JPWO2009069828A1 - パーキンソン病の運動合併症または精神症状を改善する薬剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）：で表される化合物、その薬理学的に許容される塩又は水和物を含有するパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善し、レボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させ、パーキンソン病の症状の進行を抑制又は遅延させる薬剤が提供される。式（Ｉ）の化合物は、セロトニン１Ａ受容体パーシャルアゴニスト作用を有すると共に、ドーパミンＤ２受容体に対してはアンタゴニスト作用を有さず、ドーパミンＤ３受容体に対してアゴニスト作用を有し、レボドパ反復投与に伴う運動合併症に対して改善及び発症の遅延効果を有し、更に、進行期パーキンソン病患者において、随伴する精神症状に対しても有効である。

Description

本発明は、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善し、レボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させ、パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤に関する。本発明は、また、進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤に関する。

パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害を主症状とする神経変性疾患である。パーキンソン病は、発症早期のパーキンソン病と進行期パーキンソン病とに分類されている。すなわち、早期のパーキンソン病は、レボドパ及びドーパミン受容体アゴニスト未使用の比較的発症早期の病状をさし、一方、進行期パーキンソン病は、既にレボドパを服用しており、しかもその長期使用に伴う諸問題が出現している病状をさす。日本神経学会治療ガイドライン（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）には、早期と進行期にわけて、治療薬、治療法の有効性、安全性を踏まえたパーキンソン病治療ガイドラインが記載されている。
パーキンソン病に対して、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ、化学名：Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニールアラニン、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）とも称される）は、最も有効な治療薬である。パーキンソン病は、中脳の黒質−線条体系ドーパミン神経細胞の特異的な変性・脱落により生じる進行性の神経疾患であり、その主たる治療は不足しているドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ、ドパミンとも称される）の補充と考えられるからである。しかしながら、レボドパは、その長期服用に伴いパーキンソン病患者において運動合併症（ｍｏｔｏｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）と表現される問題を起こし、治療を困難にする。これが進行期パーキンソン病と言われる状態である。運動合併症とは、レボドパの過剰作用に基づくと解釈されているジスキネジア（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）及びパーキンソン病症状の日内変動・運動変動（ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）であるウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）現象、オン・オフ（ｏｎ−ｏｆｆ）現象、ノーオン（ｎｏ−ｏｎ）／遅発オン（ｄｅｌａｙｅｄ ｏｎ）現象を含めてしばしば使用される表現である（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）。ジスキネジアは、レボドパに関連した不随意運動（口・舌・顔面・四肢・体幹にみられる）で、レボドパの血中濃度が高い時に出現するｐｅａｋ−ｄｏｓｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａとレボドパの血中濃度の上昇期と下降期に２相性に出現するｄｉｐｈａｓｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａがあり、いずれもレボドパの過剰を示す症状である。また、レボドパ誘発性という意味からＬＩＤ（ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）という表現もよく用いられる。ウェアリング・オフ現象は、レボドパの薬効時間が短縮し、レボドパ服用後数時間を経過するとレボドパの効果が消退する現象をいう。オン・オフ現象は、レボドパの服薬時間に関係なく症状がよくなったり（ｏｎ）、突然悪くなったり（ｏｆｆ）する現象であり、ノーオン現象はレボドパを服用しても効果発現が見られない現象であり、遅発オン現象はレボドパの効果発現に時間を要する現象である。これらの現象は、いずれもレボドパのオン時間（ｏｎ ｐｅｒｉｏｄ：レボドパの効果が見られる時間）、及び逆にオフ時間（ｏｆｆ ｐｅｒｉｏｄ：レボドパの効果が不十分でパーキンソン病症状が現れる時間）の変動であることから、パーキンソン病症状の日内変動あるいは運動変動と表現される（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）。パーキンソン病の運動合併症は、一度発症すると他の薬剤にスイッチングを試みても回復は期待できない。そのために、パーキンソン病発症早期では、レボドパではなくドーパミンＤ２受容体アゴニストで治療を開始することで、進行期の運動合併症リスクを軽減できることが報告されているが、ドーパミンＤ２受容体アゴニストのみで十分な治療効果を得ることは困難であり、早晩レボドパとの併用が必要となり運動合併症を経験することになる（村田美穂、“Ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象の薬物治療”、日本臨床、２００４、６２、ｐ．１７１６−１７１９）。したがって、レボドパ治療に伴う運動合併症は、依然としてパーキンソン病治療の大きな問題点である。
体内でのレボドパの主な代謝酵素はドーパ脱炭酸酵素であるが、レボドパ及びドーパミンの代謝には、これ以外にもモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）が関与している。パーキンソン病において、これらの代謝酵素の阻害薬は、レボドパの利用率を高めることにより運動合併症のうちレボドパの薬効時間の短縮であるウェアリング・オフ現象に対する効果が期待される。モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）にはＡ型とＢ型のサブタイプが存在するが、ヒトの線条体にはＢ型が多いことからモノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害薬が有用であり、臨床ではセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）のウェアリング・オフ現象に対する有効性が報告されている（Ｇｏｌｂｅ Ｌ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｐｒｅｎｙｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、１１、ｐ．４５−５５）。セレギリンは、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）を特異的に阻害することにより、線条体におけるドーパミンの代謝を阻害してレボドパの効果を高める。一方、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬であるエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）は、末梢において、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素によりレボドパが３−Ｏ−メチルドーパ（３−ＯＭＤ）に代謝される経路を阻害することで、末梢からのレボドパの消失を遅らせ、レボドパの脳内への移行を維持することができ、ウェアリング・オフ現象に対し有効性を示す（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ、“Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｔｒｅａｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ”、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９７、４２、ｐ．７４７−７５５）。これらの酵素阻害薬は、共に、経口投与したレボドパの効果を増強・維持することにより臨床での有効性を示すが、同時に、レボドパの過剰作用に基づくと思われるジスキネジアに対しては悪化させる可能性がある。実際に、エンタカポンの臨床試験において、最も頻繁に認められた副作用は、運動合併症のジスキネジアであると報告されている（Ｍｉｚｕｎｏ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｄｏｓｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ ｉｎ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｎｇ ｐａｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｐａｔｉｅｎｓ“、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００７、２２、ｐ．７５−８０）。したがって、これらの代謝酵素阻害薬は、進行期パーキンソン病患者の未充足ニーズを満たしているとはいえない。
セロトニン１Ａ受容体アゴニストには抗うつ、抗不安作用、神経細胞保護作用などが知られているが、最近では上記のパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症に対する改善作用の可能性が報告されている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ Ｓ．Ｌ．＆ Ｂｒｏｔｃｈｉｅ Ｊ．Ｍ．，“５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（５−ＨＴ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ − ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｆ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｔｈｅｒａｐｙ”、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２、９、ｐ．１−６）。パーキンソン病は、脳内ドーパミン神経系の疾患であるにもかかわらず、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症の治療に、なぜ、ドーパミン受容体関連薬ではなくセロトニン１Ａ受容体アゴニストが有効と考えられるのか、その科学的な理由は、（１）運動合併症を呈するパーキンソン病患者では、レボドパの血中ピーク濃度の上昇と半減期の短縮が生じていると報告されていること（Ｍｕｒａｔａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｔｈｅｒａｐｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｄｏｐａ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、１９９６、１０３、ｐ．１１７７−１１８５）、（２）血中レボドパ濃度は脳内ドーパミン濃度とよく相関することから、パーキンソン病の進行とともに、脳内におけるドーパミン濃度は急峻な変動を示すようになると推定されていること（Ｍｕｒａｔａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｔｈｅｒａｐｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｄｏｐａ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、１９９６、１０３、ｐ．１１７７−１１８５）、（３）末梢から投与したレボドパは、ドーパミン神経系に取り込まれるだけでなくセロトニン神経系にも取り込まれ、そこでドーパミンに変換されて遊離されている可能性が報告されていること（Ａｒａｉ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｆｒｏｍ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ｌ−ＤＯＰＡ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｒｏｍａｔｉｃ Ｌ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ”、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９４、６６７、ｐ．２９５−２９９、Ｙａｍａｄａ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｗｉｔｈｉｎ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｆｉｂｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｐａｒｓ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｍｏｄｅｌ ｒａｔｓ”、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００７、５９、ｐ．１−７）、（４）セロトニン神経系に取り込まれたレボドパ由来のドーパミンの遊離は、セロトニンと同じようにセロトニン１Ａ受容体アゴニストにより調節（抑制）される可能性が高いこと（Ｃａｒｔａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ５−ＨＴ ｔｅｒｍｉｎａｌｓ ｉｓ ｔｈｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｒａｔｓ”、Ｂｒａｉｎ、２００７、１３０、ｐ．１８１９−１８３３）である。実際に、セロトニン１Ａ受容体アゴニストであるサリゾタン（Ｏｌａｎｏｗ Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｔｒｉａｌ ｏｆ ｓａｒｉｚｏｔａｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ（ｔｈｅ ＳＰＬＥＮＤＩＤ ｓｔｕｄｙ）”、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４、２７、ｐ．５８−６２）、タンドスピロン（神成一哉ら、”選択的５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、クエン酸タンドスピロンのＬ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ軽減効果“、脳神経、２００２、５４、ｐ．１３３−１３７）及びブスピロン（Ｂｏｎｉｆａｔｉ Ｖ．ｅｔ ａｌ．，“Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ ｉｎ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ”、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４、１７、ｐ．７３−８２）が、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症に有効性を示した臨床試験結果が報告されている。しかしながら、これらの薬剤は、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト作用のみならず、ドーパミンＤ２受容体に対しアンタゴニスト作用を有しており、この作用はレボドパによるパーキンソン病治療効果の減弱を招く恐れが予想される。現に、臨床試験においてこれらの薬剤は、副作用としてパーキンソン病症状の悪化が報告されている（Ｏｌａｎｏｗ Ｃ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｔｒｉａｌ ｏｆ ｓａｒｉｚｏｔａｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ（ｔｈｅ ＳＰＬＥＮＤＩＤ ｓｔｕｄｙ）”、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４、２７、ｐ．５８−６２、神成一哉ら、”選択的５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、クエン酸タンドスピロンのＬ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ軽減効果“、脳神経、２００２、５４、ｐ．１３３−１３７、Ｋｌｅｅｄｏｒｆｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，“Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ“、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９１、５４、ｐ．３７６−３７７）。
セロトニン１Ａ受容体及びドーパミンＤ２受容体の両方にアゴニスト作用を有する化合物として、７−（１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル）−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン 二塩酸塩が特開２００５−２９８４０２号公報に開示されているが、この化合物はパーキンソン病モデルラットにおいてＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア行動評価においてジスキネジアスコアをほとんど増加させずにドパミン刺激スコアを増加させたと記載されており（特開２００５−２９８４０２号公報）、運動合併症とパーキンソン病症状の両方の改善を満足するものではないことが予測される。
