JPH02501070A - 骨一消耗病の治療用医薬の組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨−消耗病の治療用医薬の組合せ 主恩Ω公団 この発明は、骨−消耗病（オステオベニア）の治療において用いられる組成物、 特にフッ素−含有組成物に関する。

生班立ｉ景 を椎動物における骨形成は、連続的な骨の生成および連続的な骨吸収を包含する 、動態的過程である。オステオベニアは、骨吸収の速度が骨形成の速度よりも大 きい、あらゆる骨−消耗病を記述するのに使われる一般的表現である。オステオ ポローシス、即ち骨形成よりも増大した骨吸収のための骨の正味質量の低下によ り特徴付けられる骨−消耗病は、世界中の何百万人という人々がかかっているあ りふれた障害である。オステオポローシスは、骨格が弱くなり、そしてそれに負 荷される正常のストレスに耐えることができなくなる。従って、この病気の影響 は、体重をささえている骨格の部分、特にを椎および股関節部において通常認め られ、これが損傷のない状態で骨折し得る。

骨−消耗病を治療するのに使われている薬剤の中にフッ化ナトリウムがあり、こ れは骨細胞への直接の有糸分裂誘発作用により生体内で骨形成を刺激することが 示されている。フン化物で処置すると患者の軸骨格の骨の無機質密度が増加し、 そして骨格における骨形成の指標である血清アルカリホスファターゼのレベルも また増加する。を椎骨密度の有意な増加は、フッ化物療法の約１２−１８ケ月後 に認められる。しかしながら、フッ化物処置は全ての患者に等しく効果的ではな く、ある患者はフッ化物に不十分に応答しく骨の無機質密度の少量の増加しか示 さない）、またあるものは全く応答しない。

シランチン（フェニトインまたはジフェニルヒダントインとしても知られる）は 、大発作および精神運動てんかんの処置において広く使われる既知の鎮痛薬であ る。シランチンの骨への効果に関連する臨床データは雑多である。培養における マウスの頭蓋冠の幾つかの研究は、線維芽細胞の増殖の刺激、並びに上皮小体ホ ルモンおよびプロスタグランジンＥ２で刺激される骨吸収を抑制できることを示 した。シランチン療法に関する患者の一研究は、全（シランチンを受けていない 患者の対照グループよりも、有意に少ない平均骨Ｋｌを示した。しかしながら、 他の研究は、シランチンがおそらくビタミンＤ欠乏をもたらすことによりオステ オポローシスを実際に引き起こし得ることを示している。従って、正味の骨形成 または減損におけるシランチンの作用が含められる。

フッ化物処置に加えて、骨質量を増加せしめるために提唱されている多数の他の 技術があり、これには１．２５−ジヒドロキシビタミンＤおよび他の成長促進物 質の利用が含まれるが、これらの処置は混乱した成果に遭遇している。

従って、骨形成の速度を増加せしめることのできる実用的な医薬組成物、特にフ ッ化物での処置に正常に応答しない患者に効果的である組成物への要求がある。

登里汝要道 本発明は、を椎動物において骨質量を増加せしめそして／または骨質量の低下を 防ぐのに有用な医薬組成物を提供する。

該組成物は、医薬上許容される担体との組合せにおいて、フッ化物源および有糸 分裂誘発性ヒダントイン（典型的には５−芳香族−置換ヒダントイン）を含んで 成る。フッ化物源との組合せでヒダントインを提供することにより、未処置の対 照またはフッ化物のみで処置された対照を上回る骨形成の有意な増加が認められ る。従って、この組合せは、フッ化物のみでは正常な応答を欠く人々を含む、処 置された全ての患者においてを椎骨の密度を改善することが示された。

Ｎ皿■皿単星脱所 本発明は、添付された図面と併用して考察すると、下記の特定の実施態様の詳細 な説明への参照により、より良く理解されるであろう。

第１図は、フッ化物の存在下および不在下における様々なシランチン濃度での骨 −形成細胞のインビトロ活性を示すグラフである。

第２図は、シランチンの存在下および不在下における様々なフン化物濃度での骨 −形成細胞のインビトロ活性を示すグラフである。

の　能　の１ 本発明は、骨形成の速度を増加せしめる方法、およびこの効果を有する医薬組成 物を提供する。さらに詳しくは、この方法は、フッ化物イオン源および５−芳香 族−置換ヒダントインの配合物をを椎動物に投与することを含んで成る。所望の 結果を達成するのに必要な該配合物の最小量は、応答における正常の変異に従っ て、種間および棟内の個体間で異なる。

