CN101478990A - 包含联苯芦诺和左旋多巴的组合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及联苯芦诺或它的N－氧化物，或这些化合物药理学上可接受的盐，以及左旋多巴的组合制剂用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺能功能的病症，特别是帕金森病和多动腿综合征的用途。
Description
目录 页
发明名称 1
目录 1
技术领域 1
背景技术 1
发明内容 5
附图说明 10
具体实施方式 11
实施例1：药理学方法 11
实施例2：药理学实验结果 13
实施例3：药物制剂 16
参考文献 18
权利要求 另行编号
摘要 另行编号
说明书附图 另行编号
技术领域
本发明涉及联苯芦诺或其N-氧化物或这些化合物的药理学上可接受的盐：
联苯芦诺 联苯芦诺N-氧化物
以及左旋多巴的组合制剂，用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍，特别是帕金森病和多动腿综合征的用途。
背景技术
手和腿的持久震颤，躯体运动逐渐变得更加僵硬，缓慢和虚弱，以及面具样的面部表情，是在整个人类历史过程中观察到的症状。在1817年James Parkinson将这一系列的症状描述为“震颤麻痹”，此后不久，这种疾病以第一个详细描述它的医生命名。帕金森病的病理学原因包括黑质神经细胞的破坏，所述黑质是与运动有关的脑部分。帕金森病中约80％纹状体多巴胺的损失导致运动不能，僵硬和运动过慢的基本症状(Hornykiewicz，1966)。患者在开始运动方面存在问题，呈现出姿势不稳定和协调障碍。
现在帕金森病的药物疗法以恢复多巴胺能功能为基础(Blandini，2000；Lledó，2000)。多巴胺不能通过血脑屏障，因此不能用于治疗帕金森病，它的直接前体，左旋多巴(3，4-二羟基苯丙氨酸的左旋对映异构体，也称为左旋多巴)被替代使用，因为它穿透脑部，在那里被脱去羧基成为多巴胺。但是左旋多巴也在外周组织脱羧基。这样只有一小部分给药的左旋多巴能运送到脑部。卡比多巴抑制外周的左旋多巴的脱羧基作用但它自己不能通过血脑屏障，并且对左旋多巴在脑内的代谢没有影响。卡比多巴和左旋多巴的组合被认为是治疗帕金森病症状最有效的治疗。虽然如此，在开始治疗的2-5年内某些局限性逐渐变得明显。随着疾病发展，从每一次剂量获得的有益效果变得更短(“逐渐减弱的效果”)，以及一些患者在可动性和不动性之间不可预知地波动(“开关现象”)。“开”期间通常和高血浆左旋多巴浓度有关，常包括异常的不随意运动，也就是，运动障碍。“关”期间与低血浆左旋多巴和运动过慢发作相关(Jankovic，1993；Rascol，2000)。这提示了临床医生用多巴胺能激动剂进行前期治疗以推迟左旋多巴治疗的开始。
然而，多巴胺受体的完全激动剂(例如阿扑吗啡，溴隐亭，麦角乙脲，培高利特，普拉克索或罗匹尼罗)的应用，也有其局限性：它们主要用于运动障碍，会诱发包括幻觉在内的精神病样症状，体位性低血压，嗜睡，以及其它副作用(Lozano，1998；Bennett，1999)。已经建议这些副作用可以通过使用多巴胺D2/3受体部分激动剂(也就是，不是最大刺激多巴胺D2/3受体的化合物)来克服(Jenner 2002)。当多巴胺能紧张性低的时候这样的化合物假设能够刺激多巴胺D2/3受体，而当多巴胺能紧张性高的时候能够抵消多巴胺D2/3受体的过度刺激，因此导致脑内的多巴胺能传递保持“稳定”(Jenner，2002)。
5-HT1A受体激动剂可减少诱发运动障碍，因为5-HT1A受体激动剂坦度螺酮减少了左旋多巴治疗的帕金森病患者的运动障碍(Kannari，2002)和灵长类动物氟哌啶醇诱导的锥体外系副作用(Christoffersen，1998)。最近建议沙立佐坦，一种5-HT1A受体激动剂和多巴胺受体配体，可改善运动障碍的症状(Olanow，2004；Bara-Jimenez，2005；Bibbiani，2001)。5-HT1A受体激动剂的存在对D2/3受体部分激动剂的疗效是有益的(Johnston，2003)。
最近，已经引入了含有左旋多巴和一种或多种其它酶抑制剂的不同组合制剂。已知的是左旋多巴/卡比多巴(例如)，左旋多巴/苄丝肼(例如
)和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(例如
(Jost，2005))的组合。更近地，儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如托卡朋和恩他卡朋已经被提出作为左旋多巴的辅助疗法。这些化合物延长了左旋多巴的血浆半衰期，而没有显著地增加Cmax。因此，它们减少了逐渐减弱的持续期，但趋向于增加峰值剂量的副作用强度，包括峰值剂量运动障碍。托卡朋看起来似乎诱发了小部分患者显著的肝毒性。另外一种针对减慢多巴胺代谢的策略是利用单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂和左旋多巴组合。然而，MAO抑制剂的给药伴随着许多令人虚弱的副作用，限制了它们的使用。这些作用包括，例如，恶心，眩晕，头晕，昏倒，腹痛，意识错乱，幻觉，口干，多梦，运动障碍，以及头痛。组合制剂的特征是它们存在许多不同的剂量组合，因为在疾病过程期间通常较高剂量的左旋多巴对保持症状在控制之下是必需的。包含固定量的药物的片剂形式的组合制剂是便于使用的，但同时也提供了有限的柔性。固定组合不是普遍有用的事实的一个例证是例如选择性MAO-B抑制剂司来吉兰应用于帕金森病的治疗。在疾病的早期阶段，司来吉兰可作为单一疗法给予：该化合物会充分减慢内源性多巴胺的代谢，以将症状保持在容许的极限内。在疾病稍后的阶段，左旋多巴的使用变得必需。当左旋多巴的效力开始消失，通常问题的第一种解决方案是使用脱羧酶抑制剂像是卡比多巴(见上面)，与当获得不足的时候，以及司来吉兰的联合治疗将会通过减少破坏左旋多巴产生的多巴胺来恢复左旋多巴的功效。因此，实际上左旋多巴和司来吉兰是以单独的制剂进行给药，它可以同时或依次地给予。