また、セロトニン１Ａ受容体アゴニストは、その作用様式からフルアゴニスト（完全なアゴニスト）とパーシャルアゴニスト（フルアゴニストより作用が弱く部分的に活性化）に分類されるが、代表的なセロトニン１Ａ受容体フルアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化学名：（Ｒ）−（＋）−８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、以下、８−ＯＨ−ＤＰＡＴと記す。）は、パーキンソン病モデルマーモセットにおいてレボドパによって誘発されるジスキネジアに対し抑制作用を示すものの、高用量ではレボドパによる治療効果に対して減弱が認められたとも報告されている（Ｉｒａｖａｎｉ Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６− ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｐｒｉｍａｔｅｓ，ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｌａ ａｇｏｎｉｓｔ（Ｒ）−（＋）−８−ＯＨＤＰＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ ｂｕｔ ｏｎｌｙ ｗｉｔｈ／ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ”、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００６、３１９、ｐ．１２２５−１２３４）。このことは、患者の症状に応じた投与スケジュールの設定が行われているレボドパ治療に併用する薬物としては、適切な投与量の設定が困難であることを意味する。また、フルアゴニストでは、健忘の惹起作用があるとも言われており、長期の服用を考慮した場合、懸念される問題点である。
このように、進行期パーキンソン病患者のレボドパ併用治療において、レボドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与えることなく、問題点である運動合併症を改善することが大切であるが、ドーパミン神経系とセロトニン神経系への作用をどのように制御すれば望ましい効果が得られるのかは解明されていなかった。
また、パーキンソン病は黒質−線条体ドーパミン神経の進行性変性疾患であり、神経変性の進行に伴い病状が悪化すると考えられている。したがって、黒質−線条体ドーパミン神経の変性を遅延あるいは再生させることができれば、大きな治療効果が期待できる。動物を用いたパーキンソン病モデルにおいて、セロトニン１Ａ受容体アゴニストは、神経細胞保護作用を有し、パーキンソン病様の症状の出現を遅延させたと報告されている（Ｂｅｚａｒｄ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＭＰＴＰ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｍａｃａｑｕｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ、２００６、２３、ｐ．７７−８６）。また、ドーパミンＤ３受容体アゴニストには、神経細胞保護作用が報告（Ｊｏｙｃｅ Ｊ．Ｎ．＆ Ｍｉｌｌａｎ Ｍ．Ｊ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７、７、ｐ．１００−１０５）されており、最近では、さらに、黒質−線条体ドーパミン神経に対して保護・再生作用を有する可能性も示唆されている（Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ Ｊ．Ｍ．＆ Ｅｃｋｍａｎ Ｃ．Ｂ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｂｅｈａｖｉｏｒ”、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００６、２６、ｐ．７２７２−７２８０）。しかしながら、未だ神経変性を遅延あるいは再生することによりパーキンソン病の治療に成功した薬剤はない。
一方、進行期パーキンソン病患者の生活の質（ＱＯＬ）における問題点の一つとして、精神症状が挙げられる。パーキンソン病の非運動症状として、６０％以上において精神症状を有すると報告されている（Ａａｒｓｌａｎｄ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｎｇｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６７、ｐ．４９２−４９６）。また、パーキンソン病患者の約４０％がうつ状態にあると報告されており、パーキンソン病患者の生活の質の阻害因子としてうつが最大の要因であると指摘されている（山本光利、“うつ”、日本臨床、２００４、６２、ｐ．１６６１−１６６６）。さらに、パーキンソン病におけるうつ病症状は、自殺念慮、自殺企画などの症状が稀であることから、精神疾患としての大うつ病とは異なる軽度のうつ状態あるいは気分変調としてとらえられると報告されている（Ｖｅａｚｅｙ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、１７、ｐ．３１０−３２３）。また、パーキンソン病の進行と共に悪化する精神症状として、幻覚が指摘されている。幻覚は、パーキンソン病患者の約２０％で認められると報告されている（Ａａｒｓｌａｎｄ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｎｇｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６７、ｐ．４９２−４９６）。日本神経学会治療ガイドラインによれば、幻覚が出現した場合は、それまで治療に用いられてきた抗パーキンソン病薬を順次中止して、処方を単純化し、最終的にはレボドパのみによる治療の工夫をすることが原則であり、レボドパの減量が困難な場合には、非定型抗精神病薬を少量使用するとされている（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）が、非定型抗精神病薬の副作用も指摘されており、パーキンソン病症状の制御も困難となることから、患者の生活の質に与える影響は大きい。パーキンソン病患者における幻覚の病態機序は明らかではないが、大脳皮質のドーパミン受容体が過剰なドーパミンによって非生理的に刺激され続けているためであると解釈する仮説や、セロトニン機能の異常が精神症状に関与している可能性も指摘されている（Ｍｅｌａｍｅｄ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ ｔｈｅｒａｐｙ”、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｌｏｇｙ、１９９６、６９、ｐ．５４５−５５０）。実際に、脳内セロトニン遊離を抑制する薬剤により進行期のパーキンソン病の精神症状を改善したと報告されている（Ｚｏｌｄａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ，ａ ５−ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９５、４５、ｐ．１３０５−１３０８）。さらに、パーキンソン病患者の行動障害としては、抑うつに加えて不安やパニック発作も報告されており、これらはオフ時間に同期してみられることがあり、病態や治療を考えるうえで注目されている（柏原健一、”行動障害“、日本臨床、２００４、６２、ｐ．１６７５−１６７８）。
したがって、進行期のパーキンソン病患者において問題となる運動合併症を改善すると共に、随伴する精神症状に対しても有効なパーキンソン病の治療薬が望まれている。
一方、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報には、ある種のベンゾオキサゼピン誘導体が、セロトニン受容体５−ＨＴ１Ａに対して強い親和性を有し、ドーパミンＤ２受容体に対して弱い親和性を示し、抗コンフリクト作用を指標とした抗不安作用を示し、一過性右中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおいて、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、神経分裂病（現在では統合失調症と呼ばれる）、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に有用であることが開示されている。また、Ｋａｍｅｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ５−ＨＴ１Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ １，４−Ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ Ｓｃａｆｆｏｌｄ Ｅｘｈｉｂｉｔ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉ−Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、１１、ｐ．５９５−５９８，Ｋａｍｅｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ− ａｎｄ １，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５、１５、ｐ．２９９０−２９９３及びＫａｍｅｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＳＡＲ ｓｔｕｄｉｅｓ，ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｉｃｌｏｚｏｔａｎ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、１４、ｐ．１９７８−１９９２には、セロトニン受容体５−ＨＴ１Ａに対して強い親和性を有し、ドーパミンＤ２受容体に対して弱い親和性を示すベンゾオキサゼピン誘導体の構造活性相関が開示されている。

以上のような背景の下、本発明の課題は、進行期パーキンソン病の大きな問題点であるレボドパ治療に伴う運動合併症の治療及び発症の遅延に有効であり、進行期パーキンソン病に随伴する精神症状に対しても有効であり、パーキンソン病の症状の進行を遅延させる効果も期待される新たなパーキンソン病治療剤を提供することである。
本発明に従えば、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤が提供される。

図１は、ラット海馬細胞膜標品におけるアデニル酸シクラーゼ活性に対するセロトニン１Ａ受容体アゴニストの効果を示す図である。アデニル酸シクラーゼ活性は、同酵素により産生されるｃＡＭＰ生成量を指標として測定し、フォルスコリン（１０μＭ）刺激による生成量を１００％として、セロトニン１Ａ受容体アゴニストによる阻害率を求め、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝５−９）で示した。
図２は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与６週間目）におけるレボドパ由来線条体ドーパミン遊離に対するＳＵＮ Ｎ４０５７単回腹腔内投与の効果を示す図である。無麻酔無拘束下に、微小脳透析法を用いてラット線条体からのドーパミン遊離量及び旋回数を測定した。すなわち、レボドパ腹腔内投与から５時間後まで２０分毎の線条体ドーパミン遊離量（Ａ）、及びレボドパ投与後から３０分毎に５分間のラット旋回数（Ｂ）を測定した。ＳＵＮ Ｎ４０５７（３、１０ｍｇ／ｋｇ）は、レボドパ（２５ｍｇ／ｋｇ）投与の２０分前に腹腔内投与した。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝２−４）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）。
図３は、パーキンソン病モデルラットにおいて、レボドパの５週間反復投与により出現した前肢の過運動症を示す図である。破壊側（右側）と反対側（左側）の前肢において不随意な曲げ伸ばしなどの過運動症が出現した。なお、典型的なラットの行動をビデオ撮影した後、連続写真様に示した。
図４は、パーキンソン病モデルラットのレボドパ反復投与に伴う旋回行動持続時間の変化を示す図である。レボドパ投与１日目と反復投与５週間目の比較を示した。レボドパ投与１日目及び反復投与５週間目に旋回行動測定装置を用いて５分間毎の旋回数を測定し、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした。結果は、各群２８例の平均値±標準誤差で示した。＊＊＊ｐ＜０．００１：レボドパ投与１日目と反復投与５週間目を比較して有意差あり（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。
なお、図４には、図５及び６に示したＳＵＮ Ｎ４０５７投与前のデータを示した。図７及び８に示したサリゾタン投与前（各群３７例）、図９及び１０に示した特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４投与前（各群２７例）、及び図１３及び１４に示したＳＵＮ Ｎ４０５７類縁体（化合物Ｉｂ及び化合物Ｉｃ）投与前（各群３７例）においても、ほぼ同様の結果が得られている。
図５は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の前肢の過運動症に対するＳＵＮ Ｎ４０５７反復皮下投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（ＳＵＮ Ｎ４０５７反復皮下投与２週間目）におけるレボドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し、結果を平均値±標準誤差（各群 ｎ＝９−１０）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）。
図６は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の旋回行動に対するＳＵＮ Ｎ４０５７反復皮下投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（ＳＵＮ Ｎ４０５７反復皮下投与２週間目）に旋回行動測定装置を用いてレボドパ投与後の５分間毎の旋回数を測定し（Ａ）、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（Ｂ）。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝９−１０）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ａ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ，Ｂ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ ｊｏｉｎｔ型）。
図７は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の前肢の過運動症に対するサリゾタン反復経口投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（サリゾタン反復経口投与２週間目）におけるレボドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し、結果を平均値±標準誤差（各群 ｎ＝９または１０）で示した。なお、サリゾタン５ｍｇ／ｋｇ前投与群では、レボドパ投与による旋回行動開始の遅延が認められ、レボドパ投与３０分後で９例中６例、レボドパ投与１時間後で９例中３例が旋回行動を示さなかったために前肢の過運動症の測定ができなかった。したがって、サリゾタン５ｍｇ／ｋｇ前投与群においてレボドパ投与３０分及び１時間後の例数は、それぞれｎ＝３及びｎ＝６で示した。溶媒投与群と比較して有意差なし（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）。
図８は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の旋回行動に対するサリゾタン反復経口投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（サリゾタン反復経口投与２週間目）に旋回行動測定装置を用いてレボドパ投与後の５分間毎の旋回数を測定し（Ａ）、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（Ｂ）。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝９−１０）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１：溶媒投与群と比較して有意差あり（Ａ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ，Ｂ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ ｊｏｉｎｔ型）。
図９は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の前肢の過運動症に対する特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４反復皮下投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４反復皮下投与２週間目）におけるレボドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し、結果を平均値±標準誤差（各群 ｎ＝９）で示した。生理食塩液投与群と比較して有意差なし（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）。
