JP2003520189A - 光学的に純粋なｓ（＋）ビガバトリンを用いる方法および組成物 - Google Patents

光学的に純粋なｓ（＋）ビガバトリンを用いる方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 実質的に光学的に純粋なS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を用いて、末梢ニューロパシーと関連障害の症状、薬物もしくはアルコール耽溺性またはその症状、あるいは薬物もしくはアルコール禁断に伴う症状を予防、治療および／または管理する方法ならびに組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．発明の利用分野 本発明は、末梢ニューロパシー（神経障害）またはその症状、薬物耽溺性また
はその症状、ならびに薬物禁断に伴う症状を予防、治療および／または管理する
方法に関する。
【０００２】 ２．発明の背景 一般に、末梢ニューロパシー(peripheral neuropathy: PN)は神経組織が侵さ
れる際に現れる症状である。それは、感覚喪失、筋脱力と筋萎縮、深腱反射の低
下、および血管運動症状のいずれか１つまたはそれらの組合せにより特徴づけら
れる。
【０００３】 末梢ニューロパシーは、１本の神経が侵されるときに現れるもの（モノニュー
ロパシー）と、２本以上の神経が別々の領域で侵されるときに現れるもの（多発
性モノニューロパシー）と、多数の神経が同時に侵されるときに現れるもの（多
発性ニューロパシー）とに類別される。また、末梢ニューロパシーは、侵された
神経の一般的なタイプによっても分類することができる。例えば、一部のニュー
ロパシーは運動神経線維に関係するものであり、その他のニューロパシーは主に
感覚神経線維（背根神経節）または脳神経を侵すものである。さらに、いくつか
の一般的な末梢ニューロパシーには特定の病名がついている。手根管症候群(car
pal tunnel syndrome)がその一例であり、ギヤン-バレー症候群(Guillain-Barre
syndrome)がもう一つの例である。
【０００４】 手根管症候群(CTS)は多くの人々が耐えしのんでいる病である。それは往々に
して女性に発生し、とりわけ、力のいる手首屈曲を必要とする作業に関係し、さ
らに先端巨大症、粘液水腫および妊娠時の体液変化にも関係している。CTSは、
手を曲げる前腕筋の縦腱と横浅手根靱帯との間の手首の掌側における正中神経の
圧迫により起こる。この圧迫は疼痛、最初の３本の指の掌側の感覚喪失、および
／または親指の動きを制御している筋肉の脱力と萎縮を引き起こす(The Merck M
anual, 16th ed., 1519 (1992))。
【０００５】 ギヤン-バレー症候群(GBS)は末梢ニューロパシーの別の特定例である。GBSは
、筋脱力と中程度の遠位感覚喪失により特徴づけられる、急性の、通常は急速進
行型の炎症性多発ニューロパシーである。それは典型的には、ありきたりの感染
性疾患、外科手術または免疫感作の後の約５日から３週までに発症し、したがっ
て、ある種の自己免疫反応が原因であると考えられている。最も多く確認された
GBSの原因はCampylobacter jejuni感染である(Hughes, R.A.C.ら, J. Infect. D
iseases, 176 (Suppl. 2): S92-8 (1997))。
【０００６】 末梢ニューロパシーへと至る疾患および外傷は多数存在し、様々である。それ
らには、限定するものではないが、外傷または外科手術により起こる損傷、腫瘍
、骨化過剰症、ギプス包帯、松葉づえ、長期の拘束姿勢、神経への出血、冷気ま
たは放射線への暴露、膠原血管病、糖尿病のような代謝疾患、ライム病やHIVの
ような感染症、毒素（例えば、エメチン、ヘキソバルビタール、バルビタール、
クロロブタノール、スルホンアミド、フェニトイン、ニトロフラントイン、ツル
ニチニチソウ(vinca)アルカロイド、重金属、一酸化炭素、トリオルトクレシル
ホスフェート、オルトジニトロフェノール、他の溶媒および産業上の毒物）、自
己免疫反応、栄養欠乏、特にビタミンＢ欠乏、および代謝障害（例えば、甲状腺
機能低下、ポルフィリン症、サルコイドーシス、アミロイドーシス、尿毒症、糖
尿病）が含まれる(The Merck Manual, 16th ed., 1518 (1992))。
【０００７】 末梢ニューロパシーの通常の治療法の本質および有効性はその基礎となる障害
により変化する。例えば、成功した腎臓移植は、通常、透析患者の約半数で起こ
る尿毒症による多発性ニューロパシーを減少させる(Pirzada, N.A.ら, Postgrad
. Med., 102:249-261 (1997))。同様に、免疫介在型ニューロパシーは免疫抑制
療法または免疫調節療法で治療することができる(Openshaw, H., Biol. Blood a
nd Marrow Trans., 3:202-209 (1997))。しかしながら、末梢ニューロパシーの
病因を突き止めることはしばしば難しいので、その治療を開始するのが遅れ、し
かも有効でないことが多い（例えば、Hughes, R.A.C.ら, J. Infec. Diseases,
176 (Suppl 2):S92-8 (1997)を参照のこと）。したがって、末梢ニューロパシー
の安全で有効な治療法が必要とされている。
【０００８】 ビガバトリン(vigabatrin)は、化学的には4-アミノ-5-ヘキサン酸というが、
γ-アミノ酪酸-トランスアミナーゼ(GABA-T)酵素の不可逆的阻害剤である。GABA
-Tは抑制性神経伝達物質である4-アミノ酪酸(GABA)を不活性化する。GABAは、脳
のGABA／ベンゾジアゼピン受容体に作用して塩化物イオンの膜コンダクタンスを
高めることにより、膜電位を安定化し、結果的に興奮性インプットを低下させる
(Meldrum, B.S., Brit. J. Clin. Pharm., 27:3S-11S (1989))。GABAの代謝を阻
害することにより、ビガバトリンは、中枢神経系におけるGABA濃度を、種々の発
作を抑制したりその強度を低下させるレベルにまで増加させることができる。ビ
ガバトリンはGABA-T酵素によって分解されないので、新たな酵素合成のみがGABA
-T活性を回復させるにすぎない。したがって、実験動物においては１回の投与で
さえも、脳GABA-Tの持続的用量依存的阻害がもたらされ、GABAレベルの上昇が少
なくとも24時間見られる(Shields, W.D., and Sankar, R., Sem. Ped. Neur., 4
(1):43-50 (1997))。
【０００９】 米国での使用はまだ認可されていないが、現在、ビガバトリンは他の諸国で抗
てんかん薬として使用されている(Shields, W.D., and Sankar, R., Sem. Ped.