严重遭受多动腿综合征(RLS；也可称为埃克博姆(Ekbom)综合征)折磨的受害者，事实上无法保持就坐或甚至无法静止站立。需要保持运动肌休息和有限的认知刺激例如交通(汽车，飞机，火车等等)的活动或者需要参加长时间会议，讲座，电影或其它演出的活动，如果不是不可能的话，会变得困难。遭受在晚上变得更严重的这些感觉折磨，RLS患者发现想要入睡事实上是不可能的，这加剧了他们逐渐下降的生活质量。对移动的迫切需求，它随着休息时间的延长而增加，可以通过运动例如散步完全消除。然而，一旦运动停止，强度增加的症状又会回来。如果一名RLS患者被强迫静止躺下，那此症状就会持续发作像一个有负载的弹簧，并且，最终，腿会无意识地移动，这会立即减轻症状。如果患者试图保持躺下，那么就会观察到腿部有节律或半节律的运动(Pollmacher，1993)。这些运动被称为醒时运动障碍(DMW)(Hening，1986)，或更通常地被称为醒着时候的周期性肢体运动(PLMW)。在临床上，当符合四项诊断标准时表明患上了RLS：(1)强烈想要移动四肢(通常是腿)的感觉；(2)坐立不安以减少感觉；(3)当休息时，症状回复或更糟；以及(4)RLS症状的发生或严重性的显著昼夜节律变化；更确切地说，症状在晚上或夜里变得更糟糕(Allen，2001)。
RLS现行的治疗方案有各种各样，并且都有不希望的副作用。疗法包括多巴胺受体激动剂给药，其它多巴胺能剂，苯二氮
类，阿片剂和抗惊厥剂。当RLS是因继发病症引起时，例如怀孕，肾终末期疾病，红细胞生成素治疗，或缺铁症，去除这些病症，例如用传统铁补充剂生产或治疗，至少可减少或消除一些病例的症状(Allen，2001)。然而，非继发病症引起的RLS(“原发性”RLS)，提出了更大的治疗挑战。多巴胺能剂例如左旋多巴通常能提供有效的初期治疗，但伴随着持续使用，约80％的RLS患者会出现耐药性和症状增强(Allen，1996)；这种并发症也常见于多巴胺受体激动剂(Earley，1996)。其它的选择，苯二氮类，阿片剂和抗惊厥剂不能和多巴胺能剂一样地有效(Chesson，1999；Hening，1999)。虽然改变了治疗方案，但是由于不良反应和有限的治疗益处，15-20％的患者发现所有的药物疗法都是不适当的。
联苯芦诺 联苯芦诺N-氧化物
DU 127090，7-[4-([1，1’-联苯基]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮，现在称为联苯芦诺，结合多巴胺D2-样受体和5-HT1A受体；它是多巴胺D2/3受体部分激动剂，也是血清素5-HT1A受体部分激动剂(WO 97/36893；Van Vliet，2000；Feenstra，2001，2002；Hesselink，2003a，b；Mealy，2004)。在WO 2007/023141中公开了联苯芦诺的N-氧化物在体内迅速转化成母体化合物，因此起“前药”作用。
发明内容
本发明的目的是开发一种和左旋多巴一样有效但没有其副作用的治疗方法：特别是没有其特征性的“开关现象”，这种现象造成在“开”期间的运动障碍，以及在“关”期间的运动过慢发作。
令人意外地，在MPTP处理的狨猴(这是具有帕金森病预测价值的动物模型)的研究中发现左旋多巴和联苯芦诺的组合疗法降低了单独使用左旋多巴后观察到的运动活性峰值，以至于没有观察到活动过度。通过联苯芦诺联合给药增加了左旋多巴给药后的活动持续期(“开”期)。
本发明的主题是联苯芦诺或它的N-氧化物，或其药理学上可接受的盐，水合物和溶剂化物，以及左旋多巴和，任选地，脱羧酶抑制剂和/或，任选地，COMT-抑制剂，和/或，任选地，MAO-B抑制剂的制剂组合，同时，分别或连续应用于需要恢复多巴胺能功能的病症，特别是帕金森病和‘多动腿综合征’的治疗。
本发明涉及联苯芦诺或它的N-氧化物(真正的“前药”)在左旋多巴诱发运动障碍或可预期左旋多巴诱发运动障碍的病例中的应用。在这样的病例中，该化合物特别的药理学活性，也就是，对多巴胺-D2和多巴胺-D3受体的部分激动作用，以及对血清素5-HT1A受体的完全激动作用，导致阻断运动障碍而没有降低左旋多巴疗效。
本发明涉及药物制剂，它包含：
(i)联苯芦诺、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，以及：
(ii)左旋多巴，其与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明的进一方面涉及部件套盒，包括：
(i)含有联苯芦诺、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物(任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合)的容器，以及：
(ii)含有左旋多巴(任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合)的容器，以及：