図１０は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の旋回行動に対する特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４反復皮下投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４反復皮下投与２週間目）に旋回行動測定装置を用いてレボドパ投与後の５分間毎の旋回数を測定し（Ａ）、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（Ｂ）。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝９）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ａ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ，Ｂ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ ｊｏｉｎｔ型）。
図１１は、パーキンソン病のモデルラットを用いたレボドパ投与誘発性旋回行動発現率に対するＳＵＮ Ｎ４０５７持続皮下投与の効果を示した。レボドパ反復投与（７週間）期間中、レボドパ投与約１時間後にラットの旋回行動の有無を記録した。レボドパ反復投与６週間目から、ＳＵＮ Ｎ４０５７あるいは生理食塩液を注入したＡｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプ（２ＭＬ４，容量２ｍｌ、流速２．５μｌ／ｈｒ）をラットの皮下に植え込み、その後２週間、レボドパ投与１時間後のラット旋回行動の有無を引き続き記録した。結果は、レボドパ反復投与の週毎の旋回行動発現率で示した。図は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝８−９）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ ｊｏｉｎｔ型）。
図１２は、パーキンソン病のモデルラットを用いたレボドパ反復投与誘発性の前肢の過運動症出現に対するＳＵＮ Ｎ４０５７の抑制効果を示した。レボドパ反復投与開始と共にＳＵＮ Ｎ４０５７（３ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与を３週間実施し前肢の過運動症の出現時間を測定した（Ａ）。さらに、３週間の休薬期間（被験物質は投与しないでレボドパ反復投与のみを実施）後に、同じラットにおける前肢の過運動症の出現時間を測定した（Ｂ）。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝５）で示した。＃ｐ＜０．０５：休薬期間後と比較して有意差あり（対応ありのｔ検定）。
図１３は、強制水泳法を用いて評価したＳＵＮ Ｎ４０５７の抗うつ効果を示した。水泳２日目におけるラットの０−５分（５分間）の無動時間（Ａ）、クライミング行動時間（Ｂ）及びスイミング行動時間（Ｃ）を測定した。自発運動量（Ｄ）は、遮光防音箱内に設置した測定装置を用いて、ラットの自発運動量を０−１５分（１５分間）測定し、５分毎の結果を示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝８）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）。
図１４は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間に対する化合物Ｉｂ反復腹腔投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（化合物Ｉｂ反復腹腔投与２週間目）におけるレボドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し（Ａ）、レボドパ投与後の５分間毎の旋回数を測定した後に、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（Ｂ）。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝５−６）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ａ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ，Ｂ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ ｊｏｉｎｔ型）。
図１５は、パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与７週間目）の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間に対する化合物Ｉｃ反復腹腔投与の効果を示した。レボドパ反復投与７週間目（化合物Ｉｃ反復腹腔投与２週間目）におけるレボドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し（Ａ）、レボドパ投与後の５分間毎の旋回数を測定した後に、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（Ｂ）。結果は、平均値±標準誤差（各群 ｎ＝５−６）で示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１：生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Ａ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ，Ｂ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ ｊｏｉｎｔ型）。

本明細書中及び添付した請求の範囲中において使用する単数形（即ち英文のａ，ａｎ，ｔｈｅ）は、文脈からそうでないことが明白な場合を除いては複数の対象を含むものと理解されたい。
本発明者らは、まず、パーキンソン病のレボドパ治療に伴うジスキネジア、ウェアリング・オフ現象及びオン・オフ現象の発生メカニズムとドーパミン神経系とセロトニン神経系の作用との関係を解明するため鋭意研究を行った。
そして、セロトニン１Ａ受容体アゴニストは運動合併症の改善の可能性が報告されているが、その作用と治療効果との関係について本発明者らは、セロトニン１Ａ受容体アゴニストが、レボドパ投与後の線条体ドーパミン濃度の急峻な上昇を抑制することによりジスキネジアを抑制し、かつ、線条体ドーパミン濃度を安全治療域内に長く留めることでウェアリング・オフ現象も軽減でき、更に神経細胞保護作用により黒質−線条体ドーパミン神経の進行性変性も抑制すると想定した。また、セロトニン１Ａ受容体アゴニストは、その作用様式からフルアゴニスト（完全なアゴニスト）とパーシャルアゴニスト（フルアゴニストより作用が弱く部分的に活性化）に分類されるが、高用量を用いた場合、フルアゴニストでは、強力に作用し過ぎて、レボドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与えることが懸念され、また臨床上、適切な投与量の設定が困難になるが、パーシャルアゴニスト作用を有する化合物であれば、その作用強度から、このような懸念が解消できるので好ましいと考えた。
また、ドーパミンＤ２受容体に対してはレボドパによるパーキンソン病治療効果の減弱を招く恐れがあるアンタゴニスト作用を有さないことが重要であり、更にドーパミンＤ３受容体に対しては、アゴニスト作用を有することが神経細胞保護に有利に働くので、望ましいと考えた。
そこで、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用を有すると共に、ドーパミンＤ２受容体に対してはアンタゴニスト作用を有さず、ドーパミンＤ３受容体に対してアゴニスト作用を有する薬物を探索した。その結果、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物（以下、本発明化合物という）が望ましい性質を有していることを見出した。
本発明化合物は、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報に記載されている化合物であり、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報には、セロトニン１Ａ受容体に対して強い親和性を有し、ドーパミンＤ２受容体に対して弱い親和性を示し、抗コンフリクト作用を指標とした抗不安作用を示し、一過性右中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおいて、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、神経分裂病（現在では統合失調症と呼ばれる）、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に有用であることが開示されており、また、セロトニン１Ａ受容体とドーパミンＤ２受容体に対する親和性の違いから、副作用の少ない抗うつ・抗不安薬として有用であることが開示されている。しかしながら、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報には本発明化合物がセロトニン１Ａ受容体に対して、フルアゴニストであるか、パーシャルアゴニストであるか及びドーパミンＤ２受容体に対してアゴニストであるかアンタゴニストであるかについては解明されておらず、またドーパミンＤ３受容体に対する作用は全く記載されておらず、パーキンソン病、特に進行期パーキンソン病のレボドパ治療における運動合併症や随伴する精神症状への治療効果についての記載は一切ない。
本発明者らは、進行期パーキンソン病患者の運動合併症および随伴する精神症状に対する治療効果を検討するため、運動合併症に類似した行動変化を出現した動物モデルを作製し、当該化合物の効果を検討したところ、レボドパ反復投与に伴う運動合併症様の行動変化に対して改善及び出現の抑制効果を有することを見出した。さらに、抑うつ、不安などの精神症状に対しても有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下を提供する。
（１）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤。
（２）前記式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す上記（１）に記載の薬剤。
（３）前記式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである上記（１）に記載の薬剤。
（４）パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症のジスキネジアを減少させる上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤。
（５）パーキンソン病のレボドパ治療において、オフ時間を減少させる上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤。
（６）パーキンソン病のレボドパ治療において、ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤。
（７）パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症のオン・オフ現象の発現頻度を減少させる上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤。
（８）パーキンソン病のレボドパ治療において、症状の進行に伴うレボドパの治療有効量の増加を抑制する上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤。
（９）パーキンソン病のレボドパ治療において、レボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数を減少させる上記（１）〜（３）のいずれかに記載の薬剤。
（１０）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤。
（１１）前記式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（１０）に記載の薬剤。
（１２）前記式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである上記（１０）に記載の薬剤。
（１３）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる薬剤。
（１４）前記式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（１３）に記載の薬剤。
（１５）前記式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである上記（１３）に記載の薬剤。
（１６）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなる進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤。
（１７）前記式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（１６）に記載の薬剤。
（１８）前記式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである上記（１６）に記載の薬剤。
（１９）進行期パーキンソン病に随伴する精神症状が、抑うつ、不安または幻覚である上記（１６）〜（１８）のいずれかに記載の薬剤。
（２０）末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬から選ばれる少なくとも１種の薬剤と組合せて使用するものである上記（１）〜（１９）のいずれかに記載の薬剤（なお、ここで「組合せて使用する」とは、両方の薬剤を同時に投与したり、両者を一緒にした合剤として投与したり、更には両方の薬剤を別々に時間的に独立に投与したりすることを含む）。
（２１）（ａ）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、及び（ｂ）レボドパを含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。
（２２）（ａ）前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、（ｂ）レボドパ、及び（ｃ）末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤を含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（２１）または（２２）に記載の組成物。
（２４）前記式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである上記（２１）または（２２）に記載の組成物。
本発明化合物は、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用を有すると共に、ドーパミンＤ２受容体に対してはアンタゴニスト作用を有さず、後述の進行期パーキンソン病のモデルラットにおける試験結果から、レボドパ反復投与に伴う運動合併症に対する改善作用、及び運動合併症の出現に対する抑制作用を示すこと、並びにレボドパの作用を減弱させないことが判明した。また、本発明化合物は、パーキンソン病患者におけるレボドパ由来の急峻なドーパミン濃度の上昇を抑制し、ドーパミン濃度を長く安全治療域内に留めることができ、レボドパの利用率を高め、パーキンソン病症状の進行に伴うレボドパの治療有効量の増加を抑制し、またレボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数を減少させ、あるいは投与回数の増加を抑制することがわかった。また、本発明化合物は、進行期パーキンソン病患者において、随伴する精神症状に対しても効果を示すことも明らかになった。さらに、本発明化合物は、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用のみでなく、ドーパミンＤ３受容体に対してもアゴニスト作用を有することが明らかになり、進行性の神経変性疾患であるパーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる効果もあわせもつことが判明した。また、レボドパ治療を受けているパーキンソン病患者における運動合併症治療薬としての有効性・安全性を検討する臨床試験において、本発明化合物の効果が示された。したがって、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。
前記式（Ｉ）で表される本発明化合物において、基Ｒ^１の好ましい例としては、塩素原子が挙げられ、基Ｒ^２の好ましい例としては、水素原子が挙げられる。Ｗの好ましい例としては、炭素原子が挙げられ、このとき点線は結合の存在を示す。また、基Ｚの好ましい例としては、メチル基で置換されているか、または非置換の、ピリジル基またはピリミジニル基が挙げられ、より好ましくはピリジル基が挙げられる。
前記式（Ｉ）で表される化合物の具体的な特に好ましい態様としては、
３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン、及び３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−｛４−［（４−メチル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンが挙げられ、中でも、３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン（次式（ＩＩ）の化合物）が特に好ましい。
本発明における薬理学的に許容できる塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩の他、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩及びクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、中でも塩酸塩、フマル酸塩が好ましい。
本発明化合物の特に好ましい具体例としては、３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン・二塩酸塩・二水和物（化合物Ｉａ）、３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン 塩酸塩（化合物Ｉｂ）、及び３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−｛４−［（４−メチル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン フマル酸塩（化合物Ｉｃ）が挙げられ、特に下記式（ＩＩＩ）で表される化合物Ｉａ（以下、ＳＵＮ Ｎ４０５７と称する）が、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症または進行期パーキンソン病に随伴する精神症状の改善に好適である。
