KR100863089B1 - 지사제 및 에포틸론 또는 에포틸론 유도체를 포함하는혼합물 - Google Patents
지사제 및 에포틸론 또는 에포틸론 유도체를 포함하는혼합물 Download PDFInfo
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Abstract
증식성 질환의 치료에서 에포틸론 유도체를 지사제, 예컨대 디펩티딜펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제와 함께 공투여한다.
에포틸론, 지사제, 증식성 질환, 디펩티딜펩티다제-IV 억제제, 에포틸론 B, 고형 종양
Description
본 발명은 (a) 지사제, 특히 디펩티딜펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제, (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 약학 혼합물; 이러한 혼합물을 포함하는 약학 조성물; 증식성 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 혼합물의 용도; 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 혼합 제제로서 이러한 혼합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 항온 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
에포틸론의 미세소관-안정 효과는 볼래그(Bollag) 등의 문헌[Cancer Research 55, 1995, 2325-33]에 처음 기술되었다. 상이한 유형의 종양, 특히 다른 화학요법제, 특히 탁솔(TAXOL™)에 의한 치료가 듣지 않는 종양의 적합한 치료 일정이 WO 99/43320호에 기술되어 있다.
본 발명은 (a) 지사제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 혼합 제제 또는 약학 조성물과 같은 혼합물에 관한 것으로, 이때 활성 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재한다:
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내고, 식중 RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 O 또는 결합이다.
A가 O를 나타내고, R이 수소이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 A로서 공지되어 있고, A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 B로서 공지되어 있고, A가 O를 나타내고, R이 수소이고, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 C로서 공지되어 있고, A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 D로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 "혼합 제제"란 용어는 상기 정의된 혼합물 짝 (a) 및 (b)가 독립적으로 또는 혼합물 짝 (a) 및 (b)의 양이 구별되는 상이한 고정 혼합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시간대에 투여될 수 있다는 점에서, 특히 "부분 키트(kit of part)"를 한정한다. 부분 키트의 부분은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 다른 시간대에, 부분 키트의 임의의 부분에 있어서 동일 시간 간격 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 혼합 제제로 투여될 혼합물 짝 (a) 대 혼합물 짝 (b)의 전체량의 비는, 예컨대 환자가 겪는 설사의 위중도를 근거로 하여 치료할 환자 부분집단의 요구 또는 단일 환자의 요구를 처리하기 위하여 변할 수 있다.
본 발명은 특히 (a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 지사제 및 (b) 하나 이상의 단위 투여 형태의 화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B를 포함하는 혼합 제제에 관한 것이다.
지사제는 때때로 에포틸론, 특히 에포틸론 B의 투여와 관련된 설사를 예방하거나, 억제하거나 또는 제거하기 위하여 투여된다. 따라서, 본 발명은 또한 에포틸론 유도체에 의한 치료를 받고 있는 환자에게 유효량의 지사제를 투여함을 포함하는, 화학식 I의 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 설사를 예방하거나 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
"고형 종양"이란 용어는 특히 흉부암, 난소암, 결장암 및 일반적으로 GI관, 자궁경부암, 폐암, 특히 소세포성 폐암 및 비소세포성 폐암, 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 뜻한다. 본 발명의 혼합물은 고형 종양 뿐만 아니라, 액상 종형의 성장을 저해한다. 또한, 종형 유형 및 사용된 특정 혼합물에 따라 종 양 부피의 감소가 얻어질 수 있다. 본원에 개시된 혼합물은 또한 종양의 전이성 번짐 및 미량전이의 성장 또는 발달을 예방하는데 적합하다.
코드 번호, 일반명 및 상품명에 의해 확인되는 활성 제제의 구조는 표준 개요 "더 메르크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예컨대 패턴츠 인터내셔널(Patents International)(예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션스(IMS World Publicaitons))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용이 본원에 참조로 인용된다.
혼합물 짝 (a) 및 (b)에 대한 언급은 또한 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것임을 이해할 것이다. 이들 혼합물 짝 (a) 및 (b)가, 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 가진다면, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가 염이 또한 형성될 수 있다. 산 기(예를 들어 COOH)를 갖는 혼합물 짝 (a) 및 (b)는 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 혼합물 짝 (a) 또는 (b) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
A가 O 또는 NRN(식중, RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고 Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조 방법은 특히 WO 93/10121호, US 6,194,181호, WO 98/25929호, WO 98/08849호, WO 99/43653호, WO 98/22461호 및 WO 00/31247호와 같은 특허 및 특허출원에 일반적으로 또한 구체적으로 개시되어 있으며, 각각의 경우에서 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 요지, 약학 제제 및 청구의 범위는 본원에 참조로 인용된다. 마찬가지로 상응하는 입체이성질체 및 상응하는 결정 변형물, 예컨대 그 안에 개시된 용매화물 및 다형체도 포함된다.
