CN101516371A - 包括slv308和左旋多巴的组合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及SLV308或它的N－氧化物，或那些化合物(I)、(II)的药理学上可接受的盐和左旋多巴的组合制剂用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍，特别是帕金森病和多动腿综合征的用途。
Description
目录 页
发明名称 1
目录 1
技术领域 1
背景技术 1
发明内容 6
附图说明 10
具体实施方式 12
实施例1：药理学方法 12
实施例2：药理学实验结果 14
实施例3：药物制剂 15
参考文献 18
权利要求 另行编号
摘要 另行编号
说明书附图 另行编号
技术领域
本发明涉及SLV308或其N-氧化物，或者那些化合物的盐：
SLV308 SLV308N-氧化物
和左旋多巴的组合制剂同时、分开或依次使用用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍，特别是帕金森病和多动腿综合征的用途。
发明背景
手和腿的持久震颤，躯体运动逐渐变的更加僵硬、缓慢和虚弱，以及面具样的面部表情，是在整个人类历史过程中观察到的症状。在1817年James Parkinson将这一系列的症状描述为“震颤麻痹”，此后不久，这种疾病以第一个详细描述它的医生命名。帕金森病的病理学原因包括黑质神经细胞的破坏，所述黑质是与肌肉运动有关的脑部分。帕金森病中约80％纹状体多巴胺的损失导致运动不能、僵硬和运动过慢的基本症状(Hornykiewicz，1966)。患者在开始运动方面存在问题，并且呈现出姿势不稳定和失去协调。
现在帕金森病的药物疗法以恢复多巴胺能功能为基础(Blandini，2000；Lledó，2000)。多巴胺不能通过血脑屏障，因此不能用于治疗帕金森病，它的直接前体，左旋多巴(3，4-二羟基苯丙氨酸的左旋对映异构体，也称为左旋多巴)被替代使用，因为它透入脑部，在那里被脱去羧基成为多巴胺。但是左旋多巴也在外周组织脱羧基。这样只有一小部分给药的左旋多巴能运送到脑部。卡比多巴抑制外周的左旋多巴的脱羧基作用但它自己不能通过血脑屏障，并且对左旋多巴在脑内的代谢没有影响。卡比多巴和左旋多巴的组合被认为是治疗帕金森病症状最有效的治疗。虽然如此，在开始治疗的2-5年内某些局限性逐渐变得明显。随着疾病发展，从每一次剂量获得的有益效果变得更短(“逐渐减弱的效果”)，以及一些患者在可动性和不动性之间不可预知地波动(“开关效应”)。“开”期间通常和高血浆左旋多巴浓度有关，并且常包括异常的不随意运动，也就是，运动障碍。“关”期间与低血浆左旋多巴和运动过慢发作相关(Jankovic，1993；Rascol，2000)。这提示了临床医生用多巴胺能激动剂进行前期治疗以推迟左旋多巴治疗的开始。
然而，多巴胺受体的完全激动剂(例如阿扑吗啡，溴隐亭，麦角乙脲，培高利特，普拉克索或罗匹尼罗)的应用，也有其局限性：它们主要用于运动障碍，会诱发包括幻觉在内的精神病样症状，直立性低血压，嗜睡和其它副作用(Lozano，1998；Bennett，1999)。已经建议这些副作用可以通过使用多巴胺D2/3受体部分激动剂(也就是，不是最大刺激多巴胺D2/3受体的化合物)来克服(Jenner 2002)。当多巴胺能紧张性低的时候这样的化合物假设能够刺激多巴胺D2/3受体，而当多巴胺能紧张性高的时候能够抵消对多巴胺D2/3受体的过度刺激，因此导致脑内的多巴胺能传递保持“稳定”(Jenner，2002)。
5-HT1A受体激动剂可减少诱发运动障碍，因为5-HT1A受体激动剂坦度螺酮减少了左旋多巴治疗的帕金森病患者的运动障碍(Kannari，2002)和灵长类动物氟哌啶醇诱导的锥体外系副作用(Christoffersen，1998)。最近建议沙立佐坦，一种5-HT1A受体激动剂和多巴胺受体配体，可改善运动障碍的症状(Olanow，2004；Bara-Jimenez，2005；Bibbiani，2001)。5-HT1A受体激动剂的存在对D2/3受体部分激动剂的疗效是有益的(Johnston，2003)。
最近，含有L-DOPA和一种或多种其它酶抑制剂的不同组合制剂已经被引进。已知的是L-DOPA/卡比多巴(例如
)，L-DOPA/苄丝肼(例如
)和L-DOPA/卡比多巴/恩他卡朋(例如