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物は、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報、特表２０００−５１６６４０号公報、特表２００１−５０７３７３号公報、Ｋａｍｅｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｖｉｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ ａｎｄ ｖｉｎｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅｓ ｆｒｏｍ ｋｅｔｏｎｅｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｖｉｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５、４６、ｐ．２２９−２３２及び既報（前述のＫａｍｅｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ５−ＨＴ１Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ １，４−Ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ Ｓｃａｆｆｏｌｄ Ｅｘｈｉｂｉｔ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉ−Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、１１、ｐ．５９５−５９８，Ｋａｍｅｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ− ａｎｄ １，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５、１５、ｐ．２９９０−２９９３，Ｋａｍｅｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＳＡＲ ｓｔｕｄｉｅｓ，ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １，４−ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｉｃｌｏｚｏｔａｎ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、１４、ｐ．１９７８−１９９２）に記載された方法などの公知の方法によって製造することができる。
本発明は、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤を提供する。本発明において、「運動合併症を改善する」とは、進行期パーキンソン病患者において認められる治療上の問題点となる運動症状、すなわち、運動合併症（レボドパ治療に伴う不随意運動であるジスキネジア、及びウェアリング・オフ現象やオン・オフ現象などの症状の日内変動または運動変動）を軽減または抑制することを意味する。運動合併症は、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）パート４：治療の合併症（Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ）によって判別できる。運動合併症の改善には、ジスキネジアの減少、オフ時間の減少、ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）の延長、オン・オフ現象の発現頻度の減少が含まれる。更に、症状の進行に伴うレボドパの治療有効量の増加の抑制及びレボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数の減少も含まれる。
本発明において、「ジスキネジアを減少させる」とは、口・舌・顔面・四肢・体幹にみられるレボドパ治療に伴う不随意運動であるジスキネジアの持続時間（患者の覚醒時間中に占める割合）を減少させる、またはその障害の程度を減少させることを意味する。ジスキネジアは、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）パート４：治療の合併症（Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ）のパートＡ、特に３２及び３３項によって判別できる。
本発明において、「オフ時間を減少させる」とは、レボドパの効果が不十分でパーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射障害）が現れる時間であるオフ時間の割合（患者の覚醒時間中に占める割合）を減少させることを意味する。オフ時間は、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）パート４：治療の合併症（Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ）のパートＢ、特に３９項によって判別できる。
本発明において、「ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する」とは、パーキンソン病患者が、口・舌・顔面・四肢・体幹にみられるレボドパ治療に伴う不随意運動であるジスキネジアを経験しないで、レボドパの服用によりパーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射障害）が比較的みられない時間（オン時間）の割合（患者の覚醒時間中に占める割合）を増加させることを意味する。パーキンソン病の症状は、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）よって判別できる。また、パーキンソン病患者はレボドパ服用後の効果の有無、すなわち、オン状態あるいはオフ状態を自覚できる。
本発明において、「オン・オフ現象の発現頻度を減少させる」とは、レボドパの服薬時間（服薬後の時間の経過）に関係なく症状がよくなったり（ｏｎ）、突然悪くなったり（ｏｆｆ）する現象であるオン・オフ現象が現れる回数を減少させることを意味する。オン・オフ現象は、１日に何回も繰り返すこともあり、ｏｎの時にはジスキネジアを伴うことが多いと報告されている（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）。
本発明は更に「パーキンソン病のレボドパ治療において、症状の進行に伴うレボドパの治療有効量の増加を抑制する」ことを提供する。また、本発明は「パーキンソン病のレボドパ治療において、レボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数を減少させる」ことをも提供する。レボドパは、抗パーキンソン病薬の中でも最も強力な症状改善作用を示す薬剤であり、パーキンソン病の薬物療法の中核をなす。しかし、薬剤の半減期が短く（０．５〜１時間）パーキンソン病が進行するとレボドパの作用持続時間が減少し、パーキンソン病患者に対してより高用量のレボドパの投与、またはレボドパの頻回投与が必要となる。レボドパ治療開始時には１日２〜３回であったものが、５〜８回にまで増やすことが必要となる例もみられ、患者の生活の質上の問題となる。なお、通常、レボドパは末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤（レボドパ・カルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）合剤またはレボドパ・ベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）合剤、１日の使用量は通常３００〜１２００ｍｇ）の使用が一般的である。末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬（カルビドーパまたはベンセラジド）は、レボドパからドーパミンへの代謝をブロックするが、血液脳関門を通過しないので、脳内でのドーパミンへの代謝は阻害しない。末梢でのドーパミンへの代謝が抑制されるためレボドパの必要量が削減され、また消化器系の副作用も軽減した。そのため治療の導入は容易になった反面、線条体ドーパミン濃度の急峻の上昇が原因と考えられているジスキネジアの頻度は増加した（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）。本発明化合物は、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用に基づき、レボドパ投与後の線条体ドーパミン濃度の急峻な上昇を抑制することにより運動合併症のジスキネジアを抑制することができる。さらに、線条体ドーパミン濃度を安全治療域内に長く留めることで、レボドパの利用率の向上が可能となり、パーキンソン病症状の進行に伴うレボドパの治療有効量の増加を抑制し、またレボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数を減少させ、あるいは投与回数の増加を抑制することもできる。本発明において、「レボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数を減少させる」とは、症状の進行に伴って必要となるレボドパの投与回数の増加を抑制すること、及び、既に必要となっているレボドパの投与回数を減少させることの両方を意味する。
また、本発明は、パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤を提供する。本発明において、「パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる」とは、黒質−線条体ドーパミン神経の進行性変性疾患であり神経変性の進行に伴い病状が悪化するパーキンソン病に対して、黒質−線条体ドーパミン神経に対する保護・再生作用に基づき、神経変性を抑制または神経変性速度を通常よりも遅くさせることができることを意味する。パーキンソン病の症状の進行（重症度）は、ヘーン＆ヤール分類（Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ Ｓｔａｇｉｎｇ）及びパーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）によって判別できる。パーキンソン病において黒質−線条体ドーパミン神経の変性を遅延あるいは再生させることができれば、大きな治療効果が期待できる。しかしながら、未だ神経変性を遅延あるいは再生することによりパーキンソン病の治療に成功した薬剤はない。実際に、パーキンソン病の日本神経学会治療ガイドライン（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）でも、明らかな神経細胞保護効果のある抗パーキンソン病薬が存在すれば、診断がついたらすぐに使用すべきであろうと記載されている。本発明化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対するアゴニスト作用を有し、神経細胞保護効果を持つため、パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させることができる。
本発明は、また、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる薬剤を提供する。本発明において、「レボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる」とは、パーキンソン病患者において、レボドパの長期投与に伴いジスキネジアやウェアリング・オフ現象及びオン・オフ現象などの運動合併症が発症する時期を遅らせることを意味する。パーキンソン病において、運動合併症の発症の遅延は、黒質−線条体ドーパミン神経に対する保護・再生作用を有する薬剤と共に、パーキンソン病治療の大きな未充足ニーズである。パーキンソン病患者のレボドパ長期服用による運動合併症の発症頻度については報告により幅が存在するが、治療期間が４〜６年以上を経過すると約４０％のパーキンソン病患者において発症すると報告（Ａｈｌｓｋｏｇ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ ａｎｄ ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ａｓ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００１、１６、ｐ．４４８−４５８）されており、パーキンソン病の日本神経学会治療ガイドライン（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）でも、おおよそレボドパ治療開始１年毎に１０％ずつ出現し５年後には５０％の患者が症状の日内変動に悩むと記載されている。さらに、パーキンソン病の日本神経学会治療ガイドラインでは、一部の患者（７０〜７５歳以上の高齢者及び認知機能障害を有する患者）を除き、パーキンソン病発症早期では、レボドパではなくドーパミンＤ２受容体アゴニストで治療を開始することを勧めているが、その最大の理由は運動症状の日内変動及びジスキネジアの発生を遅らせることであると記載されており、また、将来予想される日内変動を少しでも遅らせるためには必要以上のレボドパを使用しないことも重要と考えられている。本発明化合物は、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用に基づき、レボドパ投与後の線条体ドーパミン濃度の急峻な上昇を抑制し、線条体ドーパミン濃度を安全治療域内に長く留めることができる。従って、レボドパ治療の開始と同時に本発明化合物を投与することによって、レボドパの利用率を高め、レボドパの治療上の有効量を長期にわたって低用量に維持することができ、運動合併症の発症を遅延させることができる。
本発明は、また、進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤を提供する。本発明において、「精神症状を改善する」とは、進行期パーキンソン病患者において認められる治療上の問題点となる非運動症状の中で、精神症状（抑うつ、不安及び幻覚など）を軽減または抑制することを意味する。前述のようにパーキンソン病では運動症状のみならず、非運動症状もパーキンソン病長期治療と患者の寿命の延長により、患者の生活の質の阻害因子であり、これらに対する治療が重要であると指摘されている。精神症状は、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）パート１：精神機能、行動、及び気分（Ｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｍｏｏｄ）によって判別できる。パーキンソン病における抑うつ、不安は、患者の運動性障害に起因する可能性も高いと考えられている。進行期パーキンソン病における精神症状の治療としては、抑うつに対しては抗うつ薬の投与が行われることがあるが、三環系抗うつ薬はパーキンソン病の悪化を起こすことがあるので、最近は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が主流になっている。しかしながら、ＳＳＲＩの使用によるパーキンソン病の悪化の報告もあり、また、ＳＳＲＩとモノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬セレギリンとの併用はセロトニン症候群を来たす可能性があり、わが国では禁忌とされている（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）。また、進行期パーキンソン病において幻覚が出現した場合は、それまで治療に用いられてきた抗パーキンソン病薬を順次中止して、処方を単純化し、最終的にはレボドパのみによる治療の工夫をすることが原則であり、レボドパの減量が困難な場合には、非定型抗精神病薬を少量使用するとされている（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）が、非定型抗精神病薬の副作用も指摘されており、パーキンソン病症状の制御も困難となることから、患者の生活の質に与える影響は大きい。幻覚の病態機序は明らかではないが、大脳皮質のドーパミン受容体が過剰なドーパミンによって非生理的に刺激され続けているためであると解釈する仮説や、セロトニン機能の異常が精神症状に関与している可能性も指摘されている（Ｍｅｌａｍｅｄ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ ｔｈｅｒａｐｙ”、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、６９、ｐ．５４５−５５０）。実際に、脳内セロトニン遊離を抑制する薬剤により進行期のパーキンソン病の精神症状を改善したと報告されている（Ｚｏｌｄａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ，ａ ５−ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９５、４５、ｐ．１３０５−１３０８）。さらに、パーキンソン病患者の行動障害としては、抑うつに加えて不安やパニック発作も報告されており、これらはオフ時間に同期してみられることがあり、病態や治療を考えるうえで注目されている（柏原健一、”行動障害“、日本臨床、２００４、６２、ｐ．１６７５−１６７８）。本発明化合物はレボドパの治療効果を減弱させず、むしろ利用率を高める作用を持ち、かつ、ドーパミンの過剰刺激を抑制し、脳内セロトニン遊離を抑制することにより、進行期パーキンソン病患者のレボドパ治療効果を減弱させずに精神症状を改善することができる。
以下、本発明を実施例に沿って具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
