CN101808646A - 用于改善帕金森氏病的运动并发症或精神症状的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供药剂，该药剂含有由式(I)表示的化合物、其可药用的盐或者水合物，该药剂能够改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症，延迟伴随左旋多巴治疗的运动并发症的发病，抑制或者延迟帕金森氏病症状的发展。式(I)的化合物具有5-羟色胺1A受体部分激动剂作用，同时对多巴胺D2受体没有拮抗剂作用，而对多巴胺D3受体具有激动剂作用，对于在反复给药左旋多巴时伴随产生的运动并发症具有改善和延迟发病的效果，进而，对于进行期帕金森氏病患者而言，对于伴随发生的精神症状也有效。

Description

用于改善帕金森氏病的运动并发症或精神症状的药剂
技术领域
本发明涉及改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症、延缓在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症的发病、抑制或者延缓帕金森氏病的症状发展的药剂。本发明还涉及改善在帕金森氏病进行期伴随发生的精神症状的药剂。
背景技术
帕金森氏病是一种以静止性震颤(resting tremor)、肌强直(rigidity)、运动不能(akinesia)、姿势反射障碍(disorder ofpostual reflex)为主要症状的神经变性疾病。帕金森氏病分为发病早期的帕金森氏病和进行期帕金森氏病的两类。即，早期的帕金森氏病是指未使用左旋多巴和多巴胺受体激动剂的发病较早期的病状；而进行期帕金森氏病是指已经服用左旋多巴，而且伴随其长期使用而出现各种问题的病状。在日本神经学会治疗指南(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)中，按照帕金森氏病发病的早期和进行期，并根据治疗药、治疗法的有效性、安全性记载了治疗帕金森氏病时的注意事项。
对于帕金森氏病，左旋多巴(levodopa、化学名：L-3，4-二羟基苯基丙氨酸，也被称为L-多巴(L-DOPA))是最有效的治疗药。帕金森氏病是由于中脑黑质-纹状体系统的多巴胺神经细胞的特异性变性·脱落而产生的进行性神经疾病，其主要的治疗方法是考虑对不足的多巴胺(dopamine)进行补充。但是，对于伴随长期服用左旋多巴的帕金森氏病患者，左旋多巴会引起表现为运动并发症(motorcomplications)的问题，使治疗变得困难。这是所谓的进行期帕金森氏病的状态。运动并发症是被解释为基于左旋多巴的过量作用所引起的运动障碍(dyskinesia)和作为帕金森氏病症状的日内变动·运动症状变动(motor fluctuations)的包括疗效减退(wearing-off)现象、“开-关”(on-off)现象、不起作用(no-on)/药效延迟(delayedon)现象而常常使用的表现(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)。运动障碍是与左旋多巴有关的非随意运动(可在口·舌·脸·四肢·躯干上观察到，有左旋多巴血中浓度高时出现的剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia)和在左旋多巴血中浓度的上升期和下降期表现为二阶段性(2相性)的双波段型异动症(diphasic dyskinesia)，均为表示左旋多巴过量的症状。另外，由于左旋多巴诱发性的含义，也可以适用于称为LID(levodopa-induced dyskinesia左旋多巴诱导的异动症)的表现。疗效减退现象是指左旋多巴的药效时间缩短、在服用左旋多巴后经过数小时就出现左旋多巴效果消退的现象。开-关现象是指一种与左旋多巴的服药时间无关的症状变好(on)、或是突然变差(off)的现象；不起作用现象是指即使服用左旋多巴也看不到效果出现的现象；药效延迟现象是指左旋多巴的效果需要一定时间才出现的现象。这些现象均是由于左旋多巴的开期(on period：出现左旋多巴效果的时间)、以及相反的关期(off period：由于左旋多巴的效果不足而出现帕金森氏病症状的时间)发生变化的缘故，因此，表现为帕金森氏病症状的日内变动或者运动症状变动(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)。帕金森氏病的运动并发症一旦发病，即使尝试换成其他药剂，也不能期待获得恢复。因此，曾有人报导在帕金森氏病的发病早期，不使用左旋多巴而是用多巴胺D2受体激动剂开始治疗，可以减轻进行期的运动并发症的危险，但仅使用多巴胺D2受体激动剂难以获得充分的治疗效果，迟早必须并用左旋多巴来治疗运动并发症已成为经验(村田美穗、“Wearing-off現象の薬物治療”、日本臨床、2004、62、p.1716-1719)。因此，在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症依然是帕金森氏病治疗时的大问题。
体内的左旋多巴的主要代谢酶是多巴脱羧酶，此外单胺氧化酶(MAO)和邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)也参与左旋多巴和多巴胺的代谢。对于帕金森氏病，这些代谢酶的抑制剂通过提高左旋多巴的利用率，可期待对于运动并发症中的左旋多巴药效时间缩短的疗效减退现象产生效果。单胺氧化酶(MAO)中存在A型和B型的两种亚型，由于人的纹状体中B型多，因此单胺氧化酶B(MAO-B)的抑制剂很有用，据报导，在临床中司来吉兰(selegiline)对于疗效减退现象具有有效性(Golbe L.I.等人，“Deprenylin the treatment of symptomfluctuations in advanced Parkinson′s disease”、ClinicalNeuropharmacology、1988、11、p.45-55)。司来吉兰通过特异地抑制单胺氧化酶B(MAO-B)来抑制纹状体中多巴胺的代谢，从而提高左旋多巴的效果。另一方面，作为邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的恩他卡朋(entacapone)通过在末梢由邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制左旋多巴被代谢为3-O-甲基多巴(3-OMD)的经路，使来自末梢的左旋多巴的消失延迟，从而可以维持左旋多巴向脑内的转移，从而显示出对疗效减退现象的有效性(Parkinson Study Group、“Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treatedParkinson′s disease patients”、Annals of Neurology、1997、42、p.747-755)。这些酶抑制剂通过共同地增强和维持经口给药左旋多巴的效果，在临床中显示出有效性，但是同时，对于被认为是基于左旋多巴的过量作用所导致的运动障碍，有可能会使其恶化。据报导，实际上在恩他卡朋的临床试验中，最频繁地观察到的副作用是运动并发症中的运动障碍(Mizuno Y.等人，“Placebo-controlled，double-blind dose-finding study of entacapone in fluctuatingpakinsonian patients”、Movement Disorders、2007、22、p.75-80)。
因此，不能说这些代谢酶抑制剂满足了进行期帕金森氏病患者的未能满足的需求。
已知5-羟色胺1A受体激动剂有抗抑郁作用、抗焦虑作用、神经细胞保护作用等，最近报导了5-羟色胺对于上述的在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症可能具有改善作用(NicholsonS.L.& Brotchie J.M.，“5-Hydroxytryptamine(5-HT，serotonin)and Parkinson′s disease-opportunities for novel therapeuticsto reduce the problems of levodopa therapy”、European JournalNeurology、2002、9、p.1-6)。既然帕金森氏病是脑内多巴胺神经系统疾病，那么，为什么认为不属于多巴胺受体相关药的5-羟色胺1A受体激动剂在治疗由于用左旋多巴治疗帕金森氏病而伴随发生的运动并发症时是有效的呢？其科学的理由是：(1)据报导，对于呈现运动并发症的帕金森氏病患者，发生左旋多巴的血中峰值浓度上升和半衰期缩短(Murata M.等人，“Chronic levodopa therapy enhances dopaabsorption：contribution to wearing-off”、Journal of NeuralTransmission、1996、103、p.1177-1185)；(2)由于血中左旋多巴浓度与脑内多巴胺浓度高度相关，因此推测，伴随帕金森氏病的发展，脑内的多巴胺浓度显示出急剧变化(Murata M.等人，“Chroniclevodopa therapy enhances dopa absorption：contribution towearing-off”、Journal of Neural Transmission、1996、103、p.1177-1185)；(3)从末梢给药的左旋多巴不仅进入多巴胺神经系统，而且也进入5-羟色胺神经系统，因此，有可能被转变成多巴胺而发生游离(Arai R.等人，“Immunohistochemical evidence thatcentral serotonin neurons produce dopamine from exogenousL-DOPA in the rat，with reference to the involvement of aromaticL-amino acid decarboxylase”、Brain Research、1994、667、p.295-299、Yamada H.等人，“Immunohistochemical detection ofL-DOPA-derived dopamine within serotonergic fibers in thestriatum and the substantia nigra pars reticulate inparkinsonian model rats”、Neuroscience Research、2007、59、p.1-7)；(4)进入5-羟色胺神经系统的来自左旋多巴的多巴胺的游离与5-羟色胺同样地通过5-羟色胺1A受体激动剂来调节(抑制)的可能性很大(Carta M.等人，“Dopamine released from 5-HTterminals is the cause of L-DOPA-induced dyskinesia inparkinsonianrats”、Brain、2007、130、p.1819-1833)。实际上，据报导，作为5-羟色胺1A受体激动剂的沙立佐坦(sarizotan)(OlanowC.W.等人，“Multicenter，open-label，trial of sarizotan inParkinson disease patients with levodopa-induced dyskinesias(the SPLENDID study)”、Clinical Neuropharmacology、2004、27、p.58-62)、坦度螺酮(tandospirone)(神成一哉等、“選択的5-HT1A受容体アゴニスト、クエン酸タンドスピロンのL-DOPA-induceddyskinesia軽減効果”、脳神経、2002、54、p.133-137)以及丁螺环酮(buspirone)(Bonifati V.等人，“Buspirone inlevodopa-induced dyskinesias”、Clinical Neuropharmacology、1994、17、p.73-82)，对在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症显示出有效性的临床试验结果。但是，这些药剂不仅具有5-羟色胺1A受体激动剂作用，而且具有对多巴胺D2受体的拮抗剂作用，预料该作用有可能导致左旋多巴治疗帕金森氏病的效果的减弱。目前，据报导，在临床试验中，这些药剂具有使帕金森氏病症状恶化的副作用(Olanow C.W.等人，“Multicenter，open-label，trial ofsarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-induceddyskinesias(the SPLENDID study)”、Clinical Neuropharmacology、2004、27、p.58-62；神成一哉等、“選択的5-HT1A受容体アゴニスト、クエン酸タンドスピロンのL-DOPA-induced dyskinesia軽減効果”、脳神経、2002、54、p.133-137；Kleedorfer B.等人，“Buspironein the treatment of levodopa induced dyskinesias”、Journal ofneurology，neurosurgery，and psychiatry、1991、54、p.376-377)。
作为对5-羟色胺1A受体和多巴胺D2受体双方具有激动剂作用的化合物，特开2005-298402号公报公开了7-(1-{[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)-1，3-苯并恶唑-2(3H)-酮 二盐酸盐，但是记载了该化合物对于帕金森氏病模型大鼠，在L-DOPA诱发运动障碍行为评价中，几乎不增加运动障碍的评分而增加了多巴胺刺激的评分(特开2005-298402号公报)，据此可以预料该化合物不能满足运动并发症和帕金森氏病症状双方的改善。
另外，5-羟色胺1A受体激动剂根据其作用方式分为完全激动剂(full agonist)和部分激动剂(partial agonist，作用比完全激动剂弱，只有部分活化)，据报导，作为代表性的5-羟色胺1A受体完全激动剂的8-OH-DPAT(化学名：(R)-(+)-8-羟基-2-(二正丙基氨基)萘满，以下称为8-OH-DPAT)，虽然能对帕金森氏病模型狨猴由左旋多巴诱发的运动障碍显示出抑制作用，但观察到在其高使用量时会使左旋多巴的治疗效果减弱(Iravani M.M.等人，“In1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-treatedprimates，the selective 5-hydroxytryptamine 1a agonist(R)-(+)-8-OHDPAT inhibits levodopa-induced dyskinesia but onlywith/increased motor disability”、The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics、2006、319、p.1225-1234)。这就意味着，作为与根据患者症状设定给药计划的与左旋多巴治疗并用的药物，难以设定适当的给药量。另外，对于完全激动剂，可以说具有惹起健忘的作用，当考虑长期服用时，有可能发生问题。