에포틸론 B의 상응하는 락탐으로의 변환은 WO 99/02514호의 반응식 21(31, 32쪽) 및 실시예 3(48 내지 50쪽)에 개시되어 있다. 에포틸론 B가 아닌 화학식 I의 화합물의 상응하는 락탐으로의 변환은 유사하게 이루어질 수 있다. RN이 저급 알킬인 화학식 I의 상응하는 에포틸론 유도체는 당업계에 공지된 방법(예: RN이 수소인 에포틸론 유도체로부터 출발하는 환원 알킬화 반응)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B는 WO 99/39694호에 개시된 약학 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
특정 실시양태로, 에포틸론 유도체는 화합물 A가 O 또는 RN(식중, RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 에포틸론 유도체에서, 바람직하게는 A는 O를 나타내고, R은 저급 알킬, 예컨대 에틸 또는 더 바람직하게는 메틸이고, Z는 바람직하게는 O이다.
지사제 및 그의 투여를 위한 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 지사제의 비제한적인 예로는 천연 오피오이드(예: 아편 팅크, 아편의 장뇌 팅크 및 코데인), 합성 오피오이드(예: 디페녹 실레이트, 디페녹신 및 로페라미드), 비스무스 수브살리실레이트, 란레오타이드, 바프레오타이드 및 옥트레오타이드, 몰틸린 길항물질, COX2 억제제(예: 셀레콕십), 글루타민, 탈리도마이드 및 통상의 지사 치료약(예: 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린제)이 있다. 본 발명의 하나의 실시양태로, 지사제는 코데인, 아편 팅크, 아편의 장뇌 팅크, 디페녹실레이트, 디페녹신 및 로페라미드중에서 선택된다. 본 발명의 다른 실시양태로, 지사제는 란레오타이드, 바프레오타이드 및 옥트레오타이드중에서 선택된다. 이들 세가지 화합물중에서, 옥트레오타이드가 특히 바람직하다. 옥트레오타이드 및 그의 아세테이트는 US 4,395,403호에 기술된 바와 같이, 또는 예컨대 US 5,538,739호에 기술된 바와 같이 그의 아세테이트 또는 파모에이트의 형태로 얻어지고 사용될 수 있다. 특히, 산도스타틴(SANDOSTATIN™) 및 산도스타틴 라(SANDOSTATIN LAR™)라는 상표명으로 판매되고 있는 옥트레오타이드가 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 사용된 지사제는 또한 DPP-IV 억제제일 수 있다. DPP-IV 지사제는 당뇨병 치료업계에 공지되어 있다. 당뇨병의 치료에서 그의 투여를 위한 프로토콜이 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 본 발명에서 DPP-IV 억제제는 때때로 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 설사를 예방하고(예방하거나) 억제하는 작용을 한다.
DPP-IV는 GLP-1을 불활시키는 원인이 된다. 더 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항물질을 생성하여 GLP-1에 대한 생리적 반응을 감소시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주된 자극제으로서, 글루코즈 처리에 직접적인 유리한 효과를 갖 는다.
DPP-IV 억제제는 펩디드성 또는 비펩디드성일 수 있다. 바람직하게는 DPP-IV 억제제는 비펩티드성이다.
바람직하게는, DPP-IV 억제제는 WO 98/19998호, DE 196 16 486 A1호, WO 00/34241호 및 WO 95/15309호에 일반적으로 또한 구체적으로 개시되어 있는데, 각각의 경우에서 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 요지, 약학 제제 및 청구의 범위는 본원에 참조로 인용된다. DPP728 및 LAF237은 특히 각각 WO 98/19998호의 실시예 3 및 WO 00/34241호의 실시예 1에 개시되어 있다. 추가의 적합한 화학식 VI(하기 나타냄)의 DPP-IV 억제제는 특히 문헌[Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 개시되어 있다. DPP728은 WO 98/19998호의 20쪽에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다.