(iii)关于将联苯芦诺和左旋多巴依次、分别或同时对于需要它的患者给药的说明书。
根据发明的进一方面，提供了一种制备本文定义的部件套盒(kitsof parts)的方法，该方法包括将如上定义的成分(i)与如上定义的成分(ii)结合，这样使两种成分适于和彼此一起给药。将这两种成分彼此结合包括，成分(i)和(ii)可：
(i)作为分开的制剂提供(也就是相互独立地)，它们随后被放在一起和彼此共同供组合治疗使用；或者
(ii)作为“组合包装”的分开的成分进行包装和提供，用于在组合治疗彼此联合使用。
本发明另外一方面涉及一种治疗患有或易患需要或希望恢复多巴胺能功能的病症的患者的方法，该方法包括对患者给予治疗有效总量的：
(i)联苯芦诺、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合；连同：
(ii)左旋多巴，其任选地与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
本发明另外一方面涉及药物制剂在制备用语治疗需要或希望恢复多巴胺能功能的病症的药物中的用途，所述药物制剂包含：
(i)联苯芦诺、它的N-氧化物或其药理学上可接受的盐、氢氧化物和溶剂化物，以及：
(ii)左旋多巴，其与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
定义
脱羧酶抑制剂的例子是：卡比多巴和苄丝肼。儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的例子是：恩他卡朋，硝替卡朋和托卡朋，以及单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂的例子包括：得普尼林，(-)-苄甲炔胺(司来吉兰)，脱甲基苄甲炔胺，N-炔丙基-1-(R)-氨基茚满(雷沙吉兰)，苯乙肼(拿地尔)，反苯环丙胺(parnate)，CGP3466，呋喃唑酮，异卡波肼，帕吉林，甲氯噻嗪和丙卡巴肼。
为了提供更简明的描述，本文所给的数量表达中有一些是不受术语“约”限制的。可以理解的是，无论术语“约”是否明确地使用或不使用，本文所给的每一个量都打算指代实际给定的值，还打算指代所给值的近似值，该近似值可以基于本领域普通技术合理地推断出来，包括由所给值的实验和/或测量条件导致的近似值。
贯穿说明书和权利要求书的词“包括”和该词的变体，例如“comprising”和“comprises”不打算排除其它添加剂，成分，整体或步骤。
本文使用的术语“组合物”包括含有特定的预定含量或比例的成分的产品，以及直接或间接由按特定量结合特定成分产生的任何产品。关于药物组合物，该术语包括含有一种或多种活性成分，以及含有惰性成分的任意载体的产品，以及直接或间接由任意两种或更多成分的组合、络合或聚合，或由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互反应产生的任何产品。一般而言，药物组合物通过均匀地和密切地把活性成分与液态载体或细粉碎的固态载体或这两者一起混合，然后如果需要的话，加工产品成为所希望的制剂而制得。药物组合物包括足够的活性对象化合物，以对疾病进程或病症产生所希望的作用。因此，本发明的药物组合物包括由混合本发明化合物和药学上可接受载体而制备的任何组合物。“药学上可接受”表示的是载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容和对其接受者无害。
在该申请的上下文里，术语“组合制剂”既包括真正的组合，意思是联苯芦诺和其它药物在物理上结合在一个制剂，例如片剂或注射液中，又包括“部件套盒”，它包含分离剂量形式的联苯芦诺和左旋多巴，连同使用说明书，任选带有促进成分化合物的给药的顺应性的其它工具，例如标签或附图。对于真正的组合，定义的药物疗法是同时发生的。“部件套盒”的内容物，既可以同时给药也可以在不同的时间间隔给药。同步或连续的治疗将取决于所使用的其它药物的特性，特性像作用的起效和持续，血浆浓度，清除率，等等，以及取决于疾病，它的阶段，以及患者个体的特征。
所施用的组合物的剂量取决于相关的适应症，患者的年龄，体重和性别，这可由医师决定。剂量优选从0.01mg/kg到10mg/kg。活性成分的典型日剂量可在很大范围内变化，这取决于不同的因素例如相关的适应症，给药途径，患者的年龄，体重和性别，这可由医师决定。一般而言，口服和胃肠外剂量在每日0.1-1,000mg总活性成分的范围内。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在治疗通过施用本发明组合物可治疗的病症的治疗剂的量。该用量是在组织系统，动物或人中足以显示可检测到的治疗或改善反应的用量。功效可包括，例如，治疗本文列出的病症。用于受治疗者的精确有效量取决于受治疗者的体积和健康，受治疗病症的性质和程度，治疗医生(研究员，兽医，医学博士或其它临床医师)的建议，以及给药选择的疗法或疗法的组合。因此，预先规定一个精确的有效量是没用的。
术语“药理学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围之内，适用于与人和低等动物组织接触而没有过度毒性，刺激，过敏反应，等等，并且与合理的利益/风险比相匹配。药学可接受的盐是本领域众所周知的。它们可以在最后分离和纯化本发明化合物时原位制备，或将本发明化合物分别与药学上可接受的无毒碱或酸反应而制备，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。药理学上可接受的盐可使用本领域已知的标准方法获得，例如将本发明化合物和适合的酸混合，例如无机酸或有机酸。