Neur., 4(1):43-50 (1997))。ビガバトリンはR(-)およびS(+)立体異性体のラセ
ミ混合物として市販されている。さらに、S(+)立体異性体は抗痙攣活性のin viv
o動物実験においてGABA-T阻害剤として活性があると報告されている(Gram, L.ら
, Brit. J. Clinical Pharmacol., 27:13S-18S (1989))。
【００１０】 したがって、様々な症状および障害を治療するための、特に患者に投与するの
に都合のよい剤形の、ビガバトリンの公知の欠点を伴わずにビガバトリンの利点
を示す化合物を見いだすことが望まれている。
【００１１】 ３．発明の概要 本発明には、末梢ニューロパシー、その徴候、およびそれに関連した症状また
は障害を治療するためにビガバトリンの光学的に純粋なS(+)立体異性体を使用す
ることが含まれる。かかる症状および障害としては、手根管症候群、ギヤン-バ
レー症候群、その他の末梢ニューロパシー障害、例えば、外傷または外科手術に
より起こる損傷、腫瘍、骨化過剰症、ギプス包帯、松葉づえ、長期の拘束姿勢、
神経への出血、冷気または放射線への暴露、膠原血管病、糖尿病のような代謝疾
患、ライム病やHIVのような感染症、毒素（例えば、エメチン、ヘキソバルビタ
ール、バルビタール、クロロブタノール、スルホンアミド、フェニトイン、ニト
ロフラントイン、ツルニチニチソウ(vinca)アルカロイド、重金属、一酸化炭素
、トリオルトクレシルホスフェート、オルトジニトロフェノール、他の溶媒およ
び産業上の毒物）、自己免疫反応、栄養欠乏、特にビタミンＢ欠乏、および代謝
障害（例えば、甲状腺機能低下、ポルフィリン症、サルコイドーシス、アミロイ
ドーシス、尿毒症、糖尿病）から生じるものがあるが、これらに限らない。
【００１２】 本発明はさらに、末梢ニューロパシーの治療または予防方法を包含し、該方法
は、かる治療が必要な哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療に有効な量の、ビガ
バトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学
的に許容される塩を投与することを含んでなる。
【００１３】 別の実施形態において、本発明は、手根管症候群の治療または予防方法を包含
し、該方法は、かかる治療が必要な哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療に有効
な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンま
たはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる。
【００１４】 本発明はさらに、ギヤン-バレー症候群の治療または予防方法を包含し、該方
法は、かかる治療が必要な哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療に有効な量の、
ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその
薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる。
【００１５】 本発明はまた、薬物もしくはアルコール耽溺性またはその症状の予防、治療ま
たは管理方法を包含し、該方法は、かかる処置が必要な哺乳動物（好ましくはヒ
ト）に、治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まない
S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる
。
【００１６】 本発明はさらに、薬物使用の終了に伴った疼痛および他の症状（すなわち、禁
断症状）の軽減、治療または管理方法を包含し、該方法は、かかる処置が必要な
哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異
性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を投
与することを含んでなる。
【００１７】 別の実施形態において、本発明は、末梢ニューロパシーを患う哺乳動物（好ま
しくはヒト）を治療するための組成物に関し、該組成物は、末梢ニューロパシー
の症状を軽減するのに十分な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含
まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含
んでなる。
【００１８】 本発明はさらに、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まない、S(+)ビ
ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を用いる医薬組成物を包含し、該組
成物はそこに含まれる活性成分を制御放出するように製剤化される。好ましくは
、該組成物は末梢ニューロパシー、薬物耽溺性の予防、治療または管理、ならび
に禁断症状の軽減に適するものである。この制御放出性製剤は本明細書に記載す
る方法において特に有用である。
【００１９】 本発明は、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まない、光学的に純粋
なS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩の単回量剤形を包含し、該
剤形は、経口投与に適する錠剤、カプセル剤または他の単回量剤形中に約0.01〜
１gの活性成分を含んでなる。本発明の単回量剤形は下記のような制御放出性の
剤形であってもよい。
【００２０】 ４．詳細な説明 予期せぬことに、実質的に光学的に純粋なS(+)ビガバトリンまたはその薬学的
に許容される塩は、末梢ニューロパシー(「PN」)、アルコール及び薬物耽溺性ま
たはその症状、またはアルコールまたは薬物の禁断に伴う状態の、予防、治療、
緩和、および/または管理に有効である。さらに、光学的に純粋なS(+)ビガバト
リンは、これらの障害の治療、予防および/または管理のために、ラセミ体のビ
ガバトリンの投与に伴う望ましくない副作用を含む有害作用を減少させるかまた
は防止しながら使用できる。
【００２１】 したがって、１つの態様において、本発明は、実質的にそのR(-)立体異性体を
含まない、治療上有効な量のS(+)ビガバトリン、またはその薬学的に許容される
塩または溶媒和物を哺乳動物に投与することからなる末梢ニューロパシーを治療
する方法に関する。
【００２２】 別の実施形態において、本発明は、圧縮錠剤中に約0.1〜約1gの活性成分を含
む、実質的にそのR(-)立体異性体を含まない、光学的に純粋なS(+)ビガバトリン
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または包接化合物の１回
服用量剤形(single unit dosage form)を含む。この剤形は、手根管症候群およ
びギヤン-バレー症候群のような末梢ニューロパシー、およびアルコールおよび
薬物使用の耽溺性および禁断の症状の治療に特に適している。
【００２３】 本発明の方法および組成物には、ラセミ体ビガバトリンに関連する有害作用を
減少させるまたは防止する利点がある。本発明はまた、従来のPN治療と、コルチ
コステロイドおよび抗生物質のような薬物とを同時にまたは連続的に使用するこ
とを可能とする。さらに、本発明によれば、S(+)ビガバトリンおよび鎮痙薬、た
とえば、これらに限定されるものではないが、フェルバメート、ガバペンチン(g
abapentin)、ラモトリジン、オクスカルバゼピン(oxcarbazepine)、チアガビン(
tiagabine)、トピラメート(topiramate)、ゾニサミド(zonisamide)、カルバマゼ
ピン、フェノバルビタール、フェニトインおよびバルプロ酸を、同時にまたは連
続的に使用することが可能になる。
【００２４】 本発明の医薬組成物はまた、活性成分の徐放または制御放出を可能にするため
に製剤化され得る。これには、たとえば、望まれる放出特性を与えるようなさま
ざまな比率のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲ
ル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフ
ェア等、またはこれらの組み合わせが用いられる。本発明のS(+)ビガバトリン組
成物に使用するために、本明細書に記載されたものを含む当業者に公知の好まし
い制御放出製剤を容易に選択することができる。このように、たとえば、制御放
出用の錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ等のような経口投与に適した一回服用量