예컨대, 화학식 VII 또는 VIIa(하기 나타냄)의 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 및 이들의 제조는 데무스(H. U. Demuth)의 문헌[J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, pp. 129-142, 특히 pp. 130-132]에 기술되어 있다.
본원에서 달리 기술하지 않는 한, "저급"이라고 나타낸 유기 라디칼은 탄소수가 7 이하, 바람직하게는 4 이하이고, 다음의 표현은 하기 나타낸 의미를 갖는다.
할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
저급 알킬은, 달리 기술하지 않으면, 바람직하게는 에틸 또는 가장 바람직하 게는 메틸이다. (C1-8)알킬은 분지형 알킬 또는 바람직하게는 비분지형 알킬이고, 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
저급 알킬렌은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다. 이는 치환되지 않거나 또는 예컨대 히드록시에 의해 치환될 수 있다.
저급 알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. (C2-4)알콕시는, 예컨대 에톡시 또는 프로폭시이다.
시클로알킬은, 예컨대 C3-C12 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로데실; 또는 비시클로알킬(예: 비시클로헵틸)이다. 시클로알케닐은 바람직하게는 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐 또는 1-시클로펜테닐이다.
(C1-3)히드록시알킬은, 예컨대 3-히드록시프로필, 1-히드록시에틸 또는 히드록시메틸이다.
치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 치환된 C4-C6 알킬렌이미노는, 예를 들어 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 2-메틸-1-피페리디닐 또는 헥사메틸렌이미노이다. 바람직하게는, C4-C6 알킬렌이미노는 1-피페리디닐이다.
상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된 [3.1.1]이환상 탄소환상 잔기는 바람직하게는 임의로 6-위치에서 메틸로 이치환된 비시클로[3.1.1]헵트-2-일, 또는 임 의로 2-위치에서 1개의 메틸 및 6-위치에서 2개의 메틸 기로 삼치환된 비시클로[3.1.1]헵트-3-일이다. [2.2.1]이환상 탄소환상 잔기는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환되고, 바람직하게는 비시클로[2.2.1]헵트-2-일이다.
아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 12이고, 예컨대 페닐, 톨릴 또는 나프틸이며, 이들은 각각 예컨대 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 예를 들어 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티라모르폴리닐 술폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 및 테트라히드로퀴나졸리닐로 이루어진 군에서 선택되는 방향족 헤테로환상 라디칼을 가리킨다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 하기 화학식으로 표현되는 유리 형태 또는 산 부 가 염 형태의 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘이다:
상기 식에서, R은 a) R
1
R
1a
N(CH
2
)
m (식중, R1은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 알로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐이고; R1a는 수소 또는 (C1-8)알킬이고; m은 2 또는 3임); b) 임의로 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬로 일치환된 (C
3-12
)시클로알킬; c) R
2
(CH
2
)
n (식중, R2는 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환 또는 독립적으로 삼치환된 페닐, 또는 임의로 페닐 고리에서 히드록시메틸로 일치환된 페닐 티오이거나; 또는 (C1-8)알킬; 임의로 (C1-8)알킬로 일치환 또는 다치환된 [3.1.1]이환상 탄소환상 잔기; 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 나프틸 잔기; 시클로헥센; 또는 아다만틸이고; n은 1 내지 3이거나; 또는 R2는 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페녹시이고; n은 2 또는 3임); d) (R
3
)
2
CH(CH
2
)
2 (식중, R3은 각각 독립적으로 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐임); e) R
4
(CH
2
)
p (식중, R4는 2-옥소피롤리디닐 또는 (C2-4)알콕시이고, p는 2 내지 4임); f) 임의로 1-위치에서 (C1-3)히드록시알킬로 일치환된 이소프로필; g) R
5 (이때, R5는 인다닐; 임의로 ㄹ벤질로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐; 임의로 (C1-8)알킬로 일치환 또는 다치환된 [3.1.1]이환상 탄소환상 잔기; 아다만틸; 또는 임의로 히드록시, 히드록시메틸, 또는 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐로 일치환 또는 독립적으로 다치환된 (C1-8)알킬임); h) 치환된 아다만틸이다.
본 발명의 바람직한 실시양태로, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘은 R이 R
1
R
1a
N(CH
2
)
m (식중, R1은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 또는 피리미디닐 잔기; 또는 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 페닐이고; R1a는 수소 또는 (C1-8)알킬이고; m은 2 또는 3임)인 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I로 표현된다.
