PL201329B1 - Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego - Google Patents

Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego

Info

Publication number
PL201329B1
PL201329B1 PL342629A PL34262999A PL201329B1 PL 201329 B1 PL201329 B1 PL 201329B1 PL 342629 A PL342629 A PL 342629A PL 34262999 A PL34262999 A PL 34262999A PL 201329 B1 PL201329 B1 PL 201329B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
epothilone
infusion
administration
praeprat
change
Prior art date
Application number
PL342629A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342629A1 (en
Inventor
Hoogevest Peter Van
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26313062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201329(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9802451.6A external-priority patent/GB9802451D0/en
Priority claimed from GBGB9813646.8A external-priority patent/GB9813646D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL342629A1 publication Critical patent/PL342629A1/xx
Publication of PL201329B1 publication Critical patent/PL201329B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego w postaci koncentratu infuzyjnego zawieraj a- cego epotylon, roztworu infuzyjnego zawieraj acego taki preparat farmaceutyczny oraz ich zastosowa- nia do wytwarzania leków do podawania pozajelitowego. PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201329 B1 (21) Numer zgłoszenia: 342629 (13) (22) Data zgłoszenia: 03.02.1999 (51) IntCL
A61K 9/08 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/427 (2006°1)
03.02.1999, PCT/EP99/00702 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.08.1999, WO99/39694 PCT Gazette nr 32/99 (54)
Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego
(30) Pierwszeństwo: 05.02.1998,GB,9802451.6 (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG,Bazylea,CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.06.2001 BUP 13/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Peter Van Hoogevest,Bubendorf,CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, Łazewska i Łazewski
(57) Wynalzekkootyzyypreaaratu farmceeutczzneoo woostcc i koceentratu infuyyjneoo aawierającego epotylon, roztworu innuzyjnego zawierającego taki preparat farmaceutyczny oraz ich zastosowania do wytwarzania leków do podawania pozajelitowego.
PL 201 329 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne epotylonu, a zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, które są podawane pozajelitowo, np. dożylnie.
Epotylony stanowią klasę środków cytotoksycznych stabilizujących mikrotubule (patrz Gerth, K., et al., J. Antibiot., 49, 560-3 (1966); lub Hoefle, et al., DE 41 38 042) o wzorze 1. Typowi przedstawiciele to epotylon A, w którym R oznacza wodór i epotylon B, w którym R oznacza grupę metylową.
Stanowią one 16-członowe makrolidy zawierające siedem centrów chiralnych i mogą również charakteryzować się różnymi grupami funkcyjnymi. Na przykład mogą zawierać inne układy pierścieniowe, takie jak pierścień epoksydowy i/lub tiazolowy. Mogą mieć dwie wolne grupy hydroksylowe, które mogą być przekształcone w pochodne, a sam makrolid może zawierać wiązanie estrowe. Epotylony i ich synteza są ujawnione na przykład w opublikowanym zgłoszeniu PCT nr WO 93/10121 i DE 41 38 042 A2, treść których jest niniejszym dołączona poprzez cytowanie. Typowe pochodne epotylonu ich synteza są ujawnione w opublikowanym zgłoszeniu PCT nr WO 97/19086 i WO 98/25929, treść których jest niniejszym dołączona poprzez cytowanie. Odsyłacze do epotylonów mają dotyczyć epotylonu A lub epotylonu B, ich soli, pochodnych oraz mieszanin. Epotylony A lub B mogą być stosowane indywidualnie lub jako mieszaniny A i B. Korzystnie, stosuje się indywidualnie epotylon A lub B, bardziej korzystnie stosuje się indywidualnie epotylon B.