ＳＵＮ Ｎ４０５７は、実施例１に示すように、ヒトセロトニン１Ａ受容体に対しＫｉ値が０．０２４９ｎＭと強い結合親和性を示すが、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体及びドーパミンＤ２Ｓ受容体に対しては、Ｋｉ値が、それぞれ１６１ｎＭ及び１６２ｎＭと弱い結合親和性しか示さない。なお、ドーパミンＤ２受容体は、細胞内第３ループにある２９アミノ酸残基の有無により２つのサブタイプがあり、Ｄ２ Ｌｏｎｇ（Ｄ２Ｌと記載）とＤ２ ｓｈｏｒｔ（Ｄ２Ｓと記載）と呼ばれ、Ｄ２Ｌはシナプス後部にＤ２Ｓはシナプス前部にそれぞれ存在する。さらに、実施例２に示すように、その機能としてＳＵＮ Ｎ４０５７は、ヒトセロトニン１Ａ受容体及びヒトドーパミンＤ３受容体に対してアゴニスト作用（それぞれ、ＥＣ５０値：２．４１ｎＭ及び２．１２ｎＭ）を有するが、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体及びＤ２Ｓ受容体に対してはアンタゴニスト作用（ＥＣ５０値：＞５００ｎＭ）を持たない。パーキンソン病の治療には、レボドパ及びドーパミンＤ２受容体アゴニストが治療薬として用いられ、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト作用は、パーキンソン病治療効果の減弱を招く恐れがある。したがって、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト作用を有さないＳＵＮ Ｎ４０５７は、パーキンソン病のレボドパ治療効果を減じることなく、セロトニン１Ａ受容体及びドーパミンＤ３受容体アゴニストに基づく効果が期待できる。
さらに、セロトニン１Ａ受容体アゴニストは、その作用様式からフルアゴニスト（完全なアゴニスト）とパーシャルアゴニスト（フルアゴニストより作用が弱く部分的に活性化）に分類されるが、高用量を用いた場合、フルアゴニストでは、強力に作用し過ぎて、レボドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与えることが懸念される。実際に、代表的なセロトニン１Ａ受容体フルアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴは、パーキンソン病モデルマーモセットにおいてレボドパによって誘発されるジスキネジアに対し抑制作用を示すものの、高用量ではレボドパによる治療効果に対して減弱が認められたとも報告されている（Ｉｒａｖａｎｉ Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６− ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｐｒｉｍａｔｅｓ，ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｌａ ａｇｏｎｉｓｔ（Ｒ）−（＋）−８−ＯＨＤＰＡＴ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ ｂｕｔ ｏｎｌｙ ｗｉｔｈ／ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ”、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００６、３１９、ｐ．１２２５−１２３４）。そこで、実施例３に示すように、ラット海馬を用いてＳＵＮ Ｎ４０５７のセロトニン１Ａ受容体に対するフルアゴニスト・パーシャルアゴニスト判別試験を実施した結果、ＳＵＮ Ｎ４０５７はセロトニン１Ａ受容体パーシャルアゴニストであることが明らかになり、たとえ高用量を用いたとしても、レボドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与える可能性は少ないことが判明した。
周知のように、パーキンソン病は進行性の変性疾患であり、神経変性の進行に伴い病状が悪化する。この神経変性の進行を薬物の投与により遅延させることは、パーキンソン病のもう一つの大きな未充足ニーズである。これに対し、パーキンソン病のモデルサルにおいて、セロトニン１Ａ受容体アゴニストは、パーキンソン病様の症状の出現を遅延させたと報告されている（Ｂｅｚａｒｄ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＭＰＴＰ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｍａｃａｑｕｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ、２００６、２３、ｐ．７７−８６）。また、ドーパミンＤ３受容体アゴニストには神経細胞保護作用（Ｊｏｙｃｅ Ｊ．Ｎ．＆ Ｍｉｌｌａｎ Ｍ．Ｊ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７、７、ｐ．１００−１０５）が知られており、最近では、パーキンソン病において特異的に変性・脱落する黒質−線条体系ドーパミン神経細胞に対し保護作用だけでなく再生作用をも有する可能性が示唆されている（Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ Ｊ．Ｍ．＆ Ｅｃｋｍａｎ Ｃ．Ｂ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｂｅｈａｖｉｏｒ”、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００６、２６、ｐ．７２７２−７２８０）。ＳＵＮ Ｎ４０５７は、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用を有すると共に、ドーパミンＤ３受容体に対してもアゴニスト作用を有している。したがって、これらの報告は、ＳＵＮ Ｎ４０５７が黒質−線条体系ドーパミン神経細胞に対する保護作用に基づきパーキンソン病の症状の進行を遅延させる効果も有する新たなパーキンソン病治療剤として有用であることを示すものである。
実施例４に示すように、パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質−線条体ドーパミン神経破壊ラットにレボドパを反復投与した後に、微小脳透析法を用いてラット線条体からのドーパミン遊離量及びラット旋回数に対するＳＵＮ Ｎ４０５７の効果を検討した。その結果、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、レボドパ由来の線条体ドーパミン遊離量の増加に対して抑制作用を示しドーパミン遊離量のピーク時間を遅延させ、ラットの旋回数に対してはレボドパ投与３０分後では減少したがレボドパ投与１５０〜２１０分では逆に増加させた。また、同様な方法を用いて検討した正常ラットの線条体におけるドーパミン遊離量から判断し、ＳＵＮ Ｎ４０５７のドーパミン遊離抑制作用は、レボドパ由来のドーパミン遊離量をより正常な濃度範囲に近づけると思われた。このことは、ＳＵＮ Ｎ４０５７が、パーキンソン病患者においてレボドパ由来の急峻な線条体ドーパミン遊離量の増加を抑制し、より正常な濃度範囲内に長く留める作用を有することを示すものである。
実施例５に示すように、パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質−線条体ドーパミン神経破壊ラットを用いて、レボドパを反復投与することにより進行期パーキンソン病のモデルラットを作製し、レボドパ反復投与に伴い出現する前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジア様の異常行動）及び旋回行動持続時間の短縮（臨床におけるウェアリング・オフ様の現象）に対する効果を検討した結果、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、有意な前肢の過運動症の抑制作用及び短縮した旋回行動持続時間の延長作用を示した。このことは、ＳＵＮ Ｎ４０５７が、パーキンソン病患者のレボドパ治療に伴う運動合併症のジスキネジアを減少させ、及びオフ時間を減少させ、ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する薬剤として有用であることを示すものである。
実施例６に示すように、進行期のパーキンソン病患者におけるオン・オフ現象と類似していると報告されているパーキンソン病モデルラットのレスポンスフェイラー（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆａｉｌｕｒｅ）に対し、ＳＵＮ Ｎ４０５７は改善作用を示した。このことは、ＳＵＮ Ｎ４０５７が、パーキンソン病患者のレボドパ治療に伴う運動合併症のオン・オフ現象の発現頻度を減少させる薬剤として有用であることを示唆している。
パーキンソン病は黒質−線条体ドーパミン神経の進行性変性疾患であり、神経変性の進行に伴い病状が悪化すると考えられている。レボドパ長期服用による運動合併症は、治療期間が４〜６年以上を経過すると約４０％のパーキンソン病患者において発症すると報告されている（前述 Ａｈｌｓｋｏｇ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｏｒｓ，２００１，１６，ｐ．４４８−４５８）。実施例７に示すように、パーキンソン病モデルラットにおいてレボドパ反復投与開始と共にＳＵＮ Ｎ４０５７反復投与も実施することにより、レボドパ反復投与に伴い出現する前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジア様の異常行動）は抑制された。このことは、ＳＵＮ Ｎ４０５７が、パーキンソン病患者においてレボドパ治療に伴うジスキネジアの発症を遅延させる効果も有していることを示すものである。
また、本発明者らは、さらに、実施例８に示すように、ＳＵＮ Ｎ４０５７が、ラットにおいて自発運動量に影響を及ぼすことなく、強制水泳試験における抗うつ作用の指標である無動時間を有意に短縮し、かつ、スイミング行動時間の増加を示すことを見出した。ラット強制水泳試験において、無動時間を有意に短縮し、スイミング行動時間の増加を示す薬物は、臨床において、気分（抑うつ気分、不安）の改善効果が強いとされている（Ｋａｔｚ ＭＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｂｒａｉｎ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ａｎｄ ｅｍｏｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１、ｐ．８９−１００）。また、パーキンソン病におけるうつ病症状は、自殺念慮、自殺企画などの症状が稀であることから、精神疾患としての大うつ病とは異なる軽度のうつ状態あるいは気分変調としてとらえられる（Ｖｅａｚｅｙ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、１７、ｐ．３１０−３２３）と考えられている。したがって、これらのことから、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、パーキンソン病患者に認められる抑うつ気分、不安に対し、より適した作用が期待でき、パーキンソン病患者の生活の質を低下させる最大の要因と報告されているうつ状態・不安を改善させる効果も併せ持つことを示唆するものである。また、パーキンソン病の進行と共に悪化する精神症状として、幻覚が指摘されている。幻覚は、パーキンソン病患者の約２０％で認められると報告されている（Ａａｒｓｌａｎｄ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒａｎｇｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９、６７、ｐ．４９２−４９６）。パーキンソン病患者における幻覚の病態機序は明らかではなく、大脳皮質のドーパミン受容体が過剰なドーパミンによって非生理的に刺激され続けているためであろうと解釈されているが、セロトニン機能の異常が関与している可能性も報告されている（Ｍｅｌａｍｅｄ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ ｔｈｅｒａｐｙ”、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、６９、ｐ．５４５−５５０、Ｚｏｌｄａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ，ａ ５−ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９５、４５、ｐ．１３０５−１３０８）。すなわち、パーキンソン病患者における幻覚は、長期のレボドパ服用に伴う脳内セロトニン神経系の過剰刺激に起因しているとの仮説がある。この仮説は、進行期パーキンソン病患者の幻覚が、脳内セロトニン遊離を抑制する薬剤により有意に抑制された臨床報告（Ｍｅｌａｍｅｄ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌ−ＤＯＰＡ ｔｈｅｒａｐｙ”、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、６９、ｐ．５４５−５５０）からも支持される。セロトニン１Ａ受容体アゴニストは脳内セロトニン遊離を抑制することが知られており、これらの報告は、ＳＵＮ Ｎ４０５７が進行期パーキンソン病においてレボドパ治療に伴う幻覚を抑制する可能性を示唆しているものである。
次に、実施例９に示すように、ＳＵＮ Ｎ４０５７の類縁体である化合物Ｉｂおよび化合物Ｉｃに関しても、進行期パーキンソン病のモデルラットを作製し、レボドパ反復投与に伴い出現する前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジア様の異常行動）及び旋回行動持続時間の短縮（臨床におけるウェアリング・オフ様の現象）に対する効果を検討した結果、いずれの化合物も有意な前肢の過運動症の抑制作用及び短縮した旋回行動持続時間の延長作用を示した。このことは、本発明化合物がパーキンソン病患者のレボドパ治療に伴う運動合併症のジスキネジア及びウェアリング・オフ現象を改善する薬剤として有用であることを示すものである。
また、実施例１０に示すように、レボドパ治療を受けているパーキンソン病患者における運動合併症治療薬としてのＳＵＮ Ｎ４０５７の有効性・安全性を検討する臨床試験によって、本発明化合物が１）ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）を増加させる効果、２）レボドパの効果が不十分でパーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射傷害）が現れる時間であるオフ時間を減少させる効果、３）オフ時間を延長させずにジスキネジアの重症度を改善する効果を持ち、且つ、パーキンソン病症状の悪化をもたらさないことが明らかとなった。
本発明化合物は、レボドパ製剤と併用投与することができる。すなわち、レボドパ治療中に本発明化合物を投与すればよく、例えば１日のレボドパ投与の各回に同時に投与してもよく、またレボドパ投与の複数回に１回投与してもよい。レボドパ製剤は、レボドパ単剤あるいはレボドパ・末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤のどちらであってもよい。末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬としては、カルビドーパまたはベンセラジドが挙げられる。
本発明によれば、さらに、本発明化合物は、レボドパ製剤との併用に加えて、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬のどちらか一方または両方を併用してパーキンソン病を治療することも想定される。限定されるものではないが、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬としてはセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）が挙げられ、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬については、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）が挙げられる。
本発明化合物と、レボドパ単独あるいはレボドパ・末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤と、さらに必要に応じてモノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬のどちらか一方または両方とを含有する組成物は、当技術分野でよく知られた方法によって製造される。
本発明化合物は、医薬として適用する場合、経口、または非経口で投与することができる。本発明の化合物を含む製剤は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤などいずれであってもよい。なお、経口投与に関する好適な製剤としては、パーキンソン病患者によって錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤が望ましい。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調整される。
具体的には、錠剤の製造方法は、医薬品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤を加え、圧縮成型するかまたは、医薬品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、または適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤により剤皮を施すこともできる。
カプセル剤の製造方法は、常法に従い通常本発明化合物を経口用製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
注射剤の製造方法は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁または乳化して一定量とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与経路、剤型、投与回数、患者の年齢、体重及び症状の程度などによって異なるが、経口投与の場合は、通常成人１日当たり０．５〜３０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは１〜５ｍｇを、１日１回または２回以上の複数回に分けて投与することができる。非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜１倍量、好ましくは１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。

以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。また、比較検討には、セロトニン１Ａ受容体アゴニストであり、パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症に有効性を示した臨床試験結果が報告されているサリゾタン（１−［（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンアミン 二塩酸塩）及び、セロトニン１Ａ受容体とドーパミンＤ２受容体の両方にアゴニスト作用を有し、パーキンソン病モデルラットにおいてＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア行動評価においてジスキネジアスコアをほとんど増加させずにドーパミン刺激スコアを改善したと報告されている特開２００５−２９８４０２号公報記載の実施例化合物４（７−（１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン 二塩酸塩）を用いた。