(Jost，2005))的组合。更近地，儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如托卡朋和恩他卡朋已经被提出作为L-DOPA的辅助疗法。这些化合物延长了L-DOPA的血浆半衰期，而没有显著地增加Cmax。因此，它们减少了逐渐减弱的持续期，但趋向于增加峰值剂量的副作用强度，其包括峰值剂量运动障碍。托卡朋看起来似乎诱发了小部分患者中的显著肝毒性。另外一种针对减慢多巴胺代谢的策略是利用单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂和L-DOPA组合。然而，MAO抑制剂的给药伴随着许多令人虚弱的副作用以致限制了它们的使用。这些作用包括，例如，恶心，眩晕，头晕，昏倒，腹痛，意识错乱，幻觉，口干，多梦，运动障碍，以及头痛。组合制剂的特征是它们存在许多不同的剂量组合，因为在疾病过程期间通常需要较高剂量的L-DOPA以保持症状在控制之下。组合制剂呈包含固定量的药物的片剂形式是便于使用的，但同时也提供了有限的柔性。固定组合不是普遍有用的事实的一个例证是例如选择性MAO-B抑制剂司来吉兰应用于帕金森病的治疗。在疾病的早期阶段，司来吉兰可作为单一疗法给予：该化合物会充分减慢内源性多巴胺的代谢，以在容许极限内控制症状。在疾病的后期，必需使用L-DOPA。当L-DOPA的功效开始减弱时，通常该问题的第一种解决方案是使用脱羧酶抑制剂例如卡比多巴(参见上文)，以及当获得不足的时候，与司来吉兰的联合治疗将会通过减少破坏L-DOPA产生的多巴胺来恢复L-DOPA的功效。因此，实际上L-DOPA和司来吉兰是以单独的制剂进行给药，可以同时或依次地给予所述制剂。
严重遭受多动腿综合征(RLS；也可称为埃克鲍姆(Ekbom)综合征)折磨的受害者，事实上无法保持就坐或甚至无法静止站立。如果不是不可能的话，需要保持运动肌休息和有限的认知刺激例如交通(汽车，飞机，火车等等)的活动或者需要参加较长时间会议，讲座，电影或其它演出的活动，会变得困难。被在晚上变得更严重的这些感觉折磨，RLS患者发现想要入睡事实上是不可能的，这加剧了他们逐渐下降的生活质量。可以通过运动例如散步完全消除对运动的迫切欲望(该欲望随着休息时间的延长而增加)。然而，一旦运动停止，强度增加的症状又会回来。如果一名RLS患者被强迫静止躺下，那此症状就会像一个有负载的弹簧一样持续产生，并且，最终，腿会无意识地移动，这会立即减轻症状。如果患者试图保持躺下，那么就会观察到腿部有节律或半节律的运动(Pollmacher，1993)。这些运动被称为醒时运动障碍(DMW)(Hening，1986)，或更通常地被称为醒时的周期性肢体运动(PLMW)。在临床上，当符合四项诊断标准时表明患上了RLS：(1)强烈想要移动四肢(通常是腿)的感觉；(2)不停的运动以减少感觉；(3)当休息时，症状回复或更糟；以及(4)RLS症状的发生或严重性的显著昼夜节律变化；更确切地说，症状在晚上或夜里变得更糟糕(Allen，2001)。
RLS现行的治疗方案有各种各样，并且都有不希望的副作用。疗法包括多巴胺受体激动剂给药，其它多巴胺能剂，苯二氮杂
类，阿片剂和抗惊厥剂。当RLS是因继发病症引起时，例如怀孕，肾终末期疾病，红细胞生成素治疗，或缺铁症，去除这些病症，例如出生或用传统铁补充剂治疗，至少可减少或消除一些病例的症状(Allen，2001)。然而，非继发病症引起的RLS(“原发性”RLS)，提出了更大的治疗挑战。多巴胺能剂例如左旋多巴通常能提供有效的初期治疗，但伴随着持续使用，约80％的RLS患者会出现耐药性和症状增强(Allen，1996)；这种并发症也常见于多巴胺激动剂(Earley，1996)。其它的选择，苯二氮杂类，阿片剂和抗惊厥剂不能和多巴胺能剂一样地有效(Chesson，1999；Hening，1999)。虽然改变了治疗方案，但是由于不良反应和有限的治疗益处，15-20％的患者发现所有的药物疗法都是不适当的。
SLV308 SLV308N-氧化物
SLV308(7-[4-甲基-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮单盐酸盐)结合多巴胺D2-样受体和5-HT1A受体。它是多巴胺D2/3受体的部分激动剂和5-羟色胺5-HT1A受体的完全激动剂。在克隆的人多巴胺D2，L受体上，SLV308作为有效但部分的D2受体激动剂(pEC50＝8.0和pA2＝8.4)起效，对毛喉素刺激的cAMP积蓄具有50％的效力。在人重组多巴胺D3受体上，SLV308在诱导[35S]GTPγS结合中作为部分激动剂(多巴胺的67％)起作用，与喹吡罗(pEC50＝9.2)相比具有较高程度的效力，并且拮抗多巴胺诱导的[35S]GTPγS结合(pA2＝9.0)。SLV308类似于5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT，在克隆的人5-HT1A受体(pEC50＝6.3)上对毛喉素诱导的cAMP积蓄起着5-HT1A受体完全激动剂的作用。