Środki cytotoksyczne są ogólnie znane jako leki przeciwnowotworowe. Aktywność przeciwnowotworowa tych związków polega na inhibitowaniu proliferacji komórek i w konsekwencji indukowaniu apoptozy i śmierci komórki. Większość środków cytotoksycznych wywiera swe działanie wskutek interferencji z syntezą DNA i/lub RNA. Jednakże, w przypadku niektórych środków cytotoksycznych, np. członków rodziny taksanu, np. paklitakselu, oraz epotylonów, ich aktywność polega na interferencji z dynamiką mikrotubuli. Mikrotubule są ważnym i ciekawym celem w opracowywaniu nowych preparatów przeciwrakowych.
Jednakże, niewiele publikacji dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających epotylony. Przede wszystkim, pochodne epotylonowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje lecznicze je zawierające są znane z cytowanych powyżej dokumentów WO93/101121 oraz WO97/19086, przy czym kompozycje zawierające te pochodne epotylonowe są opisane bardzo ogólnie, z przeznaczeniem do stosowania doustnego. Dokumenty te nie dotyczą preparatów infuzyjnych, koncentratów infuzyjnych, roztworów infuzyjnych, kompozycji liofilizowanych, odtworzonych kompozycji liofilizowanych ani zastosowania epotylonów do wytwarzania leków odpowiednich do podawania pozajelitowego. Ponadto, dokumenty patentowe WO93/101121 i WO97/19086 nie zawierają konkretnych cech technicznych preparatu, takich jak brak środka powierzchniowo czynnego o HLB równym 10 albo więcej, czy zastosowanie alkoholu czy N-alkilopirolidonu jako rozpuszczalników organicznych.
Odkryliśmy, że układ 16-członowego makrolidu jest szczególnie podatny na degradację. Ponadto zła rozpuszczalność tych związków czyni je bardzo kłopotliwymi w wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych do podawania pozajelitowego. Związki źle rozpuszczalne typowo są doprowadzane do stanu rozpuszczenia poprzez podgrzewanie rozpuszczalnika w trakcie procesu rozpuszczania. Jednakże, ze względu na podaną wysoką reaktywność tych związków, mogą one być podatne na degradację w wyższych temperaturach. Biorąc pod uwagę wysoką reaktywność, tradycyjne sposoby rozpuszczanie nie mogą być stosowane w przypadku tych związków. Niestety, cytowane powyżej dokumenty
PL 201 329 B1
WO93/101121 oraz WO97/19086 nie wspominają nic na temat degradacji ani słabej rozpuszczalności epotylonów. Co więcej, żaden z tych dokumentów, nie zawiera wskazówek dotyczących sposobów przygotowywania farmaceutycznie dopuszczalnych kompozycji zawierających epotylony.
Ponadto, epotylony jako wysoce reaktywne związki mogą ulegać degradacji w dłuższych okresach czasu podczas przechowywania ich w postaci wodnych roztworów. Ujawniono stężone roztwory środka działającego na mikrotubule, Taxol'u®, które mogą być rozcieńczone w środowisku wodnym przed podaniem dożylnym. Jednakże, w takich roztworach typowo wykorzystuje się surfaktant, taki jak Cremophor® (polioksyetylenowany olej rycynowy). Ogólnie wiadomo, że surfaktanty, takie jak Cremophor® mogą wywoływać reakcje alergiczne u pacjentów.
A zatem, z jednej strony istnieje zapotrzebowanie na handlowo dostępne preparaty farmaceutyczne odpowiednie dla epotylonów, np. preparaty farmaceutyczne, które pozwalają na długie przechowywanie, np. w lodówce, np. w 2-8°C. Z drugiej strony jednakże, problem techniczny postawiony przed przedmiotowym wynalazkiem nie polega jedynie na rozwiązaniu kwestii związanych z trudnościami z przechowywaniem roztworów epotylonów, ale również na dostarczeniu handlowo dopuszczalnych preparatów farmaceutycznych odpowiednich dla epotylonów, które jak wiadomo są szczególnie podatne na degradację i charakteryzują się niską rozpuszczalnością.