“共同给药”，包括在相关病症的治疗过程中依次、分别和/或同时给予含联苯芦诺和左旋多巴的各个制剂，其中病症可以是急性或慢性的。优选地，该术语包括对患者在时间上充分接近地施用两种制剂(任选重复地)以产生有益的效果，在相关病症的治疗过程中这种效果比在同样的治疗过程中在缺乏另一种制剂时两种制剂中任一种单独给药(任选重复地)的效果更好。确定一种组合在特定病症治疗期间是否为该病症提供了更好的有益效果，将取决于要治疗或预防的病症，但也可以通过本领域技术人员常规地完成。因此，术语“共同”包括两种制剂中的一种或另一种可在另一种成分给药之前，之后，和/或同一时间给药(任选重复地)。当在本文中使用时，术语“同时给药”和“同一时间给药”包括联苯芦诺和左旋多巴的各个剂量在相互48小时，例如24小时，18小时，12小时，6小时，3小时，2小时，1小时或30分钟内给药。
本文使用的术语“治疗”是指哺乳动物，优选人类病症或疾病的任何治疗，包括：(1)抑制疾病或病症，也就是，阻止它的发展，(2)减轻疾病或病症，也就是，使病症退化，或(3)停止疾病的症状。
本文使用的术语“药物疗法”打算是包括对人或其它哺乳动物体内或体外实行的预防，诊断和治疗的方案。
本文使用的术语“受治疗者”是指作为治疗，观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
附图说明
图1：在MPTP处理的普通狨猴中联苯芦诺(4mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o.)组合对运动活性的影响。
图2：在MPTP处理的普通狨猴中联苯芦诺(8mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o.)组合对运动活性的影响。
图3：在MPTP处理的普通狨猴中在7小时期间联苯芦诺(4a活动)的影响。*和介质-介质对比p<0.05(Mann Whitney)。
图4：在MPTP处理的普通狨猴中在7小时期间联苯芦诺(4或8mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o)组合对运动‘活动-期’的影响。＊和介质-介质对比p<0.05(Mann Whitney)。
图5：在MPTP处理的普通狨猴中联苯芦诺(4mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o.)组合对能力丧失分数的影响。
图6：在MPTP处理的普通狨猴中联苯芦诺(8mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o.)组合对能力丧失分数的影响。
图7：在MPTP处理的普通狨猴中在7小时期间联苯芦诺(4或8mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o)组合对总能力丧失分数的影响。＊和介质-介质对比p<0.05(Mann Whitney)。
图8：在MPTP处理的普通狨猴中在7小时期间联苯芦诺(4或8mg/kg/p.o.)单独或与左旋多巴(7.5mg/kg p.o)组合对总能力丧失‘活动-期’的影响。＊和介质-介质对比p<0.05(Mann Whitney)。
具体实施方式
用神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)处理导致在非人类和人类灵长动物中尾状壳核中的多巴胺的耗竭和‘帕金森样’行为(Lange，1992；Langston，1984；Langston，1986)。
实施例1：联苯芦诺和左旋多巴之间的相互作用
动物：本研究使用普通狨猴(Callithrix jacchus)(n＝6，年龄在3-5周岁之间；5只雌性和1只雄性)，先前用MPTP(2mg/kg sc每日)处理5天，显示出了稳定的运动缺陷。这些动物对左旋多巴敏感并且不是首次给予实验药。尽管存在一些运动障碍，但它们以前并没有针对运动障碍用实验方法进行处理。
药物处理：将甲磺酸联苯芦诺悬浮于10％蔗糖溶液中，然后通过管饲法以2.0ml/kg的体积口服给药。左旋多巴：将L-3，4-二羟苯丙氨酸(L-多巴)甲基酯(Sigma Chemical Co，UK)溶于10％蔗糖溶液中，然后通过管饲法以2.0ml/kg的体积口服给药。卡比多巴：(Merck，Sharp and Dohme，UK)以在10％蔗糖溶液里的悬浮液的形式以2.0ml/kg的体积口服给药。多潘立酮：(2.0mg/kg po，Sigma UK)溶于10％蔗糖溶液中，然后在联苯芦诺给药之前60分钟以2.0ml/kg的体积给药。联苯芦诺(4或8mg/kg po游离碱)或它的介质(10％蔗糖)单独给药和与左旋多巴(7.5mg/kg po游离碱和卡比多巴组合给予，12.5mg/kg po)组合用于MPTP处理过的狨猴(n＝6)。动物用联苯芦诺或它的介质在左旋多巴或它的介质给药之前90分钟给药进行处理。卡比多巴在左旋多巴给药之前30分钟进行给药。多潘立酮在联苯芦诺给药之前60分钟给药。