在大鼠纹状体片中，SLV308浓度依赖地消弱了毛喉素刺激的cAMP积蓄，如对多巴胺D2/3受体激动剂所期望的那样。SLV308拮抗喹吡罗对K+-刺激的[3H]多巴胺从鼠纹状体片的释放(pA2＝8.5)的抑制作用。在同一个范例里，D2部分激动剂特麦角脲证明了在有喹吡罗存在的情况下有较高程度的拮抗作用(pA2＝10.3)，其类似于D2拮抗剂氟哌啶醇(pA2＝9.3)，但小于SLV308(pA2＝8.5)。总之，SLV308具有对多巴胺D2/3受体的高效价的部分激动作用(作为多巴胺稳定剂)，以及完全功效低效价的5-羟色胺5-HT1A受体激动作用。(WO 00/29397；Feenstra，2001；Johnston，2001a，b；Hesselink，2001，2003，McCreary，2001，2006；Wolf，2003)。在WO 2007/023141中公开了SLV308的N-氧化物在体内迅速转化成SLV308，因而起‘前药’作用。
发明内容
本发明的目的是开发一种和L-DOPA一样有效但没有其副作用的治疗方法：特别是没有它特征性的“开关现象”，这种现象造成在“开”期间的运动障碍，以及在“关”期间的运动过慢发作。
在MPTP治疗的狨猴(这是具有帕金森病预测价值的动物模型)的研究中，令人意外地发现左旋多巴和SLV308的组合疗法降低了单独使用左旋多巴后观察到的运动活性峰值，以至于没有观察到活动过度。通过SLV308联合给药增加了左旋多巴给药后的活动持续期(“开”期)。
本发明的主题是SLV308或它的N-氧化物，或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，以及L-DOPA和，任选地，脱羧酶抑制剂和/或，任选地，COMT-抑制剂，以及/或，任选地，MAO-B抑制剂的组合制剂同时、分别或依次应用于需要恢复多巴胺能功能的障碍，特别是帕金森病和‘多动腿综合征’的治疗。
本发明涉及SLV308或它的N-氧化物(真正的“前药”)在L-DOPA诱发运动障碍，或预期L-DOPA诱发运动障碍的病例中的用途。在这样的病例中，该化合物特别的药理学活性，也就是，对多巴胺-D2和多巴胺-D3受体的部分激动作用，以及对5-羟色胺5-HT1A受体的完全激动作用，导致阻断运动障碍而没有降低左旋多巴疗效。
本发明涉及药物制剂，其包含：
(i)SLV308、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，以及：
(ii)左旋多巴，其与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明的另一方面涉及部件套盒(kits of parts)，其包含：
(i)含有SLV308、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物(任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合)的容器，以及：
(ii)含有左旋多巴(任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合)的容器，以及：
(iii)关于将SLV308和左旋多巴依次、分别或同时对于需要它的患者给药的说明书。
根据发明的另一方面，提供了制备本文定义的部件套盒的方法，该方法包括将如上定义的成分(i)与如上定义的成分(ii)结合，这样使两种成分适于和彼此一起给药。将这两种成分彼此结合包括，成分(i)和(ii)可：
(i)作为分开的制剂提供(也就是相互独立地)，它们随后被放在一起和彼此共同供组合治疗使用；或者
(ii)作为“组合包装”的单独成分一起包装和提供，用于在组合治疗中彼此联合使用。
本发明另一方面涉及治疗患有或易患需要或希望恢复多巴胺能功能的障碍的患者的方法，该方法包括对患者给予治疗有效总量的：
(i)SLV308、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合；连同：
(ii)左旋多巴，其任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明的还另一方面涉及药物制剂在制备于治疗需要或希望恢复多巴胺能功能的障碍的药物中的用途，其包括：
(i)SLV308、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、氢氧化物和溶剂化物，以及：
(ii)左旋多巴，其与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，。
定义