더 바람직하게는, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘은 R이 R
1
R
1a
N(CH
2
)
m
(식중, R1은 임의로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 일치환 또는 독립적으로 이치환된 피리디닐 잔기이고; R1a는 수소 또는 (C1-8)알킬이고; m은 2 또는 3임)인 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I로 표현된다.
가장 바람직하게는, 화학식 I의 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘은 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘(DPP728) 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘(LAF237)이다.
다른 바람직한 실시양태로, DPP-IV 억제제는 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 II(G1 및 G2 군), 화학식 III(G3 군), 화학식 IV(G3 군) 및 화학식 V(G3 군)의 화합물중에서 선택된다:
상기 식에서,
B는 
이고,
f는 1 또는 2이고,
g는 0, 1 또는 2이고,
X는 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NRα1(식중, Rα1은 저급 알킬(C1 내지 C6)임)이고,
-Y는 -N, -CH 또는 -C=(A의 -CO 기가 -CH= 또는 -CF=로 치환된 경우)이고;
Rα는 H, CN, CHO, B(OH)2, PO3H 또는 그의 에스테르, CC-Rα7, 또는 CH=N-Rα8이고, 이때 Rα7은 H, F, 저급 알킬(C1 내지 C6), CN, NO
2, ORα9, CO2Rα9 또는 CORα9이고; Rα9는 저급 알킬(C1 내지 C6)이고; Rα8
은 Ph, OH, ORα9, OCORα9 또는 OBn이고;
A는 Y에 결합되어 있고;
상기 G1 군 화합물에 있어서,
(a) Rα가 H인 경우, A는 지환족 측쇄를 함유하는 α-아미노산으로부터 유도된 α-아미노-아실 기이거나 또는 화학식 
(이때, h는 1 내지 6임)의 β-아미노-아실 기이고, 각각의 경우 고리는 임의로 불포화되고(불포화되거나) 헤테로원자 치환되고;
(b) Rα가 CN, CC-Rα7 또는 CH=N-Rα8인 경우, A는 (a)에서 정의한 바와 같고, 게다가 친지성 측쇄를 함유하는 임의의 L-α-아미노산으로부터 유도될 수 있고;
(c) Rα가 CHO 또는 B(OH)2인 경우, A는 (a)에서 정의한 바와 같은 β-아미노-아실 기이며;
상기 G2 군 화합물에 있어서, Rα는 H, CN, C=C-Rα7 또는 -CH=N-Rα8이고, A는 (i) 
또는 
(식중, a는 1 내지 5이고; D1은 -G-(CH2)b-(Rα4)q-Rα
3이고; G는 O, NH 또는 NMe이고; b는 0 내지 12이고; q는 0 내지 5이고; D2는 G가 O가 아닌 D1이고; Rα4
는 Z-NH-(CH2)c- 또는 NH-Z-(CH2)c-이고, 이때 c는 1 내지 12이고, Z는 CO, CH2 또는 SO2
이고; Rα3은 CO2H 또는 그의 에스테르, CONH2, CONHNH2, CONRα
5Rα6, CONHNRα5Rα6, PO3H 또는 그의 에스테르, SO3H, SO2NH
2, SONRα5Rα6, OH, ORα5, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, NH2, NRα5Rα6, NHCO2
Rα5, NHSO2NRα5Rα6, NHCORα5, NH-SO2Rα5, NH-CH(:NRα5
)NRα5Rα6, NHCONHRα5Rα6, 당, CO-아미노당, NHCO-아미노당 또는 -NHCS-아미노당이고; Rα5 및 Rα6은 독립적으로 H 및 원자수 8 이하의 저급 알킬, 플루오로알킬 및 시클로알킬 기 및 원자수 11 이하의 아릴, 헤테로아릴 및 알킬 헤테로아릴중에서 선택되거나 또는 Rα5 및 Rα6은 함께 쇄 (C3 내지 C8)을 이룰 수 있음)이거나; 또는
(ii) 
또는 
(식중, Rα10은 H 또는 Me이고, 고리는 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, E는 J-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3, J=CO, CH2 또는 SO2이고, a, b, q, Rα3 및 Rα4는 (i)에서 정의한 바와 같음)이거나; 또는
(iii) 
또는 
(식중, Rα2는 H 또는 Me이고, 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, L은 (CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(Rα4)
q-Rα3 또는 (CH2)e-NRα10-(CH2)b
-(Rα4)q-Rα3이고, 이때 r은 0 또는 1이고, d는 0 내지 4이고, e는 2 내지 4이고, b, q, Rα3 및 Rα4는 (i)에서 정의한 바와 같음)이고;