行为研究：在所有的研究中，使动物在治疗以前1小时适应行为研究用笼。动物被单独放进装有干净有机玻璃门的活动笼(50 x 60 x 70cm)中，以提供供观察的良好可视性。每一个笼子都装备了8个水平定向的红外线光电管发射体和它们相应的检测器，以获得最大的运动评价。以10分钟为间隔直到7小时累积造成的由动物运动引起的光束间断的数目的形式评估运动活性。给药之前，允许动物在活动笼中有60分钟的适应环境期，在此期间评估基线活动。将“开(on)”阈值定义为MPTP处理过的狨猴的3次基线活动。将活动过度定义为首次用于实验的狨猴的3次正常活动。‘开’期是活动在‘开’阈值之上的按分钟计的时间段。用联苯芦诺，介质和/或左旋多巴处理动物。药物处理后，如下所述评估动物的运动活性和能力丧失直到药物处理后6小时。在任意一个研究日中用于研究的动物在自动活动笼中均不超过8小时，并且被允许在药物处理之间有至少3天的恢复期以确保适当的动物利益因素。将运动活性、运动能力丧失和运动障碍的出现评估如下：
运动活性：在所有的研究中，使动物在联苯芦诺处理前适应行为研究用笼1小时。然后用适合的药物处理动物。处理后，使用自动活动笼并由不知道该处理的观察者评估能力的丧失等级，来评估动物的抗震颤麻痹能力直到6小时。将运动‘活动-期’(on-time)定义为动物显示活性在3x基线运动活性之上或运动活性为100(以高的为准)的时间段。
能力丧失和运动障碍分数：随着药物治疗的进行，在联苯芦诺给药之前和之后每30分钟的后10分钟期间评估能力丧失和运动障碍直到6个小时。使用下面的能力丧失等级量表：
能力丧失的评级：动物的能力丧失评分如下：机敏(正常0，困乏2)；反应(正常0，减少1，缓慢2，不存在3)；检查运动(存在0，减少1，不存在2)；注意力和眼球运动(正常0，异常1)；姿势(正常0，异常躯干+1，异常四肢+1，异常尾部+1，或很异常4)；平衡/协调(正常0，受损1，不稳定2，自发的跌倒3)；发声(正常0，减少1，不存在2)；运动性(正常0，运动过慢/运动过度1，运动不能/运动过度2)。如果存在则注意记录镇静状态。能力丧失的‘活动-期’定义为动物显示能力丧失分数为6或更低的时间段(‘活动阈值’(ontheshold))。
数据和统计分析：数据表示为7小时实验期间过程中运动活性的中位值(计数/30分钟)或能力丧失的分数(10分钟/30分钟期间的分数)或表示为总运动活性(计数/420分钟)或能力丧失(420分钟期间的总分)。用Kruskall Wallis ANOVA，适当的时候用析因Man-Whitney检验分析数据。使用下列公式进行多重比较以校正该分析：
可接受的概率＝α/其中α＝5％的比较数
用介质处理来自研究用动物中单独的一组动物并且将其用于统计学比较。
实施例2：联苯芦诺对左旋多巴诱导的运动能力丧失逆转的作用
运动活性：左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30分钟)与进行介质给药相比给药之后立即增加了运动活性(图1、2、3和4)。在左旋多巴给药后的60到180min之间达到活动峰值(中位值1627，范围是每30分钟832-2289计数)。活动的中位持续期(活动-期)是180min/420min(图4)。总运动活性和运动‘活动-期’大于介质-处理的动物(p<0.05，Mann Whitney)。
联苯芦诺(4mg/kg po)与给予介质相比给药之后立即增加了运动活性(图1和3)。在给药后的60到180min之间达到活劝峰值(中位值685，范围是512-1967计数/30分钟)。活动的中位持续期(活动-期)是240min/420min(图4)。总运动活性和运动‘活动-期，大于介质处理的动物(p<0.05，Mann Whitney)。
联苯芦诺(8mg/kg po)与进行介质给药相比给药之后立即增加了运动活性(图2和3)。在给药后的60到300min之间达到活动峰值(中位值1110，范围是669-2058计数/30min)。活动的中位持续期(活动-期)是345min/420min，大于介质处理组(图4)。总运动活性大于介质-处理的动物(p<0.05，Mann Whitney)。
在左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30min)之前90min，用联苯芦诺(4mg/kg po)预处理，与基线相比给药之后立即增加了运动活性(图2和3)。在给药后的60到390min之间达到活动峰值(中位值1581，范围是556-2232计数/每30分钟)。活动的中位持续期(活动-期，390min/420min，图4)稍微大于在左旋多巴单独给药和联苯芦诺给药之后观察到的数值。与左旋多巴单独和联苯芦诺单独给药(4mg/kg po)相比，运动活性趋向于增加(图1，2，3和4)。
在左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30min)之前90min，用联苯芦诺(8mg/kg po)预处理，与基线相比给药之后立即增加了运动活性(图2和3)。在给药后的60到360min之间达到活动峰值(中位值1211，范围是409-1342计数/30分钟)。活动的中位持续期(活动-期，300min/420min，图4)稍微短于联苯芦诺单独给药。当与联苯芦诺单独给药(8mg/kg po)和左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po在左旋多巴之前30min)单独给药相比时，总运动活性和活动持续期(活动-期)没有不同(图2，3和4)。
