JPH03193730A - 治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−（７二ノキシプロパノールアミノ）エト
キシフェノキシ酢酸誘導体に関し、特にこのような誘導
体を使用する、ヒトを含む動物の治療用薬剤に関する。

該誘導体は、トリグリセリド水準及びコレステロール水
準を低下させかつ高密度脂肪タンパク質水準を上昇させ
るので、このような低下（及び上昇）が有利であると考
えられる医学的症状を治療する上で有用である。すなわ
ち該誘導体は、トリグリセリド過多症、コレステロール
過多症及び低ＥＤＬ（高密度脂肪タンパク質−ｈｉｇｈ
　ｄｅｎｓｉｔｙｌｌｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　）水準の症
状の治療ならびにアテローム性動脈硬化症すなわち冠状
動脈、脳血管、末梢動脈、心臓血管の疾病及び類縁症状
の治療に使用することができる。本発明の薬剤で使用す
る化合物は、比較的僅かしか心臓の刺戟及び／又は血管
系の末梢作用の不足のような他の副作用を惹起しない。

作用の遣択性は、前記症状の治療において有利である。

発明の構成 従って本発明は、式（Ｉ）： 〔式中Ｒがヒドロキシ又は２−メトキシエチルアミノで
ある〕で示される化合物又は薬剤学的に許容できる該化
合物の塩の治療的有効量を、それを必要とする動物に投
与することから成る、トリグリセリド及び／又はコレス
テロール水準を低下させかつ／又は高密度脂肪タンパク
質を上昇させる方法を提供する。

他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬
剤学的に許容できる該化合物の塩を使用する、トリグリ
セリド及びコレステロール水準を低下させかつ／又は高
密度脂肪タンパク質水準を上昇させるための薬剤を提供
する。

また他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又
は薬剤学的に許容できる該化合物の塩の治療的有効量を
、それを必要とする動物に投与することから成る、アテ
ローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。

さらに他の態様において、本発明は、式（りの化合物又
は薬剤学的に許容できる該化合物の塩を使用する、アテ
ローム性動脈硬化症を治療する薬剤を提供する。

式（りの化合物において有利には、Ｒは２−メトキシエ
チルアミノである。

式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素を有し、光学的に活性の
鏡像異性体（ＯａＭ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｏｌｏｇ法に
よるＲ又はＳ）又は光学的に不活性のラセミ体として存
在しうる。本発明で使用するための化合物は、（Ｂ）絶
対配置に相応する左旋性光学活性形（−］の少なくとも
若干のものを包含する。

本発明で使用するための化合物は、有利にはラセミ体と
して提供されるが、特に左旋性光学活性形（−）として
提供される。

式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基又はその薬剤学的に許容
できる塩の形で単離され、使用されうる。さらに、Ｒが
ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は両性であシ、双生
イオンの形で、又は薬剤学的に許容できる酸付加塩とし
て又は薬剤学的に許容できる陽イオンを生じる塩基との
塩として単離され、使用されうる。

薬剤学的に許容できる酸付加塩の特定の例は、無機酸と
の塩、すなわちヒドロハライド（特にヒドロクロリド又
はヒドロプロミド）、硫酸塩及び燐酸塩、及びπ機酸、
すなわちスルホン化ポリスチレンの遊離欲との塩を包含
する。

薬剤学的に許容できる陽イオンを生じる塩基との塩の特
定の例は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩
、すなわちナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及
びマグネシウム塩、アンモニウム塩、及び適蟲な有機塩
基、例えばトリエタノールアミンとの塩である。

本発明の薬剤で使用する有利な化合物は、（Ｓ）　−４
−（２−（２−ヒドロキシ−３−７工ツキジプロピルア
ミノ）エトキシ）−Ｎ−（２−メト中ジエチル）−フェ
ノキシアセドアイドヒドロクロリドである。

Ｒがヒドロキシである式（りの化合物及び薬剤学的に許
容できる該化合物の塩は、ヨーロッパ特許出願公開第２
１０８４９号明細書記載の方法から公知であシかつ／又
は同方法から製造されうる。Ｒが２−メトキシエチルア
ミノである、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容でき
るその塩は、ヨーロッパ特許出願公開第２５４５３２号
明細書の方法から公知であシ、かつ／又は同方法から製
造されうる。

５（（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容できる塩は
、発熱剤としては公知である。つまｂｕ化合物及びその
塩は、温血動物における発熱を刺戟し、例えば肥満症及
び類縁症状、すなわち熟成初期糖尿病の脂満症の治療に
おいて有用である。またこれらの化合物は、例えば、動
物すなわちウシ、ブタ、ヒップ、ヤヤ及び／又はウサギ
を生産する内申の中の脂肪の異化作用の増大によって、
生肉組成物の改良においても使用されうる。

