RU2330661C2 - Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона - Google Patents

Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона Download PDF

Info

Publication number
RU2330661C2
RU2330661C2 RU2003130058/15A RU2003130058A RU2330661C2 RU 2330661 C2 RU2330661 C2 RU 2330661C2 RU 2003130058/15 A RU2003130058/15 A RU 2003130058/15A RU 2003130058 A RU2003130058 A RU 2003130058A RU 2330661 C2 RU2330661 C2 RU 2330661C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxygen
epothilone
hydrogen
alkyl
formula
Prior art date
Application number
RU2003130058/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003130058A (ru
Inventor
Джон Дейвид РОТЕРМЕЛ (US)
Джон Дейвид РОТЕРМЕЛ
Хорст Ф. ШРАН (US)
Хорст Ф. ШРАН
Диана ГРИЛИ (US)
Диана ГРИЛИ
ЧЭНЬ Т ньлин ТЯНЬЛИН (US)
ЧЭНЬ Тяньлин ТЯНЬЛИН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2003130058A publication Critical patent/RU2003130058A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2330661C2 publication Critical patent/RU2330661C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается комбинации для лечения пролиферативных заболеваний, которая включает антидиарейный агент и производное эпотилона формулы (I) или производное эпотилона, способа регулирования диареи, ассоциированной с введение эпотилона формулы (I), фармацевтической композиции, торговой упаковки и лекарственного средства, включающих антидиарейный агент и производное эпотилона. 5 н. и 4 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая включает (а) антидиарейный агент, в частности ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), (б) производное эпотилона формулы I и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для лечения пролиферативного заболевания, особенно солидной опухоли; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания; к торговой упаковке или средству, включающему такую комбинацию в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; и к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека.
Эффект стабилизации микротрубочек эпотилонами впервые описан Bollag и др., Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Соответствующая схема лечения различных видов опухолей, особенно опухолей, которые устойчивы к действию других химиотерапевтических препаратов, в частности, таксола™, описаны в WO 99/43320.
Настоящее изобретение имеет отношение к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I
Figure 00000003
где
А означает кислород или NRN,
RN означает водород или (низш.)алкил,
R означает водород или (низш.)алкил, и
Z означает кислород или связь,
где активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя; для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает водород и Z означает кислород, известно как эпотилон А; соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон В; соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, в которой А означает кислород, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.
Термин "комбинированный препарат", как он используется в контексте, означает, главным образом, "набор компонентов" в том смысле, что входящие в комбинацию вещества (а) и (б), как определено выше, могут дозироваться независимо друг от друга или путем применения различных определенных сочетаний с различающимися количествами входящих в комбинацию веществ (а) и (б), т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем части набора компонентов могут, например, вводиться одновременно или хронологически дифференцирование, то есть в различные временные точки и с одинаковыми или разными интервалами времени для любой части набора компонентов. Отношение общих количеств входящего в комбинацию вещества (а) к входящему в комбинацию веществу (б), которые должны быть введены в комбинированном препарате, может меняться, например, для того, чтобы охватить потребности нуждающейся в лечении группы населения или потребности одного пациента, основанные на тяжести испытываемой им диареи.
Настоящее изобретение, главным образом, относится к комбинированным препаратам, которые включают (а) одну или несколько стандартых лекарственных форм антидиарейного агента и (б) одну или несколько стандартых лекарственных форм производного формулы I, в частности, эпотилона В.
Антидиарейный агент вводится для того, чтобы предотвратить, регулировать или ликвидировать диарею, которая иногда ассоциирована с введением эпотилонов, особенно эпотилона В. Следовательно, настоящее изобретение относится также к способу предотвращения или регулирования диареи, ассоциированной с введением производного эпотилона формулы I, который включает введение эффективного количества антидиарейного агента пациенту, получающему лечение производным эпотилона.
Термин "солидная опухоль" означает, главным образом, рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной кишки и, как правило, желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легкого, в частности, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркому Калоши. Настоящая комбинация подавляет рост солидных, а также несолидных опухолей. Более того, в зависимости от типа опухоли и конкретной применяемой комбинации может быть достигнуто уменьшение объема опухоли. Комбинации, раскрытые в контексте, применимы также для предотвращения метастазирования опухолей и роста или развития микрометастазов.