能力丧失：左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30min)与给予介质相比，给药后立即降低了能力丧失的分数(图5，6，7和8)(p<0.05，以及介质处理的对照组对比，Mann Whitney)。在左旋多巴给药后的30到300(中位值75)min之间达到活动峰值(中位值分数3；分数范围2-4)。单独左旋多巴的能力丧失‘活动-期’是120min/420min。
联苯芦诺(4mg/kg po)与给予介质相比，给药后立即(30-60min)降低了能力丧失的分数(图5和7)(p<0.05，以及介质处理的对照组对比，Mann Whitney)。在给药后的30到240min之间达到峰值分数(中位值分数3；分数范围2-4)。活性中位持续期(‘活动-期’)是210min/420min(图8)。
联苯芦诺(8mg/kg po)与给予介质处理相比，给药后立即降低了能力丧失的分数(图6和7)(p<0.05，以及介质处理的对照组对比，MannWhitney)。能力丧失的总降低数低于介质处理的动物(图7)。在给药后的30到150min之间达到峰值分数(中位值4；范围2-5)。活性持续期(‘活动-期’)是225min/420min，大于介质处理的分数(图8)。
在左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30min)之前90min，用联苯芦诺(4mg/kg po)预处理，在研究期间降低了能力丧失的分数(图5和7)。在给药后的60到240min之间达到峰值分数(中位值3，范围2-4)。活动的持续期(活动-期)是360min/420min。和联苯芦诺单独相比，活动的持续期趋向于增加(图8)。
在左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30min)之前90min，用联苯芦诺(8mg/kg po)预处理，降低了能力丧失的分数(图6和7)。在给药后的60到120min之间达到峰值分数(中位值3，范围2-5)。活动持续期(活动-期)是165min/420min。活动持续期与联苯芦诺单独(8mg/kg po)或左旋多巴(7.5mg/kg po)加上卡比多巴(12.5mg/kg po，在左旋多巴之前30min)相比没有不同(图8)。
结论：左旋多巴(7.5mg/kg po)在MPTP-处理的普通狨猴中增加了运动活性并且减少了能力丧失的分数。联苯芦诺(4和8mg/kg po)也增加了运动活性并且减少了能力丧失分数。当与左旋多巴组合给予时，联苯芦诺(4或8mg/kg po)与左旋多巴单独相比趋向于增加总运动活性和运动‘活动-期’。
实施例3：药物制剂
可使用的药物组合物的类型包括，但不局限于，片剂，咀嚼片，胶囊(包括微囊)，溶液，注射液，软膏(乳剂和凝胶剂)，栓剂，混悬剂，以及本文公开的或对本领域技术人员来说从说明书中和本领域公知常识显而易见的其它类型。组合物用于口服，静脉，皮下，气管，支气管，鼻内，肺部，透皮，口腔，直肠，胃肠外或其它方式进行给药。药物制剂含有至少一种本发明的制剂和药学上可接受的辅料，稀释剂和/或载体混合。活性成分的总量适合地占制剂的约0.1％(w/w)-约95％(w/w)，适合地为0.5％-50％(w/w)，优选1％-25％(w/w)。联苯芦诺(或它的N-氧化物)与左旋多巴之间的摩尔比可为约1000:1-约1:1000，适合地为300:1-1:300，优选50:1-1:50。
本发明的制剂可以通过常用的方法利用辅助物质例如液体或固体，粉状成分，例如药学惯用的液体或固体填充剂和扩充剂，溶剂，乳化剂，润滑剂，矫味剂，着色剂和/和缓冲剂制成适于给药的剂型。经常使用的辅助物质包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇和其它糖类或糖醇，滑石粉，乳蛋白，明胶，淀粉，支链淀粉，纤维素和它的衍生物，动物和植物油例如鱼肝油，葵花子油，花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶剂，例如，无菌水和单-或多元醇例如丙三醇，以及崩解剂与润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可将混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
在混合形成制剂之前可以将活性成分分别和其它非活性成分预混合。在和非活性成分混合形成制剂之前，还可将活性成分彼此混合。
软明胶胶囊可用含有本发明活性成分，植物油，脂肪，或其它适于软明胶胶囊的赋形剂的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可含有活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可含有活性成分连同固体粉末成分例如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，马铃薯淀粉，玉米淀粉，直连淀粉，纤维素衍生物或明胶。用于直肠给药的剂量单位可制成(i)含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式；(ii)含有与植物油，石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的赋形剂混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(iii)预先制成的微灌肠剂形式；或(iv)就在给药之前在适合的溶剂里重新配制的无水微灌肠制剂的形式。