脱羧酶抑制剂的例子是：卡比多巴和苄丝肼。儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的例子是：恩他卡朋，硝替卡朋和托卡朋，以及单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂的例子包括：得普尼林，(-)-苄甲炔胺(司来吉兰)，脱甲基苄甲炔胺，N-炔丙基-1-(R)-氨基茚满(雷沙吉兰)，苯乙肼(拿地尔)，反苯环丙胺(parnate)，CGP3466，呋喃唑酮，异卡波肼，帕吉林，甲氯噻嗪和丙卡巴肼。
为了提供更简明的描述，本文所给的数量表达中有一些是不受术语“约”限制的。可以理解的是，无论术语“约”是否明确地使用或不使用，本文所给的每一个量都打算指代实际给定的值，还打算意指基于本领域的普通技术可以合理推断出的所给值的近似值，包括由所给值由实验和/或测量条件导致的近似值。
贯穿本说明书和权利要求书的词“包括”和该词的变体，例如“comprising”和“comprises”不打算排除其它添加剂，成分，整体或步骤。
本文使用的术语“组合物”包括含有特定的预定含量或比例的成分的产品，以及直接或间接由按特定量结合特定成分产生的任何产品。关于药物组合物，该术语包括含有一种或多种活性成分，以及任选含有惰性成分的载体的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、络合或聚合，或由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互反应产生的任何产品。一般而言，通过均匀地和密切地把活性成分与液态载体或细粉碎的固态载体或这两者一起混合，然后如果需要的话，加工产品成为所希望的制剂而制得药物组合物。药物组合物包括足够的活性对象化合物，以对疾病进展或病症产生所希望的作用。因此，本发明的药物组合物包括由混合本发明化合物和药学上可接受载体而制备的任何组合物。“药学上可接受”表示的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容和对其接受者无害。
在本申请的上下文里，术语“组合制剂”既包括真正的组合(意指SLV308和其它药物在物理上结合在一个制剂，例如片剂或注射液中)，又包括“部件套盒”(它包含单独剂量形式的SLV308和左旋多巴，连同使用说明书，任选带有用于增加成分化合物的给药的顺应性的进一步的工具，例如标签或附图)。用真正的组合，定义的药物疗法是同时发生的。既可以同时给予，也可以在不同的时间间隔给予“部件套盒”的内容物。同步或依次的治疗将取决于所使用的其它药物的特性，如作用的起效和持续，血浆浓度，清除率，等特性，以及取决于疾病，它的阶段，以及患者个体的特征。
所施用的组合物的剂量取决于相关的适应症，患者的年龄，体重和性别，并且可由医师决定。剂量优选0.01mg/kg到10mg/kg。活性成分的典型日剂量可在很大范围内变化，并且取决于不同的因素例如相关的适应症，给药途径，患者的年龄，体重和性别，这可由医师决定。一般而言，口服和胃肠外剂量在每日0.1-1,000mg总活性成分的范围内。
本文使用的术语“治疗有效量”是指治疗剂在治疗通过施用本发明组合物可治疗的病症时的量。所述量是在组织系统，动物或人中足以呈现可检测到的治疗或改善反应的用量。功效可包括，例如，治疗本文列出的病症。用于受治疗者的精确有效量取决于受治疗者的体积和健康，受治疗病症的种类和程度，治疗医生(研究员，兽医，医学博士或其它临床医师)的建议，以及选择用于给药的疗法或疗法的组合。因此，预先规定一个精确的有效量是没用的。
术语“药理学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围之内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有异常毒性，刺激，过敏反应，等等，并且与合理的受益/风险比相匹配。药理学上可接受的盐是本领域众所周知的。可以在最后分离和纯化本发明化合物时原位制备所述盐，或将本发明的化合物分别与药学上可接受的无毒碱或酸反应而制备所述盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。可使用本领域已知的标准方法获得药理学上可接受的盐，例如将本发明化合物和适合的酸，例如无机酸或有机酸混合。