Obecnie niespodziewanie odkryliśmy środki ulepszające rozpuszczalność epotylonu, np. epotylonu A i epotylonu B, i/lub przyspieszające rozpuszczanie bez użycia surfaktanta, na przykład surfaktanta mającego wartość HLB 10 lub wyższą, jak np. Cremophor®, i pozbawione działania zmniejszającego ich aktywność. Zgodnie z tym, przedmiotowy wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego, który zawiera epotylon, np. epotylon A lub epotylon B, i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny, np. pozbawiony surfaktanta mającego wartość HLB 10 lub wyższą, jak np. Cremophor®. Koncentrat infuzyjny nie wymaga zastosowania surfaktanta w celu ulepszenia rozpuszczalności epotylonu, np. epotylonu A i B, i/lub przyspieszania rozpuszczania. Jak stwierdzono powyżej, surfaktanty, takie jak poliuwodorniony naturalny lub uwodorniony olej rycynowy, np. o wartości HLB wyższej od 10, np. Cremophor®, mogą wywoływać reakcje alergiczne i mogą również wypłukiwać plastyfikatory ze standardowych pojemników z PCV, rurek i tym podobnych. W konsekwencji, gdy są stosowane, mogą być potrzebne specjalne aparaty do infuzji, np. z rurkami nitroglicerynowymi i nieplastyfikowanymi pojemnikami, takimi jak szklane, rurkami i tym podobnymi.
Wyżej wymieniony farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny może być wybrany spośród jakichkolwiek rozpuszczalników organicznych znanych w dziedzinie. Wymieniony rozpuszczalnik może być użyty indywidualnie lub w kombinacji z innymi rozpuszczalnikami. Korzystnie wymieniony rozpuszczalnik jest ciekły w temperaturze pokojowej. Korzystnie rozpuszczalnik jest wybrany spośród następujących: (i) alkohol o łańcuchu długości co najmniej 2 węgli, np. C2-C5, np. C2 lub C3, lub C4, lub (ii) N-alkilopirolidon, np. C1C4, np. N-metylopirolidon. Typowymi przykładami alkoholi są np. alkohol mieszający się z wodą, np. etanol absolutny, lub gliceryna. Inne alkohole obejmują glikole, np. jakikolwiek glikol otrzymywany z tlenku, takiego jak tlenek etylenu, np. glikol propylenowy. Innymi przykładami są poliole, np. glikol polialkilenowy, np. glikol poli(C2-3)alkilenowy. Typowym przykładem jest glikol polietylenowy, np. o korzystnym ciężarze cząsteczkowym 200-600 daltonów, bardziej korzystnie 200-400 daltonów, zwłaszcza 300 daltonów. Glikole polietylenowe mogą być stosowane w postaci przedestylowanej i mogą być scharakteryzowane przez jedną lub więcej cech: (i) zawartość tlenku etylenu maksymalnie 20 ppm, typowo poniżej 1 ppm, np. 0,1 do 0,5 ppm, (ii) wartość pH pomiędzy 4,0 i 7,0, i (iii) brak substancji redukujących i aldehydów (określane poprzez badanie stopnia zabarwienia badanej cieczy w porównaniu z roztworem wzorcowym zawierającym sole - chlorek żelazowy (żółty roztwór) lub sole - chlorki kobaltu (roztwory czerwone), zgodnie z procedurą badawczą ujawnioną w European Pharmacopoeia, wydanie trzecie, 1997, Council of Europe, Strasbourg, rozdział 2.2.2, Degree of coloration of liquids, str. 15-17, niniejszym dołączoną poprzez cytowanie. Specjalista w dziedzinie orientuje się, że glikole polietylenowe o różnych ciężarach cząsteczkowych mogą być stosowane, o ile są one fizjologicznie dopuszczalne. Wyżej podane rozpuszczalniki mogą oczywiście zawierać resztkową wodę z procesu produkcji lub pobraną z atmosfery, np. do nasycenia, np. do 2%, np. do 0,5%, np. typowo poniżej 0,1%, np. od 0,01 do 0,05%. Jeśli żądane, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik może być zmieszany z wodą („woda dodana”), np. do 45% wody, np. do 30%, np. 20%, np. 5%. Typowe przykłady obejmują mieszaniny etanolu/wody, np. 70% etanol wagowo/objętościowo (w/v), lub mieszaniny glikolu polietylenowego/wody, np. 90% glikol polietylenowy w/v.