这样，在对进行期帕金森氏病患者的左旋多巴并用治疗中，虽然对利用左旋多巴的帕金森氏病的治疗不会有不良影响，并对成为问题的运动并发症的改善是重要的，但对多巴胺神经系统和5-羟色胺神经系统的作用究竟如何控制才能获得所希望的效果这一点没有说明。
另外，帕金森氏病为黑质-纹状体多巴胺神经的进行性变性疾病，可以认为，伴随神经变性的进行，病状发生恶化。因此，如果能够使黑质-纹状体多巴胺神经的变性延迟或者再生，则可以期待很好的治疗效果。关于使用动物的帕金森氏病模型，报导了5-羟色胺1A受体激动剂具有神经细胞保护作用，使类帕金森氏病的症状的出现延迟(Bezard E.等人，“5-HT1A receptor agonist-mediated protectionfrom MPTP toxicity in mouse and macaque models of Parkinson′sdisease”、Neurobiology of Disease、2006、23、p.77-86)。另外，据报导，多巴胺D3受体激动剂具有神经细胞保护作用(Joyce J.N.& Millan M.J.，“Dopamine D3 receptor agonists for protectionand repair in Parkinson′s disease”、Current Opinion inPharmacology、2007、7、p.100-105)，最近还显示它对黑质-纹状体多巴胺神经可能具有保护·再生作用(Van Kampen J.M.& EckmanC.B.，“Dopamine D3 receptor agonist delivery to a model ofParkinson′s disease restores the nigrostriatal pathway andimproves locomotor behavior”、The Journal of Neuroscience、2006、26、p.7272-7280)。然而，目前尚没有通过使神经变性延迟或者再生来成功治疗帕金森氏病的药剂。
另一方面，作为进行期帕金森氏病患者的生活质量(QOL)中的问题之一，可举出精神症状。据报导，作为帕金森氏病的非运动症状，60％以上具有精神症状(Aarsland D.等人，“Range ofneuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson′sdisease”、Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry、1999、67、p.492-496)。另外据报导，帕金森氏病患者中约40％处于抑郁状态，其中指出，作为帕金森氏病患者的生活质量的阻碍因素，抑郁是最重要的原因(山本光利、“ぅつ”、日本临床、2004、62、p.1661-1666)。另外据报导，在帕金森氏病中，抑郁病症状的自杀念头、自杀企图等症状是很少的，它与作为精神疾病的严重抑郁病不同，可以观察到轻度的抑郁状态或者情绪异常(Veazey C.等人，“Prevalence and treatment of depression in Parkinson′sdisease”、The Journal of Neuropsychiatry and  ClinicalNeurosciences、2005、17、p.310-323)。另外，作为与帕金森氏病的发展同时恶化的精神症状，是产生幻觉。据报导，帕金森氏病患者的约20％产生幻觉(Aarsland D.等人，“Range of neuropsychiatricdisturbances in patients with Parkinson′s disease”、Journalof neurology，neurosurgery，and psychiatry、1999、67、p.492-496)。根据日本神经学会治疗指南，当幻觉出现时，其原则是依次终止此前一直用于治疗的抗帕金森氏病药，将处方简化，最终设法只用左旋多巴进行治疗，在难以将左旋多巴减量的情况下，可少量使用非定型抗精神病药(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)，但同时指出非定型抗精神病药的副作用，由于帕金森氏病症状难以控制，因此，对患者的生活质量的影响很大。目前对于帕金森氏病患者的幻觉的病态机理尚不清楚，但有一种假说将该机理解释为由于大脑皮质的多巴胺受体持续受到过量多巴胺的非生理性的刺激并指出了5-羟色胺功能的异常参与精神症状的可能性(Melamed E.等人，“Involvement of serotonin in clinical features of Parkinson′sdisease and complications of L-DOPA therapy”、Advances inNeurology、1996、69、p.545-550)。据报导，通过抑制脑内5-羟色胺游离的药剂的作用，实际上改善了进行期的帕金森氏病的精神症状(Zoldan J.等人，“Psychosis in advanced Parkinson′s disease：Treatment with ondansetron，a 5-HT3 receptor antagonist”、Neurology、1995、45、p.1305-1308)。另外还有报导，作为帕金森氏病患者的行动障碍，除了抑郁以外，还有焦虑和恐慌发作，并观察到这些行动障碍往往与关期同期发生，这些情况在考虑病态和治疗时受到重视(柏原健一、“行動障害”、日本臨床、2004、62、p.1675-1678)。
因此，对于进行期的帕金森氏病患者，希望获得一种在改善成为问题的运动并发症的同时，也对伴随的精神症状有效的适用于治疗帕金森氏病的药。
另一方面，国际公开WO96/24594号公报公开了，某种苯并氧氮杂(Benzoxazepine)衍生物对于5-羟色胺受体5-HT1A具有强的亲和性，对于多巴胺D2受体显示出弱的亲和性，显示出以抗心理冲突作用为指标的抗焦虑作用，在一过性右中大脑动脉闭塞(MCAO)模型中，对脑梗塞抑制作用等的局部缺血性脑疾病具有脑保护作用，适用于治疗焦虑性精神病、恐惧症、强迫性精神病、神经分裂病(现在称为精神分裂症)、心外伤后应激障碍、抑郁精神病、心身症(psychosomaticdisorders)等精神神经疾病、进食障碍、更年期障碍、小儿自闭症等疾病、以及呕吐、或者与伴随脑梗塞、脑出血的脑循环系统有关的疾病。另外，在Kamei K.等人，“New 5-HT1A Receptor AgonistsPossessing 1，4-Benzoxazepine Scaffold Exhibit Highly PotentAnti-Ischemic Effects”、Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters、2001、11、p.595-598，Kamei K.等人，“New piperidinyl-and1，2，3，6-tetrahydropyridinyl-pyrimidine derivatives asselective 5-HT1A receptor agonists with highly potentanti-ischemic effects”、Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters、2005、15、p.2990-2993以及Kamei K.等人，“Synthesis，SAR studies，and evaluation of 1，4-benzoxazepine derivativesas selective 5-HT1A receptor agonists with neuroprotectiveeffect：Discovery of Piclozotan”、Bioorganic & MedicinalChemistry、2006、14、p.1978-1992公开了与5-羟色胺受体5-HT1A具有强的亲和性、并对多巴胺D2受体显示弱的亲和性的苯并氧氮杂衍生物的结构活性相关。
发明内容
在上述的背景下，本发明的课题在于，提供新的帕金森氏病治疗剂，它对于作为进行期帕金森氏病的大问题的在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症的治疗和发病的延迟有效，对于在帕金森氏病进行期伴随发生的精神症状也有效，还可以期待使帕金森氏病的症状的发展延迟的效果。
根据本发明，提供含有由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物的用于改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的药剂：
Figure GPA00001070742900101
(式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基)。
附图说明
图1为示出5-羟色胺1A受体激动剂对于大鼠海马细胞膜(rathippocampal membranes)中腺苷酸环化酶活性的效果的图。腺苷酸环化酶活性以测定由该酶产生的cAMP生成量作为指标，将由毛喉素(forskolin，10μM)刺激而产生的生成量作为100％，求出由5-羟色胺1A受体激动剂产生的抑制率，以平均值±标准误差(各组n＝5-9)来表示。
图2为示出对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第6周)的来自左旋多巴的纹状体多巴胺游离的SUN N4057一次性腹腔内给药的效果的图。在无麻醉无拘束下，采用微小脑透析法，测定来自大鼠纹状体的多巴胺游离量和画圈数(the number of rotations)。即，从腹腔内给药左旋多巴开始5小时后，测定毎20分钟的纹状体多巴胺游离量(A)、以及给药左旋多巴后每30分钟测定一次的5分钟内的大鼠画圈数(B)。SUN N4057(3、10mg/kg)在给药左旋多巴(25mg/kg)之前的20分钟向腹腔内给药。结果以平均值±标准误差(各组n＝2-4)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01：与给药生理盐水组相比，有明显差异(Dunnett′s test)。
图3为示出对于帕金森氏病模型大鼠反复给药左旋多巴5周而出现的前肢过运动症的图。在破坏侧(右侧)与相反侧(左侧)的前肢出现非随意的弯曲伸展等过运动症。予以说明，将典型的大鼠行动录像摄影后，以连续的照片状示出。
图4为示出帕金森氏病模型大鼠的伴随反复给药左旋多巴而发生的画圈动作(rotational behavior)持续时间的变化的图。示出了给药左旋多巴第1天与反复给药第5周的比较。使用画圈动作测定装置测定在给药左旋多巴第1天和反复给药第5周毎5分钟的画圈数，对于各大鼠，求出显示出相当于最高画圈数的20％以上的时间，以此作为画圈动作持续时间。结果以各组28例的平均值±标准误差来表示。***p＜0.001：给药左旋多巴第1天与反复给药第5周相比，有明显差异(Wilcoxon检测)。
予以说明，图4示出了在图5和6中示出的给药SUN N4057前的数据。获得与图7和8中示出的给药沙立佐坦前(各组37例)、图9和10中示出的特开2005-298402号公报的实施例化合物4给药前(各组27例)、以及图13和14中示出的给药SUN N4057类似物(化合物Ib和化合物Ic)前(各组37例)大致相同的结果。
图5示出反复皮下给药SUN N4057对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的前肢的过运动症的效果。在反复给药左旋多巴第7周(反复皮下给药SUN N4057第2周)，测定给药左旋多巴后的前肢的过运动症的出现时间，结果以平均值±标准误差(各组n＝9-10)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01：与给药生理盐水组相比，有明显差异(Dunnett′s test)。
图6示出反复皮下给药SUN N4057对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的画圈动作的效果。在反复给药左旋多巴第7周(反复皮下给药SUN N4057第2周)，使用画圈动作测定装置，测定给药左旋多巴后毎5分钟的画圈数(A)、求出对各大鼠显示出相当于最高画圈数的20％以上的时间，作为画圈动作持续时间(B)。结果以平均值±标准误差(各组n＝9-10)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01：与给药生理盐水组相比，有明显差异(A：Dunnett′s test，B：Dunnett′s test joint型)。
图7示出反复经口给药沙立佐坦对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的前肢过运动症的效果。当反复给药左旋多巴第7周(反复经口给药沙立佐坦第2周)时测定给药左旋多巴后前肢过运动症的出现时间，结果以平均值±标准误差(各组n＝9或者10)来表示。予以说明，在预先给药沙立佐坦5mg/kg组中，观察到通过给药左旋多巴使画圈动作开始时间延迟，在给药左旋多巴30分钟后9例中有6例、在给药左旋多巴1小时后9例中有3例尚未显示出画圈动作，因此，不能测定前肢的过运动症。因此，在预先给药沙立佐坦5mg/kg组中，给药左旋多巴30分钟以及1小时后的案例数，分别以n＝3和n＝6来表示。与给药溶剂组相比，没有明显差异(Dunnett′stest)。
图8示出反复经口给药沙立佐坦对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的画圈动作的效果。在反复给药左旋多巴第7周(反复经口给药沙立佐坦第2周)，使用画圈动作测定装置测定给药左旋多巴后每5分钟内的画圈数(A)，求出各大鼠显示出相对于最高画圈数20％以上的时间，作为画圈动作持续时间(B)。结果以平均值±标准误差(各组n＝9-10)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001：与给药溶剂组相比，有明显差异(A：Dunnett′s test，B：Dunnett′s test joint型)。
图9示出特开2005-298402号公报的实施例化合物4反复皮下给药对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的前肢过运动症的效果。在反复给药左旋多巴第7周(特开2005-298402号公报的实施例化合物4反复皮下给药第2周)，测定给药左旋多巴后前肢过运动症的出现时间，结果以平均值±标准误差(各组n＝9)来表示。与给药生理盐水组相比，没有明显差异(Dunnett′s test)。
图10示出特开2005-298402号公报的实施例化合物4反复皮下给药对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的画圈动作的效果。在反复给药左旋多巴第7周(特开2005-298402号公报的实施例化合物4反复皮下给药第2周)，使用画圈动作测定装置测定给药左旋多巴后每5分钟内的画圈数(A)，求出各大鼠显示出相对于最高画圈数的20％以上的时间，作为画圈动作持续时间(B)。结果以平均值±标准误差(各组n＝9)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001：与给药生理盐水组相比，有明显差异(A：Dunnett′s test，B：Dunnett′s test joint型)。