しかしながら、フッ化物処置のみには応答しない個体を含み、本発明の組成物を 投与された全ての個体において、骨形成の速度の増加を達成することが可能であ る。

該組成物の２つの主成分は、フッ化物源および５−芳香族−置換ヒダントインで ある。フッ化物源は、被検者に投与された時にフッ化物イオンが遊離され得るよ うな形態で存在するいかなる源のフン化物イオンでもあることができる０例えば 、アルカリ金属フッ化物塩、アルカリ土類金属フッ化物塩、アルカリ金属モノフ ルオロホスフェート塩、またはアルカリ土類金属モノフルオロホスフェート塩が 使用できる。幾つかのそのような物質、例えばフッ化カルシウムが不溶性であり 、そしてそれだけでは可溶性のフッ化物イオンの直接源を供給しないことが認め られる。しかしながら、可溶性のフン化物イオンを供給するために、フッ化物源 の溶解または分解を助ける他の物質をその組成物中に含めることができる０例え ば、カルシウムキレート剤は、フッ化カルシウムを溶解するのを助けるために供 給され得る。しかし、可溶性のフン化物源、例えばアルカリ金属フッ化物塩およ びアルカリ金属モノフルオロホスフェート塩が好ましく、特にナトリウムおよび カリウム塩が好ましい。

多くのフッ化化合物が少な（ともある程度毒性であることが認識される。例えば 、六フフ化ケイ酸ナトリウムはネズミ毒である。しかしながら、多くの毒性化合 物は、用量を注意深く調整して治療効果に毒性効果を上回る利益を提供すれば、 療法上利用することが可能である。毒性でもあり療法的でもある既知のフッ化物 含有化合物の例は、ニフルム酸およびフルフェナム酸（両者とも抗炎症薬である ）、フルメトラミド（骨格筋弛緩薬）、並びに六フッ化ジルコン酸第−スズおよ びフッ化第−スズ（両者ともねり歯みがきに使われるう歯予防薬である）を包含 する。これら並びに他の多数の化合物、または存意な量のフン化物（例えば六フ ッ化リン酸アンモニウム、これは６６．９％フッ化物を含む）およびフン化ホウ 素ナトリウム（フルホロボレートとしても知られる、水のフッ素添加剤）を含む 組成物は、その用量を調整して望ましい治療効果を提供するならば、使用するこ とができる。最も好ましいフン化物源は、モノフルオロリン酸ナトリウムであり 、特に時間放出配合物として配合されているかまたは腸でコートされ、この両方 とも低い胃腸の副作用および該フッ化物源に対する高い耐性を提供するために働 くような組成物中のものである。

一般的用法において“ヒダントイン”の用語は、ヒダントインとして知られる特 定の化合物または種々の置換基を有するヒダントイン環構造τ有する化合物につ いて呼称され得る。

ヒダントインは、本明細書を通してこの後者の意味で使用される。ヒダントイン 環系は下記に示される。

環のナンバーリング方式は、環の内側の数字により示される。

本発明の実施に有用な化合物は、高い有糸分裂誘発活性を有し、そしてしばしば ５位に芳香族環を含んで成る有機置換基を有する。芳香族環は、典型的にはＯ− ３個の窒素環原子またはＯ−１個の酸素もしくは硫黄環原子を含んで成る、５ま たは６員環である。５員環は、芳香族性に必要な電子を供給するために、それら のへテロ原子の１つを含有するであろう。

