JP2004509145A - リウマチ性疾患の治療薬を製造するためのr−アリールプロピオン酸の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の対象は、核転写因子AP−1の活性化の抑制により治療に影響を受け得る疾患、殊にリウマチ性疾患の治療薬を製造するための、R−アリールプロピオン酸の使用である。
【0002】
リウマチの定義には運動器官(例えば関節、関節嚢、骨、筋肉組織または腱)または(体内のほぼ全てに存在する)結合組織構造の範囲内の数百の疾患が含まれており、この場合これらの疾患は疼痛過程または炎症過程が顕著である。とりわけ、磨耗(関節症)による関節疾患かまたは炎症(関節炎)による関節疾患の慢性的な進行形式の場合、軟骨および骨および最悪の場合器官も破壊され得る。
【0003】
リウマチ性疾患の治療は個々の患者において疾患の重度および攻撃力に依存する。別の治療方法に加え、薬剤によるリウマチの治療は重要である。疾患の状態に応じて5個の主要な群からの医薬品が使用される:
1.純粋な鎮痛剤:例えばパラセタモール、メタミゾール、トラマドール
2.非ステロイド性抗炎症剤(NSAR/NSAID):例えばジクロフェナック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ピロキシカム、メロキシカムおよび新規のCOX−2抑制剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ
3.コルチコステロイド:例えばコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン
4.長時間作用する抗リウマチ薬(いわゆる”基本医薬品”):例えば金塩、メトトレキセート、スルファサラジン、クロロキン、シクロスポリン
5.生物学的反応の緩和剤(”生物学的治療”):例えば幾つかの国で新たに承認された物質であるレフルノミドおよびエタナーセプト。
【0004】
一方で急速に疼痛症状および炎症症状を緩和し、かつ他方で長期に亘り関節の破壊の抑制を補助する理想的なリウマチ薬は、従来見い出され得なかった。従って、急性の疾患状態の場合にはどちらかと言うと純粋な鎮痛剤および抗炎症剤および著しい抗炎症作用を有するコルチコステロイドが使用される。長時間の損傷を回避するために、疾患を改質する基本治療薬が付加的に使用される。この治療薬は関節破壊を阻止し、疾患を退行させ、またはすでに生じている損傷の確実な治癒に寄与する。
【0005】
上記の全ての医薬品(第1〜4番)は、所望の作用に加えて望ましくない重大な作用を有する。従って、効果と危険性の視点から個々の患者にとって最適な治療パターンを規定することは経験豊富な臨床医にとってもしばしば困難である。殊に、長く作用する抗リウマチ薬の使用は困難であり、それというのもこの抗リウマチ薬は1箇月後にようやく疾患を改質する所望の作用を一部示すが、しかしながら望ましくない作用がすぐに生じ得るからである。長く作用する医薬品、例えば金塩の使用があまりにも早く中断された場合、この金塩をさらに使用することが必要になった際にはその作用は低下する。公知の薬剤による治療パターンは欠点を有するために、最新の分子生物学的方法によって意図的に調整しながら、炎症および疼痛発症の生物化学的な機序に介入する試みがなされる。まず、市販できる状態にまで開発された物質であるレフルノミドおよびエタナーセプトに関しては、別の物質群の公知の望ましくない作用を有することなく所望の治療作用を達成することが期待されている[Moreland,L.W.ら:Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinat human tumor necrosis factor receptor 8p75−Fc fusion protein.N Engl J Med 337(1997),141;Moreland,L.w.ら:Phase III trial of DMARD failing rheumatoid arthritis patients with TNF receptor p75 Fc fusion protein(TNFR:Fc,ENBREL).J Invest Med 46:228A(abstract),1998]。上記の物質に関する包括的な経験上の知識は未だに存在していない。まず、期待された治療の進歩がなお証明されねばならない。
【0006】