상기 G3 군 화합물에 있어서, B는 각각 상기 정의된 임의의 동질성을 가질 수 있고, A는 각각 상기 임의의 G2 군 구조 (i), (ii) 또는 (iii)중에서 선택될 수 있으며, 이때 A 잔기에서 말단 기 Rα3은 공유기 -ε-ω-ε- 또는 -ε-ε- 또는 -ω-로 치환되고, ε 및 ω는 독립적으로 CH2, O, NH, CO, S, SO2, Ph 및 NHMe중에서 선택되며; G2 및 G3 군에서 쇄내 하나 이상의 CH2 기는 그의 생동배체(bioisostere)로 치환될 수 있거나 또는 G1, G2 또는 G3 군 화합물에서 A와 B를 연결하거나 또는 G2 또는 G3 군 화합물에서 A의 측쇄내에 존재하는 임의의 아미드 기는 아미드 생동배체로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태로, DPP-IV 억제제는 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 VI의 화합물이다:
추가의 바람직한 실시양태로, DPP-IV 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 아로일은, 예를 들어 치환되지 않거나 또는 예를 들어 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 바람직하게는 니트로로 일치환 또는 이치환된 나프틸카르보닐 또는 벤조일이다. 펩티딜 잔기는 바람직하게는 2개의 α-아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 라이신 또는 프롤린을 포함하며, 이중 히드록실아민 질소 원자에 직접 결합되는 것은 바람직하게는 프롤린이다.
바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
j는 0, 1 또는 2이고;
Rε1은 천연 아미노산의 측쇄를 나타내고;
Rε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태로, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
매우 바람직한 실시양태로, 성분 (a) DPP-IV 억제제는 (S)-1-{2-[5-시아노-피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘(DPP728)이고, 성분 (b) 에포틸론 유도체는 에포틸론 B이다.
다른 매우 바람직한 실시양태로, 성분 (a) DPP-IV 억제제는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘(LAF237)이고, 성분 (b) 에포틸론 유도체는 에포틸론 B이다.
본 발명은 특히 (a) DPP-IV 억제제의 하나 이상의 단위 투여 형태 및 (b) 화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B의 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 혼합 제제에 관한 것이다.
(a) 지사제 및 (b) A가 O 또는 NRN(식중, RN은 수소 또는 저급 알킬이고, R은 수소 또는 저급 알킬임)을 나타내고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 활성 성분이 각각의 경우 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는 혼합물을 이후 본 발명의 혼합물로서 언급할 것이다.
본 발명의 혼합물에 사용된 혼합물 짝이 단일 약물로서 판매되는 형태로 적용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 달리 언급되지 않으면 본원에 기술된 유리한 효과를 일으킬 수 있도록 개개의 판매 약물의 패키지 삽입물에 제공된 정보에 따라 행할 수 있다.
지사제는 주기를 통하여 예방 수단으로서 또는 설사가 일어날 때 필요에 따라 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태로, 환자는 수주동안, 예를 들어 3주동안 매주 1회 화학식 I의 에포틸론 유도체를 투여받은 후, 1주 또는 수주는 투여를 끊고, 지사제는 에포틸론 유도체의 투여를 시작하기 전에 환자를 지사제로 사전 처치하고 주기를 통하여 지사제의 투여를 계속하거나, 또는 사전 처치없이 주기를 통하여 지사제를 투여하거나 또는 사전 처치하거나 처치하지 않고 주기동안 설사가 일어나는 경우 필요에 따라 지사제를 투여함으로써 예방 수단으로서 투여된다. 예로서, 에포틸론 유도체를 3주동안 매주 1회 투여하고 1주동안 투여를 끊는 경우, 매 4주 간격이 하나의 주기로 간주될 것이다.
유효량의 지사제는 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 설사를 예방하거나, 억제하거나 또는 제거하기에 충분한 양이고, 특히 설사가 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B의 독성을 제한하는 정도일 때 투여될 수 있는 에포틸론 유도체의 양을 증가시키는 양이다.