６員環は、ペテロ原子を含むことができるが、含むことは要求されない。５員の 芳香族環系の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、１，２．３− ）リアゾール、１，２゜４−トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、 チアゾール、イソチアゾール等である。典型的な６員の芳香族環系は、ベンゼン 、ピリジン、とリダジン、ピリミジン、ピラジン、ｓ−）リアジン、ａｓ−ｔ− リアジン、ｖ−）リアジンおよび関連化合物である。単一のベンゼン環を含む化 合物が好ましい。この有機置換基は、直接ヒダントイン環に結合することもでき るし、また介在するヒドロカルビル基（置換されていてもよい）、典型的にはＣ ，−Ｃ３アルキレンブリツジを経て結合することもできる。ヒダントインへの芳 香族環の直接結合（例えばフェニル置換基として）が好ましい。芳香族環は、そ こに見出される典型的な置換基で置換されてもよく、その置換基はＣ，−Ｃ，ヒ ドロカルビル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ４ヒドロカルビル− 置換された（二置換された）アミノ、ハロ、ニトロおよびカルボキシルを限定的 でなく包含する。特に好ましいのは、フェニルおよびパラ−ヒドロキシフェニル 置換基である。

ヒダントイン環の０５位にある水素のうちの１個または２個が、芳香族環を含ん で成る有機置換基であることができる。

この炭素上のもう１つの置換基が第二の芳香族環（第一の芳香族環と同じもの又 は異なるもの）であることができ、またはＣｒ　Ｃ４ヒドロカルビル基もしくは 水素原子であることもでき、典型的には水素原子である。Ｎｌ上の置換基は、Ｃ １−０４ヒドロカルビル基または水素原子であることができ、典型的には水素原 子である。Ｎ３上の置換基は、Ｃ，−Ｃ。

ヒドロカルビル基または水素原子であることができる。この位置にアルキル基が ある時、生じるヒダントインはしばビば鎮静作用を有する。Ｎ３上の置換基が水 素原子である時には、一般に鎮静作用が欠けている。鎮静作用に関しては欠けて いるヒダントインに有糸分裂誘発活性を供給する置換基が一般に好ましい。

本発明の化合物は、ヒダントインの医薬上許容される塩であることもできる。例 えば、２個のカルボニル基の間にあるＮ３上の水素原子の弱酸性を利用すること により、アルカリ金属塩が容易に調製され得る。生じる化合物は、しばしばエノ ール塩として書かれ、Ｃ２のカルボニルがエノールの形成に関与する。ナトリウ ム塩が好ましい。

特定のヒダントインは、次の一般式： （上式中、Ｒ，は０−３個の窒素環原子またはＯ−１個の酸素もしくは硫黄環原 子を含む、５員または６員の芳香族環を含んで成る、有機置換基であり；Ｒ２は Ｒ＋　、Ｃｒ　Ｃａヒドロカルビル基またはＨであり；Ｒ３はＣｒ　Ｃａ　ヒド ロカルビル基またはＨであり；そしてＲ４はＣＩＣ−ヒドロカルビル基またはＨ である）の化合物、またはその医薬上許容される塩を包含する。ヒドロカルビル 基は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、そしてこれらは直鎖 のものであっても技分かれしたものであってもよい。メチルおよびエチル基が好 ましい。

別々のフッ化物源およびヒダントインを提供する代わりとして、生体内で加水分 解されるかさもなくは遊離され得るフッ化物置換基を有するヒダントインを提供 することもまた可能である。例えば、フッ化アルキル置換基、例えばフルオロメ チルが提供され得る。そのような置換基は、生物学的流体中でのフッ化物の加水 分解によりフッ化物イオンを提供するであろう。

２つの主要な活性成分に加えて、骨障害において望ましい効果を有することが知 られる他の活性成分、例えば１．２５−ジヒドロキシビタミンＤを含む組成物が 調製され得る。前に開示された２つの活性成分に加えて１，２５−ジヒドロキシ ビタミンＤを含んで成る配合物が特に期待される。閉経後の女性において使用す る予定の組成物では、該組成物がエストロゲンをさらに含むことができる。