图11示出持续皮下给药SUN N4057对于使用帕金森氏病的模型大鼠的给药左旋多巴诱发性画圈动作出现率的效果。在反复给药左旋多巴(7周)期间，在给药左旋多巴约1小时后，记录大鼠有无画圈动作。从反复给药左旋多巴第6周开始，在大鼠的皮下植入注入了SUNN4057或者生理盐水的Alzet(注册商标)渗透压泵(2ML4，容量2ml、流速2.5μl/hr)，在此后的2周内，连续记录给药左旋多巴1小时后大鼠画圈动作的有无。结果以反复给药左旋多巴的每周的画圈动作出现率来表示。图中以平均值±标准误差(各组n＝8-9)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01：与给药生理盐水组相比，有明显差异(Dunnett′stest joint型)。
图12示出SUN N4057对于使用帕金森氏病的模型大鼠的反复给药左旋多巴诱发性的前肢过运动症出现的抑制效果。在开始反复给药左旋多巴的同时，实施3周腹腔内给药SUN N4057(3mg/kg)，测定前肢过运动症的出现时间(A)。进而，在3周的休药期间(不给药被验物质，只实施反复给药左旋多巴)后，测定相同大鼠的前肢过运动症的出现时间(B)。结果以平均值±标准误差(各组n＝5)来表示。#p＜0.05：与休药期间后相比，有明显差异(有相应的t测定)。
图13示出使用强制游泳法评价的SUN N4057的抗抑郁效果。在游泳第2天测定大鼠的0-5分钟(5分钟内)的运动不能的时间(immobility period)(A)、攀爬(climbing)行动时间(B)以及游泳(swimming)行动时间(C)。自发运动量(D)使用设置在遮光隔音箱内的测定装置，测定0-15分(15分钟内)的大鼠的自发运动量，表示为每5分钟内的结果。结果以平均值±标准误差(各组n＝8)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01：与给药生理盐水组相比，有明显差异(Dunnett′s test)。
图14示出反复腹腔给药化合物Ib对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的前肢过运动症以及画圈动作持续时间的效果。在反复给药左旋多巴第7周(反复腹腔给药化合物Ib第2周)，测定给药左旋多巴后前肢过运动症的出现时间(A)，在测定给药左旋多巴后每5分钟内的画圈数后，求出各大鼠显示出相当于最高画圈数的20％以上的时间，以此作为画圈动作持续时间(B)。结果以平均值±标准误差(各组n＝5-6)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001：与给药生理盐水组相比，有明显差异(A：Dunnett′s test，B：Dunnett′s test joint型)。
图15示出反复腹腔给药化合物Ic对于帕金森氏病模型大鼠(反复给药左旋多巴第7周)的前肢过运动症以及画圈动作持续时间的效果。在反复给药左旋多巴第7周(反复腹腔给药化合物Ic第2周)，测定给药左旋多巴后前肢过运动症的出现时间(A)，在测定给药左旋多巴后每5分钟内的画圈数后，求出各大鼠显示出相当于最高画圈数的20％以上的时间，以此作为画圈动作持续时间(B)。结果以平均值±标准误差(各组n＝5-6)来表示。*p＜0.05、**p＜0.01：与给药生理盐水组相比，有明显差异(A：Dunnett′s test，B：Dunnett′stest joint型)。
具体实施方案
在本说明书中和附带的权利要求中使用的单数形式(即英文的a，an，the)，并不是文理上的定义，除了明确的情况外，应理解为包含多数的对象。
本发明人等首先为了探明在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动障碍、疗效减退现象以及开-关现象的发生机理与多巴胺神经系统和5-羟色胺神经系统的作用之间的关系而进行了精心的研究。
另外，据报导，5-羟色胺1A受体激动剂有可能改善运动并发症，但对于其作用与治疗效果之间的关系，本发明人等设想，5-羟色胺1A受体激动剂通过抑制在给药左旋多巴后纹状体多巴胺浓度的急剧上升，可以抑制运动障碍，而且，通过使纹状体多巴胺浓度长期停留在安全治疗区域内，也可以减轻疗效减退现象，进而，通过神经细胞保护作用也可以抑制黑质-纹状体多巴胺神经的进行性变质。另外，5-羟色胺1A受体激动剂根据其作用方式，划分为完全激动剂(完全的激动剂)和部分激动剂(作用比完全激动剂弱，部分地被活化)这两类，在高使用量的情况下，完全激动剂过于强力地发生作用，因此令人担心会对左旋多巴治疗帕金森氏病有不良影响，而且，在临床上，难以适当地设定给药量，本发明人等考虑，如果是具有部分激动剂作用的化合物，则由于其作用强度适宜，可以消除这种担心，因此是优选的。
另外，本发明人等考虑，很重要的一点是药物对于多巴胺D2受体不具有拮抗剂作用，这样就不用担心导致左旋多巴对帕金森氏病的治疗效果减弱，另外还希望，药物对于多巴胺D3受体具有激动剂作用，这样有利于保护神经细胞。
为此，本发明人等对那些既具有5-羟色胺1A受体激动剂(部分激动剂)作用，同时对多巴胺D2受体没有拮抗剂作用、并且对多巴胺D3受体具有激动剂作用的药物进行了探索。结果发现，由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物(以下称为本发明化合物)具有希望的性质：
Figure GPA00001070742900151
(式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基)。
本发明化合物是国际公开WO96/24594号公报中记载的化合物，在国际公开WO96/24594号公报中公开了本发明化合物对5-羟色胺1A受体具有强亲和性、而对多巴胺D2受体显示出弱亲和性、显示出以抗心理冲突作用(anticonflict action)作为指标的抗焦虑作用，在一过性右中大脑动脉闭塞(MCAO)模型中，对于脑梗塞抑制作用等的局部缺血性脑疾病具有脑保护作用，可用于治疗焦虑精神病、恐惧症、强迫精神病、神经分裂病(现在被称为精神分裂症)、心外伤后应激性障碍(post-traumatic stress disorder)、抑郁精神病、类精神病(psychosomatic disorders)等精神神经疾病、进食障碍、更年期障碍、小儿自闭症等疾病、以及呕吐、或者伴随脑梗塞、脑出血等与脑循环系统有关的疾病，另外公开了本发明化合物与5-羟色胺1A受体和多巴胺D2受体的亲和性不同，因此可作为副作用少的抗抑郁·抗焦虑药使用。但是，国际公开WO96/24594号公报中没有说明，究竟本发明化合物对于5-羟色胺1A受体是完全激动剂还是部分激动剂，以及对于多巴胺D2受体是激动剂还是拮抗剂，而且完全没有记载对于多巴胺D3受体的作用，另外，对于对帕金森氏病、特别是对在用左旋多巴治疗进行期帕金森氏病所引起的运动并发症和伴随的精神症状的治疗效果也完全没有记载。
本发明人等为了探讨本发明化合物对于进行期帕金森氏病患者的运动并发症以及伴随的精神症状的治疗效果，制作了出现与运动并发症类似的行动变化的动物模型，当研究该化合物的效果时，发现对于伴随反复给药左旋多巴的类运动并发症的行动变化具有改善和抑制其出现的效果。进而还发现，对于抑郁、焦虑等精神症状也有效，至此完成了本发明。
即，本发明提供以下各项。
(1)改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的药剂，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物。
(2)上述(1)所述的药剂，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
(3)上述(1)所述的药剂，其中，上述式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900171
-5-酮。
(4)上述(1)～(3)任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随的运动并发症的运动障碍减少。
(5)上述(1)～(3)任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时的关期减少。
(6)上述(1)～(3)任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时不伴随运动障碍的左旋多巴的药效持续时间(开期)延长。
(7)上述(1)～(3)任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的开-关现象的出现频率减少。
(8)上述(1)～(3)任一项所述的药剂，该药剂抑制在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随症状的发展的左旋多巴的治疗有效量的增加。
(9)上述(1)～(3)任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数减少。
(10)抑制或者延迟帕金森氏病症状发展的药剂，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物。
(11)上述(10)所述的药剂，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z为被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
(12)上述(10)所述的药剂，其中，上述式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900172
-5-酮。
(13)使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随的运动并发症的发病延迟的药剂，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物。
(14)上述(13)所述的药剂，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z为被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
(15)上述(13)所述的药剂，其中，上述式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900181
-5-酮。
(16)改善在帕金森氏病进行期伴随的精神症状的药剂，其中含有由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物。
(17)上述(16)所述的药剂，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z为被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
(18)上述(16)所述的药剂，其中，上述式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900182
-5-酮。
(19)上述(16)～(18)任一项所述的药剂，其中，在帕金森氏病进行期伴随的精神症状为抑郁、焦虑或者幻觉。
(20)上述(1)～(19)任一项所述的药剂，该药剂是通过将选自末梢性多巴脱羧酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂和邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂中的至少1种药剂组合来使用的药剂(予以说明，此处“组合来使用”包括将双方药剂同时给药、或是将二者一起作为合剂给药、进而或是将双方药剂各自在不同的时间独立给药)。
(21)帕金森氏病治疗用药物组合物，其中含有(a)由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物、以及(b)左旋多巴。
(22)帕金森氏病治疗用药物组合物，其中含有(a)由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物、(b)左旋多巴、以及(c)选自末梢性多巴脱羧酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂和邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂中的1种或者1种以上的药剂。
(23)上述(21)或者(22)所述的组合物，其中，在上述式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z为被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
(24)上述(21)或者(22)所述的组合物，其中，上述式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900191
-5-酮。
本发明化合物具有5-羟色胺1A受体激动剂(部分激动剂)作用，同时，对于多巴胺D2受体没有拮抗剂作用，从对下述的进行期帕金森氏病的模型大鼠的试验结果可以判断，本发明化合物对于伴随反复给药左旋多巴的运动并发症显示改善作用、以及对于运动并发症的出现显示抑制作用，并且不会使左旋多巴的作用减弱。另外可以看出，本发明化合物能够抑制在帕金森氏病患者体内的来自左旋多巴的多巴胺浓度急剧上升，可以使多巴胺浓度长期保持在安全治疗区域内，提高左旋多巴的利用率，并能抑制伴随帕金森氏病症状的发展所导致的左旋多巴的治疗有效量的增加，而且使左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数减少，或者抑制给药次数的增加。另外还可以看出，本发明化合物对于进行期帕金森氏病患者，对于伴随发生的精神症状也显示出效果。进而可以看出，本发明化合物不仅具有5-羟色胺1A受体激动剂(部分激动剂)作用，而且对于多巴胺D3受体也具有激动剂作用，可以判断，本发明化合物还具有抑制或者延迟属于进行性神经变性疾病的帕金森氏病的症状发展的效果。另外，在使用本发明化合物对于接受左旋多巴治疗的帕金森氏病患者作为运动并发症治疗药使用时，对其有效性·安全性进行了临床试验，结果显示出本发明化合物是有效的。因此，本发明可提供新的帕金森氏病治疗剂。
由上述式(I)表示的本发明化合物中，作为基团R1的优选例，可举出氯原子；作为基团R2的优选例，可举出氢原子。作为W的优选例，可举出碳原子，此时，虚线表示存在化学键。另外，作为基团Z的优选例，可举出被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基，更优选可举出吡啶基。
作为上述式(I)表示的化合物的具体的特别优选的方案，可举出：
3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900201
-5-酮、3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-嘧啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900202