剤形が、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】 すべての制御放出医薬品は、制御されない製品により達成されるもの以上の改
善された薬物治療という共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における
最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の薬物を用いて最短の時間で症
状を治療または制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、1)
薬物活性のより長い持続、2) 投与頻度の減少、3) 患者のコンプライアンスの増
大が挙げられる。
【００２６】 ほとんどの制御放出製剤は、即座に望ましい治療効果を与えるような特定量の
薬物を最初に放出し、次いで長時間にわたりこのレベルの治療効果を維持するよ
うな別の量の薬物を少しずつ継続的に放出するように設計される。体内における
この一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝され体から排出される薬
物の量に置き換わるような速度で製剤から放出されなければならない。
【００２７】 活性成分の制御放出は、さまざまなインデューサー、たとえば、pH、温度、酵
素、水、または他の生理的条件あるいは化合物によって刺激され得る。ここで、
本発明における「制御放出成分」という用語を、ポリマー、ポリマーマトリック
ス、ゲル、透過性膜、リポソーム、マイクロスフェア等、またはこれらの組み合
わせのような１つまたは複数の化合物で、医薬組成物中の活性成分（たとえば、
S(+)ビガバトリン）の制御放出を促進するものであると定義する。
【００２８】 さらに本発明は、S(+)ビガバトリンを、中枢神経系(「CNS」)興奮薬および抑
制薬、たとえば、アルコールおよび鎮静薬、および純粋な興奮薬または抑制薬で
はないと考えられているがCNSに作用する他の薬物、たとえば、バルビツレート
、幻覚発動薬、およびマリファナの使用の禁断に伴う症状の予防および治療に使
用することを含む。本発明の一つの実施形態は、実質的にそのR(-)立体異性体を
含まない、治療上有効な量のS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩
を上記のような禁断症状の治療のために哺乳動物に投与することに関する。
【００２９】 本発明はまた、S(+)ビガバトリンを薬物およびアルコールへの身体依存の発生
および進行を予防、治療または管理するために使用することを含む。１つの実施
形態において、実質的にそのR(-)立体異性体を含まない、治療上有効な量のS(+)
ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の上記の依存の治療
のために患者に投与する。
【００３０】 さらに本発明は、S(+)ビガバトリンを標準的な解毒法と組み合わせて、哺乳動
物における薬物禁断症状を予防または治療するために使用することを含む。本発
明の１つの実施形態において、実質的にR(-)立体異性体を含まない、S(+)ビガバ
トリンまたはその薬学的に許容される塩を、解毒法の前、間、および/または後
に投与する。薬物禁断の症状には、抑うつ；痛み；発熱；不安(restlessness)；
流涙；鼻漏；制御できないあくび；発汗；立毛；安眠できない(restless sleep)
；散瞳；攣縮および筋痙縮；背、腹および脚の激しい疼痛；腹部および筋の痙攀
；のぼせおよびcold flash；不眠；悪心、嘔吐、下痢；コリーザおよびひどいく
しゃみ；および、体温、血圧、呼吸速度および心拍数の増加が含まれるが、これ
らに限定されない（以下では単独でまたは組み合わせて、「禁断状態」、「禁断
症状」、「薬物禁断に伴う状態」、または「禁断」と呼ぶ）。
【００３１】 本明細書において用いられる「禁断状態」、「禁断症状」、「薬物禁断に伴う
状態」、および「禁断」の用語は、アルコールまたは薬物耽溺性の禁断の間に起
こる上に列挙したような症状および障害を意味する。
【００３２】 さらに本発明は、S(+)ビガバトリンを標準的な解毒法と組み合わせて、哺乳動
物におけるアルコール禁断症状を予防または治療するために使用することを含む
。本発明の１つの実施形態において、実質的にR(-)立体異性体を含まない、S(+)
ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を、解毒法の前、間、および/ま
たは後に投与する。アルコールの大量消費者は耐性を獲得しており、アルコール
に対する依存の状態にある。アルコールの禁断は薬物の禁断ほど厳しくないが、
多くの同様の症状を含む。アルコール禁断の症状には、薬物の渇望、震え、被刺
激性、悪心、睡眠妨害、頻脈、高血圧、発汗、知覚のゆがみ、および発作が含ま
れるが、これらに限定されない。さらに、たとえば、栄養失調、感染、または電
解質平衡異常のような他の健康上の問題と複合すると、振せん譫妄症候群になり
やすい。振せん譫妄は、激しい動揺、錯乱、幻覚、発熱、多汗、頻脈、悪心、下
痢、および瞳孔拡大を特徴とする。
【００３３】 本発明はまた、S(+)ビガバトリンを他の薬理活性化合物、たとえば、抗うつ薬
、好ましくは三環系抗うつ薬と組み合わせて使用することを含む。抗うつ化合物
の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン
、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチ
リン、およびプロトリプチリンのような三環系抗うつ薬；フルオキセチン、フル
ボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシンのようなセ
ロトニン再取り込み阻害剤；ビュープロピオン、ネファゾドン、およびトラゾド
ンのような非典型的な抗うつ薬；およびフェネルジン、トラニルシプロミン、お
よびセルジリンのような他のモノアミンオキシダーゼ阻害剤、または上記の化合
物の異性体が含まれるがこれらに限定されない。これらは単独でまたは組み合わ
せて用いられる。
【００３４】 本明細書で用いられる、「有害作用」および「有害副作用」という用語は、過
剰活性、動揺、睡気、傾眠、疲労、めまい感(dizziness)、被刺激性、鎮静、体
重増加、食欲増進、不眠、悪心および嘔吐、運動失調、食欲減退、頭痛、めまい
(vertigo)、および精神病を含むが、これらに限定されない。
【００３５】 「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」という用語は
、薬学的に許容される無毒な酸または塩基、たとえば、無機酸および塩基；有機
酸および塩基；溶媒和物；水和物：およびそれらの包接化合物から調製された塩
を指す。本発明の化合物は酸性部分および塩基性部分の両方を有するので、塩は
薬学的に許容される無毒の酸または塩基から調製することができる。好ましい無
機塩基の例としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カ
リウム、ナトリウム、および亜鉛から作られた金属塩が含まれる。適当な有機塩
基は、たとえば、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン (N-メチルグルカミン）
、リシンおよびプロカインから選択される。別の実施形態において、S(+)ビガバ
トリンは、遊離酸または遊離塩基として投与される。
【００３６】 本明細書で用いられる「ラセミ体」という用語は、化合物のS(+)およびR(-)立
体異性体の混合物で、S(+)およびR(-)立体異性体がおよそ１：１の比で存在する
ものを意味する。
【００３７】 本明細書で用いられる「実質的に光学的に純粋な」、「光学的に純粋な」およ
び「光学的に純粋な立体異性体」という用語は、組成物が所望の立体異性体を重
量で約90%以上、好ましくは重量で約95%以上、最も好ましくは重量で約99%以上
含むことを意味する。上記のパーセントはビガバトリンの総重量に基づいている
。言葉を換えると、「実質的に含まない」は、望ましくない立体異性体が、約10
重量%未満、好ましくは約5重量%未満、より好ましくは約1重量%未満であること
を意味する。
【００３８】 本明細書で用いられる「末梢ニューロパシー」という用語は、少なくとも１つ
の神経の損傷または病気から生じる知覚の消失、筋の脱力および萎縮、深部腱反
射の減少、血管運動症状またはこれらの組み合わせを特徴とする障害であると定
義される。本明細書において用いる場合、末梢ニューロパシーは手根管症候群、
ギヤン-バレー症候群、および関連する障害を含む。
【００３９】 本明細書において用いられる「治療上有効な量のS(+)ビガバトリン」という用
語は、末梢ニューロパシー、アルコール耽溺性、薬物耽溺性、アルコール禁断、
薬物禁断、または関連する障害の治療、管理、または予防に治療上の利益を与え
るような量の、実質的にそのR(-)立体異性体を含まない、光学的に純粋なS(+)ビ
ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を意味する。
【００４０】 実質的に純粋なS(+)ビガバトリンは、ビガバトリンのラセミ混合物から得られ
、ビガバトリンのラセミ混合物の化学合成は米国特許第3,960,927号および第5,3
80,936号に記載される方法によって実施することができる。これらの文献の開示
を参照により本明細書に組み入れる。
【００４１】 ビガバトリンのS(+)立体異性体は、ガスクロマトグラフィー、カラムクロマト
グラフィー、またはHPLCのようなキラル分離によってそのラセミ混合物から得る
ことができる。ビガバトリンのS(+)立体異性体はまた、通常の方法を用いて、た
とえば光学活性な分割酸からの立体異性体の分割によりそのラセミ混合物から得
ることができる。たとえば、Jacques, J.ら、「エナンチオマー、ラセミ化合物
および分割」(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Wiley-Interscience,
New York, 1981); Wilen, S.H.ら、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L
. 「炭素化合物の立体化学」(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-H
ill, NY, 1962); Wilen, S. H. 「分割試薬および光学分割一覧」(Tables of Re
solving Agents and Optical Resolutions) p. 268 (E. L. Eliel編、Univ. of
Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。さらに、光学的に
純粋なS(+)ビガバトリンは酵素的生体触媒分割によってラセミ混合物から調製す
ることができる。たとえば、米国特許第5,316,944号を参照されたい。この文献
の開示を参照により本明細書に組み入れる。
【００４２】 上記のような分離技術に加えて、S(+)ビガバトリンは当業者に公知の方法論を
用いた立体特異的合成により合成することができる。キラル合成は高いエナンチ
オ純度を有する生成物を与える。しかしながら、いくつかの場合において生成物
のエナンチオ純度は満足できる程高くない。キラル合成によって得られたS(+)ビ
ガバトリンのエナンチオ純度をさらに増すために上記の分離法を用いることがで
きることは当業者に理解されるであろう。
【００４３】 本明細書に記載したような末梢ニューロパシー、薬物耽溺性、アルコール耽溺
性、薬物禁断、およびアルコール禁断の急性または慢性の管理におけるS(+)ビガ
バトリンの予防的または治療的な用量の程度は、治療されるべき状態の深刻さお
よび投与経路によって変化する。用量およびおそらく投与頻度はまた、年齢、体
重および個々の患者の応答によって変化する。好適な投与計画は、当業者がこれ
らのファクターを適正に考慮して容易に選択することができる。一般的に、本明
細書に記載された状態に対するS(+)ビガバトリンの１日あたりの用量の範囲は、
約0.01g〜約4.5gで、これを１回でまたは分割して投与する。好ましくは、１日
あたりの用量の範囲は、約0.05g〜約4.0gの間であり、これを１回でまたは分割
して投与し、最も好ましくは、約0.1g〜約3.0gの間であって、これを１回でまた
は分割して投与する。子供に対する１日あたりの最大の投与量は、好ましくは約
150mg/kgである。成人に対しても子供に対してもこの用量を１日１回〜４回で投
与することが好ましい。
【００４４】 成人の患者を管理する場合、治療は比較的低い用量、たとえば、好ましくは１
日あたり約0.1g〜約1gの用量で開始し、患者の全体的な応答に応じて、推奨され
る１日あたりの用量になるまで、またはそれ以上になるまで、１日あたり約0.01
gずつ増加させる。本発明の方法を子供を治療するために用いる場合は、開始時
の１日あたりの用量は40mg/kgを超えないことが推奨される。これを適当な間隔
で１日あたりの推奨される用量になるまで増加させる。さらに、65歳以上の患者
には、最初は低用量を与え、個々の応答および血液レベルに基づいてその用量を
タイトレートすることが推奨される。当業者に明らかないくつかのケースではこ
れらの範囲以外の投与量を用いる必要もあり得る。さらに、臨床医または治療に
当たる医師は個々の患者の応答に応じて、いかに、およびいつ治療を中断、調節
、または終了するかを判断できることに言及しておく。
【００４５】 患者に有効量のS(+)ビガバトリンを与えるためにいかなる好ましい投与経路を
用いてもよい。たとえば、経口、直腸、鼻、非経口（皮下、筋内、静脈内）、舌
下、口腔内、粘膜、経皮等の投与の型が用いられる。剤形には、錠剤、トローチ
、口中錠、分散剤、懸濁液、坐剤、溶液、カプセル、軟ゼラチンカプセル剤、パ
ッチ等が含まれる。本発明の一つの態様において、経口投与されるS(+)ビガバト
リンの組成物は、制御放出製剤として製造してもよい。
【００４６】 本発明で用いるための医薬組成物は、活性成分として光学的に純粋なS(+)ビガ
バトリンまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含み、さらに、薬学
的に許容される担体、および必要に応じて他の治療用の成分を含んでいてもよい
。
【００４７】 本発明の組成物は懸濁液、溶液およびエリキシル、エアロゾルの形で製造する
ことができ、経口用固体製剤が経口用液体製剤よりも好ましい場合の経口用固体
製剤（粉末、カプセル、および錠剤）において、デンプン、糖、微晶質セルロー
ス、希釈剤、粒状化剤、滑沢剤、結合剤、分解剤等のような担体を含むことがで
きる。好ましい経口用固体製剤はカプセルである。最も好ましい経口用固体製剤
は錠剤である。
【００４８】 その投与の容易さのため、錠剤とカプセルはほとんどの有利な経口用単位剤形
を代表するものであり、その場合、固体の製剤用担体を用いる。必要ならば、錠
剤を標準的な水性または非水性の技術を用いてコーティングしてもよく、また、
当業者に公知の技術を用いて制御放出用に製剤化してもよい。好ましい制御放出
製剤はカプセルまたは錠剤である。
【００４９】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれがあらかじめ決定された量
の活性成分を、粉末または顆粒として、または水性液体、非水性液体、水中油型
乳剤または油中水型乳剤中の溶液または懸濁液として含む、カプセル、カシェ剤
、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、またはエアロゾルスプレーのような分離した医
薬単位剤形として提供される。このような組成物は、いかなる薬剤学的方法によ
って調製されてもよいが、すべての方法は、活性成分と、１つ以上の必要な成分
を構成する担体を混ぜ合わせる工程を含んでなる。一般的に、組成物は、活性成
分を液体の担体または細かく分割された固体の担体または両方と均一且つ緊密に
混合した後、必要ならば製品を望まれる形に形作ることによって調製される。
【００５０】 たとえば、錠剤は、必要に応じて１以上の付属的な成分を加えて圧縮または成
形によって調製される。圧縮錠剤は、必要に応じて１以上の結合剤、充填剤、滑
沢剤、不活性希釈剤、または表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または
顆粒のような流動性のある形の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調
製される。成形錠剤は不活性な液体希釈剤によって湿らせた粉末状の化合物の混
合物、および必要に応じて１以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、不活性希釈剤、ま
たは表面活性剤または分散剤の混合物を適当な機械で成型することにより作られ
る。
【００５１】 本発明に使用するための光学的に純粋なS(+)ビガバトリンは、当業者に公知の
従来の方法を用いて、軟ゼラチンカプセル剤に入れた医薬組成物として製剤化す
ることができる。たとえば、Ebert, Pharm. Tech, 1(5):44-50(1977)を参照され
たい。軟ゼラチンカプセル剤は、軟らかい球状のゼラチン殻を有し、これは、ゼ
ラチンが可塑剤、たとえばグリセリン、ソルビトール、または類似のポリオール
の添加によって可塑化されている硬ゼラチンカプセルのそれよりもいくらか厚い
。カプセル殻の硬さは、用いるゼラチンのタイプおよび可塑剤および水の量を変
えることによって変化する。軟ゼラチン殻は、カビの成長を防ぐために、メチル
およびプロピルパラベンおよびソルビン酸のような保存剤を含んでもよい。活性
成分は、液体の媒体または担体、たとえば、植物または鉱物油、ポリエチレング
リコールおよびプロピレングリコールのようなグリコール、トリグリセリド、ポ