本発明の組成物は、医薬上許容される担体もまた含むことができる。これは無機 性であっても有機性であってもよくそして合成されたものであっても天然起源の ものであってもよい、不活性の固体または液体材料を意味し、これと活性成分と が混合または配合されて被検者への投与を容易にする。医薬を配合するのに常用 される材料のいずれも適当である。適当な固体担体は、天然および合成の粘土お よびシリケート、例えば、珪藻土のような天然のシリカ；珪酸マグネシウム、例 えばタルク；珪酸マグネシウムアルミニウム、例えばアタパルジャイトおよびひ る石：珪酸アルミニウム、例えばカオリナイト、モンモリロナイトおよび雲母； 炭酸カルシウム：硫酸カルシウム；合成水和酸化珪素および合成珪酸カルシウム または珪酸アルミニウム；炭素または硫黄のような元素；ポリビニールアルコー ルのような天然および合成の樹脂；並びに、パラフィンおよび密ろうのようなワ ックス；を包含する。適当な液体担体の例は、水、およびエタノールのような酸 素化された有機化合物を含む水性溶液を包含する。

多数の他の医薬上許容される成分、例えば摂取可能な色素、分散剤、香料等が該 組成物中に含まれ得る。該組成物は、迅速放出形態または時間放出形態のどちら かで調製できる。腸コーティングは所望であれば使用できるが要求されない。し かしながら、前に論じたような幾つかのフッ化物源を用いる使用については、胃 腸の副作用を軽減するために、腸コーティングが望ましい。

本発明の組成物は、一般に重量で５−９５％の活性成分および９５−５％の担体 を含んで成ることができる。互いに対する二つの活性成分の重量比の同様な範囲 は、重量で組成物の５−９５％がフッ化物源でありそして重量で５−９５％がヒ ダントインから生ずるであろう。しかしながら、少なくとも１：１のヒダントイ ン対フッ化物のモル比（フン化物源は必ずしも１分子当り１つのフン化物イオン を与えるわけではないので、フン化物源ではない）を提供するのが好ましい。

フッ化物イオン対ヒダントインのモル比の上限は明らかではないが、典型的には １０００：１よりも小さいであろう。実験室的研究は、フン化物イオン対ヒダン トインのモル比が１：１より小さいと骨形成の速度を増加するのに効果のないこ とを証明した。この効果についてのデータは、後の実施例に記載されている。フ ッ化物対ヒダントインの比のそのような上限は、現在入手可能な実験データ中に 全く出てこない。

本発明の方法は、いずれのを推動物についても有用であると思われ、従って人間 および獣医学の分野に利用を見出すことができよう。本発明の配合物は、遅い治 癒および非−治癒の骨折を治療するのに有用であることが立証され、そしてフン 化物のみでの処置後に骨折が治癒されなかった時でさえも骨折の治癒をもたらし た。この方法および組成物は、鳥、特にひな鳥および七面鳥（特に七面鳥）の飼 料補足物として利用を見出すであろう。何故なら、飼育プログラムはそれらの現 在の体重に対して弱い骨格構造を有するチキンおよび七面鳥を生産しているから である。

他の主な利用は人間に関するものである。該組成物はオステオベニア、特にオス テオポローシスを治療するのに利用することができる。

本発明の配合物は、典型的には経口投与される。何故ならフッ化物もヒダントイ ンも共にこの方式において分解されることなく吸収され得るからである。実際は 、腸の酵素が幾つかのフッ化物源、例えばモノフルオロリン酸ナトリウム、を分 解してフッ化物イオンを供給するのに使われる。しかしながら、非経口注射もま た、このフッ化物源をこの目的のために選択するならば、適当な投与経路である 。経皮、皮下（遅い一放出）ペレットおよび鼻腔投与もまた、静脈内投与と同様 に可能である。あらゆる非経口栄養溶液が、腹壁の切開口中に入れられた半永久 的チューブを通して小腸の中に本発明の配合物を投与するための賦形剤として利 用され得る。この経路は、これまでにフッ化物イオンのみによる胃腸の困難を避 けることが示されており、そして本配合物の投与の手法としても効果的であろう 。