-5-酮、以及3-氯-4，5-二氢-4-(4-{4-[(4-甲基)-2-嘧啶基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}丁基)-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900203
-5-酮，其中特别优选3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂-5-酮(下式(II)的化合物)。
Figure GPA00001070742900205
作为本发明中可药用的盐，可举出盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐等无机酸盐；以及甲磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐和柠檬酸盐等有机酸盐，其中优选盐酸盐、富马酸盐。
作为本发明化合物的特别优选的具体例，可举出3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900206
-5-酮·二盐酸盐·二水合物(化合物Ia)、3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-嘧啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900207
-5-酮 盐酸盐(化合物Ib)、以及3-氯-4，5-二氢-4-(4-{4-[(4-甲基)-2-嘧啶基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}丁基)-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001070742900208
-5-酮富马酸盐(化合物Ic)，特别地，由下述式(III)表示的化合物Ia(以下称为SUN N4057)适用于改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症或者在帕金森氏病进行期伴随发生的精神症状。
Figure GPA00001070742900209
本发明由上述式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物可以采用下述文献中记载的方法等公知的方法来制备，所述文献为：国际公开WO96/24594号公报、特表2000-516640号公报、特表2001-507373号公报、Kamei K等人，“A practical synthetic methodfor vinyl chlorides and vinyl bromides from ketones via thecorresponding vinyl phosphate intermediates”TetrahedronLetters，2005、46、p.229-232以及上文列出的文献(上述的KameiK.等人，“New 5-HT1A Receptor Agonists Possessing1，4-Benzoxazepine Scaffold Exhibit Highly Potent Anti-IschemicEffects”、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2001、11、p.595-598，Kamei K.等人，“New piperidinyl-and1，2，3，6-tetrahydropyridinyl-pyrimidine derivatives asselective 5-HT1A receptor agonists with highly potentanti-ischemic effects”、Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters、2005、15、p.2990-2993，Kamei K.等人，“Synthesis，SARstudies，and evaluation of 1，4-benzoxazepine derivatives asselective 5-HT1A receptor agonists with neuroprotective effect：Discovery of Piclozotan”、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2006、14、p.1978-1992)。
本发明提供用于改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的药剂。本发明中，“改善运动并发症”是指减轻或者抑制进行期帕金森氏病患者的被认为成为治疗上的问题点的运动症状，即，运动并发症(属于在用左旋多巴治疗时伴随发生的非随意运动的运动障碍、以及疗效减退现象和开-关现象等的症状的日内变动或者运动症状变动)。运动并发症可根据帕金森氏病统一标度(UPDRS：UnifiedParkinson′s Disease Rating Scale)部分4：治疗的并发症(Complication s of Therapy)来判别。运动并发症的改善包括运动障碍的减少、关期的减少、不伴随发生运动障碍的左旋多巴药效持续时间(开期)的延长、开-关现象出现频率的减少。进而还包括抑制伴随症状发展而导致左旋多巴治疗有效量的增加以及减少左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数。
本发明中，“使运动障碍减少”是指使对口·舌·脸·四肢·躯干观察到的作为在用左旋多巴治疗时伴随发生的非随意运动的运动障碍的持续时间(在患者的觉醒时间中所占的比例)减少、或者使其障碍程度减少。运动障碍可根据帕金森氏病统一标度(UPDRS：UnifiedParkinson′s Disease Rating Scale)部分4：治疗的并发症(Complications of Therapy)中的部分A、特别是32和33项来判别。
本发明中，“使关期减少”是指使作为由于左旋多巴的效果不足而出现帕金森氏病症状(震颤、肌强直、运动不能、姿势反射障碍)的时间的关期的比例(在患者的觉醒时间中所占的比例)减少。关期可根据帕金森氏病统一标度(UPDRS：Unified Parkinson′s DiseaseRating Scale)部分4：治疗的并发症(Complications of Therapy)中的部分B、特别是39项来判别。
本发明中，“将不伴随发生运动障碍的左旋多巴药效持续时间(开期)延长”是指通过使帕金森氏病患者不经历对口·舌·脸·四肢·躯干观察到的作为在用左旋多巴治疗时伴随发生的非随意运动的运动障碍，通过服用左旋多巴使比较不明显的帕金森氏病症状(震颤、肌强直、运动不能、姿势反射障碍)的时间(开期)的比例(在患者的觉醒时间中所占的比例)增加。帕金森氏病的症状可根据帕金森氏病统一标度(UPDRS：Unified Parkinson′s Disease Rating Scale)来判别。另外，帕金森氏病患者能够自己确定服用左旋多巴后有无效果，即，开状态或者关状态。
本发明中，“使开-关现象的出现频率减少”是指使与左旋多巴的服药时间(服药后的时间经过)无关而出现症状变好、或者突然变差的现象的开-关现象的次数减少。开-关现象往往1天重复几次，据报导，在开期伴随发生运动障碍的情况很多(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)。
本发明还提供一种药剂，该药剂“在用左旋多巴治疗帕金森氏病时，能够抑制伴随症状发展所导致的左旋多巴的治疗有效量的增加”。另外，本发明还提供一种药剂，该药剂“在用左旋多巴治疗帕金森氏病时，使左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数减少”。左旋多巴是一种在抗帕金森氏病药中显示出最强力的症状改善作用的药剂，成为帕金森氏病的药物疗法的核心。然而，该药剂的半衰期短(0.5～1小时)，随着帕金森氏病的发展，左旋多巴的作用持续时间减少，这样，对于帕金森氏病患者，就必须提高左旋多巴的给药量或者增加左旋多巴的给药频率。曾观察到在左旋多巴治疗开始时为1天2～3次，但后来必须增加到5～8次的例子，在患者的生活质量上成为问题。予以说明，通常，左旋多巴一般使用末梢性多巴脱羧酶抑制剂配合剂(左旋多巴卡比多巴(carbidopa)合剂或者左旋多巴·苄丝肼(benserazide)合剂，每天的用量通常为300～1200mg)。虽然末梢性多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴或者苄丝肼)阻断由左旋多巴向多巴胺的代谢，但由于不通过血脑屏障，因此，不会抑制在脑内向多巴胺的代谢。由于抑制在末梢向多巴胺的代谢，因此可削减左旋多巴的必要量，而且也减轻了对消化系统的副作用。因此可使治疗的进行变得容易，但是另一方面，运动障碍的频率却增加了，可以认为，其原因是纹状体多巴胺浓度急剧上升的缘故(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)。本发明化合物基于5-羟色胺1A受体激动剂(部分激动剂)作用，通过抑制给药左旋多巴后纹状体多巴胺浓度急剧上升，可以抑制运动并发症的运动障碍。进而，通过使纹状体多巴胺浓度长期保持在安全治疗区域内，可以提高左旋多巴的利用率，抑制伴随帕金森氏病症状的发展所导致的左旋多巴的治疗有效量的增加，而且还可以使左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数减少，或者可以抑制给药次数的增加。本发明中，“使左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数减少”是指抑制伴随症状的发展所必须的给药左旋多巴次数的增加，以及使已经成为必要的给药左旋多巴次数减少双方。
另外，本发明提供能够使帕金森氏病症状的发展受到抑制或者延迟的药剂。本发明中，“使帕金森氏病症状的发展受到抑制或者延迟”是指对于为黑质-纹状体多巴胺神经的进行性变性疾病、伴随神经变性的进行而发生病状恶化的帕金森氏病，基于对黑质-纹状体多巴胺神经的保护·再生作用，可以抑制神经变性或者使神经变性速度比通常缓慢。帕金森氏病症状的发展(重症度)可以根据Hoehn & Yahr Staging以及帕金森氏病统一标度(UPDRS：Unified Parkinson′s DiseaseRating Scale)来判别。对于帕金森氏病，只要使黑质-纹状体多巴胺神经的变性延迟或者再生，就可以期待很大的治疗效果。然而，目前还没有通过使神经变性延迟或者再生而对帕金森氏病的治疗成功的药剂。实际上，在帕金森氏病的日本神经学会治疗指南(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)中记载，只要存在具有明确的神经细胞保护效果的抗帕金森氏病药，那么在作出诊断之后就应立即投入使用。本发明化合物对于多巴胺D3受体具有激动剂作用，并具有神经细胞保护效果，因此可以使帕金森氏病症状的发展受到抑制或者延迟。
本发明还提供一种药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的发病延迟。本发明中，“使在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症的发病延迟”是指对于帕金森氏病患者，使伴随长期给药左旋多巴而导致的运动障碍或疗效减退现象以及开-关现象等运动并发症发病的时间延迟。关于帕金森氏病，使运动并发症的发病的延迟，与对黑质-纹状体多巴胺神经具有保护·再生作用的药剂一起，在帕金森氏病的治疗中具有巨大的未能满足的需求。据报导，关于帕金森氏病患者由于长期服用左旋多巴所导致的运动并发症的发病几率，如果治疗期间达到4～6年以上，则该几率的范围为约有40％的帕金森氏病患者发病(Ahlskog JE等人，“Frequency oflevodopa-related dyskinesias and motor fluctuations asestimated from the cumulative literature”，Movement Disorders，2001、16、p.448-458)，据帕金森氏病的日本神经学会治疗指南(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)记载，在左旋多巴治疗开始后大约每隔1年就有10％的患者，在5年后有约50％的患者蒙受症状日内变动的烦恼。进而，据帕金森氏病的日本神经学会治疗指南记载，除了一部分患者(70～75岁以上的高龄者和具有认知功能障碍的患者)以外，在帕金森氏病发病早期，推荐用多巴胺D2受体激动剂而不是用左旋多巴开始治疗，其最大的理由是这样使运动症状的日内变动和运动障碍的发生时间延迟，而且认为，很重要的一点是，为了即便使将来预料的日内变动延迟很少一段时间，也不使用必要以上的左旋多巴。本发明化合物基于5-羟色胺1A受体激动剂(部分激动剂)作用，可以抑制给药左旋多巴后纹状体多巴胺浓度的急剧上升，从而可以使纹状体多巴胺浓度长期保持在安全治疗区域内。因此，通过在开始使用左旋多巴治疗的同时给药本发明的化合物，可以提高左旋多巴的利用率，可以将左旋多巴在治疗上的有效量长期维持在低用量，从而可以使运动并发症的发病延迟。
本发明还提供一种能够改善在帕金森氏病进行期伴随发生的精神症状的药剂。本发明中，“改善精神症状”是指使被认为对于进行期帕金森氏病患者成为治疗上的问题的非运动症状中的精神症状(抑郁、焦虑和幻觉等)减轻或者受到抑制。如上文所指出的，帕金森氏病中不仅是运动症状，而且非运动症状都由于帕金森氏病的长期治疗和患者寿命的延长而成为影响患者生活质量的阻碍因素，因此对这些症状的治疗是重要的。精神症状可根据帕金森氏病统一标度(UPDRS：Unified Parkinson′s Disease Rating Scale)部分1：精神机能、行动、和心情(Mentation，Behavior and Mood)来判别。帕金森氏病的抑郁、焦虑被认为很可能是由患者的运动性障碍引起的。作为进行期帕金森氏病的精神症状的治疗，往往针对抑郁而给药抗抑郁的药物，但由于三环类抗抑郁药往往会引起帕金森氏病的恶化，因此，最近，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)成为主流。然而，也有由于使用SSRI而导致帕金森氏病恶化的报导，另外，SSRI与单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰的并用有可能导致5-羟色胺综合征，在日本成为禁忌(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)。另外，在进行期帕金森氏病出现幻觉的情况下，原则上是依次终止以往用于治疗的抗帕金森氏病的药物，将处方简化，最终只用左旋多巴进行治疗，在难以减少左旋多巴用量的情况下，可以少量使用非定型抗精神病药(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)，但也指出由于非定型抗精神病药有副作用以及帕金森氏病症状的控制变得困难，因此，对患者的生活质量有很大影响。虽然尚不清楚幻觉的病态机理，但有一种假说将其解释为是由于大脑皮质的多巴胺受体持续受到过量多巴胺的非生理性刺激的缘故，还指出5-羟色胺功能的异常有可能与精神症状有关(Melamed E.等人，“Involvement of serotoninin clinicalfeatures of Parkinson′s disease and complications of L-DOPAtherapy”、Advances in Neurology、1996、69、p.545-550)。实际上，据报导，利用抑制脑内5-羟色胺游离的药剂可改善进行期帕金森氏病的精神症状(Zoldan J.等人，“Psychosis in advancedParkinson′s disease：Treatment with ondansetron，a 5-HT3receptor antagonist”、Neurology、1995、45、p.1305-1308)。另外还有报导，作为帕金森氏病患者的行动障碍，除了抑郁以外，还有焦虑和恐慌发作，这些现象往往同时在关期观察到，因此在考虑病态和治疗时受到重视(柏原健一、“行動障害”、日本臨床、2004、62、p.1675-1678)。本发明化合物不但不会使左旋多巴的治疗效果减弱，而且反而具有提高利用率的作用，而且，通过抑制多巴胺的过剩刺激，抑制脑内5-羟色胺游离，可以在不使进行期帕金森氏病患者的左旋多巴治疗效果减弱的情况下改善精神症状。
