KR20000049086A - 발기부전 치료용 피라졸리논 - Google Patents

발기부전 치료용 피라졸리논 Download PDF

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KR20000049086A
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요나스로쿠스
쉘링피에르
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클룩센프란쯔-베르너
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 발기부전의 처치 및 치료에 사용되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
(상기 식에서, R1, R2및 R3는 특허청구범위 제 1항과 같은 의미이다.)

Description

발기부전 치료용 피라졸리논{PYRAZOLINONES TO TREAT DISTURBANCES OF POTENCY}
본 발명은, 발기부전을 처치 및/또는 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1은 비치환 또는 알콕시로 일치환된 벤질이거나, 비치환 또는 Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A, 테트라졸일 또는 PO3H로 1회, 2회 또는 3회 치환된 피리딜 또는 페닐이고,
R2는 A, 알콕시-CO-알킬렌, HO-CO-알킬렌 또는 HO-알킬렌이고,
R3은 H, A, 알콕시, NH2, NHA, NAA', NH-CO-A 또는 SO2NR4R5이고,
R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고,
R4및 R5는 함께 선택적으로 포화되거나, 전체 또는 부분적으로 불포화되어 있으며, 1 내지 3개의 C 원자가 N으로 치환될 수 있거나 및/또는 1 또는 2 개의 C 원자가 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자로 치환될 수 있는 4- 내지 5-원소의 알킬렌 사슬이고,
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, 이 때, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)
피라졸-3-온 유도체는 DE 195 18 082호에 이미 기재된 바 있으나, 본 명세서는 2차적인 의약적 적용에 대하여 청구하고 있다. 본 명세서는 DE 195 18 082에 개시되어 있는 내용을 참조를 위하여 전부 병합하고 있다. 문헌에는 또한 심혈관계 질환 치료용 약물의 제조시, 이러한 화합물의 cGMP-특이 포스포디에스테라아제의 선택적 억제제로서의 용도가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 발기부전(발기 장애)의 처치 및/또는 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
발기부전을 치료하기 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도가 문헌(예를 들면, WO 94/28902)에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들면 WO 93/06104에 개시되어 있는 방법으로 측정할 수 있다. cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라아제에 대한 신규 화합물의 친화도는, 이들의 IC50값(효소 활성을 약 50% 저해하기 위하여 필요한 저해제의 농도)을 측정하여 결정한다.
측정은 공지된 방법(예를 들면, W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)으로 분리된 효소를 사용하여 실시할 수 있다. 실험은 변형된 "배치" 법[W.J. Thompson 및 M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)]을 사용하여 실시할 수 있다.
화합물은 토끼 해면체 제제에서 페닐에프린-유도 수축 저해제로서 특히 효과적이다.
이러한 효과는 예를 들면, 문헌[F. Holmquist etc. in J. Urol., 150, 1310-1315(1993)]에 개시된 방법으로 입증될 수 있다.
수축 저해 능력(이를 통하여, 신규 화합물이 발기 부전의 처치 및/또는 치료에 효과가 있는 것을 알 수 있다.)은 화학식 I의 몇가지 대표적인 화합물에 대하여 실험적으로 입증되었다. 약물학적 실험 데이터는 표 1과 같다.
화학식 I의 화합물은 인체 및 동물용 의약품에서 주요 활성 성분으로 사용될 수 있다.
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이 바람직하다.
상기 화학식에서, 알킬은 직쇄이고 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하기는 1, 2, 3, 4 또는 5 인 것이 바람직하며, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하고, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 또는 이소펜틸도 바람직하다.
또한, A는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이 바람직하다.
알킬렌은 직쇄가 바람직하고, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이 바람직하다.
알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸톡시 또는 헥실옥시가 바람직하다.
R4및 R5는 함께 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NA-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH- 가 바람직하다.
Hal은 F, Cl 또는 Br가 바람직하고, I 도 바람직하다.
본 발명 전체를 통하여, 1회 이상 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 상호 독립적이다.
본 발명은 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화합물 중 바람직한 몇가지 그룹을 화학식 I에 상응하는 하기 화학식 Ia 내지 Id로 나타낼 수 있으며, 더욱 상세히 언급하지 않은 라디칼은 화학식 I의 의미를 갖는다.
Ia에서,
R1은 비치환 또는 알콕시로 일치환된 벤질이거나, 비치환 또는 Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A 또는 테프라졸일로 1회, 2회 또는 3회 치환된 피리딜 또는 페닐이고,
R2는 A, 알콕시-CO-알킬렌 또는 HO-알킬렌이고,
R3은 A 또는 알콕시이고,
R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고,
R4및 R5는 함께 선택적으로 포화되거나, 전체 또는 부분적으로 불포화되어 있으며, 1 내지 3개의 C 원자가 N으로 치환될 수 있거나 및/또는 1 또는 2 개의 C 원자가 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자로 치환될 수 있는 4- 내지 5-원소의 알킬렌 사슬이고,
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, 이 때, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
Ib에서,
R1은 비치환 또는 알콕시로 일치환된 벤질이거나, 비치환 또는 Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A 또는 테프라졸일로 1회, 2회 또는 3회 치환된 피리딜 또는 페닐이고,
R2는 A, 알콕시-CO-알킬렌 또는 HO-알킬렌이고,
R3은 A 또는 알콕시이고,
R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고,
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, 이 때, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
Ic에서,
R1은 비치환 또는 알콕시로 일치환된 벤질이거나, 비치환 또는 Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A 또는 테프라졸일로 1회, 2회 또는 3회 치환된 피리딜 또는 페닐이고,
R2는 A, 알콕시-CO-알킬렌 또는 HO-알킬렌이고,
R3은 A 또는 알콕시이고,
R4및 R5는 함께 포화되거나 전체 또는 부분적으로 불포화되어 있으며, 1 내지 3개의 C 원자가 N으로 치환될 수 있거나 및/또는 1 또는 2 개의 C 원자가 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자로 치환될 수 있는 4- 내지 5-원소의 알킬렌 사슬이고,
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, 이 때, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
Id에서,
R1은 비치환 또는 알콕시로 일치환된 벤질이거나, 비치환 또는 Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NH-CO-A, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A 또는 테프라졸일로 1회 또는 2회 치환된 피리딜 또는 페닐이고,
R2는 A, 알콕시-CO-알킬렌 또는 HO-알킬렌이고,
R3은 A 또는 알콕시이고,
R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고,
R4및 R5는 함께 선택적으로 -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NA-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- 또는 -CH=CH-CH=CH- 이고,
A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, 이 때, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.
하기 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤조산;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-(4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드;
에틸 2-(1-(4-메톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
에틸 2-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-1-(4-메탄술폰아미도페닐)-5-옥소-1H-피라졸-3-일)-아세테이트;
에틸 2-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-1-(4-(N,N-디에틸술폰아미도)페닐)-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
N-(4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-3-메틸-5-옥소-1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸메틸-술폰아미드;
에틸 2-(1-(4-(N,N-디에틸술파모일)페닐)-4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
4-[(2-메톡시페닐아미노)메틸렌]-2,4-디히드로-5-메틸-2-페닐피라졸-3-온;