フッ化物源は、典型的には、細胞レベルにおいて２０−２０Ｍのフッ化物イオン の用量範囲を提供するのに十分な量で投与される。ヒトでは、これは１日あたり 約０．１〜１０■／ｋｇ体重に相当する。低い投与速度、例えば０．０１〜０． １■／ｋｇ／日は、予防手段として枚用され得る。フッ化物源の量は、フ・７化 物源の相対分子量およびそれのフン化物含量から計算できる。ヒダントインは、 典型的には１〜２０ｔｒｇ／ｒｔｒＲの範囲の血清用量を提供するように投与さ れる（シランチンについて：他のヒダントインは同等の速度で投与されるだろう ）、これは典型的には約０．１〜２．０ミリモルのヒダントイン／キログラム体 重に相当する。単位用量形態において調製される組成物は、典型的には、５〜１ ００■のフッ化物（好ましくは１０〜５０■）および２５〜１０００■のシラン チンまたは相当量の別のヒダントイン（好ましくは５０〜６００■、より好まし くは１００〜３００■）を単一の錠剤、カプセルまたは注入可能な巨火剤（ｂｏ ｌｕｓ）中に含むだろう。一単位用量を一日毎に投与でき、またはより少量の複 数の単位用量を、間隔をあけた投与に供給することもできる。測定可能な結果を 測定するのに必要な時間の長さは、測定ごとに幾らか異なる。測定可能な結果は ２ケ月内に示されている。最適な時間はそれより短くても長くてもよい。しかし ながら、血清のアルカリホスファターゼレベルは本発明の組合せの投与の２ケ月 後には既に増加するので、より短い時間が有用であると予想される。血清アルカ リホスファターゼは、骨形成活性の尺度である。

フッ化物およびシランチンの幾つかの副作用は、本発明の組成物を調製する際に 検討する必要がある。フッ化物の副作用は、フッ化ナトリウムの配合に伴う悪心 および／または胸やけを包含する。これらの副作用は、時間−放出（腸−コート ）調製物、特にモノフルオロホスフェートにより大部分回避される。時間−放出 は、幾らか頻繁に下痢を生じさせるが、下痢は治療を中断する程の重大さにはめ ったにならない。フン化物は関節痛風（関節痛）を引き起こし得るが、薬物の使 用を止めるかまたは低い用量で持続すると消失するので、これらは一般に自己限 定性である。概して、どの副作用もほとんどの患者の治療を中断する根拠となる 程重大なものではない。研究は患者の９８％が該フッ化物源にかなり耐容性があ ることを示す。

シランチンは、処置された患者の約２５％において鎮静作用（軽い頭痛およびめ まい）を有する。付加的であるが少ない共通の副作用は悪心である。皮膚発疹が 起こるかもしれないが、ごくまれである。同様に歯肉増殖が生じるかもしれない 。シランチンを含む配合物が骨形成不全を有する患者に投与された時に、より歯 肉増殖が認められるだろう。

本発明を今まで一般的に説明してきたが、例示の目的で提供され明示しない限り 本発明の限定としてみなすべきではない下記の特定の例への参照により、良く理 解されるであろう。

貫−上 ｉ　ゲロ 最初の研究は、単層培養において増殖され単離された胚のひよこの頭蓋冠細胞に 関して行われた。従来の研究は、フッ化物がフッ化ナトリウムとして投与された 時、２５−３０Ｍの用量範囲に渡ってこれらの細胞による重水素化チミジンの取 込みを刺激することを示している。増加されたチミジンの取込みは、ＤＮＡへの チミジンの取込みを反映するので、細胞増殖活性の尺度である。

フッ化ナトリウムの存在下では、１０囲のシランチンが、対照の（刺激されない ）培養物を上回るだけでなくフッ化物のみで得られた刺激を上回る、ヒヨコの頭 蓋細胞によるチミジンの取込みを有意に増加させた（第１図）。ヒヨコの頭蓋細 胞によるチミジン取込みのシランチン−関連の刺激は、用量応答性を示す（第２ 図）。１−３０ｍの用量範囲にわたるシランチンは、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ） で沈澱したタンパク質へのチミジン取込みの一貫した刺激をもたらした。５０娼 または２００オのフン化ナトリウムとシラチンとを同時に該頭蓋細胞培養物に添 加した時、この組合せは、基底の（刺激されない）対照のものより大きいだけで なくシランチンのみのものよりも大きい、チミジン取込みの顕著で且つ有意な刺 激をもたらした（第２図）。シランチンと共にフッ化物をより多く加える程、よ り大きい応答が得られた。