下面通过实施例具体地说明本发明，但本发明的范围当然不限定于这些实施例。
如实施例1所示，SUN N4057对人5-羟色胺1A受体的Ki值为0.0249nM，显示出很强的结合亲和性，但是对人多巴胺D2L受体和多巴胺D2S受体的Ki值分别为161nM和162nM，只显示出很弱的结合亲和性。予以说明，多巴胺D2受体可根据在细胞内第3环(the thirdloops)是否存在29氨基酸残基区分为2种亚型，分别称为D2 Long(记做D2L)和D2 short(记做D2S)，D2L存在于突触后部(post-synapse membranes)，D2S存在于突触前部。进而，如实施例2所示，作为其功能，SUN N4057对人5-羟色胺1A受体和人多巴胺D3受体具有激动剂作用(EC50值分别为：2.41nM和2.12nM)，对人多巴胺D2L受体和D2S受体没有拮抗剂作用(EC50值：＞500nM)。帕金森氏病的治疗中，左旋多巴和多巴胺D2受体激动剂可用作治疗药，多巴胺D2受体拮抗剂作用有可能导致帕金森氏病治疗效果减弱。因此，没有多巴胺D2受体拮抗剂作用的SUN N4057不会减弱用左旋多巴治疗帕金森氏病的效果，可以期待基于5-羟色胺1A受体和多巴胺D3受体激动剂的效果。
进而，5-羟色胺1A受体激动剂根据其作用方式区分为完全激动剂(完全的激动剂)和部分激动剂(作用比完全激动剂弱，只有部分被活化)这两类，在高使用量的情况下，由于完全激动剂会过于强力地发生作用，因此担心对左旋多巴治疗帕金森氏病有不良影响。据报导，虽然作为代表性的5-羟色胺1A受体完全激动剂的8-OH-DPAT实际上对由左旋多巴诱发的帕金森氏病模型狨猴的运动障碍显示出抑制作用，但也观察到在高使用量时对左旋多巴的治疗效果有减弱作用(Iravani M.M.等人，“In 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-treated primates，the selective5-hydroxytryptamine 1a agonist(R)-(+)-8-OHDPAT inhibitslevodopa-induced dyskinesia but only with/increased motordisability”、The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics、2006、319、p.1225-1234)。因此，如实施例3所示，使用大鼠海马进行SUN N4057对于5-羟色胺1A受体的完全激动剂 ·部分激动剂的判别试验，从其结果可以看出，SUN N4057为5-羟色胺1A受体部分激动剂，已经判明，即便在高使用量时，对用左旋多巴治疗帕金森氏病产生不良影响的可能性也很低。
众所周知，帕金森氏病为进行性的变性疾病，伴随神经变性的进行，病状发生恶化。通过给药药物来延迟该神经变性的进行，这是帕金森氏病的另一个巨大的未能满足的需求。与此相反，据报导，在帕金森氏病的模型猴子中，5-羟色胺1A受体激动剂使类帕金森氏病的症状延迟出现(Bezard E.等人，“5-HT1A receptor agonist-mediatedprotection from MPTP toxicity in mouse and macaque models ofParkinson′s disease”、Neurobiology of Disease、2006、23、p.77-86)。另外，已知多巴胺D3受体激动剂具有神经细胞保护作用(Joyce J.N.& Millan M.J.，“Dopamine D3 receptor agonists forprotection and repairin Parkinson′s disease”、Current Opinionin Pharmacology、2007、7、p.100-105)，最近还显示，当将其用于帕金森氏病时，对特异的变性·脱落的黑质-纹状体系统多巴胺神经细胞不仅具有保护作用，而且可能具有再生作用(Van Kampen J.M. &Eckman C.B.，“Dopamine D3 receptor agonist delivery to a modelof Parkinson′s disease restores the nigrostriatal pathway andimproves locomotor behavior”、The Journal of Neuroscience、2006、26、p.7272-7280)。SUN N4057具有5-羟色胺1A受体激动剂(部分激动剂)作用，同时，对于多巴胺D3受体具有激动剂作用。因此，这些报导示出，基于SUN N4057对黑质-纹状体系统多巴胺神经细胞的保护作用，还可作为一种具有使帕金森氏病症状的发展延迟的效果的新的帕金森氏病治疗剂使用。
如实施例4所示，向作为帕金森氏病动物模型通用的单侧性黑质-纹状体多巴胺神经破坏大鼠反复给药左旋多巴后，采用微小脑透析法，研究多巴胺从大鼠纹状体游离的量以及SUN N4057对大鼠画圈数的效果。其结果，SUN N4057对来自左旋多巴的纹状体多巴胺游离量的增加显示出抑制作用，从而使多巴胺游离量的峰值时间延迟，对于大鼠的画圈数，虽然在给药左旋多巴30分钟后减少，但在给药左旋多巴150～210分钟时反而增加。另外，根据采用同样的方法研究的正常大鼠的纹状体中多巴胺游离量来判断，可以认为SUN N4057的多巴胺游离抑制作用可使来自左旋多巴的多巴胺游离量接近较正常的浓度范围。这显示出，SUN N4057对于帕金森氏病患者，具有抑制来自左旋多巴的急剧的纹状体多巴胺游离量的增加，并使其更长期地保持在较正常的浓度范围内的作用。
如实施例5所示，使用作为帕金森氏病动物模型通用的单侧性黑质-纹状体多巴胺神经破坏大鼠，通过反复给药左旋多巴制作进行期帕金森氏病的模型大鼠，研究SUN N4057对于反复给药左旋多巴而伴随出现的前肢的过运动症(临床中的类运动障碍的异常行动)以及画圈动作持续时间的缩短(临床中的类疗效减退的现象)效果，其结果，SUN N4057显示出明显的对前肢过运动症的抑制作用以及使缩短了的画圈动作持续时间的延长作用。这显示出，SUN N4057可用作一种使帕金森氏病患者在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症的运动障碍减少，以及使关期减少，使不伴随发生运动障碍的左旋多巴的药效持续时间(开期)延长的药剂。
如实施例6所示，对于被报导为与进行期帕金森氏病患者的开-关现象类似的帕金森氏病模型大鼠的响应失败(response failure)，SUN N4057显示出改善作用。这显示着，SUN N4057可用作减少帕金森氏病患者在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症的开-关现象的出现频率的药剂。
帕金森氏病为黑质-纹状体多巴胺神经的进行性变性疾病，被认为伴随神经变性的进行，病状发生恶化。据报导，由于长期服用左旋多巴而引起的运动并发症，如果治疗期间达到4～6年以上，则约有40％的帕金森氏病患者会发病(上述Ahlskog JE等人，MovementDisordors，2001，16，p.448-458)。如实施例7所示，对帕金森氏病模型大鼠，通过在与开始反复给药左旋多巴的同时，也实施反复给药SUN N4057，可以抑制在反复给药左旋多巴时伴随出现的前肢的过运动症(在临床中的类运动障碍的异常行动)。这示出，SUN N4057对于帕金森氏病患者也具有使在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动障碍的发病延迟的效果。
另外，如实施例8所示，本发明人等进而还发现，SUN N4057显示出在不影响大鼠的自发运动量的条件下，可明显地缩短强制游泳试验中作为抗抑郁作用指标的运动不能时间，并使游泳行动时间增加。在大鼠强制游泳试验中显示出明显地缩短运动不能时间、并使游泳行动时间增加的药物，在临床上，对心情(抑郁心情、焦虑)的改善效果强烈(Katz MM等人，“Drug-induced actions on brainneurotransmitter systems and changes in behaviors and emotionsof depressed patients”Neuropsychopharmacology，1994、11、p.89-100)。另外，帕金森氏病的抑郁病症状是一种很少有自杀想法、自杀计划等症状的疾病，因此可以认为，它是一种与作为精神疾病的严重的抑郁病不同的轻度的抑郁状态或者心情变化的疾病(Veazey C.等人，“Prevalence and treatment of depression in Parkinson′sdisease”、The Journal of Neuropsychiatry and ClinicalNeurosciences、2005、17、p.310-323)。因此，上述的事实显示，可以期待SUN N4057对于那些可从帕金森氏病患者观察到的抑郁心情、焦虑，具有更合适的作用，同时还具有可改善被报导为导致帕金森氏病患者的生活质量降低的最大原因的抑郁状态·焦虑的效果。另外，还指出，作为与帕金森氏病发展的同时发生恶化的精神症状是幻觉。据报导，在帕金森氏病患者中观察到约有20％的人患有幻觉(Aarsland D.等人，“Range of neuropsychiatric disturbances inpatients with Parkinson′s disease”、Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry、1999、67、p.492-496)。还据报导，帕金森氏病患者的幻觉的病态机理尚不清楚，虽然将其解释为大脑皮质的多巴胺受体受到过剩的多巴胺持续地非生理性地刺激，但也可能与5-羟色胺功能的异常有关(Melamed E.等人，“Involvement ofserotonin in clinical features of Parkinson′s disease andcomplications of L-DOPA therapy”、Advances in Neurology、1996、69、p.545-550、Zoldan J.等人，“Psychosis in advancedParkinson′s disease：Treatment with ondansetron，a 5-HT3receptor antagonist”、Neurology、1995、45、p.1305-1308)。即，有一种假说是帕金森氏病患者的幻觉是由于在长期服用左旋多巴时伴随产生的脑内5-羟色胺神经系统的过剩刺激而引起的。该假说也受到进行期帕金森氏病患者的幻觉可用抑制脑内5-羟色胺游离的药剂来明显抑制的临床报告(Melamed E.等人，“Involvement ofserotonin in clinical features of Parkinson′s disease andcomplications of L-DOPA therapy”、Advances in Neurology、1996、69、p.545-550)的支持。已知5-羟色胺1A受体激动剂能够抑制脑内5-羟色胺游离，这些报告显示SUN N4057有可能抑制在用左旋多巴治疗进行期帕金森氏病时伴随产生的幻觉。
其次，如实施例9所示，使用作为SUN N4057类似物的化合物Ib和化合物Ic，并制备进行期帕金森氏病的模型大鼠，研究上述化合物对于在反复给药左旋多巴时伴随出现的前肢过运动症(临床上的类运动障碍的异常行动)以及画圈动作持续时间的缩短(临床上的类疗效减退的现象)的效果，其结果，上述任一种化合物均显示出明显的对前肢过运动症的抑制作用和对缩短了的画圈动作持续时间的延长作用。这表示，本发明化合物可用作改善帕金森氏病患者在用左旋多巴治疗时伴随发生的运动并发症的运动障碍和疗效减退现象的药剂。
另外，如实施例10所示，根据研究作为接受左旋多巴治疗的帕金森氏病患者的运动并发症治疗药的SUN N4057的有效性、安全性的临床试验，可以看出，本发明化合物具有：1)使不伴随发生运动障碍的左旋多巴的药效持续时间(开期)增加的效果；2)使作为左旋多巴效果不足而出现帕金森氏病症状(震颤、肌强直、运动不能、姿势反射伤害)的时间的关期减少的效果；3)在不延长关期的条件下改善运动障碍的重症度的效果；而且，不会导致帕金森氏病症状的恶化。
本发明化合物可以与左旋多巴制剂一起给药。即，在左旋多巴治疗中，只要给药本发明化合物即可，例如，可以在每天各次给药左旋多巴的同时给药，也可以在多次给药左旋多巴的过程中按1次给药。左旋多巴制剂可以是左旋多巴单剂或者左旋多巴·末梢性多巴脱羧酶抑制剂配合剂中的任一种。作为末梢性多巴脱羧酶抑制剂，可举出卡比多巴或者苄丝肼。
进而，根据本发明，本发明化合物除了与左旋多巴制剂并用以外，还可以设想与单胺氧化酶B抑制剂和邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂中的任何一方或者双方并用，治疗帕金森氏病。作为单胺氧化酶B抑制剂，可举出司来吉兰(selegiline)，作为邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂，可举出恩他卡朋(entacapone)，但不限于此。
含有本发明化合物和单独的左旋多巴或者左旋多巴·末梢性多巴脱羧酶抑制剂配合剂、以及根据需要使用的单胺氧化酶B抑制剂和邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂中的任何一方或者双方的组合物，可采用本技术领域公知的方法来制备。
本发明化合物在用于药品的情况下，可以经口或者非经口给药。含有本发明化合物的制剂，也可以是例如片剂(包括糖衣片、膜衣片)、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、注射剂、栓剂、缓释剂等中的任一种。予以说明，作为适合于经口给药的优选制剂，根据帕金森氏病患者的情况，希望为片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂。这些制剂可按照常规方法(例如日本药典记载的方法等)进行调整。
具体地说，片剂的制造方法是，向药品中直接加入赋形剂、粘结剂、崩解剂、或者其他适当的添加剂，均匀混合后，采用适当的方法将这样形成的混合物制成颗粒，然后加入润滑剂，压缩成型；或者，向药品中直接加入赋形剂、粘结剂、崩解剂、或者其他适当的添加剂，均匀混合后，将这样形成的混合物直接压缩成型来制成；或者直接将预先制成的颗粒混合、或者向其中加入适当的添加剂后均匀混合，然后将其压缩成型来制造。另外，本剂可根据需要加入着色剂、调味剂等。进而，本剂还可以用适当的包覆剂形成包衣层。