実施例１：ヒトセロトニン１Ａ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体、及びヒトドーパミンＤ３受容体に対する結合親和性試験
１−１．ヒトセロトニン１Ａ受容体に対する結合親和性試験
試験には、ヒトセロトニン１Ａ受容体発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞より調製した膜標品を使用した。５ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１％ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ及び１０μｇ／ｍＬ ｓａｐｏｎｉｎを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中に、［^３Ｈ］８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）（最終濃度１ｎＭ）、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を２５℃で６０分間反応させた後、反応液をセルハーベスタにより濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレーターを添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０μＭセロトニン存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１０μＭセロトニン存在下での［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１０μＭセロトニン存在下での［^３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］｝
結合阻害率から回帰式により５０％阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ｋｉ）を算出した。
１−２．ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体に対する結合親和性試験
試験には、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞より調製した膜標品を使用した。１．４ｍＭ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ、０．００１％ ＢＳＡ及び１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中に、［^３Ｈ］スピペロン（最終濃度０．１６ｎＭ）、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を２５℃で２時間反応させた後、反応液をセルハーベスタにより濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレーターを添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０μＭハロペリドール存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］−［１０μＭハロペリドール存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］−［１０μＭハロペリドール存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］｝
結合阻害率から回帰式により５０％阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ｋｉ）を算出した。
１−３．ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体に対する結合親和性試験
試験には、ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞より調製した膜標品を使用した。１．４ｍＭ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ、０．００１％ ＢＳＡ及び１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中に、［^３Ｈ］スピペロン（最終濃度０．１６ｎＭ）、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を２５℃で２時間反応させた後、反応液をセルハーベスタにより濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレーターを添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０μＭハロペリドール存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］−［１０μＭハロペリドール存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］−［１０μＭハロペリドール存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］｝
結合阻害率から回帰式により５０％阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ｋｉ）を算出した。
１−４．ヒトドーパミンＤ３受容体に対する結合親和性試験
試験には、ヒトドーパミンＤ３受容体発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞より調製した膜標品を使用した。１．４ｍＭ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ、０．００１％ ＢＳＡ及び１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中に、［^３Ｈ］スピペロン（最終濃度０．７ｎＭ）、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を３７℃で２時間反応させた後、反応液をセルハーベスタにより濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレーターを添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は２５μＭ Ｓ（−）−スルピリド存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］−［２５μＭ Ｓ（−）−スルピリド存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］−［２５μＭ Ｓ（−）−スルピリド存在下での［^３Ｈ］スピペロン結合量］｝
結合阻害率から回帰式により５０％阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ｋｉ）を算出した。
表Ｉは、ヒトセロトニン１Ａ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体及びヒトドーパミンＤ３受容体に対する結合親和性を示すものである。ヒトセロトニン１Ａ受容体に対しては、何れの被験物質も強い結合親和性を示し、ＳＵＮ Ｎ４０５７及びサリゾタンは特に強い結合親和性を示した。一方、ヒトドーパミン（Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ及びＤ３）受容体に対しては、サリゾタン及び特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４の方が、比較的強い結合親和性を示した。
実施例２：ヒトセロトニン１Ａ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体及びヒトドーパミンＤ３受容体に対するアゴニスト・アンタゴニスト試験
試験には、ヒトセロトニン１Ａ受容体発現チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞及びヒトドーパミンＤ３受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞より調製した膜標品を使用した。アゴニスト性試験では、セロトニン１Ａ受容体については、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２及び１０μｇ／ｍＬ ｓａｐｏｎｉｎを含む２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）緩衝液中に、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）、ＧＤＰ溶液（最終濃度３μＭ）、被験物質溶液及び膜標品を加え、２５℃で３０分間反応させた。また、ドーパミン（Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ及びＤ３）受容体については、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）緩衝液中に、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）、ＧＤＰ溶液（最終濃度３μＭ）、被験物質溶液及び膜標品を加え、３０℃で１５分間（Ｄ２Ｌ受容体の場合）または３０分間（Ｄ２Ｓ及びＤ３受容体の場合）反応させた。また、アンタゴニスト性試験では、反応液にそれぞれ１０μＭ ５−カルボキサミド トリプタミン（５−ＣＴ）（セロトニン１Ａ受容体の場合）、３μＭドーパミン（Ｄ２Ｌ及びＤ２Ｓ受容体の場合）または０．１μＭドーパミン（Ｄ３受容体の場合）を添加する以外はアゴニスト性試験と同様の操作を行った。反応終了後、反応液をセルハーベスタにより濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレーターを添加し、濾紙上に残存した［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。各被験物質のヒトセロトニン１Ａ受容体及びヒトドーパミン（Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ及びＤ３）受容体アゴニスト・アンタゴニスト活性は、それぞれ１０μＭ ５−ＣＴ（セロトニン１Ａ受容体の場合）、３μＭドーパミン（Ｄ２Ｌ及びＤ２Ｓ受容体の場合）または０．１μＭドーパミン（Ｄ３受容体の場合）による［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合増加を１００％としたときの増加率で表わした。結合増加率から回帰式により５０％反応濃度（ＥＣ５０）及び５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
表ＩＩ−１〜ＩＩ−４は、ヒトセロトニン１Ａ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体、ヒトドーパミンＤ２Ｓ受容体及びヒトドーパミンＤ３受容体に対するアゴニスト・アンタゴニスト試験の結果を示すものである。ヒトセロトニン１Ａ受容体に対しては、何れの被験物質もアゴニスト活性を示し、ＳＵＮ Ｎ４０５７及びサリゾタンの活性は特に強かった。一方、アンタゴニスト活性は何れも示さなかった。ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体及びＤ２Ｓ受容体に対しては、何れもアゴニスト活性はほとんど示さなかったのに対し、サリゾタン及び特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４はアンタゴニスト活性を示した。また、ヒトドーパミンＤ３受容体に対しては、ＳＵＮ Ｎ４０５７及び特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４は強いアゴニスト活性を示したが、アンタゴニスト活性は示さなかった。一方、サリゾタンはヒトドーパミンＤ３受容体に対してアゴニスト活性を示さず、弱いアンタゴニスト活性を示した。
これらの結果から、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、強力なヒトセロトニン１Ａ受容体アゴニスト作用を有すると共に、ヒトドーパミンＤ２受容体に対してはアンタゴニスト作用を有さず、ヒトドーパミンＤ３受容体に対してアゴニスト作用を有することが明らかになった。
実施例３：ラットセロトニン１Ａ受容体を介したアデニル酸シクラーゼ抑制試験（フルアゴニスト・パーシャルアゴニスト判別試験）
実施例３では、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及び｛２−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，２−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド｝（以下、イプサピロンと称される）を比較に用いた。８−ＯＨ−ＤＰＡＴは代表的なセロトニン１Ａ受容体フルアゴニストとして、イプサピロンは代表的なセロトニン１Ａ受容体パーシャルアゴニストとしてよく知られている。
試験には、清水実験材料株式会社より供給されたＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた（９−１５週齢）。ラットを断頭し、速やかに海馬を分画した。１０倍量の緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＤＴＴ，３００ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ，１００ＫＩＵ／ｍｌ ａｐｒｏｔｉｎｉｎ，ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。５００×ｇ、４℃で５分間遠心分離し，その上清を３９，０００×ｇ、４℃でさらに１０分間遠心分離して、沈渣をラット海馬膜標品とした。ラット海馬膜標品をタンパク量２０−９０μｇ／ｍＬとなるように緩衝液で希釈し、この細胞膜懸濁液５０μＬを、各被験物質を含む２００μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．２５ｍＭ ＡＴＰ，５ｍＭ ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ，１０μｇ／ｍＬ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅ，０．２ｍＭ ＩＢＭＸ，１０μＭ ＧＴＰ，１０μＭ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ，ｐＨ７．４）に加え、３０℃で５分間反応させた。０．２Ｎ ＨＣｌを２５０μＬ添加して反応を停止し、生成したｃＡＭＰをラジオイムノアッセイ法で定量した。濃度−反応曲線から回帰式により、最大反応に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。なお、アデニル酸シクラーゼ活性は、同酵素により産生されるｃＡＭＰ生成量を指標として測定し、フォルスコリン（１０μＭ）刺激による生成量を１００％とし、セロトニン１Ａ受容体アゴニストによる阻害率を求めた。
ＳＵＮ Ｎ４０５７は、フォルスコリンで刺激したアデニル酸シクラーゼ活性を濃度依存的に抑制し、その最大抑制反応は２０％であった（ＩＣ５０＝２．６７ｎＭ）。パーシャルアゴニストであるイプサピロン、フルアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴも濃度依存的にアデニル酸シクラーゼ活性を抑制し、最大抑制反応はそれぞれ１９％（ＩＣ５０＝３８．９５ｎＭ）及び３２％（ＩＣ５０＝１４．８２ｎＭ）であった（図１）。さらに、これらの作用はセロトニン１Ａ受容体の選択的なアンタゴニストであるＷＡＹ−１００６３５（１００ｎＭ）によって完全に拮抗された。
これらの結果から、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、セロトニン作動神経シナプス後膜のセロトニン１Ａ受容体に対してパーシャルアゴニストとして作用することが明らかになった。なお、実施例３ではＳＵＮ Ｎ４０５７はセロトニン１Ａ受容体に対してパーシャルアゴニストであるのに対し、実施例２ではフルアゴニスト様の結果が得られている。この相違は、セロトニン１Ａ受容体の発現量に起因していると思われる。実施例２では、細胞にヒトセロトニン１Ａ受容体を強発現させた系を用いており、ラットから作製した膜標品と比較して約１００倍のセロトニン１Ａ受容体が存在している。セロトニン１Ａ受容体パーシャルアゴニストは、Ｇタンパク質に対する受容体の量比が増えると、フルアゴニストとして作用することが報告（Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｔ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｎｂｉｎａｎｔ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ”，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７、３６（４−５）、ｐ．４５１−４５９）されていることから、ＳＵＮ Ｎ４０５７は実施例２のヒトセロトニン１Ａ受容体発現細胞においてフルアゴニスト様の結果を示したと解釈される。
実施例４：パーキンソン病モデルラット（レボドパ反復投与６週間目）おけるレボドパ由来線条体ドーパミン遊離に対するＳＵＮ Ｎ４０５７単回腹腔内投与の効果（無麻酔無拘束下に微小脳透析法を用いた試験）
パーキンソン病治療ガイドライン（“日本神経学会治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン ２００２”、Ａｄ Ｈｏｃ委員会、臨床神経、２００２、４２、ｐ．４３０−９４）では、パーキンソン病を比較的軽度の早期パーキンソン病とレボドパを長期間使用し治療上問題が起きている進行期パーキンソン病に区別している。そこで、パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質−線条体ドーパミン神経破壊ラットにレボドパを反復投与した後に、微小脳透析法を用いてラット線条体からのドーパミン遊離量及びラット旋回数に対するＳＵＮ Ｎ４０５７単回腹腔内投与の効果を検討した。