Структура активных агентов, идентифицированных кодовыми числами, родовыми или торговыми названиями, может быть взята из действующего издания стандартного указателя "The Merck Index" или из базы данных Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено тем самым с помощью ссылки.
Будет понятно, что ссылки на входящие в комбинацию соединения (а) и (б) подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей. Если эти входящие в комбинацию соединения (а) и (б) имеют, например, по меньшей мере, по одному основному центру, то они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также быть образованы, имея при необходимости дополнительно присутствующий основный центр. Входящие в комбинацию соединения (а) и (б), имеющие кислотную группу (например, СООН), могут образовать также соли с основаниями. Входящие в комбинацию соединения (а) или (б) или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, использованные для кристаллизации.
Производные эпотилона формулы I, где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил и Z означает кислород или связь, и способы получения таких эпотилоновых производных, в родовом обозначении или конкретно раскрытые в патентах и заявках WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединений, и конечные продукты рабочих примеров, объект конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены тем самым в настоящую заявку путем ссылки на данную публикацию. Подобным образом охвачены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые раскрываются в контексте.
Превращение эпотилона B в соответствующий лактам раскрывается в заявке WO 99/02514 на схеме 21 (стр. 31, 32) и в примере 3 (стр. 48-50). Трансформация соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть выполнена аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где RN означает (низш.)алкил, могут быть получены способами, известными в данной области, такими как реакция восстановительного алкилирования, исходя из эпотилонового производного, где RN означает водород.
Производные эпотилона формулы I, особенно эпотилон В, могут вводиться как часть фармацевтических композиций, которые раскрываются в заявке WO 99/39694.
В специфическом варианте воплощения изобретения производное эпотилона представляет собой соединение формулы I, в которой А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил и Z означает кислород или связь.
В производном эпотилона формулы I предпочтительно А означает кислород, R означает (низш.)алкил, например, этил, или наиболее предпочтительно метил, и Z означает предпочтительно кислород.
Антидиарейные агенты и протоколы для их введения известны специалистам в данной области. Антидиарейные агенты, пригодные для использования в способах и композициях по изобретению, включают, но без ограничения, природные опиоиды, такие как настойка опия, камфарная настойка опия и кодеин, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, ланреотид, вапреотид и октреотид, антагонисты мотилина, ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), как целекоксиб, глутамин, талидомид и традиционные антидиарейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. В одном варианте воплощения изобретения антидиарейный агент выбирают из кодеина, настойки опия, камфарной настойки опия, дифеноксилата, дифеноксина и лоперамида. В другом варианте воплощения изобретения антидиарейный агент выбирают из ланреотида, вапреотида и октреотида. Из этих трех соединений особенно предпочтительным является октреотид. Последнее соединение или его ацетат могут быть получены и применены, как описано в патенте US 4395403, или, например, в форме его ацетата или памоата, как описано в патенте US 5538739. В частности, пациенту может быть введен октреотид, продаваемый под торговыми названиями SANDOSTATIN™ и SANDOSTATIN LAR™.
Антидиарейный агент, применяемый по настоящему изобретению, может также быть ингибитором DPP-IV. Ингибиторы DPP-IV известны в данной области при лечении диабета. Протоколы по их введению для лечения диабета известны специалистам. Однако по настоящему изобретению ингибитор DPP-IV действует, чтобы предотвратить и/или контролировть диарею, которая иногда ассоциирована с введением производных эпотилона.
Дипептидилпептидаза ответственна за инактивацию GLP-1(глюкозилпептидазы-1). Более конкретно, DPP-IV генерирует антагонист рецептора GLP-1 и тем самым укорачивает физиологическую реакцию на GLP-1. GLP-1 является главным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает прямое благотворное воздействие на удаление глюкозы.
Ингибитор DPP-IV может иметь пептидную или непептидную природу. Предпочтительно ингибитор DPP-IV имеет непептидную природу.
По настоящему изобретению предпочтительно используются ингибиторы DPP-IV, которые в родовом обозначении или конкретно раскрыты в заявках WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 и WO 95/15309, 31247, в каждом случае, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединений, и конечные продукты рабочих примеров, объект конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены тем самым в настоящую заявку путем ссылки на эти публикации. Ингибиторы DPP728 и LAF237 конкретно раскрыты в примере 3 заявки WO 98/19998 и в примере 1 заявки WO 00/34241, соответственно. Другой подходящий ингибитор DPP-IV формулы VI (смотри ниже) конкретно раскрыт в Diabetes 1998, 47, 1253-1258. Ингибитор DPP728 может быть получен, как описано на стр. 20 заявки WO 98/19998.