胶囊剂的制造方法是，按照常规方法，通常将本发明化合物与经口用制剂载体混合，填充到硬质明胶胶囊、软质胶囊等中来制造。
注射剂的制造方法是，在制造水性溶剂的情况下，将一定量的药品溶解、悬浮或者乳化于注射用水、生理食盐水、林格氏溶液等中，在非水性溶剂的情况下通常将其溶解、悬浮或者乳化于植物油等中，然后从其中取一定量，或者取一定量的药品，将所取的药品密封于注射用的容器中来制造。
作为经口用制剂载体，可使用例如淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠等在制剂领域中常用的物质。作为注射用载体，可使用例如蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液、输液剂等。也可以适宜添加制剂中一般使用的其他添加剂。
本发明化合物的给药量，根据给药途径、剂型、给药次数、患者的年龄、体重以及症状的程度等而不同，在经口给药的情况下，通常成人每天0.5～30mg，优选0.5～15mg，更优选1～5mg，可以按照1天1次或者分2次以上的多次进行给药。非经口给药的情况下，只要按照经口给药的情况的10分之1的量～1倍量、优选10分之1的量～2分之1的量进行给药即可。
实施例
以下基于实施例，更具体地说明本发明，但本发明的范围不限定于这些实施例。另外，为了进行比较研究，使用属于5-羟色胺1A受体激动剂、并在临床试验结果中报告对于在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症显示出有效性的沙立佐坦(1-[(2R)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]-N-{[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}甲胺二盐酸盐)以及、对5-羟色胺1A受体和多巴胺D2受体双方具有激动剂作用、在对帕金森氏病模型大鼠进行L-DOPA诱发运动障碍行动评价中几乎不增加运动障碍评分而改善多巴胺刺激评分的特开2005-298402号公报记载的实施例化合物4(7-(1-{[5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)-1，3-苯并恶唑-2(3H)-酮二盐酸盐)。
实施例1：对于人5-羟色胺1A受体、人多巴胺D2L受体、人多巴 胺D2S受体、以及人多巴胺D3受体的结合亲和性试验
1-1.对人5-羟色胺1A受体的结合亲和性试验
试验中，使用由表达人5-羟色胺1A受体的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞制备的膜标本。向含有5mM CaCl2、0.1％抗坏血酸和10μg/mL皂草苷的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液中，加入[3H]8-羟基-2-(二正丙基氨基)萘满([3H]8-OH-DPAT)(最终浓度1nM)、被验物质溶液和膜标本。使反应液在25℃下反应60分钟后，将反应液用细胞收集器(cell harvester)过滤，将过滤后的滤纸转移至测量瓶中，添加液体闪烁剂，用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的受体结合放射活性。非特异性的结合定义为存在10μM 5-羟色胺时的结合量。
用下式计算出结合抑制率：
结合抑制率(％)＝100-100×{[存在被验物质时的[3H]8-OH-DPAT结合量]-[存在10μM 5-羟色胺时的[3H]8-OH-DPAT结合量]}/{[不存在被验物质时的[3H]8-OH-DPAT结合量]-[存在10μM 5-羟色胺时的[3H]8-OH-DPAT结合量]}
采用回归公式由结合抑制率计算出50％抑制浓度，进而计算出抑制常数(Ki)。
1-2.对人多巴胺D2L受体的结合亲和性试验
试验中使用由表达人多巴胺D2L受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备的膜标本。向含有1.4mM抗坏血酸、0.001％ BSA和150mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液中，加入[3H]螺哌隆(spiperone)(最终浓度0.16nM)、被验物质溶液和膜标本。使反应液在25℃下反应2小时后，将反应液用细胞收集器过滤，将过滤后的滤纸转移至测量瓶中，添加液体闪烁剂，用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的受体结合放射活性。非特异性的结合定义为存在10μM氟哌啶醇(haloperidol)时的结合量。
用下式计算出结合抑制率：
结合抑制率(％)＝100-100×{[存在被验物质时的[3H]螺哌隆结合量]-[存在10μM氟哌啶醇时的[3H]螺哌隆结合量]}/{[不存在被验物质时的[3H]螺哌隆结合量]-[存在10μM氟哌啶醇时的[3H]螺哌隆结合量]}
采用回归公式由结合抑制率计算出50％抑制浓度，进而计算出抑制常数(Ki)。
1-3.对人多巴胺D2S受体的结合亲和性试验
试验中使用由表达人多巴胺D2S受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备的膜标本。向含有1.4mM抗坏血酸、0.001％ BSA和150mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液中，加入[3H]螺哌隆(最终浓度0.16nM)、被验物质溶液和膜标本。使反应液在25℃下反应2小时后，将反应液用细胞收集器过滤，将过滤后的滤纸转移至测量瓶中，添加液体闪烁剂，用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的受体结合放射活性。非特异性的结合定义为存在10μM氟哌啶醇时的结合量。
用下式计算出结合抑制率：
结合抑制率(％)＝100-100×{[存在被验物质时的[3H]螺哌隆结合量]-[存在10μM氟哌啶醇时的[3H]螺哌隆结合量]}/{[不存在被验物质时的[3H]螺哌隆结合量]-[存在10μM氟哌啶醇时的[3H]螺哌隆结合量]}
采用回归公式由结合抑制率计算出50％抑制浓度，进而计算出抑制常数(Ki)。
1-4.对人多巴胺D3受体的结合亲和性试验
试验中使用由表达人多巴胺D3受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备的膜标本。向含有1.4mM抗坏血酸、0.001％ BSA和150mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液中，加入[3H]螺哌隆(最终浓度0.7nM)、被验物质溶液和膜标本。使反应液在37℃下反应2小时后，将反应液用细胞收集器过滤，将过滤后的滤纸转移至测量瓶中，添加液体闪烁剂，用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的受体结合放射活性。非特异性的结合定义为存在25μM S(-)-舒必利(スルピリドSulpiride)时的结合量。
用下式计算出结合抑制率：
结合抑制率(％)＝100-100×{[存在被验物质时的[3H]螺哌隆结合量]-[存在25μM S(-)-舒必利时的[3H]螺哌隆结合量]}/{[不存在被验物质时的[3H]螺哌隆结合量]-[存在25μM S(-)-舒必利时的[3H]螺哌隆结合量]}
采用回归公式由结合抑制率计算出50％抑制浓度，进而计算出抑制常数(Ki)。
表I
表I示出对人5-羟色胺1A受体、人多巴胺D2L受体、人多巴胺D2S受体以及人多巴胺D3受体的结合亲和性。对于人5-羟色胺1A受体，任何被验物质均显示出强的结合亲和性，SUN N4057和沙立佐坦显示出特别强的结合亲和性。另一方面，对人多巴胺(D2L、D2S和D3)受体，沙立佐坦和特开2005-298402号公报的实施例化合物4显示出比较强的结合亲和性。
实施例2：对人5-羟色胺1A受体、人多巴胺D2L受体、人多巴胺 D2S受体和人多巴胺D3受体的激动剂·拮抗剂试验
试验中使用由表达人5-羟色胺1A受体的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞、表达人多巴胺D2L受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、表达人多巴胺D2S受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和表达人多巴胺D3受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备的膜标本。在激动剂性试验中，对于5-羟色胺1A受体，向含有100mM NaCl、3mM MgCl2和10μg/mL saponin的20mM Hepes-NaOH(pH 7.4)缓冲液中，加入[35S]GTPγS(最终浓度0.1nM)、GDP溶液(最终浓度3μM)、被验物质溶液和膜标本，在25℃下使其反应30分钟。另外，对于多巴胺(D2L、D2S和D3)受体，向含有100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT和1mM EDTA的20mMHepes-NaOH(pH 7.4)缓冲液中，加入[35S]GTPγS(最终浓度0.1nM)、GDP溶液(最终浓度3μM)、被验物质溶液和膜标本，在30℃下反应15分钟(在D2L受体的情况下)或者30分钟(在D2S和D3受体的情况下)。另外，在拮抗剂性试验中，向反应液中分别加入10μM 5-酰胺基色胺(5-CT)(在5-羟色胺1A受体的情况下)、3μM多巴胺(在D2L和D2S受体的情况下)或者0.1μM多巴胺(在D3受体的情况下)，除此之外，与激动剂性试验进行同样的操作。反应结束后，将反应液用细胞收集器过滤，将过滤后的滤纸转移至测量瓶中，添加液体闪烁剂，用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的[35S]GTPγS的放射活性。各被验物质的人5-羟色胺1A受体和人多巴胺(D2L、D2S和D3)受体激动剂·拮抗剂活性，分别以通过用10μM 5-CT(在5-羟色胺1A受体的情况下)、3μM多巴胺(在D2L和D2S受体的情况下)或者0.1μM多巴胺(在D3受体的情况下)测得的[35S]GTPγS键增加量为100％时的增加率来表示。采用回归公式由键增加率计算出50％反应浓度(EC50)和50％抑制浓度(IC50)。
表II-1
Figure GPA00001070742900381
表II-2
Figure GPA00001070742900382
表II-3
表II-4
表II-1～II-4示出对人5-羟色胺1A受体、人多巴胺D2L受体、人多巴胺D2S受体以及人多巴胺D3受体的激动剂·拮抗剂试验结果。对于人5-羟色胺1A受体，任何被验物质均显示出激动剂活性，SUNN4057和沙立佐坦的活性特别强。另一方面，任何拮抗剂均不显示出活性。对于人多巴胺D2L受体和D2S受体，任何激动剂几乎都不显示活性，而沙立佐坦和特开2005-298402号公报的实施例化合物4显示出拮抗剂活性。另外，对于人多巴胺D3受体，SUN N4057和特开2005-298402号公报的实施例化合物4显示出强的激动剂活性，但不显示拮抗剂活性。另一方面，沙立佐坦对于人多巴胺D3受体不显示激动剂活性，但显示出弱的拮抗剂活性。
从这些结果可以看出，SUN N4057具有强力的人5-羟色胺1A受体激动剂作用，同时，对于人多巴胺D2受体没有拮抗剂作用，对于人多巴胺D3受体具有激动剂作用。
实施例3：借助大鼠5-羟色胺1A受体的腺苷酸环化酶抑制试验(完 全激动剂·部分激动剂判别试验)
实施例3中，将8-OH-DPAT和{2-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]-1，2-苯并噻唑-3(2H)-丙酮1，1-二氧化物}(以下称为ipsapirone用于比较。已知8-OH-DPAT作为代表性的5-羟色胺1A受体完全激动剂，ipsapirone作为代表性的5-羟色胺1A受体部分激动剂。
试验中使用由清水实验材料株式会社提供的Wistar系雄性大鼠(9-15周龄)。将大鼠的头切下，迅速将海马取出。在10倍量的缓冲液(25mM Tris-HCl，1mM EGTA，5mM EDTA，5mM DTT，300mM蔗糖，100KIU/ml抑肽酶，pH 7.4)中进行均质化处理。在500×g、4℃的条件下进行5分钟离心分离，进而将其上清液在39,000×g、4℃的条件下进行10分钟离心分离，将沉淀物制成大鼠海马膜标本。将大鼠海马膜标本用缓冲液稀释，以使蛋白量成为20-90μg/mL，将该细胞膜悬浮液50μL加入到含有各被验物质的200μL的分析用缓冲液(25mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM MgCl2，0.25mM ATP，5mM磷酸肌酸，10μg/mL肌酸磷酸激酶，0.2mM IBMX，10μM GTP，10μM佛司可林(forskolin)，pH 7.4)中，在30℃下使其反应5分钟。添加0.2N HCl 250μL，使反应停止，采用放射免疫分析法定量分析生成的cAMP。采用回归公式从浓度-反应曲线计算出相对于最大反应的50％抑制浓度(IC50)。予以说明，腺苷酸环化酶活性通过用相同的酶产生的cAMP生成量作为指标进行测定，将毛喉素(10μM)刺激产生的生成量作为100％，求出由5-羟色胺1A受体激动剂产生的抑制率。
SUN N4057随其浓度的不同抑制由于毛喉素刺激而产生的腺苷酸环化酶的活性，其最大抑制反应为20％(IC50＝2.67nM)。作为部分激动剂的ipsapirone、作为完全激动剂的8-OH-DPAT也随其浓度的不同抑制腺苷酸环化酶的活性，最大抑制反应分别为19％(IC50＝38.95nM)和32％(IC50＝14.82nM)(图1)。进而，它们的作用通过作为5-羟色胺1A受体选择性拮抗剂的WAY-100635(100nM)而被完全地拮抗。
从这些结果可以看出，SUN N4057对于5-羟色胺动作神经突触后膜的5-羟色胺1A受体起到部分激动剂的作用。予以说明，在实施例3中，SUN N4057对于5-羟色胺1A受体是部分激动剂，与此不同，实施例2中，SUN N4057获得类完全激动剂的结果。该不同可认为是由5-羟色胺1A受体的表达量引起的。实施例2中，使用能够对细胞强表达人5-羟色胺1A受体的细胞系，与由大鼠制作的膜标本相比，存在约100倍的5-羟色胺1A受体。据报导，当5-羟色胺1A受体部分激动剂相对于G蛋白质受体的量的比例增加时，该部分激动剂就起到作为完全激动剂的作用(Newman-Tancredi A等人，“Agonist and inverseagonist efficacy at human reconbinant serotonin 5-HT1Areceptors as a function of receptor：G-protein stoichiometry”，Neuropharmacology，1997、36(4-5)、p.451-459)，由此可以解释SUN N4057在实施例2的表达人5-羟色胺1A受体的细胞中显示出类完全激动剂的结果这一事实。
实施例4：SUN N4057一次性地腹腔内给药对于帕金森氏病模型大 鼠(反复给药左旋多巴第6周)的来自左旋多巴的纹状体多巴胺游离 的效果(在无麻醉无约束条件下采用微小脑透析法的试验)