ところで、式（Ｉ）の化合物及び該化合物の薬剤学的に
許容できる塩は、トリグリセリド及び／又はコレステロ
ール水準を低下させかつ／又はＢＤＬ水準を上昇させ、
従ってアテローム性動脈硬化症のような症状を治療する
のに有用である、ことが判明した。

式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容できる該化合物の
塩を使用して、トリグリセリド及び／又はコレステロー
ル水準を低下させかつ／又拡ＢＤＬ水準を上昇させるた
めには、前記化合物を標準的薬剤学的方法によシ薬剤学
的組成物として調合する。

本発明による薬剤学的組成物は、標準的方法で、例えば
経口又は非経口投与によって投与することがで暑る。そ
の目的のために、該組成物を、当業界公知の手段によっ
て調剤して、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水性
又は油性溶液又は懸濁液、エマルゾョン及び無菌注射用
水性又は油性溶液又は懸濁液の形にすることができる。

一般には経口投与用組成物が有利である。

該組成物は、標準的賦形剤及び当楽界周知の方法を用い
て得ることができる。また該組成物は、アテローム性動
脈硬化症及び類縁症状の治療で使用する公知の他の活性
成分１１例えば：フイプレート（ｆｉｂｒａｔａ　）、
すなわちクロフィブレー）　（ｏｌｏｆｉｂｒａｔｅ　
）、ベデフイプレート（ｂｅｚａｆｉ’ｂｒａｔｅ　）
及びダムアイゾロ２ル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ　）　
； コレステロール生合成阻害剤、すなわちＨＭＧ−ＯｏＡ
レダクターゼ阻害剤例えばロバスタチン（Ｉｏｖａｓｔ
ａｔｉｎ　）〜シムパスクチン（Ｓｉｍｖａｓ−ｔａｔ
ｉｎ　）及びプロパスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ
　）；コレステロール吸収阻害剤例えばβ−シトステロ
ール及ヒ（アシルＯｏＡ　：コレステロールアシルトラ
ンス７エラーゼ）阻害剤例えばメリナミド（ｍｅｌｉｎ
ａｍｉｄｅ　）　； 陽イオン交換樹脂例えばコレステロール、架橋デキスト
ランのコレステロール又はツアルキルアミノアルキル誘
導体； ニコチニル７フルコール、二＝チン酸又ｔｉそｏ塩；ビ
タミンＥ及びテロミメテイクス（ｔｈｙｒｏｍｌｍｓ−
ｔｘｏｓ　）もｔ有してよい。

式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩は、
ヒトを含む温血動物においてトリグリセリド及び／又は
コレステロール水準を低下させかつ／又は高密度脂肪タ
ンパク質水準を上昇させるために使用する場合には、−
船釣範囲０．００２〜２０ｍｇ／ｋｇ、有利な範囲０．
０２−１０■／ｋｌ？の用量を毎日投与し、必要に応じ
て単一用量又は分割用量で投与する。しかし、用量を、
治療下の症状の重さ及び患者の年令及び性に依存しかつ
公知の医学的原理によシ、必要に応じて適当に変えるこ
とは、当業者にとって明らかであろう。

次の例で、本発明で使用する代表的化合物の効果を記載
する。

例１ （Ｓ）　−４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピルアｉ〕）エトキシ〕−Ｍ−（２−メトキシエ
チル）−フェノ中シアセトアｉドヒドロクロリドを、肥
満したラッカーラット（約１８週令）の雄５頭の一群に
、粉末状食餌として２７日間投与した。投与の速度は３
Ｍｇ１ｋｇ７日（ラット体重当シ）であった。また肥満
ラッカーラット５頭の対照群も実験した。

２８日目に食餌を除き、ラットを２４時間絶食させた。

絶食時間中８時間、処置ラットに、胃管栄養法によって
０．０２５　％水性ポリソルベート中の前記化合物（３
１Ｒｇ／ｍ）の懸濁液を投与した。対照ラットは賦形剤
のみを摂取した。１６時間後にラットを麻酔し、背部大
動脈から血液試料を採取した。

血漿トリグリセリド水準をシグマ３２０−Ａ検定キット
を用いて検定した。

：　用量 トリグリセリド水準 対照ラット　・　　　０５８１ 処置ラット　＋　　　３　　　　　　３１１畳署 畳有意？＜０．００１ 例２ （Ｓ）　−４−Ｃ２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピルアζ））エトキシ）−ｙｉ−（２−メトキシ
エチル）フェノキシアセトアミドヒドロフ四すドを、数
群に分けたピーグル犬３６匹に３５〜４０週の間投与し
た。雄の体重は１５．２〜１９．０ｋｌ？であシ、雌の
体重は１２．９〜１６．２ｋｇであった。