N-Пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa (смотри ниже), описаны H.U. Demuth и др., в J. Enzyme Inhibition 1988, том 2, стр.129-142, в частности, на стр.130-132.
Если не указано иначе, в настоящем раскрытии органический радикал, обозначаемый термином "низший", содержит не более чем 7, предпочтительно не более чем 4 атома углерода, и следующие термины имеют значения, приведенные ниже.
Галоид означает предпочтительно фтор, хлор или бром.
Если не указано иначе, (низш.)алкил означает предпочтительно этил или наиболее предпочтительно метил. (С1-С8)алкил означает разветвленный или предпочтительно неразветвленный алкил, предпочтительно (низш.)алкил, например метил или этил.
Термин "(низш.)алкилен" означает предпочтительно метилен, этилен или пропилен. Он может быть незамещенным или замещенным, например, гидроксигруппой.
Термин "(низш.)алкокси" означает предпочтительно метокси или этокси. (С2-С4)Алкокси означает, например, этокси или пропокси.
Циклоалкил означает, например, (С3-С12)циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклодецил; или бициклоалкил, такой как бициклогептил. Циклоалкенил означает предпочтительно 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклопентенил или 2-циклопентенил.
(С1-С3)Гидроксиалкил означает, например, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил или гидроксиметил.
(С4-С6)Алкиленимино, который является незамещенным или замещенным одной или двумя (низш.)алкильными группами, означает, например, пирролидинил, метилпирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 2-метил-1-пиперидинил или гексаметиленимино. Предпочтительно (С4-С6)алкиленимино означает 1-пиперидинил.
Необязательно замещенная [3.1.1]бициклическая карбоциклическая часть, как определено выше, предпочтительно означает бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный по положению 6 метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом в положении 2 и двумя метальными группами в положении 6. Предпочтительно [2.2.1]бициклической карбоциклической частью, необязательно замещенной, как определено выше, является бицикло[2.1.1 ]гепт-2-ил.
Арил включает предпочтительно 6-12 атомов углерода и означает, например, фенил, толил или нафтил, каждый из которых может быть замещен, например, (низш.)алкилом или галоидом.
Термин "гетероарил" относится к ароматическим гетероциклическим радикалам, выбранным, например, из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, пиразолила, оксетанила, пиразолинила, имидазолила, имидазолинила, имидазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, изоксазолинила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, тиазолидинила, изотиазолила, изотиазолидинила, фурила, тетрагидрофурила, тиенила, оксадиазолила, пиперидинила, пиперазинила, азепинила, 4-пиперидинила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиаморфолинила, тиаморфолинилсульфоксида, тиаморфолинилсульфона, 1,3-диоксолана, индолила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензотиенила, хинуклидинила, хинолинила, тетрагидроизохинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, бензопиранила, индолизинила, бензофурила, хромонила, кумаринила, циннолинила, хиноксалинила, индазолила, пирролопиридила, фторпиридинила, дигидробензоизотиазолила, дигидроизоиндолила, дигидрохиназолинила и тетрагидрохиназолинила.
Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются N(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, представленные формулой (I),
Figure 00000004
где R означает:
(а) R1R1aN(CH2)m, где
R1 означает пиридильную или пиримидильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом, трифторметилом, циано или нитро; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;
R1a означает водород или (С1-С8)алкил; и
m означает 2 или 3;
(б) (С3-С12)циклоалкил, необязательно замещенный в положении 1 (С1-С3)гидроксиалкилом;
(в) R2(CH2)n, где или
R2 означает фенил, необязательно моно- или независимо тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом или фенилтио, необязательно монозамещенным в фенильном кольце гидроксиметилом; или означает (C1-C8)алкил; или означает [3.1.1]бициклическую карбоциклическую часть, необязательно моно- или полизамещенную (С1-С8)алкилом; пиридинильную или нафтильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом; циклогексен; или адамантил; и
n означает 1-3; или
R2 означает фенокси, необязательно моно- или независимо дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом; и
n означает 2 или 3;
(г) (R3)2СН(СН2)2, где каждый R3 означает независимо фенил, необязательно моно- или или дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;
(д) R4(СН2)р, где R4 означает 2-оксопирролидинил или (С2-С4)алкокси и р означает 2-4;
(е) изопропил, необязательно монозамещенный в положении 1 (С1-С3)гидроксиалкилом;
(ж) R5, где R5 означает инданил; пирролидинильную или пиперидинильную часть, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]- или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую часть, необязательно моно- или полизамещенную (С1-С8)алкилом; адамантил; или (С1-С8)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;
(з) замещенный адамантил;
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидин представлен формулой (I), где
R означает R1R1aN(CH2)m, где
R1 означает пиридинильную или пиримидинильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом, трифторметилом, циано или нитро; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или галоидом;
R1a означает водород или (C1-C8)алкил; и
m означает 2 или 3;
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Более предпочтительно N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидин представлен формулой (I), где
R означает R1R1aN(CH2)m, где
R1 означает пиридинильную часть, необязательно моно- или независимо дизамещенную (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, галоидом, трифторметилом, циано или нитро;
R1а означает водород или (С1-С8)алкил; и
m означает 2 или 3;
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Наиболее предпочтительно N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидин формулы I означает (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил}-2-циано-пирролидин (DPP728) или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-пирролидин (LAF237).
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения ингибитор DPP-IV выбирают из соединений формул II, III, IV и V:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
где В означает
Figure 00000009
f означает 1 или 2;
g означает 0, 1 или 2;
X означает СН2, кислород, серу, SO, SO2, NH или NRα1,
где
Rα1 означает (низш.)алкил (C1-С6);
- Y означает -N, -СН или -С=(когда группа -СО в А замещена -СН- или -CF=);
Rα означает водород, CN, СНО, В(ОН)2, РО3Н или их сложный эфир, CC-Rα7 или CH=N-Rα8, где
Rα7 означает водород, фтор, (низш.)алкил (С1-С6), CN, NO2, ORα9, CO2Rα9 или CORα9;
Rα9 означает (низш.)алкил (C1-С6);
Rα8 означает фенил, ОН, ORα9, OCORα9 или OBn;
А соединяется с Y;
и где для соединений группы G1
(а) когда Rα означает водород, А означает α-аминоацильную группу, образованную из α-аминокислоты, несущей циклоалифатическую боковую цепь, общей формулы
Figure 00000010
где h означает 1-6, в любом случае кольцо необязательно ненасыщенное и/или с замещением гетероатомом;
(б) когда Rα означает CN, CC-Rα7 или CH=NRα8, А имеет значения по п.(а) и, кроме того, может быть производным из любой L-α-аминокислоты, содержащей липофильную боковую цепь;
(в) и когда Rα означает СНО или В(ОН)2, А означает β-аминоацильную группу, как описано по п.(а);
для соединений группы G2
Rα означает водород, CN, C=C-Rα7 или -CH=NRα8, и
А означает
Figure 00000011
или
Figure 00000012
где
а означает 1-5;
D1 означает -G-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3;
G означает О, NH или NMe;
b означает 0-12;
q означает s 0-5;
D означает s D с G≠O;
Rα4 означает Z-NH-(CH2)c- или NH-Z-(CH2)c-, где с означает 1-12 и
Z означает СО, СН2 или SO2;
Рα3 означает СО2Н или его сложный эфир, CONH2, CONHNH2, CONRα5Rα6, CONHNRα5Rα6, РО3Н или его сложный эфир, SO3Н, SO2NH2, SO2NRα5Rα6, ОН, ORα5, замещенный или незамещенный арил или гетероарил, NH2, NRα5Rα6, NHCO2Rα5, NHSO2NRα5Rα6, NHCORα5, NH-SO2Rα5, NH-CH(:NRα5)NRα5Rα6, NHCONHRα5Rα6, сахар, СО-аминосахар, NHCO-аминосахар или NHCS-амино сахар; и
Rα5 и Rα6 независимо выбирают из Н и (низш.)алкила, фторалкила и циклоалкильной группы, содержащей до 8 атомов, и арильной, гетероарильной и алкилгетероарильной групп, содержащих до 11 атомов, или