リソルベートのような界面活性剤、またはこれらの組み合わせに溶解または懸濁
される。
【００５２】 望ましくは、錠剤、カプセル、カシェ剤、または軟ゼラチンカプセル剤のよう
なそれぞれの単位剤形は、約0.01g〜約1gの活性成分を含有し、好ましくは約0.0
25g〜約0.9gの活性成分、より好ましくは約0.5g〜約0.8gの活性成分を含有する
。
【００５３】 本発明に使用するための光学的に純粋なS(+)ビガバトリンはまた、注入（皮下
、筋内、または静脈内）による非経口投与用に製剤化してもよく、複数回量容器
またはアンプルのような単位剤形に調剤してもよい。非経口投与のためのS(+)ビ
ガバトリン組成物は、水性または油性媒体中の懸濁液、溶液、乳液等の形であっ
てよく、活性成分に加えて、１以上の製剤用試薬、たとえば、分散剤、懸濁剤、
安定剤、保存剤等を含有してよい。
【００５４】 上記の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物はまた、米国特許第3,845,770
号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,
533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,6
39,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載される制御放出手段およ
び/または送達装置によって投与することもできる。これらの文献の記載を参照
により本明細書に組み入れる。
【００５５】 本発明の制御放出製剤は、治療上の利益を与えるのに十分な時間にわたって、
実質的に一定の薬理活性を維持するために必要な速度でS(+)ビガバトリンを放出
することができる。S(+)ビガバトリンは、液体の剤形による制御放出医薬組成物
（米国特許第5,674,533号）、胃抵抗性錠剤を用いた活性薬物の制御放出（米国
特許第5,059,595号）、液体蓄積経皮パッチ（米国特許第5,591,767号）、膨潤性
ポリマーからなる制御放出薬物送達装置（米国特許第5,120,548号）、ガングリ
オシド-リポソームビヒクルによってトラップされる栄養因子を含む制御放出製
剤（米国特許第5,073,543号）、疎水性アクリルポリマーの水性分散物に由来す
るコーティングを有する安定な固体の制御放出製剤（米国特許第5,639,476号）
、活性成分を含む制御放出粉末（米国特許第5,354,566号）、駆虫組成物を放出
する高分子微粒子（米国特許第5,733,566号）を含むがこれらに限定されない、
さまざまな制御放出製剤に調製することができる。
【００５６】 ある実施形態では、制御放出成分は、体内の水性環境、pH、温度、または酵素
に曝されることによって誘導される生分解性である。
【００５７】 別の実施形態では、制御放出成分は、患者に投与した後に膨潤し、S(+)ビガバ
トリンを放出するに十分な大きさの多孔性の開口を形成し得る。
【００５８】 別の実施形態では、被覆したビーズまたは顆粒を使用することにより制御放出
を達成してもよい。アセトンとアルコールの混合物のような非水性溶媒中のS(+)
ビガバトリンの溶液で、糖質とデンプンの組合わせからなる、小型で不活性な種
またはビーズのような顆粒を被覆する。これらの顆粒は、蜜蝋のような脂質物質
またはエチルセルロースのようなセルロース系の物質で被覆してもよい。被膜の
厚さおよび被覆に用いる物質の種類の変動は、体液が被膜を透過してS(+)ビガバ
トリンを溶かすことが可能な速度を反映する。薬物顆粒の被覆の厚さをいろいろ
変えて、S(+)ビガバトリンの制御放出をもたらすのが好ましい。別の実施形態に
おいて、薬物顆粒の一部をS(+)ビガバトリン単独で被覆し、一方、薬物顆粒の残
部をS(+)ビガバトリンおよび脂質物質で被覆する。脂質物質で被覆しない薬物顆
粒は薬物の初期用量をもたらすが、脂質物質で被覆した薬物顆粒はS(+)ビガバト
リンの制御放出をもたらす。
【００５９】 別の実施形態において、S(+)ビガバトリンのマイクロカプセル化は制御放出用
途に用いられる。極めて微小なサイズの粒子は、S(+)ビガバトリン周囲に「壁」
材の薄い被膜を形成することができる。壁形成物質としては、限定されるもので
はないが、ゼラチンおよびポリビニルアルコール、エチルセルロース、ポリ塩化
ビニルなどの合成ポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、
アラビアゴムのような添加物を用い、壁形成材を濃縮して小さな液滴とし、封入
される薬物の周囲にフィルムまたは被膜を形成することができる。
【００６０】 別の実施形態においては、ゾル−ゲルを用い、S(+)ビガバトリンを室温で固体
であるゾル−ゲルマトリックス中に配合してもよい。このマトリックスは、ゾル
−ゲルマトリックスのゲル形成を誘導するために十分高い体温を有する患者、好
ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトに埋植し、それによって患者体内へS(+)
ビガバトリンを放出する。
【００６１】 別の実施形態においては、薬物を不活性プラスチックマトリックス中に包埋し
てもよい。S(+)ビガバトリンを、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリ
レート、またはそれらの混合物などの不活性プラスチック物質とともに造粒し、
この顆粒を打錠する。S(+)ビガバトリンは、体液により浸出することによって不
活性プラスチックマトリックスからゆっくりと放出される。
【００６２】 別の実施形態においては、反復作用製剤が連続的にS(+)ビガバトリンの2回の
全用量を放出する。この方法は、錠剤の外殻からS(+)ビガバトリンの１回目の用
量を放出し、２回目の用量を透過の遅い隔壁被膜によって外殻から分離された錠
剤内部の核から放出する特殊な錠剤を利用する。
【００６３】 さらに、制御放出投与形の製剤化のため、当業者に公知の好適な方法のいずれ
かを本発明に使用し得る。
【００６４】 本発明は、本発明の化合物および組成物の製造、ならびにそれらの有用性を詳
細に記載する以下の実施例を参照することによってさらに明確になる。当業者な
らば、材料および方法の両方の数多くの改変が、本発明の目的および利益から逸
脱することなく実施されることが明らかであろう。
【００６５】実施例 5.1 実施例1：効力および特異性 GABA-Tの有効な不可逆的阻害剤としてのR(-)ビガバトリンおよびラセミ体のビ
ガバトリンと比較したときの、光学的に純粋なS(+)ビガバトリンの相対的効力お
よび特異性は薬理学的研究によって決定できる。この酵素の阻害活性の結果とし
て、該化合物は抑制性神経伝達物質GABAの濃度の相対的な増加をもたらす。該化
合物の相対的特異性は大脳ニューロンおよびグリア細胞GABA-Tに対して決定され
得る。
【００６６】 そうでなければGABA-Tによるアミノ酸転移が重要な大脳GABAの異化経路である
ので、S(+)ビガバトリンによるGABA-Tの不可逆的阻害が脳全体の脳GABAレベルの
上昇をもたらす。しかしながら、グリア細胞GABA-Tは、おそらく薬物をグリア細
胞に取り込むシステムを欠いているためにS(+)ビガバトリン感受性が低い。従っ
て、薬物は、大脳ニューロンのシナプスから放出されるGABAの量に優先的に作用
する。Rogawski, M.A.ら, Pharm. Rev., 42(3):223-286(1990); Jung, M.T.ら,
J. Neurochem. 29:797-802(1977); Abdul-Ghani, A.S.ら, Biochem. Pharm. 30:
1203-1209(1981); Larsson, O.M.ら, Neuropharm. 25:617-625(1986)。
【００６７】 試験系は2つの異なるタイプの大脳細胞、a)15日齢のマウス胎児の大脳皮質培
養物由来のGABA作動性ニューロンの特性をもつ大脳ニューロン、およびb)新生マ
ウスの皮質組織の培養によって得られた星状細胞を用いる細胞培養技術に基づく
。Gram, L.ら, Brit. J. Clin. Pharm. 27,(増補1):13S-18S(1989)を参照。ラセ
ミ体ビガバトリンおよびその立体異性体を37℃で10分間の組織培養物とともにイ
ンキュベートしてもよいし、あるいは全インキュベーション期間を通じて細胞培
養物とともに化合物を存在させてもよい。それらのモル濃度の関数として、S(+)
ビガバトリン、R(-)ビガバトリンおよびラセミ体ビガバトリンについて、それら
がニューロンGABA-Tおよびグリア細胞GABA-T双方の製造を阻害する能力を比較す
ればよい。これらの薬物は適当なGABA-Tの酵素活性を50%阻害する濃度(IC50)で
比較すればよい。さらに、薬物の濃度を、それらが細胞含量および神経伝達物質
GABAの双方を増加させる能力について比較してもよい。（前述の参考文献、およ
びGram, L.ら, Brit. J. Clin. Pharm. 27,(増補1):13S-18S(1989)を参照）。