PL 201 329 B1
Epotylony, na przykład epotylon A lub epotylon B, mogą istnieć jako koncentrat infuzyjny w stężeniu 0,1 do 100 mg/ml, np. 1 do 100 mg/ml, bardziej korzystnie 0,5 do 50 mg/ml, bardziej korzystnie
0,5 do 10 mg/ml, najbardziej korzystnie 1 mg/ml.
Epotylon, na przykład epotylon A lub epotylon B mogą być stosowane indywidualnie lub jako mieszanina epotylonów A i B. Ze względu na wyższą aktywność przeciwnowotworową epotylonu B może być on stosowany w niższym stężeniu w preparacie niż epotylon A. Jeśli jest stosowany indywidualnie, korzystnie stosowane stężenie epotylonu A wynosi 0,1 do 100 mg /ml, np. 10 do 100 mg/ml, korzystnie 0,1 do 50 mg/ml, np. 20 do 50 mg/ml a zwłaszcza 1 mg/ml. Epotylon B, jeśli jest użyty indywidualnie, korzystnie jest stosowany w stężeniu 0,1 do 50 mg/ml, np. 10 do 50 mg/ml, a zwłaszcza 1 mg/ml.
Preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku, w postaci koncentratu infuzyjnego, może być wytworzony poprzez przerabianie, np. rozpuszczanie epotylonu w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, ewentualnie z innymi zaróbkami. Korzystnie nie ma innych zaróbek. Jeśli są, są korzystne w ilości mniejszej od 5%, np. mniejszej od 2%, na przykład pomiędzy 0,1 i 1,5%.
Koncentraty infuzyjne według niniejszego wynalazku są korzystnie przechowywane w odpowiednich pojemnikach, np. fiolkach, fiolkach dwukomorowych lub ampułkach. Zwykle fiolki lub ampułki są wykonane ze szkła, np. borokrzemianowego lub sodowego. Fiolki lub ampułki mogą mieć typową pojemność, korzystnie rozmiar dostateczny do przyjęcia 1 do 5 ml, bardziej korzystnie 2 ml koncentratu infuzyjnego. Pojemniki korzystnie mogą mieć korek, który może być nakłuwany, np. korek ze sterylnej gumy, który zapewnia odpowiednie hermetyczne uszczelnienie pojemnika, aby umożliwić przeniesienie cieczy z lub do pojemnika.
Koncentraty infuzyjne według niniejszego wynalazku mogą być trwałe przez dłuższy okres czasu, np. od 12 do 36, np. 24 miesiące w temperaturach co najmniej 2 do 8°C, co wykazano w standardowych testach stabilności, np. ujawnionych w przykładach.
Ponadto koncentraty infuzyjne wykazują małe parowanie, mogą być wytworzone z użyciem konwencjonalnego sprzętu, np. nie jest konieczne wyposażenie przeciw-wybuchowe, i tolerują korki gumowe w pojemnikach, np. nie wywołując degradacji korków.
Koncentraty infuzyjne mogą być rozcieńczane farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem organicznym, np. w środowisku wodnym, odpowiednim do podawania dożylnego z utworzeniem roztworu infuzyjnego przed podaniem pozajelitowym, np. dożylnym pacjentowi. Należy przyjąć, że podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie infuzyjne lub iniekcyjne.
Zgodnie z tym, wynalazek dostarcza w innym ze swoich aspektów roztwór infuzyjny zawierający domieszkę koncentratu infuzyjnego powyżej zdefiniowanego i rozcieńczalnik wybrany spośród farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników organicznych, którym korzystne jest środowisko wodne.
Farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny używany jako rozcieńczalnik może być jednym z rozpuszczalników lub kombinacji rozpuszczalników użytych w koncentracie infuzyjnym. Jednakże, korzystnie zawiera wodę, tj. wodę do iniekcji. Roztwór infuzyjny korzystnie ma to samo lub zasadniczo to samo ciśnienie osmotyczne co płyn w organizmie. Stąd też rozcieńczalnik korzystnie zawiera środek izotoniczny lub środki, które mają działanie czyniące ciśnienie osmotyczne roztworu infuzyjnego takim samym lub zasadniczo takim samym jak ciśnienie płynu w organizmie.
Środek lub środki izotoniczne mogą być wybrane spośród jakichkolwiek znanych w dziedzinie, np. takich jak mannitol, dekstroza, glukoza i chlorek sodu. Korzystnie środkiem izotonicznym jest glukoza lub chlorek sodu. Środek lub środki izotoniczne mogą być używane w ilościach, które wywierają w roztworze infuzyjnym to samo lub zasadniczo to samo ciśnienie osmotyczne co w płynie w organizmie. Dokładne wymagane ilości mogą być określone drogą rutynowych testów i mogą zależeć od kompozycji roztworu infuzyjnego i rodzaju środka lub środków izotonicznych. Dobór danego środka lub środków izotonicznych może być dokonany po uwzględnieniu właściwości epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B. Na przykład, jeśli stosowany jest epotylon B sam lub w kombinacji z epotylonem A, użycie pewnego środka lub środków izotonicznych może spowodować zmętnienie roztworu infuzyjnego. Zmętnienie może być przypisane rozpuszczaniu epotylonu, np. epotylonu B.
Niespodziewanie odkryliśmy, że jeśli wykorzystuje się glukozę jako środek izotoniczny, to zmętnienie nie pojawia się przez dłuższy okres czasu, np. przekraczający 24 godziny, lub wcale.
Stężenie środka lub środków izotonicznych w środowisku wodnym zależy od rodzaju danego użytego środka lub środków izotonicznych; korzystnie stężenie wynosi 5% lub mniej. Jeśli używana jest glukoza, to korzystnie jest używana w stężeniu od 1 do 5% wag./obj., bardziej korzystnie 5% wag./obj. Jeśli środkiem izotonicznym jest chlorek sodu, to korzystnie jest używany w ilościach do 1% wag./obj., zwłaszcza 0,9% wag./obj.
PL 201 329 B1
Roztwory infuzyjne według wynalazku mogą zawierać inne zaróbki zwykle wykorzystywane w preparatach podawanych dożylnie. Zaróbki obejmują przeciwutleniacze. Przeciwutleniacze mogą być używane w celu zabezpieczenia epotylonu, np. epotylonu B, przed degradacją oksydatywną. Przeciwutleniacze mogą być wybrane spośród jakichkolwiek przeciwutleniaczy znanych w dziedzinie i właściwych do preparatów dożylnych. Ilość przeciwutleniacza może być określona drogą rutynowych testów. Jako alternatywny względem dodawania przeciwutleniacza, lub w dodatku do niego, efekt przeciwutleniający może być uzyskany poprzez wyeliminowanie tlenu (powietrza) ze styczności z roztworem infuzyjnym. Może być to wykonane poprzez przedmuchanie pojemnika zawierającego wymieniony roztwór infuzyjny, gazem obojętnym, np. azotem.
Ilość rozcieńczalnika użytego jako domieszka do koncentratu infuzyjnego w celu utworzenia roztworu infuzyjnego może być dobrana stosownie do żądanego stężenia epotylonu, np. epotylonu B, w roztworze infuzyjnym. Korzystnie roztwór infuzyjny jest przygotowywany przez zmieszanie fiolki lub ampułki wyżej wymienionego koncentratu infuzyjnego z rozcieńczalnikiem, np. 5% wag./obj. roztworem glukozy w wodzie do iniekcji w odpowiednim pojemniku, np. torbie infuzyjnej lub butelce, dopełniając do objętości pomiędzy 50 i 1000 ml, np. 200 ml i 1000 ml lub korzystnie 50 do 100 ml rozcieńczalnika. Tak utworzony roztwór infuzyjny może korzystnie być użyty natychmiast lub w krótkim okresie czasu po przygotowaniu, np. w trakcie 6 godzin. Alternatywnie, koncentrat infuzyjny i zadana ilość rozcieńczalnika mogą być wprowadzone do oddzielnych komór fiolki dwukomorowej i tylko zmieszane przed dożylnym podaniem pacjentowi.