Rα5 и Rα6 могут вместе составить (С3-С8)цепочку; или означает
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где
Rα10 означает водород или метил, кольцо может содержать один или несколько гетероатомов,
Е означает J-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3,
J означает СО, СН2 или SO2, и a, b, q, Rα3 and Rα4 имеют значения, определенные по п.(i); или означает
Figure 00000015
или
Figure 00000016
где
Rα2 означает водород или метил, кольцо может содержать один или несколько гетероатомов, и
L означает (CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3 или (CH2)e-NRα10-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3, где
r означает 0 или 1,
d означает 0-4,
е означает 2-4, и
b, q, Rα3 и Rα4 имеют значения, определенные по п.(i);
и для соединений группы G3 каждый заместитель В может иметь значение, определенное выше, каждый заместитель А может быть выбран из группы G2 из любой структуры (i), (ii) или (iii), приведенной выше, с концевой группой Rα3 в заместителе А, замененной на сопряженную группу -ε-ω-ε- или -ε-ε- или, -ω-, и ε и ω выбирают независимо из CH2, О, NH, CO, S, SO2, Ph и NHMe; и где в группах G2 и G3, по меньшей мере, одна группа СН2 в цепочке может быть заменена ее биоизостером или любой амидной группой, которая соединяет А и B в соединение группы G1, G2 или G3 или которая в боковой цепочке заместителя А соединения группы G2 или G3 может быть заменена амидным биоизостером, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор DPP-IV является соединением формулы VI
Figure 00000017
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором DPP-IV является N-пептидил-О-ароилгидроксиламин или его фармацевтически приемлемая соль. Ароил означает, например, нафтилкарбонил; или бензоил, который является незамещенным или моно- либо дизамещенным, например, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидом или предпочтительно нитрогруппой. Пептидильная часть включает предпочтительно две α-аминокислоты, например, глицин, аланин, лейцин, фенилаланин, лизин или пролин, из которых одна, присоединенная непосредственно к атому азота гидроксиламина, является предпочтительно пролином.
Предпочтительно N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII
Figure 00000018
где
j означает 0,1 или 2;
Rε1 означает боковую цепочку природной аминокислоты; и
Rε2 означает (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоид или нитро; или его фармацевтически приемлемой солью.
В очень предпочтительном варианте воплощения изобретения N-пептидил-O-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa
Figure 00000019
или его фармацевтически приемлемой солью.
В чрезвычайно предпочтительном варианте воплощения изобретения компонент (а) ингибитор DPP-IV является (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидином (DPP728), а компонент (б) производное эпотилона является эпотилоном В.
В другом чрезвычайно предпочтительном варианте воплощения изобретения компонент (а) ингибитор DPP-IV является (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидином (LAF237), а компонент (б) производное эпотилона является эпотилоном В.
Настоящее изобретение, главным образом, относится к комбинированным препаратам, которые включают одну или несколько стандартных лекарственных форм ингибитора DPP-IV и (б) одну или несколько стандартных лекарственных форм производного эпотилона формулы I, в частности, эпотилона В.
Комбинация, которая включает (а) антидиаррейный агент и (б) производное эпотилона формулы I, соединение, в котором А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил и Z означает кислород или связь, комбинация, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.
Когда входящие в комбинацию соединения, используемые в комбинации по изобретению, применяют в форме, продаваемой как одиночные препараты, то их дозирование и способ введения могут осуществляться в соответствии с информацией, предусмотренной на упаковочном вкладыше соответствующего продаваемого препарата, чтобы получить благоприятное воздействие, описанное в контексте, если в нем не упомянуто иначе.
Антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры на всем протяжении цикла лечения или по необходимости, когда случается диарея.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения субъект получает производное эпотилона формулы I один раз в неделю в течение нескольких недель, например, трех недель, с перерывом в одну или несколько недель, а антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры, предварительно давая субъекту антидиарейный агент до начала введения производного эпотилона и продолжая введение антидиарейного агента на всем протяжении циклов, или вводя антидиарейный агент на всем протяжении циклов без предварительного лечения, или вводя антидиарейный агент по необходимости, когда диарея случается в ходе циклов, с предварительным лечением или без него. В качестве примера, когда производное эпотилона вводят один раз в неделю в течение трех недель с перерывом в одну неделю, каждый четырехнедельный интервал будет считаться одним циклом.