片側性黒質−線条体ドーパミン神経破壊によるパーキンソン病のモデルラットの作製には、日本チャールス・リバー株式会社より供給されたＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラット（試験開始時に８週齢）を用いた。６−ハイドロキシドーパミン注入の約３０分前にノルエピネフィリン再取り込み阻害薬であるデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した後、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与麻酔下に、ラット頭部を脳定位固定装置に固定した。アスコルビン酸を含む６−ハイドロキシドーパミン（総量８μｇ／４μＬ）を生理食塩液に溶解し、右内側前脳束（ブレグマから後方１．８ｍｍ，正中線から右側２．０ｍｍ，頭蓋から深さ８．３ｍｍ、及びブレグマから後方４．５ｍｍ，正中線から右側１．４ｍｍ，頭蓋から深さ８．５ｍｍ）の２箇所に微量注入用注射針を介して１．０μＬ／ｍｉｎの流速で４分間注入し、その後５分間留置させた。
上記手術の約３週間後にドーパミン神経破壊の成否を確認するために、ドーパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネ（０．０５ｍｇ／ｋｇ）皮下投与後のラットの旋回行動を旋回行動測定装置（ロータメータ６ｃｈシステム、室町器械株式会社）を用いて測定した。アポモルヒネ投与直後から１時間の注入とは反対側への旋回数が１００回を超えるラットを、片側性黒質−線条体ドーパミン神経破壊が完成したと判断し、以後の試験に供した。
さらに、その約１週間後から、ラットにレボドパ（２５ｍｇ／ｋｇ）＋末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬であるベンセラジッド（１０ｍｇ／ｋｇ）の反復腹腔内投与（以下、レボドパ反復投与と称した）（１日２回、月曜から金曜まで）を６週間実施した。
微小脳透析法用ガイドカニューレ留置手術は、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）麻酔下に、ラット頭部を脳定位固定装置に固定した後、右側線条体（ブレグマから前方０．５ｍｍ，正中線から右側３．０ｍｍ，頭蓋から深さ４．０ｍｍ）に微小脳透析法用ガイドカニューレ（Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｄｉｃｉｎ製ＰＣ１２ ｇｕｉｄｅ ｃａｎｎｕｌｅ）を挿入し、歯科用セメントを用いてラット頭蓋に固定した。翌日、無麻酔無拘束下に微小脳透析法用プローブ（Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｄｉｃｉｎ製ＰＣ１２、外径０．５ｍｍ，透析膜の長さ３．０ｍｍ，ｃｕｔ ｏｆｆ ２００００ Ｄａｌｔｏｎｓ）をガイドカニューレを介して挿入し、リンガー液（Ｎａ^＋，１４７ｍＭ；Ｋ^＋，４ｍＭ；Ｃａ^２＋，２．３ｍＭ；Ｃｌ⁻，１５５．６ｍＭ，ｐＨ６．５）を１．５μＬ／ｍｉｎで微量灌流（Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｄｉｃｉｎ製ＣＭＡ１００）した。プローブ挿入（微量灌流開始）約３時間後より、酸化防止剤（０．１Ｍ ｐｅｒｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ，０．１ｍＭ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ＥＤＴＡ，０．１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）５μＬを添加したサンプルチューブに灌流液を２０分毎に採取した。レボドパ投与前に５サンプル（１００分間）を、レボドパ投与後には１５サンプル（３００分間）を採取し、採取した灌流液は、直ちに電気化学検出器付き高速液体クロマトグラフィーシステム（ＬＣ−ＥＣＤ）を用いてドーパミン濃度を測定した。また、レボドパ投与後から３０分毎に５分間、６−ハイドロキシドーパミン注入側とは反対側への旋回数を目視で測定した。ＳＵＮ Ｎ４０５７（３、１０ｍｇ／ｋｇ）は、レボドパ（２５ｍｇ／ｋｇ）投与の２０分前に腹腔内投与した。
なお、ラットにおけるＳＵＮ Ｎ４０５７の生物学的利用率は、皮下投与では約１００％と良好であるが、腹腔内投与では約２７％と低く、しかも投与１５分後をピークに速やかに消失することが明らかになっている。そのため腹腔内投与では皮下投与よりも高い用量を設定した。
その結果、ＳＵＮ Ｎ４０５７（３、１０ｍｇ／ｋｇ）の前腹腔内投与により、レボドパ由来の線条体ドーパミン遊離量の増加に対して抑制作用が認められ、ドーパミン遊離量のピーク時間は遅延した（図２−Ａ）。また、ラットの旋回数は、レボドパ投与３０分後では減少したが、レボドパ投与１５０〜２１０分では逆に増加が認められた（図２−Ｂ）。同様な方法を用いて検討した正常ラットの線条体におけるドーパミン遊離量は、９．２４±０．６５（ｐｇ／２０分）であることが明らかになっており、ＳＵＮ Ｎ４０５７前投与によりレボドパ由来のドーパミン遊離量は、正常な濃度範囲に近づいたと思われた。したがって、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、パーキンソン病モデルラットにおいてレボドパ由来の急峻な線条体ドーパミン遊離量の増加を抑制し、より正常な濃度範囲内に長く留める作用があることが示唆された。
実施例５：パーキンソン病のモデルラットを用いたレボドパ反復投与誘発性の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の短縮に対する行動評価試験
パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質−線条体ドーパミン神経破壊ラットにおいて、レボドパを約５週間反復投与することにより進行期パーキンソン病の症状に類似した行動が出現することが明らかになった。すなわち、実施例４と同様に作製したパーキンソン病モデルラットにおいて、レボドパ反復投与に伴い、６−ハイドロキシドーパミンの微量注入側とは反対側の前肢において不随意な曲げ伸ばしや手の開閉、手首の上下、舞踊病様の振るえなどの異常行動が認められた（図３）。この異常行動は、Ｓｔｅｅｃｅ−Ｃｏｌｌｉｅｒら（Ｓｔｅｅｃｅ−Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｇｒａｆｔｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｏｒｅｌｉｍｂ ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｓｉａ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｉａｎ ｒａｔｓ”，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００３、１８、ｐ．１４４２−１４５４）により前肢の過運動症と報告されており、レボドパ反復投与期間に依存して出現し、臨床のジスキネジアに類似していると報告されている。また、レボドパ投与１日目と反復投与５週間目の旋回行動を比較すると、旋回行動持続時間（各ラットにおいて５分毎の旋回数を測定し、最高旋回数の２０％以上を示した時間）が短縮した（図４）。Ｂｉｂｂｉａｎｉら（Ｂｉｂｂｉａｎｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ１Ａ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｏｔｏｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｉｍａｔｅ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｍｏｄｅｌｓ”，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１、５７、ｐ．１８２９−１８３４）は、パーキンソン病モデルラットにおいてレボドパ反復投与に伴い旋回行動持続時間の短縮を認め、この現象が臨床におけるウェアリング・オフ現象と類似していると報告している。
そこで、実施例４と同様にパーキンソン病モデルラットを作製し、モデルラットにレボドパ反復投与（１日２回、月曜から金曜まで）を５週間実施した後、前肢の過運動症をレボドパ投与３０分、１及び２時間後の各時間に２分間観察し、異常行動を示した時間（秒）を記録した。同一ラットの旋回行動は、旋回行動測定装置を用いてレボドパ腹腔内投与直後から４時間後まで５分毎の旋回数を測定し、前述のＢｉｂｂｉａｎｉらの報告（Ｂｉｂｂｉａｎｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１、５７、ｐ．１８２９−１８３４）に従って、各ラットにおいて最高旋回数の２０％以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした。
そして、前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の結果をもとに、群間に有意な差異が生じないようにラットを割り付けた後、進行期パーキンソン病患者の症状に類似したこれらの行動に対する被験物質の効果を比較検討した。すなわち、各群に対してレボドパ反復投与と共に被験物質の反復投与を約２週間（月曜から金曜まで）実施し、レボドパ投与後の前肢の過運動症及び旋回行動を観察した。なお、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、レボドパ投与の直前に皮下投与し、サリゾタンは、前述の既報（Ｂｉｂｂｉａｎｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１、５７、ｐ．１８２９−１８３４）に従いレボドパ投与の約２０分前に経口投与し、特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４は、前述の特開２００５−２９８４０２号公報に従いレボドパ投与の約３０分前に皮下投与した。また、溶媒は、ＳＵＮ Ｎ４０５７及び特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４については生理食塩液を用い、サリゾタンは溶解性が悪いため０．３％ Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩液を用いた。
その結果、ＳＵＮ Ｎ４０５７（０．０３ｍｇ／ｋｇ）によりレボドパ投与１時間後の前肢の過運動症が有意に抑制され、ＳＵＮ Ｎ４０５７（０．１ｍｇ／ｋｇ）では、レボドパ投与１及び２時間後の前肢の過運動症が有意に抑制された（図５）。レボドパ投与後の旋回行動は、ＳＵＮ Ｎ４０５７（０．０３、０．１ｍｇ／ｋｇ）により旋回の終了が有意に延長し（図６−Ａ）、旋回数から求めた旋回行動持続時間も有意に延長した（図６−Ｂ）。したがって、ＳＵＮ Ｎ４０５７は、進行期パーキンソン病患者におけるジスキネジア及びウェアリング・オフ現象に対して有効であることが示唆された。
サリゾタン５ｍｇ／ｋｇによりレボドパ投与１時間後の前肢の過運動症は抑制される傾向（ｐ＝０．０９９）がみられた（図７）。また、サリゾタン１及び５ｍｇ／ｋｇにより、レボドパ投与による旋回行動開始の遅延が認められ（図８−Ａ）、旋回数から求めた旋回行動持続時間については、サリゾタン５ｍｇ／ｋｇで有意な短縮が認められた（図８−Ｂ）。したがって、進行期パーキンソン病患者において、サリゾタンはレボドパの治療効果を減じることなく運動合併症を抑制する可能性は低いことが示唆された。
特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４（１、３ｍｇ／ｋｇ）では、レボドパ投与後のラットの前肢の過運動症に対して作用を示さなかった（図９）。しかし、レボドパ投与後の旋回行動ついては、特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４（１、３ｍｇ／ｋｇ）により、旋回の開始が早くなり旋回の終了が延長した（図１０−Ａ）。旋回数から求めた旋回行動持続時間についても、３ｍｇ／ｋｇ投与群では有意な延長が認められた（図１０−Ｂ）。したがって、特開２００５−２９８４０２号公報の実施例化合物４は、レボドパによって誘発される運動合併症のうちウェアリング・オフ現象に対しては効果を示す可能性があるが、ジスキネジアに対しては効果がないことが示唆された。
実施例６：パーキンソン病のモデルラットを用いたレボドパ投与誘発性旋回行動発現率に対する試験
Ｐａｐａら（Ｐａｐａ ＳＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｒａｔｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｌｅｓｉｏｎ ｅｘｔｅｎｔ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｕｒａｔｉｏｎ”，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４、６６２、ｐ．６９−７４）は、パーキンソン病モデルラットにおいてレボドパの反復投与に伴いレボドパを投与しても旋回行動を示さないラットが不規則に観察されることを報告し、この現象をレスポンスフェイラー（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆａｉｌｕｒｅ）と呼び、この現象が進行期パーキンソン病患者におけるオン・オフ現象と類似していると報告している。
そこで、実施例４と同様のパーキンソン病のモデルラットを作製し、ラットにレボドパ反復投与（１日２回、月曜から金曜まで）を７週間実施した。レボドパ反復投与期間中、レボドパ投与約１時間後にラット個体毎の旋回行動の有無を毎回記録した。その結果、レボドパ反復投与開始１週間目では、ほとんどすべてのラットがレボドパ投与後に旋回行動を示すが、レボドパ反復投与２週間目以降は、レボドパを投与しても旋回行動を示さないラットが観察された。そこで、レボドパ反復投与１から５週目までラットの旋回行動の有無を毎回記録した後、被験物質の効果を検討するために、レボドパ反復投与６週間目からＳＵＮ Ｎ４０５７あるいは生理食塩液を注入したＡｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプ（２ＭＬ４，容量２ｍｌ、流速２．５μｌ／ｈｒ）をラットの皮下に植え込んだ。その後２週間、同様にレボドパ投与１時間後のラットの旋回行動の有無を引き続き記録した。
その結果、生理食塩液持続皮下投与群では、レボドパ反復投与に伴い旋回行動発現率が低下する傾向にあったが、ＳＵＮ Ｎ４０５７持続皮下投与群では旋回行動発現率の回復作用がみられた（図１１）。なお、行動実験終了後に測定した各群のＳＵＮ Ｎ４０５７血漿中濃度の実測値は、ＳＵＮ Ｎ４０５７低用量持続皮下投与群で５．３±０．７ｎｇ／ｍＬ、高用量持続皮下投与群で１４．３±２．９ｎｇ／ｍＬであった。
これらの結果から、ＳＵＮ Ｎ４０５７には、進行期パーキンソン病患者におけるオン・オフ現象に対する改善効果を期待できることが示唆された。
実施例７：パーキンソン病のモデルラットを用いた前肢の過運動症の出現に対する抑制効果試験
パーキンソン病のモデルラットにレボドパを反復投与することにより前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジア様の異常行動）が観察できた（図３を参照）。そこで、レボドパ反復投与開始と共にはじめから被験物質を反復投与することにより前肢の過運動症の出現を抑制できるか否かについて検討した。
実施例４と同様のパーキンソン病のモデルラットを作製し、レボドパ反復投与開始と共に生理食塩液あるいはＳＵＮ Ｎ４０５７（３ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与を３週間（月曜から金曜まで）実施し、実施例５と同様の方法で前肢の過運動症を観察した。被験物質はレボドパ投与の約２０分前に腹腔内投与した。その後、３週間の休薬期間（被験物質は投与しないでレボドパ反復投与のみを実施）を設定し、同じラットにおける前肢の過運動症を同じ方法で観察した。
その結果、レボドパ反復投与開始と共にＳＵＮ Ｎ４０５７（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与することによりパーキンソン病のモデルラットおける前肢の過運動症の出現は減少し、休薬期間後の結果と比較した場合、有意な抑制効果が認められた（図１２−Ａ，Ｂ）。したがって、ＳＵＮ Ｎ４０５７には、パーキンソン病患者においてレボドパ長期服用に伴うジスキネジアの発症を抑制または遅延させる効果を示す可能性が示唆された。
実施例８：強制水泳法を用いた抗うつ効果の評価試験
試験には、日本チャールス・リバー株式会社より供給されたＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを用いた（試験開始時に６週齢）。強制水泳試験は、Ｌｕｃｋｉら（Ｌｕｃｋｉ Ｉ，“Ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｃｏｒｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ”，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７、８、ｐ．５２３−５３２；Ｃｒｙａｎ ＪＦ ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ：ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｎｅｅｄｓ”，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２、２３、ｐ．２３８−２４５）によって報告された改良型の方法を用い、１日目には、水を満たした円筒形のシリンダー（高さ４５ｃｍ ｘ 直径３０ｃｍ、水深３０ｃｍ、水温２３℃、水深はラットの後肢及び尾が底に触れない深さに設定）にラットを入れ、１５分後にラットを取り出した。この時、１０−１５分（５分間）の無動時間（秒）を記録し、その結果をもとに、群間に差異が生じないようにラットを５群に割り付けた。２日目には、１日目と同じ水を満たした円筒形のシリンダーにラットを入れ、０−５分（５分間）の無動時間（秒）、スイミング行動時間（秒）及びクライミング行動時間（秒）を測定した。なお、無動時間はラットが頭を水面上に保持する最小限の動き、スイミング行動はシリンダー内を水平方向に動き回る水泳行動、クライミング行動はシリンダーの壁にそって前脚を上下方向に動かすよじ登り行動とした。被験物質は、１日目の水泳終了１５分後、２日目の水泳の４時間及び３０分前にそれぞれ腹腔内投与した。また、自発運動量は、遮光防音箱内に設置した測定装置（形状４８．８ ｘ ４８．８ ｘ ３０ｃｍ、縦８分画、横８分画の合計６４分画、株式会社バイオメディカ）を用いて、ラットの自発運動量を０−１５分（１５分間）記録した。なお、被験物質の投与量及び投与タイミングは、強制水泳試験と同様に設定し、自発運動量測定の２４時間、４時間及び３０分前に腹腔内投与した。
