに、本発明者は、このPNMT阻害薬であるDCMBが単独で神経因性疼痛に対し治療効果があることを初めて見出した。特に、これまである種のモノアミン作動系神経伝達に働く化合物(セロトニン(5−HT3)受容体拮抗薬、ドーパミン再取り込み阻害剤)による疼痛の緩和や改善は知られていたが、PNMT阻害薬であるDCMBになんらかの鎮痛作用があるとは考えられてはいなかった。したがってこれまでに神経因性疼痛モデルにおいてDCMBによる疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。このような事実は、本発明の独創性を示す証左となる。
本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分(DCMB等)と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
(±)-2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン(DCMB:この塩酸塩はLY-78335);
8,9-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン(LY-134046);
7,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(SKF 64139);
2-シクロオクチル-2-ヒドロキシエチルアミン(好ましくはその塩酸塩(UK-1187A));
(±)-7-アミノスルホニル-3-フルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
(±)-3-フルオロメチル-7-(N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(好ましくはその塩酸塩);
(±)-3-フルオロメチルl-7-(N-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(好ましくはその塩酸塩)及びそれらの薬学的に許容し得る塩が例示される。なお、これらのPNMT阻害薬の中では、特に、DCMBが好ましい。
上記したPNMT阻害薬は、公知であり、メルクインデックス(The Merck Index, 13th Edition(2001)、各種文献、薬理学の参考書(例えば、The pharmacological basis of therapeutics 9th Edition, McGraw Hill)等に記載されている。特に、DCMBは市販されており、例えば、Sigma−Aldrich社より入手できる。また、DCMBは、同社のホームページにて、その物理化学的性状、関連する主要文献等を確認できる。
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
(1)モデル動物
実験動物として、6週齢の雄性ラット(体重:196.2〜221.9g)に、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
(2)群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer(37400、ウゴバジル社)、熱刺激テストは、足底熱刺激装置(Planter test 7370、ウゴバジル社)を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように前臨床パッケージVersion5.0(SASインスティチュートジャパン)を用いて群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
被験物質について必要量を秤量し、媒体である生理食塩液に溶解させ、最高濃度の3mg/ml液を調製した。各濃度の投与液はそれぞれの最高用量の調合液を媒体で希釈し、全て用時調製とした。
(4)投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、10ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
疼痛過敏症モデルの雄性ラット(344.2〜436.9g)を1群5匹使用。DCMB((±)−2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン)投与前と、投与後20分、40分及び60分に最大圧力:15.0g、最大圧力まで到達する時間:20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図1に示す。図中、"**"は Dunnettの多重検定法によりP<0.01で優位差があること、"*"は Dunnettの多重検定法によりP<0.05で優位差があることを示す(以下同様)。
図1に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が5.7gを示したのに対し、DCMBを投与した群では(a)0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.3g、(b)3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.9g、(c)30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が12.0gを示した。このように、DCMBの投与は、3mg/kg及び30mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
疼痛過敏症モデルの雄性ラット(367.4〜485.4g)を1群5匹使用。DCMB投与前と、投与後20分、40分及び60分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図2に示す。
図2に示すように、生理食塩液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.5秒を示したのに対し、DCMBを投与した群では、(a)0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.9秒、(b)3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.4秒、(c)30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.4秒を示した。このように、DCMBの投与は、10mg/kgの投与で疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
Claims (7)
- フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素(PNMT)阻害薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
- 前記PNMT阻害薬が、
(±)-2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン(DCMB);
8,9-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン;
7,8-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
2-シクロオクチル-2-ヒドロキシエチルアミン;
(±)-7-アミノスルホニル-3-フルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
(±)-3-フルオロメチル-7-(N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
(±)-3-フルオロメチルl-7-(N-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される前記請求項1記載の神経因性疼痛治療剤。 - 前記PNMT阻害薬が、(±)−2,3−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンである前記請求項2記載の神経因性疼痛治療剤。
- 神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、CRPS、多発性硬化症による疼痛、AIDS、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項1〜3のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
- フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素阻害薬及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
- フェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素阻害薬の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
- 神経因性疼痛治療剤の製造のためのフェニルエタノールアミンN−メチル転移酵素阻害薬の使用。
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