W alternatywnej praktycznej realizacji preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku może mieć postać kompozycji liofilizowanej zawierającej epotylon, epotylon A lub epotylon B. Ze względu na złą rozpuszczalność epotylonu A i B, masa liofilizatu zawierającego tylko epotylon, np., epotylon A lub epotylon B, może być bardzo mała, taka że nie zapewnia dostatecznej wielkości porcji kompozycji liofilizowanej, którą dogodnie można przetwarzać, to jest dającej dopuszczalną jednorodność zawartości, lub nawet trudna do wizualnego zidentyfikowania. Stąd też można stosować zaróbki w kompozycjach liofilizowanych według wynalazku, które zwiększają zawartość substancji stałych, a zatem i wielkość liofilizowanej kompozycji. Odpowiednie zaróbki mogą być tymi zaróbkami, które użyte samodzielnie lub w kombinacji zwiększą wielkość porcji liofilizowanej kompozycji nie oddziaływując niekorzystnie z epotylonem, tak aby destabilizować epotylon lub w inny sposób obniżać jego aktywność. W dodatku, wymagane zaróbki winny być odpowiednie do preparatów farmaceutycznych, np. dożylnych preparatów farmaceutycznych. A zatem wybierając zaróbkę lub zaróbki należy uwzględnić nie tylko rodzaj liofilizowanej kompozycji, ale również rodzaj finalnej formy farmaceutycznej. Przykłady odpowiednich zaróbek obejmują fosforany sodu lub potasu, kwas cytrynowy, kwas winowy, żelatynę, laktozę i inne węglowodany, takie jak dekstroza, mannitol i dekstran oraz jakąkolwiek z cyklodekstryn, która jest odpowiednia do użycia dożylnego, np. betacyklodekstrynę. Typowe betacyklodekstryny obejmują również pochodne betacyklodekstryny, np. pochodne alkilowe lub allilowe lub hydroksyalkilowe, które na przykład są tworzone w reakcji kondensacji betacyklodekstryny z tlenkiem, np. tlenkiem propylenu. W bardziej korzystnej praktycznej realizacji pochodna betacyklodekstryny może stanowić hydroksypropylo-beta-cyklodekstrynę. Korzystnie hydroksypropylo-beta-cyklodekstryną może być jakąkolwiek z wymienionych przez Rogera A. Rajewskiego, et al., w Journal of Pharmaceutical Sciences, wol. 85, nr 11, listopad 1996, strony 1142 do 1169, który to artykuł jest niniejszym dołączony poprzez cytowanie.
Drogą zasadnego doboru zaróbek zgłaszający odkryli, że można przygotować odpowiednio duże porcje kompozycji liofilizowanych zawierających epotylon, np. epotylon A i epotylon B, które wykazują ulepszone charakterystyki epotylonu, np. epotytonu A lub epotylonu B, lub powodują, że epotylon szybciej rozpuszcza się, ale które nie oddziaływują niekorzystnie na aktywność epotylonu.
Zaróbki lub ich mieszaniny mogą stanowić 50 do 99,9% całej zawartości substancji stałych w kompozycji liofilizowanej, bardziej korzystnie 90 do 99%, np. 95% całej zawartości substancji stałych w wymienionej kompozycji.
Epotylon może stanowić 100% całości zawartości substancji stałych w kompozycji liofilizowanej, ale korzystnie może stanowić 0,1 do 10%, bardziej korzystnie 0,1 do 1,5%, np. 1,2% całości substancji stałych.