“共同给药”包括在相关病症的治疗过程中依次、分别和/或同时给予含SLV308和左旋多巴的各个制剂，其中病症可以是急性或慢性的。优选地，该术语包括在时间上充分接近地施用两种制剂(任选重复地)以产生对患者有益的效果，在相关病症的治疗过程中这种效果比在同样的治疗过程中当缺乏另一种制剂时单独给予两种制剂中任一种(任选重复地)的效果更好。确定一种组合在特定病症治疗期间是否为该病症提供了更好的有益效果，将取决于要治疗或预防的病症，但也可以由本领域技术人员常规地完成。因此，术语“共同”包括可在另一种成分给药之前、之后和/或同一时间给予两种制剂中的一种或另一种。当在本文中使用时，术语“同时给药”和“同一时间给药”包括在彼此48小时，例如24小时，18小时，12小时，6小时，3小时，2小时，1小时或30分钟内给予SLV308和左旋多巴的各个剂量。
本文使用的术语“治疗”是指对哺乳动物(优选人类)病症或疾病的任何治疗，包括：(1)抑制疾病或病症，也就是，阻止它的发展，(2)减轻疾病或病症，也就是，使病症退化，或(3)停止疾病的症状。
本文使用的术语“药物疗法”意思是包括对人或其它哺乳动物体内或体外实行的预防，诊断和治疗的方案。
本文使用的术语“受治疗者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
附图说明
图1：在MPTP-损伤的普通狨猴(n＝6)中，SLV308(0.26mg/kg，po)对使用左旋多巴(7.5mg/kg po)处理后的运动活性的作用。点代表7小时期间每30分钟间隔的总运动能力中位计数。箭头1：SLV308处理，箭头2：左旋多巴处理。符号：空心方形代表介质组，实心方代表形左旋多巴7.5mg/kg po，空三角代表SLV3080.26mg/kg po，实心圆代表给予SLV308之后左旋多巴7.5mg/kg po。
图2：在MPTP损伤的普通狨猴(n＝6)中，SLV308(0.26mg/kg，po)对使用左旋多巴(12.5mg/kg po)处理后的运动活性的作用。点代表7小时期间每30分钟间隔的总运动能力中位计数。箭头1：SLV308处理，箭头2：左旋多巴处理。符号：空心方形代表介质组，实心方形(黑的)代表左旋多巴12.5mg/kg po，空三角代表SLV3080.26mg/kgpo，实心圆代表给予SLV308之后左旋多巴12.5mg/kg po。阴影线：虚线--‘开’阈值，连续的线-活动过度阈值。为了清楚简明，省略了误差条。
图3：SLV308(0.26mg/kg，po)对使用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg，po)处理后的运动‘开’期的作用。条代表口服给予SLV308(0.26mg/kgpo；n＝6)后6小时期间的中位值总计数。条代表以小时表示的总中位“活动”时间。经过处理，‘活动’期有增加(p’s＜0.001，Friedman检验)。#p＜0.02，以及左旋多巴单独给药相比有显著差别(Wilcoxon检验)。
图4：SLV308(0.26mg/kg，po)对使用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg，po)处理后累积运动活性计数的作用。条代表口服SLV308(0.26mg/kgpo；n＝6)给药后6小时期间的总中位计数。经过处理，计数的增加是显著的(p’s＜0.001，Kruskall Wallis)。＊p＜0.002，以及介质相比有显著差别(Mann Whitney检验)。
图5：在MPTP-损伤的普通狨猴(n＝6)中，SLV308(0.26mg/kg，po)对左旋多巴(7.5mg/kg po)逆转的运动能力丧失的作用。各个点代表用左旋多巴治疗后7小时期间每30分钟间隔的总能力丧失中位分数。箭头1：SLV308治疗，箭头：2：左旋多巴治疗。符号：空心方形代表介质组，实心方形代表左旋多巴(7.5mg/kg po)，空三角代表SLV308(0.26mg/kg po)，以及实心圆代表给予SLV308之后左旋多巴7.5mg/kg po。为了清楚简明，省略了误差条。
图6：在MPTP-损伤的普通狨猴(n＝6)中，SLV308(0.26mg/kg，po)对左旋多巴(12.5mg/kg po)逆转的运动能力丧失的作用。各个点代表用左旋多巴处理后7小时期间每30分钟间隔的总能力丧失中位分数。箭头1：SLV308治疗，箭头2左旋多巴治疗。符号：空心方形代表介质组，实心方形代表左旋多巴(12.5mg/kg po)，空三角代表SLV308(0.26mg/kg po)，实心圆代表给予SLV308之后左旋多巴12.5mg/kg po。为了清楚简明，省略了误差条。
图7：SLV308(0.26mg/kg，po)对使用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg，po)处理后累积运动能力丧失的作用。条代表口服SLV308(0.26mg/kgpo；n＝6)给药后6小时期间的总计数中位值。经过处理，能力丧失的降低是显著的(p’s＜0.0005，Kruskall Wallis)。＊p＜0.001，以及介质相比有显著差别(Mann Whitney检验)。#和左旋多巴(7.5mg/kg，po)相比p＜0.002(Mann Whitney检验)。