본 발명의 혼합물은 혼합 제제 또는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 증식성 질환에 대하여 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 본 발명의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 즉, 이러한 약학 조성물에서 혼합물 짝 (a) 및 (b)는 고정 혼합물에 함께 투여된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 자체 공지의 방식으로 제조될 수 있고, 사람을 포함한 포유동물(항온동물)에 대한 장내(예: 경구 또는 직장) 투여 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
신규 약학 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%로 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 혼합물 요법을 위한 약학 제제는, 예를 들어 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제, 및 앰풀과 같은 단위 투여 형태이다. 달리 나타내지 않으면, 이들은 자체 공지의 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당피복, 용해 또는 동결 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량은 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 혼합물 짝의 단위 함량은 그 자체로서 유효량을 구성할 필요가 없음을 알아야 한다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 통상의 약학 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제; 또는 경구 고형 제제(예: 분말, 캡슐 및 정제)의 경우에는 담체, 예를 들어 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 고형 경구 제제가 액상 제제에 비하여 바람직하다. 투여의 용이함으로 인하여, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고형 약학 담체가 분명히 사용된다.
특히, 본 발명의 혼합물의 각각의 혼합물 짝의 치료유효량은 분리 투여될 수 있다. 즉, 성분들은 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 치료 방법은 (i) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1 혼합물 짝을 투여하고, (ii) 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 함께 치료유효량으로, 바람직하게는 상승효과적으로 유효한 양으로, 예컨대 본원에 기술된 양에 상응하는 1일 투여양으로 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제2 혼합물 짝을 투여함을 포함할 수 있다. 본 발명의 혼합물의 개별 혼합물 짝은 치료 과정 동안 상이한 시간대에 분리 투여되거나 또는 분할 또는 단일 혼합물 형태로 함께 투여될 수 있다. 하나의 제제는, 예컨대 장내 제형일 수 있고, 다른 하나의 제제는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 투여라는 용어는 혼합물 짝 그 자체로 생체내 전환되는 혼합물 짝의 전구약물의 사용도 포함한다. 따라서 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 그러한 모든 요법을 포함하는 것으로서 이해되어야 하고, "투여"란 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 혼합물에 사용된 각각의 혼합물 짝의 유효한 투여량은 사용된 특 정 화합물 또는 약학 조성물, 투여 방식, 치료할 상태, 치료할 상태의 위중도에 따라 변할 수 있다. 따라서, 본 발명의 혼합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사라면 상태를 예방하거나 상태에 대항하거나 또는 상태의 진행을 저지하는데 필요한 단일 활성 성분의 유효한 양을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성이 없이 효능을 일으키는 범위내의 에포틸론 유도체의 농도를 얻는 최적의 정밀함은 활성 성분의 목표 부위에 대한 유용성의 동역학을 기본으로 하는 요법을 필요로 한다. 이는 활성 성분의 분배, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
항온 동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 성인 환자의 경우에 바람직하게는 2 내지 4주동안, 예컨대 3주동안 매주 1회 약 0.25 내지 75㎎/㎡, 바람직하게는 0.5 내지 50㎎/㎡, 예컨대 2.5㎎/㎡이고, 그 후 6 내지 8일은 투여를 하지 않는다.
지사제는 바람직하게는 지사제를 위한 확립된 프로토콜에 따라 1일 1 내지 4회 투여한다.
DPP-IV 억제제는, 사용되는 경우, 바람직하게는 당뇨의 치료를 위한 공지의 프로토콜에 따라 투여된다. 바람직하게는, 투여량은 1일 25㎎ 내지 1000㎎이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환에 대하여 치료적으로 유효하고 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 임의의 설사를 감소시키는 양의 본 발명의 혼합물을 동물에게 투여함을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 항온 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 본 발명의 혼합물의 용도 및 증식성 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료에서 본 발명의 혼합물의 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 지시와 함께, 활성 성분으로서 본 발명의 혼합물을 포함하는 상업적 패키지를 제공한다.
하기의 실시예는 전술한 본 발명은 설명하지만, 이들은 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하여서는 안된다. 본 발명의 혼합물의 유리한 효과도 또한 관련 업자에게 공지된 다른 시험 모델에 의해 결정될 수 있다.
실시예 1: 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자를 에포틸론 B로 6주기동안 치료하는데, 이때 각각의 주기는 3주동안 매주 1회 5분 알약으로서 또는 15분 알약으로서 에포틸론 B 2.5㎎의 투여에 이어서 14일간 투여 중지로 이루어진다. 치료를 통하여, 환자는 설사를 억제하기 위하여 매일 로페라미드 2 내지 16㎎을 그의 염산염으로서 투여받는다.