Epotylon i cyklodekstryna lub mannitol nie stanowią 100% całości substancji stałych w kompozycji liofilizowanej, a resztę ciał stałych stanowią jakiekolwiek zaróbki typowo stosowane w liofilizatach, które służą odtwarzaniu preparatu do użytku farmaceutycznego, np. jakiekolwiek inne zaróbki cytowane powyżej.
PL 201 329 B1
Kompozycje liofilizowane według wynalazku mogą być przygotowywane z roztworów (niniejszym cytowanych jako „roztwory pierwotne”) zawierających epotylon, np. epotylon A lub epotylon B, i odpowiednich zaróbek zdefiniowanych powyżej. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tych roztworów pierwotnych jest zarówno sama woda lub wodne rozpuszczalniki zawierające farmaceutycznie dopuszczalne, mieszające się z wodą rozpuszczalniki organiczne, np. alkohole, bardziej konkretnie etanol lub glikol polietylenowy.
Roztwory pierwotne mogą zawierać od 0,01% do 0,5% (wag./obj.) epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B.
Roztwory pierwotne mogą być przygotowane poprzez rozpuszczenie epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B, oraz zaróbek w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie przesączenie roztworu przez filtr, np. sterylny filtr 0,22 mikronowy. Tak utworzonym roztworem pierwotnym mogą być napełnione fiolki o odpowiedniej pojemności, korzystnie mające pojemność 30 ml i napełniane objętością 4,2 ml.
W jeszcze innym aspekcie niniejszego wynalazku jest dostarczony sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji, który obejmuje etapy (i) mieszania epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B, z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, np. mannitolem lub cyklodekstryną, np. hydroksypropylo-beta-cyklodekstryną w odpowiednim rozpuszczalniku z utworzeniem pierwotnego roztworu i (ii) odwadnianie pierwotnego roztworu.
Liofilizacja może być przeprowadzana stosownie do znanych technik. W korzystnym sposobie wyżej wymienione, napełnione fiolki mogą być zamrażane w komorze liofilizacyjnej przez około 3 godziny w temperaturze poniżej punktu eutektycznego, korzystnie około -40°C. Następnie komora liofilizacyjna może być poddana ewakuacji do około 0,1 do 0,2 militora. Następnie temperatura komory może być podnoszona w celu doprowadzenia do sublimacji zamrożonych cieczy. Korzystnie temperatura jest podnoszona do około 0°C i taka temperatura może być utrzymana przez okres 8 do 15 godzin dla uzyskania liofilizacji.
Liofilizowana kompozycja może być użyta do wytwarzania preparatów pozajelitowych i zatem proces liofilizacji korzystnie jest przeprowadzany w warunkach sterylnych, na przykład z użyciem aseptycznego sposobu wytwarzania lub drogą napromieniowywania. Aseptyczne wytwarzanie roztworów zawierających związki farmaceutycznie aktywne, aseptyczne napełnianie fiolek i proces liofilizacji w warunkach aseptycznych są dobrze znane wykwalifikowanym odbiorcom.
Zawartość wilgoci w liofilizowanej kompozycji tak wytworzonej może wynosić 3% lub mniej względem całości ciężaru liofilizowanej kompozycji. Jednakże, ewentualnie, etap uwadniania może być stosowany jako następny po liofilizacji, w którym sterylna para wodna może być wprowadzana do komory liofilizacyjnej pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod zmniejszonym ciśnieniem, jak wspomniano powyżej. Oczywiście, jeśli etap uwadniania jest przeprowadzany pod zmniejszonym ciśnieniem, ciśnienie może zmieniać się z wprowadzaniem pary wodnej, a zmiany ciśnienia mogą być monitorowane i ciśnienie korygowane, jeśli konieczne, z wykorzystaniem technik dobrze znanych w dziedzinie. Etap uwadniania może być zakończony w okresie od 4 do 8 godzin, w zależności od tego, czy jest prowadzony pod ciśnieniem atmosferycznym czy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Liofilizowane kompozycje otrzymane z wykorzystaniem etapu uwadniania są niniejszym cytowane jako liofilizaty uwodnione. Wymienione liofilizaty uwodnione mogą zawierać od 0,1 do 5% wagowych wody.