本発明には、疾患発症の内部で関節破壊を阻止することのできる作用物質、例えば公知の主要な副作用の原因となることのない基本治療薬(第4番)を見い出すという課題が課された。
【0007】
驚異的にも、従来の物質クラス(第1〜4番)の場合には調和し得ない上記の性質プロフィールは、一般的に非ステロイド性抗リウマチ薬(第2番)の物質群に属するアリールプロピオン酸群の物質の場合に見い出されることができた。上記群の物質は部分的に、数十年に亘って種々の著しい鎮痛作用、抗炎症作用および解熱作用を有する物質として公知である[Propionic acid derivatives:Goodman&Gilman’s,The pharmacological basis of therapeutics,chapter 27、第637頁(1996)]。上記作用は本質的にアイソエンザイムCOX−1およびCOX−2の直接的な抑制に起因するものと見なされる。この性質はこの物質の所望の作用および望ましくない作用の原因となる。
【0008】
アリールプロピオン酸化合物は、非対称的な炭素原子によりキラル中心を有しており、従ってS−鏡像異性体としておよびR−鏡像異性体として存在する。化学的合成の場合、この物質は通常ラセミ化合物として、即ちS−鏡像異性体およびR−鏡像異性体の双方の等量混合物として生成される。この物質は従来ラセミ化合物として、S−ナプロキセン[Williams:Enantiomers in arthritic disorders;Pharmac.Ther.,第46巻、第273頁〜第295頁(1990);Evans:Enantioselective pharmacodynamics und pharmacokinetics of chiral non−steroidal anti−inflammatory drugs.Eur J Clin Pharmacol 42:第237頁〜第256頁(1992)]および最近は、デキシブプロフェン(Dexibuprofen)[Symposion:Update on S(+)−ibuprofen;Going/Kitzbuehel,2−4 February 1996]およびデクスケトプロフェン(Dexketoprofen)[First launch of dexketoprofen.Scrip 第2144番:16(1996)]にまで使用されている。
【0009】
COX−抑制に関しては、アリールプロピオン酸の鏡像異性体の形状の間に差があることは公知であった。COX−抑制はS−鏡像異性体の場合にのみ確認され、その一方でこの抑制はR−鏡像異性体の場合、治療濃度範囲内では見い出されなかった[Williams(上記参照);Evans(上記参照);Brooks and Day:New nonsteroidal anti−inflammatory drugs,Birkhauser発行、Basel 第119頁〜第126頁(1985)]。従って、所望の治療上の効果、しかしまたCOX−抑制と結びついた望ましくない作用もS−鏡像異性体に起因するものとされ、例えばこのS−鏡像異性体は純粋な形で使用されるか、またはラセミ化合物中の半分までで使用される。生体中で部分的にR−鏡像異性体からS−鏡像異性体に転化される物質の場合、転化割合に応じて間接的な作用のうちの1つが受容される[Caldwellら:The metabolic chiral inversion and dispositional enantioselectivity of the 2−arylpropionic acids and their biological consequences.Biochemical Pharmacology,第37巻、第1番、第105頁〜第114頁(1988)]。上記の転化は、イブプロフェンの場合、ヒトおよび試験された全ての動物種において明らかに顕著である。S−イブプロフェンの転化による間接的な作用に加え、インビトロ試験に基づき、R−イブプロフェンの直接的な作用は、炎症の発症に関与する多形核白血球の抑制について熟考された[Villanuevaら:Equipotent inhibition by R(−)−,S(+)− and racemic ibuprofen of human polymorphnuclear cell function in vitro.Br.J.Pharmac.,第35巻、第235頁〜第242頁(1993)]。この機序の治療上の意義は、従来示されることができなかった。
【0010】