【００６８】 5.2 実施例2：経口用製剤 有効成分であるS(+)ビガバトリンを好適なふるいでふるい分けし、均質の混合
物が形成するまでラクトースと混合する。好適な容量の水を加え、粉末を顆粒に
する。乾燥した後、顆粒をふるいにかけ残りの賦形剤と混合する。次いで得られ
た顆粒を圧縮して所望の形状の錠剤にする。賦形剤対する有効成分の比率または
圧縮重にを変えることによって、他の強度の錠剤を製造しうる。
【００６９】 5.3 実施例3：制御放出製剤−S(+)ビガバトリンで被覆したビーズ S(+)ビガバトリンとHPMC(Opadry(登録商標) Clear Y-5-7095)との懸濁液は、6
0℃の流入温度でWursterインサートを用いて流動床乾燥器の中で18/20 Nupariel
メッシュビーズに塗布し得る。次いで、保護被膜として、5%重量増で薬物を添加
した後に、Opadry(登録商標) Lavender YS-1-4729 HMPC Baseの被膜懸濁液を塗
布する。
【００７０】 被覆工程が完了した後、S(+)ビガバトリンビーズをRS対RLが90:10の比のEudra
git(登録商標) RS 30DとEudragit(登録商標) RL 30Dとの遅延被覆混合物を用い
て、5%重量増のレベルで被覆する。このEudragit(登録商標) RS 30DとEudragit(
登録商標) RL 30Dとの混合物を、タルク（付着防止剤として加えた）およびクエ
ン酸トリエチル（可塑剤）とともに塗布するのは、Wursterインサート内の流入
温度35℃で行われる。
【００７１】 得られるS(+)ビガバトリンビーズに、Opadry(登録商標) Lavender YS-1-4729
の最終オーバ−コートを5%重量増のレベルで施し、45℃の乾燥器中で2日間、ペ
パーライン皿の上で硬化させる。硬化工程が完了した後、S(+)ビガバトリンビー
ズを0.5gのS(+)ビガバトリン強度でゼラチンカプセルに充填する。本実施例およ
び以下の実施例に使用するすべてのOpadry(登録商標)製品は、Colorcon, West P
oint, PAから入手できる。本実施例および以下の実施例に使用するすべてのEudr
agit(登録商標)製品は、Rohm Pharmaから入手できる。最終組成を下記の表2に示
す。
【００７２】 5.4 実施例4：制御放出製剤−S(+)ビガバトリンおよびアクリルポリマーの被覆 S(+)ビガバトリンを水に溶かし、Opadry(登録商標) Y-5-1442、ライトピンク
を加え、約1時間混合することによってS(+)ビガバトリンビーズを製造すると20
重量%の懸濁液が得られる。Wursterインサートを用いて、この懸濁液をNupariel
18/20メッシュビーズに噴霧する。
【００７３】 添加したS(+)ビガバトリンビーズをWursterインサートを用いて被覆すると、O
padry(登録商標) Light Pinkの5%重量増の保護被膜が形成される。次いで、RS対
RLが90:10の比のEudragit(登録商標) RS 30DとEudragit(登録商標) RL 30Dとの
被覆混合物を用い、5%重量増で被覆することによって、遅延被膜をS(+)ビガバト
リンビーズに塗る。さらに、クエン酸トリエチル（可塑剤）およびタルク（付着
防止剤）もまた、Eudragit懸濁液に含まれている。Wursterインサートを用いて
被覆懸濁液を塗布する。
【００７４】 遅延被膜を塗布した後、S(+)ビガバトリンビーズをWursterインサートを用い
て5%重量増でOpadry(登録商標) Light Pinkの最終被覆を与え、45℃の乾燥器中
で2日間で硬化する。その後硬化したビーズを0.05gのS(+)ビガバトリン強度でゼ
ラチンカプセルに充填する。完全な組成を下記の表3に示す。
【００７５】 5.5 実施例5：S(+)ビガバトリン微顆粒の製造 80重量%のS(+)ビガバトリン、10重量%のポリビニルピロリドン(PVP K30)、お
よび10重量%の450メッシュのラクトースの混合物を500mLの水で湿らせ、10分間
ミキサー造粒機中で混合すればよい。ポリエチレングリコール(PEG 6000)の5重
量%溶液を、水溶液として2バールの圧力で0.8mmのノズルを用いて25mL/分の速度
で攪拌されている混合物に加える。浸潤工程の間、ミキサーの速度は175rpmであ
り、ミルの速度は3000rpmである。浸潤後、ミキサーおよびミルの速度を15分間
一定速度に保つことによって、混練工程および丸め工程を行う。得られた微顆粒
を人工換気インキュベーター中で乾燥させ、粒径分布が90μmからの範囲にあっ
て回転楕円体の形状をした微顆粒が得られるまで225メッシュ/cm2のふるいにか
ける。
【００７６】 5.6 実施例6：微顆粒の被覆 A.第1被膜層 実施例5に従い製造した2kgの微細顆粒を、40℃〜45℃の温度に加熱した空気を
40m3/時間の速度で吹き込みながらGlatt GPCG3(Glad, GmbH, Buizen Lorrach, G
ermany)流動装置中で1分間攪拌する。顆粒に、2バールの圧力でおよび以下の重
量パーセント組成を有する400mLの溶液を10〜13g/分の速度で噴霧した。
【００７７】 B.第2被膜層（ワックス） 以下の重量パーセント組成を有する溶液を製造した。
【００７８】 1.15gのこの溶液を、実施例6の第A節に記載した第1層で前もって被覆した2kg
の微顆粒に塗布すればよい。この場合には実施例6の第A節と同一の操作条件を使
用する。場合により、実施例6の第A節に記載したビーズ上にさらなる層を被覆し
てもよい。
【００７９】 5.7 実施例7：S(+)ビガバトリンの経口用液体製剤 実施例5の記載通りに製造して実施例6の記載のように3連続層で被覆した微顆
粒を最終的に12.5重量%の割合で加え、6.2重量%の微結晶性セルロース、0.8重量
%のカルボキシメチルセルロースナトリウム、0.5重量%のクエン酸ナトリウム、0
.8重量%のクエン酸、0.2重量%のメチルパラベン、0.05重量%のプロピルパラベン
、2重量%のトラガカント、0.05重量%のSpan 20界面活性剤、0.2重量%のジメチル
ポリシロキサン、0.01重量%のグリカミル、0.25重量%のオレンジ−グレープフル
ーツ香料、および100%まで粉末糖を含有する混合物とする。80gの水を33gのこの
懸濁液に加えると30mg/mL S(+)ビガバトリンを含有する懸濁液が得られる。
【００８０】 特定の実施形態に関して本発明を説明したが、特許請求の範囲において明示し
た本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変がなされ
ることは、当業者には明白である。かかる改変もまた、添付した特許請求の範囲
の範囲内にあるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/137 Ａ６１Ｋ 31/137 31/138 31/138 31/15 31/15 31/38 31/38 31/4525 31/4525 31/496 31/496 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 25/02 Ａ６１Ｐ 25/02 25/24 25/24 25/32 25/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 イェール、ウィリアム、イー． アメリカ合衆国 01460 マサチューセッ ツ州、リトルトン、エルニーズ ドライブ 20 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA56 AA67 BB01 BB02 BB05 BB31 CC01 FF31 4C086 AA01 AA02 BB01 BC21 BC32 BC60 BC76 CB05 GA12 MA01 MA02 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA63 NA14 ZA12 ZA20 ZC54 4C206 AA01 AA02 FA07 FA09 FA27 FA29 FA44 HA03 KA01 KA03 KA05 KA06 MA01 MA02 MA04 MA55 MA57 MA72 MA75 MA80 MA83 NA14 ZA12 ZA20 ZC54

Claims (87)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物における末梢ニューロパシーの治療または予防方法
    であって、かかる治療が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の、ビガバトリンの
    R(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容さ
    れる塩を投与することを含んでなる、上記方法。
  2. 【請求項２】 S(+)ビガバトリンを非経口的、経口的、経皮的、局所的、直