貫−１ 生生血璽究 研究は、ローマ・リング大学のオステオポローシス・クリニックにおいて行われ 、フッ化物３０−４０■／日またはフン化物と他の薬物との組合せのどちらかで 処置されたオステオポローシスの女性患者をテストした。薬剤処置の前および実 験的療法の１２ケ月後に１．定量的コンピュータ・トモグラフィー（ＯＣＴ）に よりを椎中の無機質密度を測定することにより、効能を評価した。次の組合せを 調べた：（１）フッ化物のみ；（２）フン化物子エストロゲン；　（３）フッ（ ｔＪ７１＋１，２５フツ化物処置のみでは、基底値に比べて１２ケ月後に１３ｍ ｇ　／　ｃｉの平均値（Ｓ、０．　１６　ｍｇ／ｃｆｆｌ　、　ｎ　＝　６０　 ）までを椎骨密度が増加する（即ち、を椎のＱＣＴ値が増加する）ことがわかっ た。フッ化物＋エストロゲンまたはフッ化物子ビタミンＤ代謝物の組合せ療法は 、この値を上回るＱＣＴの平均値変化を有意に増加させなかった（それぞれ１２ ±１５ｍｇ／　ｃｉ、　ｎ　＝１２；および１７±１７ｍｇ／ａａ　、　ｎ　＝ 　８　）　、対照的に、３０−３０−４Ｏ日のフン化物と１００−３００■／日 のシランチンとの組合せは、平均を椎ＱＣＴを２倍以上にした（２７±１４．ｎ ＝８）。

これは、処置の１２ケ月以内に、フン化物のみで見られるものを上回るを椎骨密 度の有意な増加を表わす。

この実験は、フッ化物のみには応答しなかった患者がフッ化物とシランチンとの 組合せにより救援されることも立証した。平均ＱＣＴ値の標準偏差は、フン化物 のみで処置された患者とフッ化物およびシランチンで処置された患者との間で差 がなかった。このことは、シランチンとフッ化物の組合せが、フッ化物に対して 正常に応答性を欠いた人々を含む全ての患者において、を椎骨密度を改善するこ とを示している。

本明細書中に言及された全ての刊行物および特許出願は、本発明に関係する当業 者の技術のレベルを示すものである。

全ての刊行物および特許出願は、あたかも個々の刊行物または特許出願の各々が 特別に且つ個別的に引用により組み込まれるごとを示すのと同程度まで、本明細 書中に引用により組み込まれる。

本発明を今まで十分に説明してきたが、添付された請求の範囲の精神および範囲 から逸脱することなく多くの変更および改良を行えることは、当業者にとって明 らかであろう。