その後、アリールプロピオン酸群からのR−鏡像異性体、例えばR−フルルビプロフェンおよびR−ケトプロフェンが適当な投与量でヒトまたは動物に使用される場合、このR−鏡像異性体も特別な鎮痛作用および抗炎症作用を示すことが見い出された[DE4028906C2;EP0607128B1;USA5206029およびUSA5200198;DE4319438C1;WO93/17667]。この作用は直接的なCOX−抑制により説明されることができなかった。WO00/50019およびWO98/47502には、R−フルルビプロフェンが、従来使用されているラセミ化合物中の鎮痛作用を示す濃度よりも高い濃度の場合、転写核の転写因子であるNF−kappa Bの活性を炎症反応の際に抑制することが記載されている。炎症発症および免疫発現においてNF−kappa Bは中心的役割を担うため、この発見からR−フルルビプロフェンおよび転化安定性を有する別のR−アリールプロピオン酸の新規の治療への適用可能性、またはこれらの物質を適用する際の新規の投与パターンが導かれることができた。もう1つの特許出願[WO00/13684]では、動物の場合の炎症抑制のためにR−アリールプロピオン酸を適用することに対して特許の保護が請求されており、その際、抑制の作用機序はCOX−2 mRNA−レベルでのCOX−2の生合成に起因するものと見なされる。このレベルでのCOX−2合成の抑制により、炎症反応の際に誘発され得るCOX−2の抑制のみならず、根本的に存在する(生理的に炎症状態でない場合に不可欠な)COX−2の抑制を招くであろう。従って、物質はこの作用機序により、直接的にCOX−2を抑制しなくても、新規の直接的なCOX−2抑制剤と同様に副作用可能性を有するであろう。上記発明では、R−アリールプロピオン酸の作用が、どの程度、高度の作用を有するS−アリールプロピオン酸への転化に基づくものであるかについては記載されておらず、この場合この転化はたいていの動物種において極めて顕著であり、かつR−アリールプロピオン酸の所定の投与量が高い場合、S−アリールプロピオン酸の有効な濃度を容易に導くことができると考えられる。
【0011】
従来公知である、R−アリールプロピオン酸の作用機序に関する全ての認識により、上記の作用物質群は作用時間の短い鎮痛薬および抗炎症薬として適用されることが定められている。従って、上記の作用物質群は冒頭に記載された純粋な鎮痛剤(第1番)から非ステロイド性抗炎症作用物質(第2番)の間の医薬品クラスに分類されることができる。さらに、現行の治療の利点は従来期待されるべきではなく、それというのもWO00/50019によれば、治療の可能性は新規の学問的知識により実にうまく説明されることができたからである。
【0012】
ところでしかしながら驚異的にも、R−アリールプロピオン酸群からの物質は、上記の短時間の作用に加え、該物質が疾患の改質薬としての使用のために適当であるという作用も有することが見い出された。即ち、上記物質は新しく発見された作用に基づき、調整しながら、長期に亘る骨破壊および軟骨破壊の機序に介入することができる。この作用は、通常はゆっくりと、および長く作用する基本治療薬(第4番)のためだけに記載されたものであるが、しかしながらこの場合この治療薬は本質的により幅広い副作用の多彩性を有する。
【0013】
疾患を改質する作用は、本発明により確認されたアクチベータプロテイン1(AP−1)の活性化の抑制により引き起こされる。AP−1活性化の抑制は、関節中の物質交換プロセスと関係づけられるタンパク質、例えばメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼおよびストロメリシンの過剰な発現を抑制する。従って、骨形成の際に重要である、直接的または間接的なびらん性のプロセスは抑制され得る[Handel,M.L.ら:Inhibition of transcription factors by antiinflammatory and anti−rheumatic drugs:Can variability in response be overcome? Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology(2000)第27巻、第139頁〜第144頁]幾つかの物質から、例えばデキサメタゾンから、この物質がNF−kappa Bの活性化を抑制することは公知であり、このことは、NF−kappaの著しい抗炎症特性と一致している。基本治療薬である金メルカプチドおよびD−ペニシラミンはAP−1活性化を抑制し、これはまたも疾患を改質する作用と一致する。