液体制剂可制成糖浆剂，酏剂，浓缩滴丸或混悬剂的形式，例如，含有活性成分和其余成分包括，例如，糖或糖醇和乙醇，水，丙三醇，丙二醇和聚乙二醇的混合物的溶液或悬浮液。如果需要的话，这样的液体制剂可含有着色剂，矫味剂，防腐剂，糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂还可制成干粉的形式，在使用前用适合的溶剂重新配制。胃肠外给药的溶液可制成本发明制剂在药学上可接受的溶剂里的溶液。这些溶液还可含有稳定成分，防腐剂和/或缓冲成分。胃肠外给药的溶液还可制成干粉剂，在使用前用适合的溶剂重新配制。
本发明还提供了制剂和含有一个或多个装有一种或多种本发明药物组合物成分的容器的‘部件套盒’，用于医学治疗目的。伴随着这种容器的可以是各种书面材料，例如使用说明书，或由管理药物产品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的通告，该通告反映了管理生产、使用或销售的该政府机构批准用于人用或兽用。本发明制剂在制备用于治疗需要或希望恢复多巴胺能功能的病症的药物中的用途，以及医疗的方法，其包括给患有或易患需要或想要恢复多巴胺能功能的病症的患者施用治疗上有效总量的至少一种本发明制剂。
参考文献
Allen and Earley‘Augmentation of the restless leg syndrome withcarbidopa/levodopa.Sleep 19：205-213，1996.
Allen and Earley，Restless leg syndrome：a review of clinical andpathophysiologic features.J Clin Neurophysiol 18：128-147，2001
Bara-Jimenez W et al，.2005.Effects of serotonin 5-HT1A agonistin advanced Parkinson’s disease.Movement Disorders 20：932-936；
Bennett and Piercey，Pramipexole -a new dopamine agonist forthe treatment of Parkinson’s disease.J Neurol Sci 163：25-31，1999.
Bibbiani等人，2001.Serotonin 5-HT1A agonist improves motorcomplications in rodent and primate parkinsonian models.Neurology57：1829-1834；
Blandini等人，‘Functionalc hanges of the basal ganglia circuitryin Parkinson’s disease’，.Prog Neurobiol 62，63-88，2000.
Chesson et al(1999)Practice parameters for the treatment ofrestless leg syndrome and periodic limb movement disorder.AnAmerican Academy of Sleep Medicine Report.Standards of PracticeCommittee of the American Academy of Sleep Medicine.Sleep 22：961-968；
Christoffersen and Meltzer，1998.Reversal of haloperidol-inducedextrapyramidal side effects in cebus monkeys by8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and its enantiomers.Neuropsychopharmacology 18：399-402).
Earley and Allen(1996)Pergolide and carbidopa/levodopatreatment of the restless leg syndrome and periodic leg movements insleep in a consecutive series of patients.Sleep 19：801-810.
Feenstra等人，2001，“New 1-aryl-4-(Biarylmethylene)piperazinesas potential atypical anti-psychotic agents with mixed dopamineD2-receptor-and serotonin 5-HT1A receptor affinities”，Bioorg.Med. Chem.Lett.，11，2345-2349.
Feenstra等人，2002，“New approaches in antipsychotics：designand synthesis of ligands binding to dopamine-D2 and serotonin 5-HT1Areceptors，clinical candidates DU 127090 and SLV313”，Drugs of theFuture 2002，27(Suppl.A).