Эффективным количеством антидиарейного агента является количество, достаточное для того, чтобы предотвратить, регулировать или ликвидировать диарею, ассоциированную с введением производного эпотилона, в частности, это количество, которое увеличивает количество производного эпотилона, которое может вводиться, когда диарея является проявлением дозолимитирующей токсичности производного эпотилона, особенно эпотилона В.
Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
Одна цель по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей количество, которое терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания, включающей комбинацию по изобретению, т.е. в такой фармацевтической композиции входящие в комбинацию соединения (а) и (б) вводятся вместе в заданном сочетании.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены известным по сути способом и пригодны для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинационной терапии при энтеральном или парентеральном введении представляют собой, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например, посредством обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что не требуется, чтобы стандартное содержание комбинационного соединения в отдельной дозе каждой лекарственной формы само по себе составляло эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества стандартных доз.
При получении композиций для пероральной лекарственной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, ароматизаторы, консерванты, красители; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие вещества, дезинтеграторы и тому подобное в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительнее жидких препаратов. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, случай, в котором, безусловно, используют твердые фармацевтические носители.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого комбинационного соединения комбинации по изобретению может быть введено отдельно, т.е. компоненты могут вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке. Например, способ лечения пролиферативного заболевания согласно изобретению может включать (i) введение первого соединения комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (и) введение второго соединения комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в терапевтически совместно эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Индивидуальные комбинационные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены по отдельности в разное время в течение курса терапии или конкурентно в форме дробной или единой комбинации. Один компонент может быть, например, энтеральной композицией, а другой может быть введен парентерально. Более того, термин "введение" охватывает также применение депо-формы комбинационного соединения, которая in vivo превращается в соединение комбинации как таковое. Следовательно, данное изобретение следует понимать как охватывающее все такие режимы одновременной или альтернативной обработки и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно.
Эффективная доза каждого комбинационного компонента, используемого в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подвергающегося лечению, и его тяжести. Так, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включающих путь введения и состояние почечной и печеночной функций пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество ингредиентов одной активности, требуемых для того, чтобы предотвратить, противодействовать или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации производного эпотилона в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов в намеченных локализациях. Это включает рассмотрение распределения, равновесия и элиминирования активных ингредиентов.
Если теплокровным млекопитающим является человек, доза соединения формулы I предпочтительно находится в диапазоне примерно 0,25-75 мг/м2, предпочтительно 0,5-50 мг/м2, например, 2,5 мг/м2 один раз в неделю в течение 2-4 недель, например, 3 недель с перерывом 6-8 дней в случае взрослого пациента.
Антидиарейный агент предпочтительно вводят от одного до четырех раз в день в соответствии с установленными протоколами для антидиарейного агента.
Ингибитор DPP-IV, если используют, предпочтительно вводят в соответствии с известными протоколами лечения диабета. Предпочтительно доза находится в диапазоне от 25 мг до 1000 мг в день.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу обработки теплокровных животных, страдающих пролиферативным заболеванием, включающему введение животному комбинации по изобретению в количестве, которое терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания и которое ослабляет любую диарею, ассоциированную с введением производного эпотилона.
К тому же, настоящее изобретение имеет отношение к применению комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания и получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Более того, настоящее изобретение предусматривает торговую упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения в лечении пролиферативного заболевания.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше; однако они никоим образом не претендуют на ограничение объема изобретения. Благоприятные эффекты комбинации по изобретению могут быть также продемонстрированы с помощью других тест-моделей, известных как таковые специалисту в соответствующей области.
Пример 1. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с использованием 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В или капельного введения в течение 15 мин на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. В ходе лечения пациент ежедневно получал от 2 мг до 16 мг лоперамида в виде его гидрохлоридной соли для регулирования диареи.
Пример 2. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. Пациент ежедневно получал до 16 мг лоперамида в виде его гидрохлоридной соли, когда случалась диарея.
Пример 3. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. В ходе лечения пациент ежедневно получал от одной до шести доз по 50 мг DPP728 для регулирования диареи.
Пример 4. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. Пациент ежедневно получал до 300 мг DPP728, когда случалась диарея.
Пример 5. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. В ходе лечения пациент ежедневно получал от одной до шести доз по 50 мг LAP 237 для регулирования диареи.