[WO00/50019]から公知である、NF−kappa B活性化の抑制によるR−アリールプロピオン酸の炎症抑制が、新規に発見されたAP−1の活性化の抑制により疾患を改質する作用と組合わされることにより、この物質群は不利な副作用の可能性を示すことなく、別の物質群の多くの所望の性質を兼ね備える。AP−1の活性化の抑制により、それと関連するサイトカイン、例えばTNF−アルファの過剰の発現も抑制され得る。この点において、R−アリールプロピオン酸は上記の作用に加え、TNF−アルファの新規の直接的なインヒビタと類似の作用(第5番参照)をも有することが期待され得る。
【0014】
長時間の適用が必要とされる新規に見い出された作用に加え、このような医薬品は当然のことながらさらに公知の短時間の鎮痛作用および抗炎症作用を示す。従って、R−アリールプロピオン酸は、疼痛および炎症の発現への素早い介入およびびらん性の変形が進行する関節でのプロセスの抑制により初めて二重機能を示す。言い換えれば、症状を改質するだけでなく疾患(進行)を改質する物質により治療される。同時に、他の場合には別々に使用すべき医薬品群の本質的に望ましくない作用は回避される。短時間の抗炎症作用は、実験モデル中の十分に多量に投与されたR−アリールプロピオン酸と同じか、または著しい作用を有するコルチコステロイド、デキサメタソンの場合よりも際立っているため、R−アリールプロピオン酸は、その広く示された作用が現在断念されることができない基本治療薬との組合せ治療にとって理想的パートナーでもある。非ステロイド性抗炎症剤またはコルチコステロイドと、基本治療薬と組合せ治療は、リウマチ医学における標準的な治療法の1つである。
【0015】
本発明の製薬的処方物は、作用物質としてのR−アリールプロピオン酸またはその製薬的に認容性の誘導体および製薬的に認容性の担持剤および選択的に別の治療上の添加物を含む。
【0016】
”製薬的に認容性の誘導体”または”その製薬的に認容性の誘導体”という表現は、無機酸および無機塩基および有機酸および有機塩基を含めた、製薬的に認容性の非毒性の酸または非毒性の塩基から製造された誘導体を指す。本発明の成分は酸性であるため、無機塩基および有機塩基を含めた、製薬的に認容性の非毒性の塩基を有する誘導体が製造され得る。本発明の成分のために適当な製薬的に認容性の塩基性付加誘導体は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造された金属塩、またはリジン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、トロメタミン、アルギニンおよび1−6個のC原子を有するアルキルアミンから製造された有機塩を含む。
【0017】
本発明による処方物は、処方物、例えば懸濁液、溶液、エリキシル剤およびエアゾール剤を含む。担持剤、例えば澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒助剤、離型剤、結合剤、溶剤などは固体の経口投与形式の場合に使用され得る。固体の経口投与形式(例えば粉末剤、カプセル剤および錠剤)は、液体の経口投与形式よりも有利である。好ましい経口投与形式は錠剤である。錠剤は好ましくは標準化された水または水不含の被覆剤で被覆される。
【0018】
経口投与形式のために適当である本発明による製薬的処方物は、分割された単位、例えばカプセル剤、糖衣錠または錠剤またはエアゾール剤として、または水性液体、非水性液体、水中油型乳剤、液体の油中水型乳剤中の溶液または懸濁液として、それぞれ粉末または顆粒の形の作用物質の所定を含有し得る。このような処方物は全ての製薬的方法により製造され得るが、全ての方法には、作用物質と、1種または多種の不可欠な成分からなる担持剤1種との混合が含まれる。一般に、処方物は作用物質と液体担持剤または微細に粉砕された固体担持剤またはその双方との均一および徹底的な混合により製造され、かつその上必要な場合には所望の投与形式の形の製品の形が製造される。
【0019】