    腸、または舌下に投与する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 S(+)ビガバトリンを経口的に投与する、請求項２記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 投与量が約0.01〜4.5gである、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 投与量が約0.025〜4.0gである、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 投与量が約0.05〜3.0gである、請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 S(+)ビガバトリンを軟ゼラチンカプセル剤として投与する、
    請求項２記載の方法。
  8. 【請求項８】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される
    塩の量がビガバトリン全量の約90重量％を超える、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される
    塩の量がビガバトリン全量の約99重量％を超える、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を製薬上許容される担体と共に投与
    する、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を錠剤として投与する、請求項１記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩をカプセル剤として投与する、請求
    項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を制御放出剤形で投与する、請求項
    １記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物における手根管症候群の治療または予防方法であ
    って、かかる治療が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)
    立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される
    塩を投与することを含んでなる、上記方法。
  16. 【請求項１６】 S(+)ビガバトリンを非経口的、経口的、経皮的、局所的、
    直腸、または舌下に投与する、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 S(+)ビガバトリンを経口的に投与する、請求項１６記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 投与量が約0.01〜4.5gである、請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 投与量が約0.025〜4.0gである、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 投与量が約0.05〜3.0gである、請求項１８記載の方法。
  21. 【請求項２１】 S(+)ビガバトリンを軟ゼラチンカプセル剤として投与する
    、請求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約90重量％を超える、請求項１５記載の方法。
  23. 【請求項２３】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約99重量％を超える、請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を製薬上許容される担体と共に投与
    する、請求項１５記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を錠剤として投与する、請求項１５
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩をカプセル剤として投与する、請求
    項１５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を制御放出剤形で投与する、請求項
    １５記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記哺乳動物がヒトである、請求項１５記載の方法。
  29. 【請求項２９】 哺乳動物におけるギヤン-バレー症候群の治療または予防
    方法であって、かかる治療が必要な哺乳動物に、治療に有効な量の、ビガバトリ
    ンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許
    容される塩を投与することを含んでなる、上記方法。
  30. 【請求項３０】 S(+)ビガバトリンを非経口的、経口的、経皮的、局所的、
    直腸、または舌下に投与する、請求項２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 S(+)ビガバトリンを経口的に投与する、請求項３１記載の
    方法。
  32. 【請求項３２】 投与量が約0.01〜4.5gである、請求項２９記載の方法。
  33. 【請求項３３】 投与量が約0.025〜4.0gである、請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 投与量が約0.05〜3.0gである、請求項３２記載の方法。
  35. 【請求項３５】 S(+)ビガバトリンを軟ゼラチンカプセル剤として投与する
    、請求項２９記載の方法。
  36. 【請求項３６】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約90重量％を超える、請求項２９記載の方法。
  37. 【請求項３７】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約99重量％を超える、請求項３６記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を製薬上許容される担体と共に投与
    する、請求項２９記載の方法。
  39. 【請求項３９】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を錠剤として投与する、請求項２９
    記載の方法。
  40. 【請求項４０】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩をカプセル剤として投与する、請求
    項２９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を制御放出剤形で投与する、請求項
    ２９記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記哺乳動物がヒトである、請求項２９記載の方法。
  43. 【請求項４３】 哺乳動物における薬物もしくはアルコール耽溺性またはそ
    の症状の予防、治療または管理方法であって、かかる処置が必要な哺乳動物に、
    治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガ
    バトリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、上記方
    法。
  44. 【請求項４４】 S(+)ビガバトリンを非経口的、経口的、経皮的、局所的、
    直腸、または舌下に投与する、請求項４３記載の方法。
  45. 【請求項４５】 S(+)ビガバトリンを経口的に投与する、請求項４４記載の
    方法。
  46. 【請求項４６】 投与量が約0.01〜4.5gである、請求項４３記載の方法。
  47. 【請求項４７】 投与量が約0.025〜4.0gである、請求項４６記載の方法。
  48. 【請求項４８】 投与量が約0.05〜3.0gである、請求項４７記載の方法。
  49. 【請求項４９】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約90重量％を超える、請求項４３記載の方法。
  50. 【請求項５０】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約99重量％を超える、請求項４９記載の方法。
  51. 【請求項５１】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を製薬
    上許容される担体と共に投与する、請求項４３記載の方法。