실시예 2: 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자를 에포틸론 B로 6주기동안 치료하는데, 이때 각각의 주기는 3주동안 매주 1회 5분 알약으로서 에포틸론 B 2.5㎎의 투여에 이어서 14일간 투여 중지로 이루어진다. 환자는 설사가 일어날 때 매일 로페라미드를 그의 염산염으로서 16㎎까지 투여받는다.
실시예 3: 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자를 에포틸론 B로 6주기동안 치 료하는데, 이때 각각의 주기는 3주동안 매주 1회 5분 알약으로서 에포틸론 B 2.5㎎의 투여에 이어서 14일간 투여 중지로 이루어진다. 치료를 통하여, 환자는 설사를 억제하기 위하여 매일 DPP728 50㎎을 1회 내지 6회 투여받는다.
실시예 4: 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자를 에포틸론 B로 6주기동안 치료하는데, 이때 각각의 주기는 3주동안 매주 1회 5분 알약으로서 에포틸론 B 2.5㎎의 투여에 이어서 14일간 투여 중지로 이루어진다. 환자는 설사가 일어날 때 매일 DPP728을 300㎎까지 투여받는다.
실시예 5: 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자를 에포틸론 B로 6주기동안 치료하는데, 이때 각각의 주기는 3주동안 매주 1회 15분 알약으로서 에포틸론 B 2.5㎎의 투여에 이어서 14일간 투여 중지로 이루어진다. 치료를 통하여, 환자는 설사를 억제하기 위하여 매일 LAF237 50㎎을 1회 내지 6회 투여받는다.
실시예 6: 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자를 에포틸론 B로 6주기동안 치료하는데, 이때 각각의 주기는 3주동안 매주 1회 5분 알약으로서 에포틸론 B 2.5㎎의 투여에 이어서 14일간 투여 중지로 이루어진다. 환자는 설사가 일어날 때 매일 LAF237을 300㎎까지 투여받는다.
Claims (14)
- (a) 천연 오피오이드, 합성 오피오이드, 비스무스 수브살리실레이트, 란레오타이드, 바프레오타이드, 옥트레오타이드, 카올린, 글루타민, 탈리도마이드, 펙틴, 베르베린, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, 및 (S)-1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘에서 선택된 지사제, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 활성 성분 (a) 및 (b)가 각각의 경우 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재하는, 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 혼합물:<화학식 I>
상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 식중 RN은 수소 또는 C1-C7 알킬이고, R은 수소 또는 C1-C7 알킬이고,Z는 O 또는 결합이다. - 제1항에 있어서, A가 O를 나타내고, R이 C1-C7 알킬 또는 수소이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체를 포함하는 혼합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제2항에 있어서, 에포틸론 유도체가 에포틸론 B인 혼합물.
- 암에 대하여 공동으로 치료하기에 유효한 양의 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 혼합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 위한 혼합물.
- 삭제
- 삭제
- 암의 치료에 동시, 분리 또는 순차 사용하는 것에 대한 지시서와 함께, (a) 천연 오피오이드, 합성 오피오이드, 비스무스 수브살리실레이트, 란레오타이드, 바프레오타이드, 옥트레오타이드, 카올린, 글루타민, 탈리도마이드, 펙틴, 베르베린, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, 및 (S)-1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘에서 선택된 지사제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체를 포함하는 상업적 패키지:<화학식 I>
상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 식중 RN은 수소 또는 C1-C7 알킬이고, R은 수소 또는 C1-C7 알킬이고,Z는 O 또는 결합이다. - (a) 하나 이상의 단위 투여 형태의 천연 오피오이드, 합성 오피오이드, 비스무스 수브살리실레이트, 란레오타이드, 바프레오타이드, 옥트레오타이드, 카올린, 글루타민, 탈리도마이드, 펙틴, 베르베린, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, 및 (S)-1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸}-2-시아노-피롤리딘에서 선택된 지사제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 하나 이상의 단위 투여 형태의 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체를 포함하는, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 혼합 제제:<화학식 I>
상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 식중 RN은 수소 또는 C1-C7 알킬이고, R은 수소 또는 C1-C7 알킬이고,Z는 O 또는 결합이다. - 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 혼합물.
- 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 로페라미드인 혼합물.
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