具体实施方式
用神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)的处理导致在非人类和人类灵长动物中尾状核中多巴胺的耗竭和‘帕金森样’行为(Lange，1992；Langston，1984；Langston，1986)。
实施例1：治疗相关剂量的SLV308和左旋多巴之间的相互作用
动物：在本研究中使用任一性别的成年普通狨猴(Callithrixjacchus；n＝6，体重320-450g，年龄2-3周岁)。在24±2℃和50％相对湿度的标准条件下单独或成对饲养动物，采用12小时光-暗循环，可自由获取食物和水。都依照动物(Scientific Procedures Act)1986，项目许可证nr PPL 70/4986执行所有的实验工作。
MPTP的给药：将(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐；Research Biochemical International，UK)溶于0.9％无菌盐水中，经皮下(sc)注射给药(Pearce，1998)。为了诱导充分的病变，连续5天每天给予一次MPTP(2.0mg/kg，sc)。在MPTP治疗期间和在接下来的6-8个星期，动物被人工饲喂狨猴胶质食品直到它们充分恢复能够自己进食并且它们的体重保持稳定。在使用之前测定所有动物对左旋多巴给药的反应。只有当动物已经从MPTP处理的急性效应中恢复时才开始测试。在该项研究中，这是在MPTP处理开始后的70天。
药物：将SLV308溶于10％蔗糖，并以2ml/kg的体积通过口服强饲法给药。剂量表示为mg/kg游离碱。将左旋多巴甲酯(Sigma，UK)溶于10％蔗糖，并以2ml/kg的体积通过口服强饲法给药。将卡比多巴(Merck Sharp和Dohme，UK)悬浮在10％蔗糖中，并以2ml/kg的体积直接施用到动物口内。将多潘立酮(Sigma，UK))悬浮在10％蔗糖中，并以2ml/kg的体积直接施用到动物口内。剂量是以用SLV308进行的之前的研究为基础的，在该之前的研究中显示出SLV308对运动活性和能力丧失的评分的最佳效应是在口服0.26mg/kg达到的。选择左旋多巴的剂量以反映出左旋多巴的中等剂量和高剂量(分别是7.5和12.5mg/kg，po)。
程序：在实验的那天，将动物称重，使多潘立酮(2mg/kg，po)直接进入口腔进行处理，60分钟后口服强饲SLV308(0.26mg/kg，po)或介质。在30分钟之后，施用卡比多巴(12.5mg/kg，po)，30分钟后施用左旋多巴(7.5或12.5mg/kg，po)或它的介质。使用改良的拉丁方设计，在治疗之间有一周的清除期。如下所述评估动物的运动活性和能力丧失。
运动活性的评估：动物被单独放进装有干净有机玻璃门的活动笼(50x60x70cm)内以提供用于观察的良好可视性。每一个笼子都装备了8个水平定向的红外线光电管发射体和它们相应的检测器，如此安排是为了获得最大的运动评价。以10分钟间隔直到7小时累积的由动物的运动引起的光束间断的数目评估运动活性。给药之前，允许动物在活动笼中有60分钟的环境适应期，在此期间评估基线活动。将“活动(on)”阈值定义为MPTP处理的狨猴的3次基线活动。将活动过度定义为首次用于实验的狨猴3次正常活动。‘活动’时间是活动在‘活动’阈值之上的按分钟计的时间段。
能力丧失的评级：由富有经验的观察者通过单向镜监视动物，这些观察者不知道所采用的治疗，由他们评价动物运动功能障碍的程度。根据能力丧失等级量表对运动功能障碍进行评分；警戒(正常＝0，减少＝1，困倦的＝2)；检查(存在＝0，减少＝1，不存在＝2)；姿势(正常＝0，异常躯干+1，异常尾部+1，异常四肢+1，屈曲＝4)；平衡(正常＝0，受损＝1，不稳定＝2，自发的跌倒＝3)；对刺激的反应(正常＝0，减少＝1，缓慢＝2，不存在＝3)；发声(正常＝0，减少＝1，不存在＝2)；运动性(正常＝0，运动过慢或运动过度＝1，运动不能或严重运动过度＝2)。这些数值总计产生最大分数值18。
分析和统计：用Friedman检验(SPSS，第10版)，接着用Wicoxon或Mann-Whitney post-hoc检验，分析总运动活性计数和总的能力丧失分数，以分析治疗的效果，从而确定个体差异性。显著性水平设定在5％。
实施例2：SLV308对左旋多巴诱导的运动能力丧失逆转的作用