4-[(2-프로폭시페닐아미노)메틸렌]-2,4-디히드로-5-메틸-2-페닐피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(4-메톡시벤질)피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-(2-히드록시에틸)-2-페닐피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(4-브로모페닐)피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(4-니트로페닐)피라졸-3-온;
3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰산;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰산;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-니트로페닐)피라졸-3-온;
에틸 2-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-1-(4-니트로페닐)-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(2-피리딜)피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(2-피리딜)피라졸-3-온;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-헥실벤즈아미드;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N,N-디에틸벤즈아미드;
(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(4-피리딜)피라졸-3-온;
(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-클로로페닐)피라졸-3-온;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)-N,N-디에틸벤즈아미드;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)-N-헥실벤즈아미드;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴;
3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)-N,N-디에틸-4-메톡시벤젠술폰아미드;
3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐)피라졸-3-온;
3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일메틸)-N-헥실-4-프로폭시-벤젠 술폰아미드;
3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤조산;
N-(3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N,N-디에틸벤젠 술폰아미드;
(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)피라졸-3-온;
(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-프로필-2-(3-피리딜)피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)피라졸-3-온;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-에틸벤젠 술폰아미드;
4-(2-부톡시아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐)피라졸-3-온;
4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-(4-모르폴리닐술포닐)페닐)피라졸-3-온;
4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐)피라졸-3-온;
N-(3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄-술폰아미드;
메틸 N-(3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바메이트;
N-(2-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄-술폰아미드;
N-(3-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)트리플루오로-아세트아미드;
4-(4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-N-디에틸벤젠 술폰아미드;
4-(4-(2-메톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-N-디에틸벤젠 술폰아미드;
4-(4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-에틸벤젠 술폰아미드;
에틸 N-(4-(4-(2-메톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)카바메이트;
4-(4-(2-트리플루오로메틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-에톡시카르보닐메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
4-(4-(2-프로폭시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
N-(4-(4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로피온아미드;
4-(4-(2-메톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
4-(4-(2-이소프로필아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-2,4-디히드로-5-메틸-2-(4-(1-피페리딜술포닐)페닐)피라졸-3-온;
4-(4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)-N-3차-부틸벤젠 술폰아미드;
4-(4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-아세틸벤젠 술폰아미드;
4-(4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠 술폰아미드;
에틸 2-(1-(4-N,N-디에틸술파모일)페닐)-4-(2-에톡시아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(4-아세트아미도페닐)-4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(4-트리플루오로아세트아미도페닐)-4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트.
본 발명은 또한, 특히 비화학적인 방법으로 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 필요하다면 하나 이상의 활성 성분을 추가로 배합하여 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.
본 발명은 또한, 발기 부전의 처치 및/또는 치료용 의약품을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 발기 부전의 처치 및/또는 치료용 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 발기 부전을 처치 및 치료하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하여 이루어지는 약제의 용도에 관한 것이다.
이와 같은 제제는 인간 의학 또는 수의학에서 의약품으로 사용할 수 있다. 적당한 부형제로는 장(예를 들면, 경구) 및 비경구적 투여 또는 국부적용에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어, 물, 야채기름, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이 있다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 특히 경구 투여에 사용되며, 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제는 국부 투여에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 생산에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 활성 성분을 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 질병 퇴치에 사용될 수 있는데, cGMP (시클로구아노신 모노포스페이트) 수준이 증가되어 염증이 억제 및 예방되고 근육이 이완된다. 본 신규 화합물은 특히 심혈관계 질병 치료 및 발기부전 처치 및 치료에 사용될 수 있다.
이 경우, 투여용량 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 범위로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10 mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효과, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 구강투여가 바람직하다.
본 화합물의 합성법은 DE 195 18 082에 기재되어 있다. 이에 대해서는 인용 출원을 참조할 수 있으며, 이러한 제조 내용을 본 명세서에서 반복하여 다루지는 않는다.
실시예 1
화학식 I의 대표적인 몇가지 화합물을 사용하여 토끼 해면체 제제에서의 페닐에프린-유도 수축 저해 실험을 실시한 결과는 하기 표 I과 같다. 이완 실험은, 페닐에프린-유도 경련(수축)을 50% 저해하는 농도(μmol/ℓ)로서 IC50값으로 나타낸다.
약물학적 데이터를 통하여, 화학식 I의 화합물의 저해 활성 및 이의 발기부전에 대한 처치 및/또는 치료 효과가 증명된다.
하기 실시예는 약제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균조건 하에서 동결건조하고, 멸균 상태에서 밀봉하였다. 활성 성분 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g을 소야 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 혼합하여 용융시키고, 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 성분을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로리드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하였다. 점안제 형태로 사용할 수 있는 액제를 제조하였다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 정제화하여, 활성 성분 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E과 유사하게 정제화한 후, 정제를 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제와 함께 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2kg을, 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균 조건하에 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 화합물 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ중에 녹인 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 통상의 시판 스프레이 용기에 충전한다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg 투여용량에 해당한다.