在帕金森氏病治疗指南(“日本神经学会治疗指南 帕金森氏病治疗指南2002”、Ad Hoc委员会、临床神经、2002、42、p.430-94)中，将帕金森氏病划分为较轻度的早期帕金森氏病和长期使用左旋多巴而在治疗上引起问题的进行期帕金森氏病。因此，向作为帕金森氏病的动物模型通用的单侧性黑质-纹状体多巴胺神经破坏大鼠反复给药左旋多巴后，采用微小脑透析法研究SUN N4057一次性地腹腔内给药对从大鼠纹状体游离的多巴胺的量和对大鼠画圈数的效果。
为了制作由单侧性黑质-纹状体多巴胺神经破坏造成的帕金森氏病的模型大鼠，使用由日本Charles River株式会社提供的Crl：CD(SD)系雄性大鼠(在试验开始时为8周龄)。在注入6-羟基多巴胺之前约30分钟，将作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的地昔帕明(25mg/kg)腹腔内给药后，在戊巴比妥(40mg/kg)腹腔内给药的麻醉下，将大鼠头部固定在脑定位固定装置上。将含有抗坏血酸的6-羟基多巴胺(总量8μg/4μL)溶解于生理盐水中，在右内侧前脑神经纤维束(从前囟向后方1.8mm，从正中线向右侧2.0mm，距离头盖深8.3mm、以及从前囟向后方4.5mm，从正中线向右侧1.4mm，距离头盖深8.5mm)的2处，通过微量注入用注射器，以1.0μL/min的流速注入4分钟，然后使其留置5分钟。
在上述手术后约3周，为了确认多巴胺神经的破坏是否成功，将作为多巴胺受体激动剂的阿朴吗啡(0.05mg/kg)皮下给药后，使用画圈动作测定装置(转子流量计6ch系统、室町器械株式会社)测定大鼠的画圈动作。把在阿朴吗啡给药后到1小时内与注入方向相反一侧的画圈数超过100次的大鼠判断为对单侧性黑质-纹状体多巴胺神经的破坏已完成，将其用于以后的试验。
进而，此后约1周，将左旋多巴(25mg/kg)+作为末梢性多巴脱羧酶抑制剂的苄丝肼(10mg/kg)向大鼠腹腔内反复给药(以下称为反复给药左旋多巴)(1天2次、周一至周五)6周。
为了进行微小脑透析法用导管(guide cannule)留置手术，在戊巴比妥(40mg/kg腹腔内给药)麻醉下，将大鼠头部固定于脑定位固定装置上之后，在右侧纹状体(从前囟向前方0.5mm，从正中线向右侧3.0mm，距离头盖深4.0mm)处插入微小脑透析法用导管(Carnegie Medicin制PC12 guide cannule)，用牙科用粘结剂将其固定在大鼠头盖上。次日，在无麻醉无约束的条件下，通过导管插入微小脑透析法用探针(Carnegie Medicin制PC12、外径0.5mm，透析膜的长度3.0mm，cut off 20000 Daltons)，将林格氏液(リンガ一液Ringer′s solution)(Na+，147mM；K+，4mM；Ca2+，2.3mM；Cl-，155.6mM，pH 6.5)以1.5μL/min的流速进行微量灌流(Carnegie Medicin制CMA100)。从探针插入(微量灌流开始)约3小时后开始，从添加有抗氧化剂(0.1M高氯酸，0.1mM disodium EDTA，0.1mM焦亚硫酸钠(sodium metabisulfate))5μL的取样管每隔20分钟采集一次灌流液。在给药左旋多巴前采集5个样品(100分钟)，在给药左旋多巴后采集15个样品(300分钟)，将采集的灌流液立即使用带有电化学检测器的高效液相色谱仪系统(LC-ECD)，测定多巴胺浓度。另外，在每次给药左旋多巴后的30分钟时，目视测定在5分钟内大鼠在6-羟基多巴胺注入侧的相反侧发生的画圈数。在给药左旋多巴(25mg/kg)之前的20分钟，腹腔内给药SUN N4057(3、10mg/kg)。
予以说明，在大鼠体内的SUN N4057的生物学利用率，对于皮下给药约为100％，是良好的；对于腹腔内给药，约为27％，很低，而且明显看出，在给药15分钟后峰值迅速消失。因此设定，腹腔内给药的用量高于皮下给药的用量。
结果表明，通过预先腹腔内给药SUN N4057(3、10mg/kg)，对于来自左旋多巴的纹状体多巴胺游离量的增加起到抑制作用，并使多巴胺游离量的峰值时间延迟(图2-A)。另外还可看出，大鼠的画圈数在给药左旋多巴30分钟后开始减少，但在给药左旋多巴150～210分钟时反而增加(图2-B)。结果还表明，采用同样的方法研究的正常大鼠的纹状体中的多巴胺游离量，为9.24±0.65(pg/20分)因此可以认为，通过预先给药SUN N4057，可以使得来自左旋多巴的多巴胺游离量接近正常的浓度范围。因此，这一事实显示，SUN N4057对于在帕金森氏病模型大鼠中来自左旋多巴的急剧的纹状体多巴胺游离量的增加起到抑制作用，并具有使多巴胺长期地保留在较为正常的浓度范围内的作用。
实施例5：对于使用帕金森氏病模型大鼠的反复给药左旋多巴诱 发性的前肢过运动症以及画圈动作持续时间缩短的行为评价试验
对于作为帕金森氏病动物模型使用的单侧性黑质-纹状体多巴胺神经破坏大鼠，通过将反复给药左旋多巴约5周，观察到该大鼠出现类似于进行期帕金森氏病症状的行为。即，对于与实施例4同样制作的帕金森氏病模型大鼠，伴随反复给药左旋多巴，观察到在与微量注入6-羟基多巴胺一侧相反的前肢发生非随意的弯曲和爪子的收放、手腕发生一上一下象舞蹈病那样的颤动等异常行为(图3)。该异常行为被Steece-Collier等(Steece-Collier K等人，“Embryonicmesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimbhyperkinesia in parkinsonianrats”，Movement Disorders，2003、18、p.1442-1454)在文献中称为前肢过运动症，文献中还报导了依赖于反复给药左旋多巴期间而出现的类似于临床的运动障碍。另外，将给药左旋多巴的第1天与反复给药第5周的画圈动作相比较，发现其画圈动作持续时间(当测定各大鼠在每5分钟内的画圈数时，显示出相当于最高画圈数的20％以上的时间)缩短(图4)。Bibbiani等(Bibbiani F等人，“Serotonin 5-HT1A agonist improves motorcomplications in rodent and primate parkinsonian models”，Neurology，2001、57、p.1829-1834)报导，对于帕金森氏病模型大鼠，观察到在反复给药左旋多巴时伴随发生的画圈动作的持续时间缩短，该现象类似于临床上的疗效减退现象。
因此，与实施例4同样地制作帕金森氏病模型大鼠，向模型大鼠实施反复给药左旋多巴(1天2次、周一至周五)5周后，在给药左旋多巴以后的30分钟、1小时以及2小时的各时点观察2分钟前肢的过运动症，记录显示出异常行为的时间(秒)。对于同一大鼠的画圈动作，使用画圈动作测定装置，在腹腔内给药左旋多巴之后的4小时内，测定在每5分钟内的画圈数，按照上述的Bibbiani等的报导(BibbianiF等人，Neurology，2001、57、p.1829-1834)，求出各大鼠显示出相当于最高画圈数20％以上的时间，以此作为画圈动作持续时间。
然后，以前肢的过运动症以及画圈动作持续时间的结果为基础，按照没有发生明显差异的条件将大鼠分组后，比较研究被验物质对于与进行期帕金森氏病患者症状类似的这些行为的效果。即，对于各组，实施在反复给药左旋多巴的同时，反复给药被验物质约2周(周一至周五)，观察在给药左旋多巴后前肢的过运动症和画圈动作。予以说明，对于SUN N4057，在给药左旋多巴之前进行皮下给药；对于沙立佐坦，按照上文提到的报导(Bibbiani F等人，Neurology，2001、57、p.1829-1834)在给药左旋多巴之前的约20分钟进行经口给药；对于特开2005-298402号公报的实施例化合物4，按照上述特开2005-298402号公报，在给药左旋多巴之前的约30分钟进行皮下给药。另外，关于溶剂，对于SUN N4057以及特开2005-298402号公报中的实施例化合物4，使用生理盐水；对于沙立佐坦，由于其溶解性差，因此使用含有0.3％ Tween80的生理盐水。
结果表明，使用SUN N4057(0.03mg/kg)，可以使得在给药左旋多巴1小时后前肢的过运动症明显受到抑制，而如果使用SUN N4057(0.1mg/kg)，则在给药左旋多巴1小时和2小时后，前肢的过运动症被明显抑制(图5)。关于给药左旋多巴后的画圈动作，使用SUN N4057(0.03、0.1mg/kg)，画圈动作的结束时间明显延长(图6-A)，根据画圈数求出的画圈动作持续时间也明显延长(图6-B)。因此显示了，SUN N4057对于进行期帕金森氏病患者的运动障碍以及疗效减退现象是有效的。
在使用沙立佐坦5mg/kg时，观察到在给药左旋多巴1小时后前肢的过运动症有被抑制的倾向(p＝0.099)(图7)。而且，在使用沙立佐坦1mg/kg和5mg/kg时，观察到由于给药左旋多巴而导致的画圈动作开始的时间延迟(图8-A)，对于根据画圈数求出的画圈动作持续时间，观察到使用沙立佐坦5mg/kg时明显使该持续时间缩短(图8-B)。因此，对于进行期帕金森氏病患者，显示着沙立佐坦要在不降低左旋多巴治疗效果的情况下抑制运动并发症的可能性很低。
对于特开2005-298402号公报的实施例化合物4(1、3mg/kg)，在给药左旋多巴后，对大鼠的前肢过运动症没有显示出作用(图9)。但是，对于给药左旋多巴后的画圈动作，使用特开2005-298402号公报的实施例化合物4(1、3mg/kg)，可使画圈动作的开始时间提前，并使画圈动作的结束时间延长(图10-A)。对于根据画圈数求出的画圈动作持续时间，观察到在3mmg/kg给药组中明显延长(图10-B)。因此显示着，特开2005-298402号公报的实施例化合物4对于由左旋多巴诱发的运动并发症中的疗效减退现象有可能显示出效果，但对于运动障碍没有效果。
实施例6：使用帕金森氏病模型大鼠进行的由于给药左旋多巴导 致的诱发性画圈动作出现率的试验
Papa等(Papa SM等人，“Motor fluctuations in levodopatreated parkinsonian rats：relation to lesion extent andtreatment duration”，Brain Research，1994、662、p.69-74)报导了对于帕金森氏病模型大鼠，随着反复地给药左旋多巴，无规律地观察到有些大鼠即使给药左旋多巴也不显示画圈动作，将这种现象称为响应失败(response failure)，报导了该现象类似于进行期帕金森氏病患者的开-关现象。
为此，制作与实施例4同样的帕金森氏病模型大鼠，向大鼠实施7周反复给药左旋多巴(1天2次、周一至周五)。在反复给药左旋多巴期间，在给药左旋多巴约1小时后，每次记录大鼠每个个体的画圈动作的有无。结果观察到，在反复给药左旋多巴开始第1周，几乎全部大鼠在给药左旋多巴后显示出画圈动作，但有些大鼠在反复给药左旋多巴第2周以后，即使给药左旋多巴也不显示出画圈动作。因此，从反复给药左旋多巴第1周到第5周，每次记录大鼠的画圈动作的有无后，为了研究被验物质的效果，从反复给药左旋多巴第6周开始，将注入SUN N4057或者生理盐水的Alzet(注册商标)渗透压泵(2ML4，容量2ml、流速2.5μl/hr)植入大鼠的皮下。随后2周，同样地继续记录给药左旋多巴1小时后大鼠有无画圈动作。
结果观察到，在持续皮下给药生理盐水的组中，伴随反复给药左旋多巴而发生的画圈动作的出现率有降低的倾向，而在持续皮下给药SUN N4057的组中，对画圈动作的出现率有恢复的作用(图11)。予以说明，在行为实验结束后测定的各组的SUN N4057在血浆中的浓度的实测值，SUN N4057低用量持续皮下给药组中为5.3±0.7ng/mL，高用量持续皮下给药组中为14.3±2.9ng/mL。
这些结果显示，可以期待，SUN N4057对进行期帕金森氏病患者的开-关现象有改善效果。
实施例7：对于使用帕金森氏病模型大鼠的前肢过运动症的出现 的抑制效果试验
可以通过向帕金森氏病模型大鼠反复给药左旋多巴来观察前肢的过运动症(临床中的类运动障碍的异常行动)(参见图3)。因此，通过在开始反复给药左旋多巴的同时，就开始反复给药被验物质，研究这样是否能够抑制前肢过运动症的出现。
制作与实施例4同样的帕金森氏病模型大鼠，在开始反复给药左旋多巴的同时，实施3周(周一至周五)的腹腔内给药生理盐水或者SUN N4057(3mg/kg)，采用与实施例5同样的方法观察前肢的过运动症。在给药左旋多巴之前的约20分钟进行腹腔内给药被验物质。然后，设定3周的休药期(不给药被验物质而只实施反复给药左旋多巴)，采用相同的方法观察相同大鼠的前肢过运动症。
其结果，通过在开始反复给药左旋多巴的同时，在腹腔内给药SUNN4057(3mg/kg)，可减少帕金森氏病模型大鼠的前肢过运动症的出现，在与休药期后的结果进行比较时，确认有明显的抑制效果(图12-A，B)。因此，显示SUN N4057可能对帕金森氏病患者显示出抑制或者延迟长期服用左旋多巴时伴随产生的运动障碍的发病的效果。
实施例8：采用强制游泳法的抗抑郁效果的评价试验
试验中，使用由日本Charles River株式会社提供的Crl：CD(SD)系雄性大鼠(试验开始时为6周龄)。强制游泳试验采用由Lucki等(Lucki I，“The forced swimming test as a model for core andcomponent behavioral effects of antidepressant drugs”，Behavioural Pharmacology，1997、8、p.523-532；Cryan JF等人，“Assessing antidepressant activity in rodents：recentdevelopments and future needs”，TRENDS in PharmacologicalSciences，2002、23、p.238-245)报告的改良型的方法，在第1天，将大鼠放入充满水的圆筒形的水缸(高45cmx直径30cm、水深30cm、水温23℃、水深设定为大鼠的后肢和尾巴不能触及底部的深度)中，15分钟后将大鼠取出。此时，记录10-15分钟内(5分钟)的运动不能的时间(秒)，根据该结果，按照各组之间不产生差异的条件将大鼠分成5组。在第2天，将大鼠放入与第1天相同的充满水的圆筒形的水缸中，测定0-5分钟内(5分钟)的运动不能的时间(秒)、游泳行动时间(秒)和攀爬行动时间(秒)。予以说明，运动不能的时间是指大鼠的头保持在水面上的最小限度的动作；游泳行动是指在水缸内在水平方向上环绕器壁的游泳行动；攀爬行动是指沿着水缸的壁在上下方向上活动前爪企图爬上去的行动。将被验物质分别在第1天的游泳结束15分钟后、第2天游泳之前的4小时和30分钟的时点进行腹腔内给药。另外，自发运动量是使用在遮光防音箱内设置的测定装置(形状48.8x48.8x30cm的区域、纵8个区域、横8个区域，合计64个区域、株式会社Biomedica)来记录0-15分钟(15分钟)大鼠的自发运动量。予以说明，被验物质的给药量和给药时间与强制游泳试验同样地进行设定，在自发运动量测定之前的24小时、4小时和30分钟的时点进行腹腔内给药。
其结果，SUN N4057(0.3，1，3mg/kg)显示出随其用量的不同明显地缩短了运动不能的时间，作为抗抑郁药而公知的地昔帕明(10mg/kg)也显示出明显地缩短了运动不能的时间(图13-A)。除了运动不能的时间以外，还测定了攀爬和游泳行动时间，结果观察到，使用地昔帕明(10mg/kg)明显地增加了攀爬行动时间(图13-B)，但使用SUN N4057(1，3mg/kg)时明显地增加了游泳行动时间(图13-C)。还观察到，由于使用地昔帕明(10mg/kg)而使得在0-5分钟(5分钟内)的自发运动量减少。但是，在使用SUN N4057(0.3，1，3mg/kg)时，没有明显的变化(图13-D)。