寡己号解 ＦＩＧ、　１ 国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．骨の質量を増加せしめそして骨の質量の低下を防ぐための医薬組成物であっ て、医薬上許容される担体との組合せにおいてフッ化物源および有糸分裂誘発性 ヒダントインを含んで成る、医薬組成物。
2. ２．前記フッ化物源が、アルカリ金属フッ化物塩、アルカリ土類金属フッ化物塩 、アルカリ金属モノフルオロリン酸塩またはアルカリ土類金属モノフルオロリン 酸塩である、請求項１に記載の組成物。
3. ３．前記ヒダントインが次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ１は０−３個の窒素環原子または０−１個の酸素もしくは硫黄環原 子を含む、５員または６員の芳香族環を含んで成る有機置換基であり；Ｒ２はＲ １，Ｃ１−Ｃ４ヒドロカルビル基またはＨであり；Ｒ３はＣ１−Ｃ４ヒドロカル ビル基またはＨであり；そしてＲ４はＣ１−Ｃ４ヒドロカルビル基またはＨであ る）の化合物；またはそれの医薬上許容される塩である、請求項１に記載の組成 物。
4. ４．前記フッ化物源がナトリウム塩であり、そして、前記ヒダントインにおいて 、Ｒ１がフェニル、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルにより、ヒドロキシにより、カ ルボキシにより、アミノ基により、または１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキ ル基で置換されたアミノ基により、置換されたフェニルを含んで成り；Ｒ２がＲ １，Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＨであり；Ｒ３がＨであり；そしてＲ４がＣ１ −Ｃ４アルキル基またはＨであるか；あるいはそれの医薬上許容される塩である 、請求項３に記載の組成物。
5. ５．Ｒ１がフェニルまたは前記の置換されたフェニルであり；Ｒ２がＲ１，Ｃ１ −Ｃ４アルキル基またはＨであり；Ｒ３がＨであり；そしてＲ４がメチル、エチ ルまたはＨである、前記化合物；あるいはそれのリチウム、ナトリウムまたはカ リウム塩を含んで成る、請求項４に記載の組成物。
6. ６．前記ヒダントインが、フェニトイン、フェニトインナトリウム、メフェニト インまたはエトトインである、請求項５に記載の組成物。
7. ７．前記フッ化物源がＮａＦまたはＮａ２ＰＯ３Ｆである、請求項６に記載の組 成物。
8. ８．前記組成物が５〜９５％の活性成分および９５〜５％の前記担体を含んで成 り、ここで前記活性成分が５〜９５％の前記フッ化物源および９５〜５％の前記 ヒダントインを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
9. ９．前記フッ化物源中のフッ化物対前記ヒダントインのモル比が少なくとも１： １である、請求項１に記載の組成物。
10. １０．前記フッ化物源および前記ヒダントインが、フッ化物置換基を有するヒダ ントインに一緒に含まれる、請求項９に記載の組成物。
11. １１．骨形成の速度を増加させる方法であって、脊椎動物において骨形成の速度 を増加させるのに十分な量でフッ化物源および５−芳香族置換ヒダントインの組 合せを前記脊椎動物に投与することを含んで成る方法。
12. １２．前記フッ化物源が、アルカリ金属フッ化物塩、アルカリ土類金属フッ化物 塩、アルカリ金属モノフルオロリン酸塩またはアルカリ土類金属フッ化物塩であ る、請求項１１に記載の方法。
13. １３．前記ヒダントインが次の一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ１は０−３個の窒素環原子または０−１個の酸素もしくは硫黄環原 子を含む、５員または６員の芳香族環を含んで成る有機置換基であり；Ｒ２はＲ １，Ｃ１−Ｃ４ヒドロカルビル基またはＨであり；Ｒ３はＣ１−Ｃ４ヒドロカル ビル基またはＨであり；そしてＲ４はＣ１−Ｃ４ヒドロカルビル基またはＨであ る）の化合物；またはそれの医薬上許容される塩である、請求項１２に記載の方 法。
14. １４．前記フッ化物源がナトリウム塩であり、そして、前記ヒダントインにおい て、Ｒ１がフェニル、あるいはＣ１−Ｃ４アルキルにより、ヒドロキシにより、 カルボキシにより、アミノ基により、または１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アル キル基で置換されたアミノ基により、置換されたフェニルを含んで成り；Ｒ２が Ｒ１，Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＨであり；Ｒ３がＨであり；そしてＲ４がＣ １−Ｃ４アルキル基またはＨであるか；あるいはそれの医薬上許容される塩であ る、請求項１３に記載の方法。
15. １５．Ｒ１がフェニルまたは前記の置換されたフェニルであり；Ｒ２がＲ１，Ｃ １−Ｃ４アルキル基またはＨであり；そしてＲ４がメチル、エチルまたはＨであ るか；あるいはそれのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩である、請求項１ ４に記載の方法。
16. １６．前記ヒダントインが、フェニトイン、フェニトインナトリウム、メフェニ トインまたはエトトインである、請求項１５に記載の方法。
17. １７．前記フッ化物源がＮａＦまたはＮａ２ＰＯ３Ｆである、請求項１６に記載 の方法。
18. １８．前記フッ化物源中のフッ化物対前記ヒダントインのモル比が少なくとも１ ：１である、請求項１１に記載の方法。
19. １９．前記量が、体重キログラム当り０．１５〜１５ｍｇのフッ化物および０． １−２．０ｍｍｏｌのヒダントインを含んで成る、請求項１８に記載の方法。
20. ２０．前記配合物が経口的、非経口的、または皮下、経皮もしくは鼻の経路によ り投与される、請求項１１に記載の方法。