Пример 6. Пациента, страдающего пролиферативным заболеванием, подвергали лечению с помощью 6 циклов эпотилона В, где каждый цикл состоял из капельного введения в течение 5 мин один раз в неделю 2,5 мг эпотилона В на протяжении трех недель с последующими 14 днями отдыха. Пациент получал ежедневно до 300 мг LAF 237, когда случалась диарея.

Claims (9)

1. Комбинация для лечения пролиферативных заболеваний, которая включает (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I,
Figure 00000020
где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил,
R означает водород или (низш.)алкил, и
Z означает кислород или связь,
где активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, включающая производное эпотилона формулы I,
где А означает кислород, R означает (низш.)алкил или водород, и Z означает кислород или связь.
3. Комбинация по п.1 или 2, где антидиарейным агентом является ингибитор DPP-IV.
4. Комбинация по п.1 или 2, где антидиарейным агентом является природный опиоид, синтетический опиоид, субсалицилат висмута, ланреотид, вапреотид, октреотид, ингибитор циклооксигеназы-2, антагонист мотилина, каолин, глутамин, талидомид, пектин или берберин или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ предотвращения или регулирования диареи у пациента, ассоциированной с введением производного эпотилона формулы I
Figure 00000020
где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил,
R означает водород или (низш.)алкил, и
Z означает кислород или связь,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, который включает введение эффективного количества антидиарейного агента пациенту, получающему лечение производным эпотилона.
6. Способ по п.5, где производным эпотилона является эпотилон В.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим действием в отношении пролиферативных заболеваний, содержащая от 10 до 100% комбинации по любому из пп.1-3, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Торговая упаковка, содержащая (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I
Figure 00000020
где А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил,
R означает водород или (низш.)алкил, и
Z означает кислород или связь,
наряду с инструкциями для их одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пролиферативного заболевания.
9. Комбинированное лекарственное средство, действие которого направлено на снижение нежелательного побочного эффекта в виде диареи при его использовании в терапии пролиферативных заболеваний, содержащее (а) антидиарейный агент и (б) производное эпотилона формулы I
Figure 00000020
в котором
соединение А означает кислород или NRN, где RN означает водород или (низш.)алкил,
R означает водород или (низш.)алкил, и
Z означает кислород или связь,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
RU2003130058/15A 2001-03-19 2002-03-18 Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона RU2330661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27715301P 2001-03-19 2001-03-19
US60/277,153 2001-03-19
US27720701P 2001-03-20 2001-03-20
US60/277,207 2001-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003130058A RU2003130058A (ru) 2005-04-10
RU2330661C2 true RU2330661C2 (ru) 2008-08-10

Family

ID=26958333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003130058/15A RU2330661C2 (ru) 2001-03-19 2002-03-18 Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7030147B2 (ru)
EP (1) EP1372650B1 (ru)
JP (2) JP2004519493A (ru)
KR (1) KR100863089B1 (ru)
CN (1) CN100540001C (ru)
AT (1) ATE414514T1 (ru)
AU (1) AU2002251067B2 (ru)
BR (1) BR0208142A (ru)
CA (1) CA2440111C (ru)
CY (1) CY1108845T1 (ru)
CZ (1) CZ302848B6 (ru)
DE (1) DE60229922D1 (ru)
DK (1) DK1372650T3 (ru)
ES (1) ES2318001T3 (ru)
HK (1) HK1061516A1 (ru)
HU (1) HUP0303621A3 (ru)
IL (1) IL157333A0 (ru)
MX (1) MXPA03008462A (ru)
NO (1) NO333106B1 (ru)
NZ (1) NZ541703A (ru)
PT (1) PT1372650E (ru)
RU (1) RU2330661C2 (ru)
SI (1) SI1372650T1 (ru)
SK (1) SK287334B6 (ru)
TW (1) TWI331525B (ru)
WO (1) WO2002074042A2 (ru)
ZA (1) ZA200306318B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69734362T2 (de) * 1996-12-03 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4800558B2 (ja) * 2000-08-24 2011-10-26 中外製薬株式会社 環状ペプチド誘導体
CA2440555A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2281692T3 (es) 2002-08-23 2007-10-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Sintesis de epotilones, sus intermediarios, sus analogos y sus usos.