その結果、ＳＵＮ Ｎ４０５７（０．３，１，３ｍｇ／ｋｇ）は、用量に依存した有意な無動時間の短縮を示し、抗うつ薬としてよく知られているデシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）も、有意な無動時間の短縮を示した（図１３−Ａ）。無動時間に加えて、クライミング及びスイミング行動時間を測定した結果、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）により有意なクライミング行動時間の増加（図１３−Ｂ）が、ＳＵＮ Ｎ４０５７（１．３ｍｇ／ｋｇ）では有意なスイミング行動時間の増加が認められた（図１３−Ｃ）。自発運動量は、デシプラミン（１０ｍｇ／ｋｇ）により０−５分（５分間）に減少が認められた。しかしながら、ＳＵＮ Ｎ４０５７（０．３，１．３ｍｇ／ｋｇ）では有意な変化はなかった（図１３−Ｄ）。
強制水泳試験は、抗うつ薬が無動時間を短縮する作用があることから前臨床評価法として広く使用されている。また、改良型の強制水泳試験法において、無動時間はノルエピネフィリン神経系あるいはセロトニン神経系の活性化を示すいずれの薬物によっても減少するが、クライミング行動時間はノルエピネフィリン神経系の活性化を示す薬物によって、スイミング行動時間はセロトニン神経系の活性化を示す薬物によって増加すると報告されている（Ｃｒｙａｎ ＪＦ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ａｌｔｅｒ ｔｈｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ ｉｎ ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍ ｔｅｓｔ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２、４３６、ｐ．１９７−２０５）。臨床では、ノルエピネフィリン神経系を活性化する抗うつ薬は、意欲を起こし、停滞した精神運動（動作緩慢、苦悩表情、行動の不活性化、口数減少）を賦活化する効果が強く、セロトニン神経系を活性化する抗うつ薬は、気分（抑うつ気分、不安）の改善効果が強いとされている（前述、Ｋａｔｚ ＭＭ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１、ｐ．８９−１００）。
ＳＵＮ Ｎ４０５７は、自発運動量に影響を及ぼすことなく、有意な無動時間の短縮を示し、スイミング行動時間の増加を示した。したがって、ＳＵＮ Ｎ４０５７には、抗うつ作用があり、さらにパーキンソン病患者における生活の質の阻害因子として最大の要因と指摘されている気分（抑うつ気分、不安）に対する改善効果を示す可能性が示唆された。
実施例９：パーキンソン病のモデルラットを用いたレボドパ反復投与誘発性の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の短縮に対する化合物Ｉｂ及び化合物Ｉｃの行動評価試験
実施例５と同じ方法を用いて、化合物Ｉｂ及び化合物Ｉｃについて、レボドパ投与後の前肢の過運動症及び旋回行動を観察した。実施例４と同様にパーキンソン病のモデルラットを作製し、ラットにレボドパ反復投与（１日２回、月曜から金曜まで）を５週間実施し、ラットの前肢の過運動症及び旋回行動を測定した。そして、前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の結果をもとに、群間に有意な差異が生じないようにラットを割り付けた後、進行期パーキンソン病患者の症状に類似したこれらの行動に対する被験物質の効果を比較検討した。すなわち、各群に対してレボドパ反復投与と共に被験物質の反復投与を約２週間（月曜から金曜まで）実施し、レボドパ投与後の前肢の過運動症及び旋回行動を観察した。なお、化合物Ｉｂ（０．３、１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物Ｉｃ（０．３、１ｍｇ／ｋｇ）は、いずれもレボドパ投与の直前に腹腔内投与し、溶媒は生理食塩液を用いた。
その結果、化合物Ｉｂ（０．３、１ｍｇ／ｋｇ）によりレボドパ投与３０分及び１時間後の前肢の過運動症が有意に抑制され（図１４−Ａ）、旋回数から求めた旋回行動持続時間も延長の傾向を示した（図１４−Ｂ）。また、化合物Ｉｃ（０．３、１ｍｇ／ｋｇ）では、０．３ｍｇ／ｋｇではレボドパ投与３０分後の前肢の過運動症が有意に抑制され、１．０ｍｇ／ｋｇでレボドパ投与３０分及び１時間後の前肢の過運動症が有意に抑制され（図１５−Ａ）、旋回数から求めた旋回行動持続時間も１．０ｍｇ／ｋｇでは有意に延長した（図１５−Ｂ）。したがって、ＳＵＮ Ｎ４０５７類縁体である化合物Ｉｂは、進行期パーキンソン病患者におけるジスキネジアに対して、化合物Ｉｃはジスキネジア及びウェアリング・オフ現象に対して改善効果を示す可能性が示唆された。
実施例１０：レボドパ治療を受けているパーキンソン病患者における運動合併症治療薬としてのＳＵＮ Ｎ４０５７の有効性・安全性を検討する臨床試験
方法：
パーキンソン病患者におけるレボドパ治療に伴う運動合併症に対するＳＵＮ Ｎ４０５７の有効性を、多施設多国間、二重盲検、無作為プラセボ対照、探索的試験により検討した。適格患者は、英国パーキンソン病協会（Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＵＫＰＤＳ））脳バンク診断基準を満たし、“オフ”でのヘーン＆ヤール分類（Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ ｓｔａｇｉｎｇ）が２〜４度であり、パーキンソン病と診断されてから少なくとも５年間が経過し、被験薬投薬３０日以上前から、一定の用法用量によるレボドパとカルビドパの合剤あるいは単剤の併用による薬物治療を受けている、４０歳から８５歳までの患者とした。
インフォームド・コンセントを行った後、被験者はスクリーニングを受けた（投薬開始予定日の９−２２日前の間）。スクリーニング期間中、患者はレボドパ・カルビドパの合剤あるいは単剤の併用を含む従前の抗パーキンソン薬物治療を続けた。薬物治療により、投与前に比べてパーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）のパート３（運動機能検査）のスコア（ポイント数）が少なくとも２５％改善する治療効果を示す者を適格患者とした。
ベースライン時（投与開始予定日の８±２日前）に、被験者は、８時間の院内評価を受けた。来院後、初回の抗パーキンソン薬物（レボドパ・カルビドパの合剤あるいは単剤の併用を含む）治療の約１時間後から８時間の評価を開始し、１時間ごとに運動状態評価（“ジスキネジアを伴うオン”“ジスキネジアを伴わないオン”もしくは“オフ”の評価）、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）のパート３の評価、ジスキネジアの重症度の評価として異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ：Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）の評価を行った。
スクリーニングおよびベースラインの評価を終了した被験者を、ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群、プラセボ投薬群のうちの１群に、３：１の比で無作為に振り分けた。各被験者は、ＳＵＮ Ｎ４０５７（目標血中濃度３０ｎｇ／ｍＬ）もしくはプラセボを、２日間各１２時間の静脈内持続注入を受けた。投与量は、投与開始後１時間で目標濃度に達し、１１時間維持するように制御され、投与された患者の平均のＳＵＮ Ｎ４０５７投与量は、１日目１３．１２３ｍｇ，２日目９．５５０ｍｇであった。
被験薬投薬１日目、初回の抗パーキンソン薬物（レボドパ・カルビドパの合剤あるいは単剤の併用を含む）治療前に、運動状態評価（“ジスキネジアを伴うオン”“ジスキネジアを伴わないオン”もしくは“オフ”の評価）、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）のパート３の評価、異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）の評価を行った。抗パーキンソン薬物治療後に、ＳＵＮ Ｎ４０５７もしくはプラセボの１２時間静脈内持続注入を開始した。注入開始から８時間の評価期間中、１時間ごとに運動状態評価、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）のパート３の評価、異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）の評価を行った。
結果：
試験群間で、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。
ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群でのジスキネジアを伴わないオン時間の割合、ジスキネジアを伴うオン時間の割合、オフ時間の割合は、２日目の評価でそれぞれ４１．０％，４９．３％，９．７％で、ジスキネジアを伴わないオン時間の割合はベースラインとの比較において２２．２ポイント増加（４１．０−１８．８）し、オフ時間の割合は、ベースラインとの比較において１１．１ポイント減少（９．７−２０．８）した（表ＩＩＩ）。
プラセボ投薬群でのジスキネジアを伴わないオン時間の割合、ジスキネジアを伴うオン時間の割合、オフ時間の割合は、２日目の評価でそれぞれ１２．５％，６４．３％，２３．２％で、ジスキネジアを伴わないオン時間の割合はベースラインとの比較において変化は認められず（１２．５−１２．５）、オフ時間の割合は、ベースラインとの比較において１４．３ポイント増加（２３．２−８．９）した（表ＩＩＩ）。
また、オフ時間が延長することなく、異常不随意運動スケールで評価したジスキネジアの重症度が軽度もしくはゼロに抑えられている患者（レスポンダー）の割合は、ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群（５６％：２日目）では、プラセボ群（０％：２日目）に比べて有意に高かった（ｐ＝０．０２）。
パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）のパート３の評価では、投与２日目において、プラセボ群では、ベースラインとの比較において０．９ポイント減少したのに対し、ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群では、ベースラインとの比較において４．４ポイント減少した。
本試験において重篤な有害事象および死亡例は見られなかった。
以上のように、ＳＵＮ Ｎ４０５７の臨床試験の結果、以下のことが明らかになった。
Ａ）パーキンソン病患者にとってもっとも望ましい時間である、ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）は、ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群ではベースラインに比べ薬物投与後に増加し、さらにこの増加はプラセボ群との比較においても大きかった。
Ｂ）レボドパの効果が不十分で、パーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射傷害）が現れる時間であるオフ時間は、ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群ではベースラインに比べ薬物投与後に減少し、プラセボ群ではベースラインに比べプラセボ投与後に増加した。
Ｃ）異常不随意運動スケール（ＡＩＭＳ）及びオフ時間の減少を指標としたレスポンダー解析において、ＳＵＮ Ｎ４０５７は有意な効果を示した。
Ｄ）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）のパート３の評価では、ＳＵＮ Ｎ４０５７投薬群は、プラセボ群に比し、若干高い改善ポイントを示した。
したがって、ＳＵＮ Ｎ４０５７はパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症に対して、有益な効果を示すことが明らかになった。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   （式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤。
2. 式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項１に記載の薬剤。
3. 式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである請求項１に記載の薬剤。
4. パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症であるジスキネジアを減少させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
5. パーキンソン病のレボドパ治療において、オフ時間を減少させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
6. パーキンソン病のレボドパ治療において、ジスキネジアを伴わないレボドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
7. パーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症のオン・オフ現象の発現頻度を減少させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
8. パーキンソン病のレボドパ治療において、症状の進行に伴うレボドパの治療有効量の増加を抑制する請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
9. パーキンソン病のレボドパ治療において、レボドパの治療上有効な１日あたりの投与回数を減少させる請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
10. 式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤。
11. 式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項１０に記載の薬剤。
12. 式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである請求項１０に記載の薬剤。
13. 式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる薬剤。
14. 式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項１３に記載の薬剤。
15. 式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである請求項１３に記載の薬剤。
16. 式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなる進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤。
17. 式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である請求項１６に記載の薬剤。
18. 式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである請求項１６に記載の薬剤。
19. 進行期パーキンソン病に随伴する精神症状が抑うつ、不安または幻覚である請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の薬剤。
20. 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬から選ばれる少なくとも１種の薬剤と組み合せて使用する請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬剤。
21. （ａ）式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、及び
    （ｂ）レボドパ
    を含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。
22. （ａ）式（Ｉ）：
    （式中、Ｒ^１は水素原子、塩素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｗは窒素原子、ＣＨまたは炭素原子を示し、点線は、Ｗが窒素原子またはＣＨの場合には結合の不存在を示し、そしてＷが炭素原子の場合には結合の存在を示し、Ｚはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されているか、または非置換の、フェニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、
    （ｂ）レボドパ、及び
    （ｃ）末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬及びカテコール−Ｏ−メチル転移酵素阻害薬から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤を含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。
23. 式（Ｉ）において、Ｒ^１が塩素原子を示し、Ｒ^２が水素原子を示し、Ｗが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、Ｚがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項２１または２２に記載の組成物。
24. 式（Ｉ）の化合物が３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−｛４−［４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］ブチル｝−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンである請求項２１または２２に記載の組成物。