血液試料（抗凝固剤リチウムヘパリン中２１１ｊ）を実
験前に２回採取し、次に投与の第１４週の間に２回採取
した。これらの試料のトリグリセリド水準のテストを行
い、結果は次のとおシであったニ トリグリセリド水準（ｍｍｏν′１） 群１ 日　　　　　　（対照） 一２３畳　　　　　０Ａ１０ 一１３骨　　　　　０３８２ ＋２３　　　　　　０．３８０ 肴冥験開始前 群エエ （Ｉ０■／ゆ） ０．３７９ ０．３３３ ０．２９７ 群エエエ （３０■／時） ５７３ ０．３０３ ０．３１８ 群工Ｖ （Ｉ００１）Ｐ＃） ０．５６０ α３０３ ０．２７５ ６力月に亘る犬における比較可能の実験において、次の
結果が得られた： 群 群 エエ 群 エエ工 群 一４骨 ２４１ ＋１６ ＋２５ ３６９ ３１４ ０．３７２ ４６２ ３５９ ３７１ ０．２７５ ０：２８０ ３７１ Ａ０２ ０．２５２ ０．３３８ Ａｌ２ Ｏ，３５８ ０，１９７ ２４２ また、前記試料をコレステロール水準についてもテスト
し、次のような結果を得た：２５ コレステロール水準（ ｍｍｏν′１） 遊離脂肪酸水準（ ｍｍｏν′１） 週 一２３骨 −１５％ ＋２３ 週 一４畳 一２畳 ＋１３ ＋２５ 群Ｉ （対照） ４Δ６ ５７ ３６ 群工 （対照） ４３ ８５ ５８ ４．７２ 群Ｉ工 （Ｉ０ＷＩｇＡ） Ａ４ Ａ６ ３．８７ 群Ｉ工 （５■／ゆ） ４．０５ ２８ ３．６３ ４．０４ 群■ （３０ｍｇＡＩ） Ｂ８ ８８ ′５．９５ 群ｎｘ （２５Ｗ９Ａｇ） ２０ ４．７３ ３．５９ Ｂ０ 群■ （Ｉ００ｗｋｇ） ５Ｊ）８ ２６ ３．７２ 群■ （Ｉ２５ｗｋｇ） ４．１１ ４．１４ ９３ ４４ 一２３費 一１３畳 ＋２３ 一４畳 一２畳 ＋１３ ＋２５ ０．９０ ０．７７ ０．７０ ０．６５０ ５６３ ０．６７５ ０．６９４ ０．９４ ０．７４ α３４ ０．７９６ ０．６９６ ０．３７０ Ａ７６ ０．４５ ５７ ２６ ８０８ ０．７０６ ０．１８０ ３５０ ０．５２ ６１ ０．２３ ０．６５２ ５５９ ３１５ ２９７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒはヒドロキシ又は２−メトキシエチルアミノで
   ある〕で示される化合物又は薬剤学的に許容できる該化
   合物の塩を使用することを特徴とする、トリグリセリド
   及び／又はコレステロール水準を低下させ及び／又は高
   密度脂肪タンパク質水準を上昇させるための薬剤。 ２、請求項１記載の式（ I ）の化合物又は薬剤学的に
   許容できる該化合物の塩を使用する、アテローム性動脈
   硬化症を治療するための薬剤。 ３、請求項１記載の式（ I ）の化合物又は薬剤学的に
   許容できる該化合物の塩を使用する、トリグリセリド過
   多症を治療するための薬剤。 ４、請求項１記載の式（ I ）の化合物又は薬剤学的に
   許容できる該化合物を使用する、コレステロール過多症
   を治療するための薬剤。 ５、請求項１記載の式（ I ）の化合物又は薬剤学的に
   許容できる該化合物を使用する、低ＨＤＬ水準の症状を
   治療するための薬剤。 ６、請求項１記載の式（ I ）の化合物又は薬剤学的に
   許容できる該化合物の塩が左旋性光学活性形（−）で存
   在する、請求項１から請求項５までのいずれか１項記載
   の薬剤。 ７、Ｒが２−メトキシエチルアミノである、請求項１記
   載の式（ I ）の化合物又は薬剤学的に許容できる該化
   合物の塩を使用する、請求項１から請求項６までのいず
   れか１項記載の薬剤。 ８、式（ I ）の化合物が（Ｓ）−４−〔２−（２−ヒ
   ドロキシ−３−フエノキシプロピルアミノ）エトキシ〕
   −Ｎ−（２−メトキシエチル）フエノキシアセトアミド
   ヒドロクロリドである、請求項１から請求項７までのい
   ずれか１項記載の薬剤。 ９、経口投与に適している、請求項１から請求項８まで
   のいずれか１項記載の薬剤。