自发性运动活性：SLV308(0.26mg/kg，po)在给药30分钟内增加了运动活性(图1)。在治疗后的180分钟时观察到活动峰值，运动活性持续了7个小时的观察期。左旋多巴(7.5和12.5mg/kg，po)产生了运动活性的立即增加，其在给药后60-90min达到峰值(图1和2)。活动持续期是150-240分钟。左旋多巴给药后(7.5和12.5mg/kg，po)产生的活动峰值大于SLV308(0.26mg/kg，po)单独给药后所观察到的。用SLV308预处理以后(0.26mg/kg，po)，左旋多巴给药(7.5mg/kg，po)后的活动峰值和持续期类似于SLV308(0.26mg/kg，po)单独给药后所观察到的(图1)。用左旋多巴(7.5mg/kg，po)加上SLV308(0.26mg/kg，po)联合治疗降低了左旋多巴(7.5mg/kg，po)单独给药后的运动活性峰值到类似于SLV308(0.26mg/kg，po)单独给药后观察到的那种水平，以至于没观察到活动过度(图1)。SLV308(0.26mg/kg，po)未能降低，但也没有增大左旋多巴(12.5mg/kg，po)给药之后观察到的活动峰值。然而，左旋多巴(7.5和12.5mg/kg，po)给药后的活动持续期(‘活动’期)被SLV308(0.26mg/kg，po)的联合给药增加了，这反映出了SLV308的活动持续期(图3)。与介质处理组(图4)相比，尽管没有观察到其它差别，但在所有处理之后总运动活性都增加了。
运动活性丧失：左旋多巴(7.5和12.5mg/kg po)产生了能力丧失的直接逆转，这在给药后90分钟达到峰值，其分数为2.5(图5和6)。当左旋多巴分别是7.5和12.5mg/kg po时，这种作用的持续期分别是150和180分钟。SLV308(0.26mg/kg po)在给药后立即降低了能力丧失分数(图5)。在给药后1-7小时，维持能力丧失的最大改进(分数3)。用SLV308(0.26mg/kg)接着用左旋多巴(7.5和12.5mg/kg po)预处理之后，能力丧失逆转的持续期类似于SLV308(0.26mg/kg po)单独给药后所观察到的(活动中位持续期分别是420分钟、420分钟和390分钟)。在单独给予或与左旋多巴(7.5mg/kg或12.5po)组合给予SLV308(0.26mg/kg po)后7个小时期间，降低了总的能力丧失分数(图7)。与左旋多巴(7.5mg/kg po)单独给药相比，向左旋多巴(7.5mg/kgpo)中加入SLV308(0.26mg/kg po)，造成了总能力丧失分数的增加(图7)。
结论：这些数据证实了左旋多巴(7.5和12.5mg/kg，po)和SLV308(0.26mg/kg，po)二者都逆转了MPTP-诱导的运动不能和能力丧失。高剂量和低剂量的左旋多巴都有短的活动持续期，也都产生了活动过度期。SLV308的活动持续期显著长于左旋多巴，而没有观察到活动过度。当组合给予时，SLV308的预治疗防止了左旋多巴给药后的活动过度。在能力丧失分数中没有观察到在SLV308和左旋多巴之间的这种相互作用，因为SLV308和左旋多巴组合所起的作用类似于SLV308单独给药的作用。
实施例3：药物制剂
可使用的药物组合物的类型包括，但不局限于，片剂，咀嚼片，胶囊(包括微囊)，溶液，注射液，软膏(乳剂和凝胶剂)，栓剂，混悬剂，以及本文公开的或对本领域技术人员来说从说明书中和本领域公知常识显而易见的其它类型。组合物用于口服，静脉，皮下，气管，支气管，鼻内，肺部，透皮，经颊，直肠，胃肠外或其它方式进行给药。药物制剂含有至少一种本发明的制剂和其药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体混合。活性成分的总量适合地占制剂的约0.1％(w/w)-约95％(w/w)，适合地为0.5％-50％(w/w)，优选1％-25％(w/w)。SLV308(或它的N-氧化物)和左旋多巴之间的摩尔比可为约1000∶1-约1∶1000，适合地为300∶1-1∶300，优选50∶1-1∶50。
可以通过常用的方法利用辅助物质例如液体或固体，粉状成分，例如药学惯用的液体或固体填充剂和扩充剂，溶剂，乳化剂，润滑剂，矫味剂，着色剂和/和缓冲剂将本发明的制剂制成适于给药的剂型。经常使用的辅助物质包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇和其它糖类或糖醇，滑石粉，乳蛋白，明胶，淀粉，支链淀粉，纤维素和它的衍生物，动物和植物油例如鱼肝油，葵花子油，花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶剂，例如，无菌水和单-或多元醇例如丙三醇，以及崩解剂与润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可将混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