US7687625B2 (en) * 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0413452A (pt) * 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) * 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2253440C1 (ru) * 2004-03-31 2005-06-10 Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" Средство для устранения нарушений нейрогенной и эндокринной регуляции системы капиллярного кровотока
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
CN102908351B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8008256B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2009061587A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Novartis Ag Corticosteroids to treat epothilone or epothilone derivative induced diarrhea
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP3566719A1 (en) 2010-05-18 2019-11-13 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
KR101478925B1 (ko) * 2013-12-31 2015-01-08 아주대학교산학협력단 프로테아좀 저해제와 로페라마이드를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
SI0932399T1 (sl) * 1996-03-12 2006-10-31 Pg Txl Co Lp Vodotopna paklitakselna predzdravila
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6103487A (en) * 1997-08-27 2000-08-15 Merck & Co., Inc. Method of treating cancer
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
BR9907647B1 (pt) * 1998-02-05 2014-04-01 Novartis Ag Novartis S A Novartis Inc Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão
US6302838B1 (en) * 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
AU2001266583A1 (en) 2000-05-26 2001-12-11 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
HK1061516A1 (en) 2004-09-24
KR100863089B1 (ko) 2008-10-13
SI1372650T1 (sl) 2009-04-30
NO20034094L (no) 2003-09-15
JP2010006830A (ja) 2010-01-14
CA2440111A1 (en) 2002-09-26
CZ20032529A3 (cs) 2004-09-15
WO2002074042A3 (en) 2003-02-27
ATE414514T1 (de) 2008-12-15
CN1622805A (zh) 2005-06-01
AU2002251067B2 (en) 2005-05-26
US20040092478A1 (en) 2004-05-13
KR20040025907A (ko) 2004-03-26
JP2004519493A (ja) 2004-07-02
CA2440111C (en) 2010-12-07
DE60229922D1 (de) 2009-01-02
RU2003130058A (ru) 2005-04-10
SK287334B6 (sk) 2010-07-07
PL363427A1 (en) 2004-11-15
EP1372650A2 (en) 2004-01-02
HUP0303621A2 (hu) 2004-03-01
DK1372650T3 (da) 2009-03-16
PT1372650E (pt) 2009-02-25
ES2318001T3 (es) 2009-05-01
NO20034094D0 (no) 2003-09-15
EP1372650B1 (en) 2008-11-19
US7030147B2 (en) 2006-04-18
CN100540001C (zh) 2009-09-16
TWI331525B (en) 2010-10-11
WO2002074042A2 (en) 2002-09-26
MXPA03008462A (es) 2003-12-08
HUP0303621A3 (en) 2005-03-29
IL157333A0 (en) 2004-02-19
SK11702003A3 (sk) 2004-02-03
NO333106B1 (no) 2013-03-04
CY1108845T1 (el) 2014-07-02
CZ302848B6 (cs) 2011-12-14
NZ541703A (en) 2007-04-27
ZA200306318B (en) 2005-02-23
BR0208142A (pt) 2004-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2330661C2 (ru) Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона
AU2002251067A1 (en) Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
AU2006222060B2 (en) Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
JP2006512334A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤とｐｐａｒ−アルファ化合物の組み合わせ
JP2009541484A (ja) ５ｈｔ６モジュレーターおよびコリンエステラーゼインヒビターを含む組み合わせ
RU2313345C2 (ru) Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона
US20120053559A1 (en) Treatment of Proliferative Diseases with Epothilone Derivatives and Radiation
CA2089748C (en) Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders
CN114075123A (zh) 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
RU2341260C2 (ru) Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты
CA2445477A1 (en) Antitumor agents
CA1069049A (en) COMBINATION OF .beta.-BLOCKER AND INDANONE WITH OR WITHOUT AMILORIDE
PL206847B1 (pl) Kombinacja zawieraj aca srodek przeciwbiegunkowy i pochodn a epotylonow a oraz zastosowanie tej kombinacji i zestaw handlowy
US20100093864A1 (en) Anti-infective thiourea compounds
TWI343258B (en) Combination comprising an active ingredient which decreases the activity of the epidermal growth factor (egf) and an epothilone derivative
EP0003353A1 (en) A pharmaceutical composition for oral administration for treating hypertension
EP1854464A2 (en) Combinations comprising epothilone derivatives
CN101612401A (zh) 包含止泻药和埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的组合

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140319