  52. 【請求項５２】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を軟ゼ
    ラチンカプセル剤として投与する、請求項４３記載の方法。
  53. 【請求項５３】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を錠剤
    として投与する、請求項４３記載の方法。
  54. 【請求項５４】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩をカプ
    セル剤として投与する、請求項４３記載の方法。
  55. 【請求項５５】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を制御放出剤形で投与する、請求項
    ４３記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記哺乳動物がヒトである、請求項４３記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記哺乳動物を抗うつ薬で治療することをさらに含む、請
    求項４３記載の方法。
  58. 【請求項５８】 抗うつ薬が三環式抗うつ薬である、請求項５７記載の方法
    。
  59. 【請求項５９】 三環式抗うつ薬がアミトリプチリン、クロミプラミン、ド
    キセピン、イミプラミン、(+)-イミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マ
    プロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンからなる群より選択さ
    れる、請求項５８記載の方法。
  60. 【請求項６０】 抗うつ薬が(±)-フルオキセチン、フルボキサミン、パロ
    キセチン、セルトラリン、(±)-ベンラファキシン、ビュープロピオン、ネファ
    ゾドン、トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミン、および(-)-セレジリ
    ンからなる群より選択される、請求項５７記載の方法。
  61. 【請求項６１】 哺乳動物における薬物もしくはアルコール禁断またはその
    症状の予防、治療または管理方法であって、かかる療法が必要な哺乳動物に、治
    療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビガバ
    トリンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、上記方法
    。
  62. 【請求項６２】 S(+)ビガバトリンを非経口的、経口的、経皮的、局所的、
    直腸、または舌下に投与する、請求項６１記載の方法。
  63. 【請求項６３】 S(+)ビガバトリンを経口的に投与する、請求項６２記載の
    方法。
  64. 【請求項６４】 投与量が約0.01〜4.5gである、請求項６１記載の方法。
  65. 【請求項６５】 投与量が約0.025〜4.0gである、請求項６４記載の方法。
  66. 【請求項６６】 投与量が約0.05〜3.0gである、請求項６５記載の方法。
  67. 【請求項６７】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約90重量％を超える、請求項６１記載の方法。
  68. 【請求項６８】 投与されるS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容され
    る塩の量がビガバトリン全量の約99重量％を超える、請求項６７記載の方法。
  69. 【請求項６９】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を製薬
    上許容される担体と共に投与する、請求項６１記載の方法。
  70. 【請求項７０】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を軟ゼ
    ラチンカプセル剤として投与する、請求項６１記載の方法。
  71. 【請求項７１】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を錠剤
    として投与する、請求項６１記載の方法。
  72. 【請求項７２】 S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩をカプ
    セル剤として投与する、請求項６１記載の方法。
  73. 【請求項７３】 ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まないS(+)ビ
    ガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を制御放出剤形で投与する、請求項
    ６１記載の方法。
  74. 【請求項７４】 前記哺乳動物がヒトである、請求項６１記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記哺乳動物を抗うつ薬で治療することをさらに含む、請
    求項６１記載の方法。
  76. 【請求項７６】 抗うつ薬が三環式抗うつ薬である、請求項６１記載の方法
    。
  77. 【請求項７７】 三環式抗うつ薬がアミトリプチリン、クロミプラミン、ド
    キセピン、イミプラミン、(+)-イミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マ
    プロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンからなる群より選択さ
    れる、請求項７６記載の方法。
  78. 【請求項７８】 抗うつ薬が(±)-フルオキセチン、フルボキサミン、パロ
    キセチン、セルトラリン、(±)-ベンラファキシン、ビュープロピオン、ネファ
    ゾドン、トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミン、および(-)-セレジリ
    ンからなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
  79. 【請求項７９】 治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質
    的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を、製剤上許容
    される担体または賦形剤と共に含んでなる、一定期間にわたってS(+)ビガバトリ
    ンを放出する経口送達用の制御放出性医薬組成物。
  80. 【請求項８０】 S(±)ビガバトリンの制御放出が、透過性膜、ポリマーま
    たはポリマーマトリックス、ゲル、複数のリポソーム、複数のマイクロスフェア
    、およびこれらの混合物のうち１つにより促進される、請求項７９記載の医薬組
    成物。
  81. 【請求項８１】 制御放出性成分が、S(+)ビガバトリンをカプセル化してそ
    の急速な酵素的分解を抑制し、かつS(+)ビガバトリンを治療に有効な速度で放出
    する、請求項８０記載の医薬組成物。
  82. 【請求項８２】 投与量が約0.01〜4.5gである、請求項７９記載の組成物。
  83. 【請求項８３】 投与量が約0.025〜4.0gである、請求項８２記載の組成物
    。
  84. 【請求項８４】 投与量が約0.05〜3.0gである、請求項８３記載の方法。
  85. 【請求項８５】 末梢ニューロパシーを患う哺乳動物の治療用の医薬組成物
    であって、約0.01〜1.0gの、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質的に含まない
    S(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩、および製剤上許容される担
    体または賦形剤を含んでなる、上記組成物。
  86. 【請求項８６】 治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質
    的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩、およびラクト
    ースを含まない担体または賦形剤を含んでなる固形医薬組成物。
  87. 【請求項８７】 治療に有効な量の、ビガバトリンのR(-)立体異性体を実質
    的に含まないS(+)ビガバトリンまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる、
    軟ゼラチンカプセル剤の形をした医薬組成物。
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