在混合形成制剂之前活性成分可以分别和其它非活性成分预混合。在和非活性成分混合形成制剂之前，活性成分还可彼此混合。
可用含有本发明活性成分，植物油，脂肪，或其它适于软明胶胶囊的赋形剂的混合物胶囊制备软明胶胶囊。硬明胶胶囊可含有活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可含有活性成分连同固体粉末成分例如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，马铃薯淀粉，玉米淀粉，直连淀粉，纤维素衍生物或明胶。用于直肠给药的剂量单位可制成(i)含有和中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式；(ii)含有和植物油，石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的赋形剂混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(iii)预先制成的微灌肠剂形式；或(iv)在给药之前在适合的溶剂里重新配制的无水微灌肠制剂的形式。
液体制剂可制成糖浆剂，酏剂，浓缩滴丸或混悬剂的形式，例如，含有活性成分和其余成分(包括，例如，糖或糖醇和乙醇，水，丙三醇，丙二醇和聚乙二醇的混合物)的溶液或悬浮液。如果需要的话，这样的液体制剂可含有着色剂，调味剂，防腐剂，糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂还可制成干粉的形式，在使用前用适合的溶剂重新配制。可将胃肠外给药的溶液制成本发明制剂在药学上可接受的溶剂里的溶液。这些溶液还可含有稳定成分，防腐剂和/或缓冲成分。胃肠外给药的溶液还可制成干粉剂，在使用前用适合的溶剂重新配制它。
为了医学治疗目的，本发明还提供了制剂和含有一个或多个装有一种或多种本发明药物组合物成分的容器的‘部件套盒’。伴随着这种容器的可以是不同的书面材料，例如使用说明书，或由管理药物产品的生产、使用或销售的政府机构规定的通告，该通告反映了该管理生产、使用或销售的政府机构对人药或兽医用的批准。本发明制剂在制备用于治疗需要或希望恢复多巴胺能功能的障碍的药物中的用途，以及医疗的方法，或包括给患有或易患需要或想要恢复多巴胺能功能的障碍的患者施用治疗上有效总量的至少一种本发明制剂。
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WO 00/29397
WO 2007/023141.
Claims (10)
1.组合制剂，其包含(i)SLV308或它的N-氧化物：
或这些化合物的药理学上可接受的盐，以及(ii)左旋多巴或它的药理学上可接受的盐，用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍。
2.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包含脱羧酶抑制剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其进一步包含COMT抑制剂。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的制剂，其进一步包含MAO-B抑制剂。
5.权利要求1-4任一项所述的制剂在制备用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述障碍是帕金森病。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述障碍是多动腿综合征。
8.一种药物组合物，其除了含有药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质之外，还含有药理学上有效量的权利要求1-4任一项所述的制剂作为活性成分。
9.一种治疗需要这种治疗的人或动物患者中帕金森病或多动腿综合征的方法，它包括同时、分别或依次地向该患者施用治疗有效量的SLV308或它的N-氧化物或的药理学上可接受的盐，以及治疗有效量的左旋多巴。
10.根据权利要求9的方法，其中它还另外施用一定量的脱羧酶抑制剂和/或COMT抑制剂和/或MAO-B抑制剂。
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