由于抗抑郁药具有缩短运动不能的时间的作用，因此，强制游泳试验作为临床前的评价法被广泛使用。另外，据报导，在改良型的强制游泳试验法中，使用任一种显示去甲肾上腺素神经系或者5-羟色胺神经系活性的药物均使运动不能的时间减少，据报导，使用显示去甲肾上腺素神经系活性的药物会使攀爬行动时间增加，而使用显示5-羟色胺神经系活性的药物会使游泳行动时间增加(Cryan JF等人，“Noradrenergic lesions differentially alter theantidepressant-like effects of reboxetine in a modified forcedswim test”，European Journal of Pharmacology，2002、436、p.197-205)。在临床中，使去甲肾上腺素神经系活化的抗抑郁药，可引起激情，具有强的使停滞的精神运动(动作缓慢、表情苦恼、行动不积极、语言减少)活化的效果；使5-羟色胺神经系活化的抗抑郁药，具有强的改善情绪(抑郁情绪、焦虑)的效果(如上述，Katz MM等人，Neuropsychopharmacology，1994、11、p.89-100)。
SUN N4057显示出在不影响自发运动量的条件下，能明显缩短运动不能的时间，并增加游泳行动时间。因此，SUN N4057具有抗抑郁作用，并由此显示，它对于作为被认为是帕金森氏病患者生活质量的抑制因素的最大原因的情绪(抑郁情绪、焦虑)可能具有改善效果。
实施例9：使用帕金森氏病模型大鼠，对于能够使由于反复给药 左旋多巴而诱发的前肢过运动症和画圈动作的持续时间缩短的化合物 Ib和化合物Ic进行的行动评价试验
采用与实施例5相同的方法，对于化合物Ib和化合物Ic，观察给药左旋多巴后的前肢过运动症和画圈动作。与实施例4同样地制作帕金森氏病模型大鼠，向大鼠实施5周反复给药左旋多巴(1天2次、周一至周五)，测定大鼠的前肢过运动症和画圈动作。然后，根据前肢的过运动症和画圈动作持续时间的结果，按照各组之间没有明显差异的条件将大鼠分组后，对于被验物质对类似于进行期帕金森氏病患者的症状的这些行动的效果进行比较研究。即，对于各组，与反复给药左旋多巴的同时，实施反复给药被验物质约2周(周一至周五)，观察给药左旋多巴后的前肢过运动症和画圈动作。予以说明，化合物Ib(0.3、1mg/kg)和化合物Ic(0.3、1mg/kg)均在给药左旋多巴之前进行腹腔内给药，作为溶剂，使用生理盐水。
结果表明，化合物Ib(0.3、1mg/kg)可明显地抑制在给药左旋多巴30分钟后和1小时后的前肢过运动症(图14-A)，并且根据画圈数求出的画圈动作持续时间也有延长的倾向(图14-B)。另外，对于化合物Ic(0.3、1mg/kg)，在按0.3mg/kg给药时，能够明显抑制在给药左旋多巴30分钟后的前肢过运动症，在按1.0mg/kg给药时，能够明显抑制在给药左旋多巴30分钟后和1小时后的前肢过运动症(图15-A)，在按1.0mg/kg给药时，还使根据画圈数求出的画圈动作持续时间明显延长(图15-B)。因此显示着，作为SUN N4057类似物的化合物Ib，对于进行期帕金森氏病患者的运动障碍可能具有改善效果，化合物Ic对于运动障碍和疗效减退现象可能具有改善效果。
实施例10：研究作为运动并发症治疗药的SUN N4057对于接受左 旋多巴治疗的帕金森氏病患者的有效性·安全性的临床试验
方法：
通过多设施多国间、二重盲検、以空白安慰剂(placebo-controlled)作为对照，进行探索性的试验来研究SUNN4057对于帕金森氏病患者在用左旋多巴治疗时伴随产生的运动并发症的有效性。合格的患者40岁～85岁，满足英国帕金森氏病协会(United Kingdom Parkinson′s Disease Society(UKPDS))脑库诊断基准，在“关期”中的Hoehn & Yahr staging为2～4度，被诊断为帕金森氏病后至少经过5年，从给药被验药之前的30天以上，接受过根据一定的用法用量的左旋多巴与卡比多巴的合剂或者单剂并用的药物治疗。
在获得确认同意后，让被验者接受筛选(在开始给药预定日之前的9-22天内)。筛选过程中，患者继续进行包含左旋多巴·卡比多巴的合剂或者单剂并用的原来的抗帕金森药物治疗。通过药物治疗，与给药前相比，将帕金森氏病统一标度(UPDRS：Unified Parkinson′sDisease Rating Scale)之部分3(运动机能检查)的评分(点数)显示出至少改善25％的治疗效果的人作为合格的患者。
在基线(baseline)时(在开始给药预定日之前的8±2天)，被验者接受8小时的住院评价。住院后，从初次的抗帕金森药物(包含左旋多巴·卡比多巴的合剂或者单剂并用)治疗约1小时后开始8小时的评价，每1小时进行运动状态评价(“伴随发生运动障碍的开”“不伴随发生运动障碍的开”或者“关”的评价)、帕金森氏病统一标度(UPDRS：Unified Parkinson′s Disease Rating Scale)之部分3的评价、作为运动障碍重症度评价的异常非随意运动标度(AIMS：Abnormal Involuntary Movement Scale)的评价。
将完成筛选和基线评价的被验者按照3∶1的比例，随机地划分为给药SUN N4057组、给药安慰剂组中的1组。各被验者在2天内各12小时接受静脉内持续注入SUN N4057(目标血中浓度30ng/mL)或者安慰剂。给药量在开始给药后1小时达到目标浓度，按照使其维持11小时的条件进行控制，被给药的患者的平均SUN N4057给药量，第1天为13.123mg，第2天为9.550mg。
在给药被验药的第1天、初次抗帕金森药物(包括左旋多巴·卡比多巴的合剂或者单剂并用)治疗前，进行运动状态评价(“伴随发生运动障碍的开”“不伴随发生运动障碍的开”或者“关”的评价)、帕金森氏病统一标度(UPDRS)之部分3的评价、异常非随意运动标度(AIMS)的评价。在抗帕金森药物治疗后，开始SUN N4057或者安慰剂的12小时静脉内持续注入。从注入开始经过8小时的评价期间，每1小时进行运动状态评价、帕金森氏病统一标度(UPDRS)之部分3的评价、异常非随意运动标度(AIMS)的评价。
结果：
在试验组之间，看不出人口统计学的和基线特性显著的差异。
在给药SUN N4057组中的不伴随发生运动障碍的开期的比例、伴随发生运动障碍的开期的比例、关期的比例，第2天的评价分别为41.0％、49.3％、9.7％，不伴随发生运动障碍的开期的比例，与基线相比，增加了22.2点(41.0-18.8)，关期的比例，与基线相比，减少了11.1点(9.7-20.8)(表III)。
给药安慰剂组中的不伴随发生运动障碍的开期的比例、伴随发生运动障碍的开期的比例、关期的比例，第2天的评价分别为12.5％、64.3％、23.2％，不伴随发生运动障碍的开期的比例，与基线相比，看不出变化(12.5-12.5)、关期的比例，与基线相比，增加了14.3点(23.2-8.9)(表III)。
Figure GPA00001070742900521
另外，关期没有延长，在异常非随意运动标度中评价的运动障碍重症度被抑制在轻度或者零的患者(应答)的比例，在给药SUN N4057组(56％：第2天)，与给药安慰剂组(0％：第2天)相比，明显提高(p＝0.02)。
帕金森氏病统一标度(UPDRS)之部分3的评价中，在给药第2天，在给药安慰剂组中，与基线相比，减少了0.9点，相反，在给药SUN N4057组中，与基线相比，减少了4.4点。
在本试验中，没有发现严重的有害情况和死亡例。
综上所述，SUN N4057的临床试验结果如下。
A)作为帕金森氏病患者最希望的时间的、不伴随发生运动障碍的左旋多巴的药效持续时间(开期)，在给药SUN N4057组中，与基线相比，在药物给药后增加，并且，该增加比给药安慰剂组的大。
B)左旋多巴的效果不够好，作为帕金森氏病的症状(震颤、肌强直、运动不能、姿势反射伤害)出现时间的关期，在给药SUN N4057组中，与基线相比，在药物给药后减少，在给药安慰剂组中，与基线相比，在给药安慰剂后增加。
C)在将异常非随意运动标度(AIMS)和关期的减少作为指标的应答分析中，SUN N4057显示出明显的效果。
D)在帕金森氏病统一标度(UPDRS)之部分3的评价中，给药SUNN4057组与给药安慰剂组相比，显示出若干高的改善点数。
因此可以看出，SUN N4057对于用左旋多巴治疗帕金森氏病伴随发生的运动并发症，显示出有益的效果。

Claims (24)

1.改善在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的药剂，其中含有由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物：
式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。
2.权利要求1所述的药剂，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
3.权利要求1所述的药剂，其中，式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure FPA00001070742800012
-5-酮。
4.权利要求1～3任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随的运动并发症的运动障碍减少。
5.权利要求1～3任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时的关期减少。
6.权利要求1～3任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时不伴随发生运动障碍的左旋多巴的药效持续时间(开期)延长。
7.权利要求1～3任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随发生的运动并发症的开-关现象的出现频率减少。
8.权利要求1～3任一项所述的药剂，该药剂抑制在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随症状的发展的左旋多巴的治疗有效量的增加。
9.权利要求1～3任一项所述的药剂，该药剂使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时左旋多巴在治疗上有效的每天给药次数减少。
10.抑制或者延迟帕金森氏病症状发展的药剂，其中含有由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物：
Figure FPA00001070742800021
式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。
11.权利要求10所述的药剂，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
12.权利要求10所述的药剂，其中，式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure FPA00001070742800022
-5-酮。
13.使在用左旋多巴治疗帕金森氏病时伴随的运动并发症的发病延迟的药剂，其中含有由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物：
Figure FPA00001070742800023
式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。
14.权利要求13所述的药剂，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
15.权利要求13所述的药剂，其中，式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure FPA00001070742800031
-5-酮。
16.改善在帕金森氏病进行期伴随的精神症状的药剂，其中含有由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物：
Figure FPA00001070742800032
式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。
17.权利要求16所述的药剂，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z为被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
18.权利要求16所述的药剂，其中，式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure FPA00001070742800033
-5-酮。
19.权利要求16～18任一项所述的药剂，其中，在帕金森氏病进行期伴随的精神症状为抑郁、焦虑或者幻觉。
20.权利要求1～19任一项所述的药剂，该药剂是通过将选自末梢性多巴脱羧酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂和邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂中的至少1种药剂组合来使用的药剂。
21.帕金森氏病治疗用药物组合物，其中含有(a)由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物、以及(b)左旋多巴：
Figure FPA00001070742800041
式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。
22.帕金森氏病治疗用药物组合物，其中含有(a)由式(I)表示的化合物或其可药用的盐或者它们的水合物、(b)左旋多巴、以及(c)选自末梢性多巴脱羧酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂和邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂中的1种或者1种以上的药剂：
Figure FPA00001070742800042
式中，R1表示氢原子、氯原子或者碳数1～4的烷基；R2表示氢原子、卤原子、甲基或者甲氧基；W表示氮原子、CH或者碳原子；虚线表示当W为氮原子或者CH时不存在化学键，而当W为碳原子时表示存在化学键；Z表示可被选自甲基、甲氧基和卤原子中的1～3个取代基取代或者非取代的、苯基、吡啶基或者嘧啶基。
23.权利要求21或者22所述的组合物，其中，在式(I)中，R1表示氯原子，R2表示氢原子，W表示碳原子，虚线表示存在化学键，Z表示被甲基取代或者非取代的、吡啶基或者嘧啶基。
24.权利要求21或者22所述的组合物，其中，式(I)的化合物为3-氯-4，5-二氢-4-{4-[4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁基}-1，4-苯并氧氮杂
Figure FPA00001070742800051
-5-酮。
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