例えば、錠剤は圧縮または成形により、選択的に1種または多種の付加的な成分を用いて製造されることができる。作用物質が細流化可能な形、例えば粉末剤または顆粒剤で、選択的に結合剤、離型剤、不活性希釈剤、分散活性剤または界面活性剤と混合されて存在する場合、圧縮された錠剤は、相応する装置中での成形により製造されることができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化された成分の混合物を適当な装置中で成形し、ひき続き乾燥することによっても製造されることができる。有利に、全ての錠剤は作用物質30mg〜1200mgを含有し、かつ全ての糖衣錠またはカプセル剤は作用物質約50mg〜約600mgを含有する。殊に好ましくは、錠剤、糖衣錠またはカプセル剤は作用物質を、4つの投与量、即ち50mg、100mg、200mgまたは500mgのうちのいずれか1つの量含有する。
【0020】
例
AP−1の活性の抑制を製薬的モデルを用いて示した。さらに、マウスマクロファージ様細胞株RAW 264.7の細胞培養を行い、10μm/ml LPSを用いて1時間、フルルビプロフェンの存在または不在でシミュレーションした。R−フルルビプロフェン(0.1、1、10、100および1000μm)およびS−フルルビプロフェン(0.1、1、10、100および1000μm)をリン酸塩緩衝液中に溶解させ、LPS処理の30分前に細胞培養体に添加した。処理が終了した後に細胞を採取し、サイトゾルフラクション(Cytosolfraktion)および細胞核抽出分(Zellkernextrakt)とした。細胞核抽出分(5−10μg)を30分間、末端が32P ATPでラベルされているAP−1の特別なオリゴヌクレオチド 5’−CGCTTGATGACTCAGCCGGAA−3’を用いて培養させた。培養液から、結合されていないDNAの核タンパク質DNA複合体を電気泳動(電気泳動移動シフトアッセイ:EMSA)により分離した。ゲルを乾燥させた後、この核タンパク質DNA複合体をオートラジオグラフを用いて視覚化した。典型的な結果は図1に示されている。図1により、LPS−シミュレートされた細胞中の特別なAP−1の結合活性化が、シミュレートされていないコントロール細胞と比較して明らかに増加したことが示されている。R−フルルビプロフェン(10−1000μm)は、投与量に応じてAP−1 DNA結合を阻止する。1000μmの場合、この結合は完全に抑制されていた。S−フルルビプロフェンを用いた場合、1000μmの最高濃度の場合にのみ結合が減少されることが見い出された。
【図面の簡単な説明】
【図1】
EMSAにより測定された、LPS−シミュレートされたマウスのマクロファージ中のAP−1のDNA結合活性度に対する、R−フルルビプロフェンおよびS−フルルビプロフェンの効果を示す概略図。
Claims (8)
- 核転写因子AP−1の活性化を抑制し、かつこの因子により影響を受ける疾患の治療に適当である医薬品を製造するための、アリールプロピオン酸のR−鏡像異性体かまたは該鏡像異性体の薬理学的に認容性の塩かまたは該鏡像異性体の純粋な形もしくはラセミ化合物に対して濃縮された形の誘導体の使用。
- R−アリールプロピオン酸化合物としてR−フルルビプロフェンまたはその誘導体を使用する、請求項1記載の使用。
- ヒトの場合ほとんど転化しない化合物であるR−ケトプロフェン、R−ナプロキセン、R−チアプロフェン酸またはR−フェノプロフェンまたはこれらの化合物の薬理学的に認容性の塩または誘導体を使用する、請求項1記載の使用。
- 基本治療薬と組み合わされている作用物質を使用する、請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
- 作用物質の1回の投与量が30mg〜1200mgであり、かつ1日の投与量が60mg〜3600mgである、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。
- R−アリールプロピオン酸が遊離形で、無機の塩形成剤もしくは有機の塩形成剤または無機錯体もしくは有機錯体を有する塩としてか、または酸エステルもしくは酸アミドとして存在する、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用。
- 医薬品を製薬的処方物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、経口顆粒剤、経口錠剤、点滴剤、咀嚼処方物、注射溶液、軟膏剤、ゲル剤、外用噴霧液、膏薬、固体吸入処方物または液体吸入処方物および坐薬として、常用の製薬的助剤と共に製造する、請求項1から6までのいずれか1項記載の使用。
- 医薬品をリウマチ性疾患の治療のために使用する、請求項1から7までのいずれか1項記載の使用。
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