Hening等人，(1986)Dyskinesias while awake and periodicmovements in sleep in restless leg syndrome：treatment with opioids.Neurology 36：1363-6
Hening等人，(1999)The treatment of restless leg syndrome andperiodic limb movement disorder.An American Academy of SleepMedicine Review.Sleep 22：970-999
Hesselink等人，2003，DU 127090，SLV308 and SLV318：characterization of a chemically related class of partial dopamineagonists with varying degrees of 5-HT1A agonism，Eur.J.Neurol.10：S1，2151，2003a
Hesselink等人，DU 127090，SLV308 and SLV318：characterizationof a chemically related class of partial dopamine agonists with varyingdegrees of 5-HT1A agonism，Eur.J.Neurol.10：S1，2151，2003b.
Hornykiewicz O(1966).Dopamine(3-hydroxytyramine)and brainfunction.Pharmacol Reviews，18，925-964).
Jankovic，J.，’Natural course and limitations of levodopa therapy’.Neurology 43：S14-S17，1993.
Jenner P.Pharmacology of dopamine agonists in the treatment ofParkinson′s disease.Neurology 26：S1-8，2002.
Johnston，L.C.，等人，Association between Intrinsic Activity and theAntiparkinsonian Effects of a Novel Dopamine D2 Agonist series in the1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-terahydropyridine Treated Primate Model ofParkinson’s Disease.Eur.J.Neurol.10：S1，2158，2003.
Jost，W.H.等人，‘Efficacy and tolerability of in patientswith Parkinson’s disease experiencing wearing-off’，AktuelleNeurologie，32，Suppl.6，S318-S325，2005.
Kannari等人，Tandospirone citrate，a selective 5-HT1A agonist，alleviates L-DOP Ainduced dyskinesia in patients with Parkinson’sdisease.No To Shinkei 54：133-137，2002.
Lange K.W.，等人(1992).Terguride stimulates locomotor activityat 2 months but not 10 months after MPTP-treatment of commonmarmosets.Eur J of Pharmacology，212，247-52；
Langston and Irwin(1986).MPTP：Current concepts andcontroversies.Clin Neuropharmacol 9，485-507.
Langston et al，.(1984).MPTP-induced parkinsonism in humansand non-human primates-Clinical and experimental aspects.ActaNeurol Scand 70，49-54).
Lledó，A.，‘Dopamine agonists：the treatment for Parkinson’sdisease in the XXI century？Parkinsonism Relat Disord 7，51-58，2000.
Lozano等人，New developments in understanding the etiology ofParkinson’s disease and in its treatment.Curr Opin Neurobiol 8：783-90，1998.
Mealy，N.E.，等人，“Bifeprunox mesylate”，Drugs of the Future，29(9)，938，2004.
Olanow et al，2004，Multicenter，open label，trial of sarizotan inParkinson disease patients with levodopa-indiced dyskinesias(theSPLENDID Study).Clin Neuropharmacol 27：58-62；
Pearce，等人，De Novo Administration of Ropinirole andBromocriptine Induces Less Dyskinesia than L-DOPA in theMPTP-treated Common Marmoset.Mov Dis，Mar，13(2)，234-41，1998
Pollmacher and Schulz，‘Periodic leg movements(PLM)：theirrelationship to sleep stages.Sleep 16：572-577，1993
Rascol等人，A five-year study of the incidence of dyskinesia inpatients with early Parkinson′s disease who were treated with ropiniroleor levodopa.N Engl J Med 342：1484-1491，2000
Van Vliet等人，2000，“DU 127090：a highly potent，atypicaldopamine receptor ligand”，Journal of the European College ofNeuropsychopharmacology(ECNP)，10(3)，S294，2000
WO 97/36893
WO 2007/023141
Claims (10)
1.组合制剂，其包含(i)联苯芦诺或它的N-氧化物：
联苯芦诺 联苯芦诺N-氧化物
或这些化合物的药理学上可接受的盐，以及(ii)左旋多巴或它的药理学上可接受的盐，用于同时、分别或依次地用于治疗需要恢复多巴胺能功能的障碍。
2.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包含脱羧酶抑制剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其进一步包含COMT抑制剂。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的制剂，其进一步包含MAO-B抑制剂。
5.权利要求1-4任一项所述的制剂在制备用于治疗需要恢复多巴胺能功能的病症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述病症是帕金森病。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述病症是多动腿综合征。
8.一种药物组合物，除了含有药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质之外，还含有药理学有效量的权利要求1-4任一项所述的制剂作为活性成分。
9.一种治疗需要这种治疗的人或动物患者中帕金森病或多动腿综合征的方法，它包括同时、分别或依次地向该患者施用治疗有效量的联苯芦诺或它的N-氧化物，或者其药理学上可接受的盐，以及治疗有效量的左旋多巴。
10.根据权利要求9的方法，其中还另外施用一定量的脱羧酶抑制剂和/或COMT抑制剂和/或MAO-B抑制剂。
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