Claims (6)

  1. 발기부전을 처치 및/또는 치료하기 위하여 사용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    (단, 상기 식에서,
    R1은 비치환 또는 알콕시로 일치환된 벤질이거나, 비치환 또는 Hal, NO2, CN, COOH, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NH-CO-A, NH-SO2A, SO2NH-CO-A, NA-SO2A', NH-CO-OA, SO3H, SO2NR4R5, CO-NHSO3H, CO-NHSO2A, 테트라졸일 또는 PO3H로 1회, 2회 또는 3회 치환된 피리딜 또는 페닐이고,
    R2는 A, 알콕시-CO-알킬렌, HO-CO-알킬렌 또는 HO-알킬렌이고,
    R3은 H, A, 알콕시, NH2, NHA, NAA', NH-CO-A 또는 SO2NR4R5이고,
    R4및 R5는 각기 상호 독립적으로 H 또는 A이고,
    R4및 R5는 함께 선택적으로 포화되거나, 전체 또는 부분적으로 불포화되어 있으며, 1 내지 3개의 C 원자가 N으로 치환될 수 있거나 및/또는 1 또는 2 개의 C 원자가 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자로 치환될 수 있는 4- 내지 5-원소의 알킬렌 사슬이고,
    A 및 A'는 각기 상호 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, 이 때, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있으며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)
  2. 발기 부전의 처치 및/또는 치료용 약물 제조에 사용되는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물.
  3. 발기 부전의 처치 및/또는 치료에 사용되는, 하기 그룹에서 선택되는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물.
    4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산;
    4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-프로필-1H-피라졸-1-일)벤조산;
    4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
    N-(4-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)아세트아미드;
    에틸 2-(1-(4-메톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
    에틸 2-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-1-(4-메탄술폰아미도페닐)-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트;
    에틸 2-(4-(2-에틸아닐리노메틸렌)-4,5-디히드로-1-(4-(N,N-디에틸술폰아미도)페닐)-5-옥소-1H-피라졸-3-일)아세테이트.
  4. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적당한 제형으로 만드는 것을 특징으로 하는 발기부전 처치 및/또는 치료용 약제의 제조 방법.
  5. 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 무해한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는, 발기부전 처치 및/또는 치료용 약제.
  6. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하여 이루어지고, 발기부전 처치 및/또는 치료에 사용되는 약제.
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