Liofilizowane kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być dostarczane w postaci pojemnika z pojedynczą dawką. Pojemniki z pojedynczą dawką mogą mięć jakąkolwiek odpowiednią wielkość. „Odpowiednia wielkość” oznacza właściwy rozmiar odnośnie objętości roztworu, który będzie konieczny do odtworzenia roztworu z liofilizowanej kompozycji. Jakiekolwiek odpowiednie pojemniki mogą być użyte do dostarczenia tych postaci dawek. Poprzez „odpowiedni” należy rozumieć jakikolwiek pojemnik, który może być użyty w procedurach aseptycznego napełniania, i który jest w stanie zapewnić sterylne środowisko, i który jest niereaktywny względem liofilizowanej kompozycji. Korzystne pojemniki mogą być kształtowane ze szkła, np. szkła typu 1, i mogą mieć środki pozwalające na przyjęcie korka, np. sterylnego korka gumowego, który może współpracować ze ściankami pojemnika, zapewniając hermetyczne zamknięcie. Korzystne korki również mogą zapewniać dostęp do zawartości pojemnika w celu wprowadzenia rozpuszczalnika, np. wody do iniekcji, do liofilizowanej kompozycji.
Liofilizowana kompozycja według wynalazku zachowuje trwałość przy przechowywaniu przez 24 do 36 miesięcy w temperaturze 2 do 30°C. Liofilizowane kompozycje przechowywane przez takie okresy nie wykazują oznak degradacji, a charakterystyka rozpuszczalności pozostaje niezmieniona.
PL 201 329 B1
Jeśli jest żądane dostarczenie postaci pozajelitowej, np. dożylnej epotylonu, liofilizowana kompozycja może być odtworzona, korzystnie tuż przed podaniem.
Odtworzenie może obejmować rozpuszczenie liofilizowanej kompozycji w wodzie lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku wyżej ujawnionym, na przykład solance fizjologicznej, wodnym roztworze farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, np. etanolu, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, np. glikolu polietylenowego 300 i tym podobnych, lub pewnych innych sterylnych iniekcyjnych, w warunkach aseptycznych. Pojemnik z pojedynczą dawką może być napełniony odpowiednią ilością rozpuszczalnika, uwzględniając żądane stężenie epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B, wymagane do podania pozajelitowego. Taka odtworzona liofilizowana kompozycja może korzystnie być użyta natychmiast lub wkrótce po utworzeniu, np. w trakcie 6 godzin.
Preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku w postaci odpowiedniej do podania pozajelitowego, np. dożylnego, np. roztwór infuzyjny przygotowany poprzez rozcieńczenie koncentratu infuzyjnego lub odtworzona liofilizowana kompozycja (cytowane tutaj jako preparaty rozcieńczone według niniejszego wynalazku), może być wprowadzony do pojemników wybranych spośród jakichkolwiek typowych pojemników, które są niereaktywne z wzglądem wymienionych preparatów farmaceutycznych. Pojemniki szklane wykonane z wyżej wymienionych rodzajów szkła są odpowiednie, aczkolwiek korzystne jest użycie pojemników plastykowych, np. plastykowych toreb infuzyjnych.
Pojemniki plastykowe przede wszystkim są wykonane z polimerów termoplastycznych. Materiały plastykowe mogą dodatkowo zawierać dodatki, np. plastyfikatory, wypełniacze, przeciwutleniacze, środki antystatyczne i inne dodatki typowe w dziedzinie.
Materiały plastykowe do preparatów rozcieńczonych według niniejszego wynalazku powinny być odporne na podwyższone temperatury wymagane do sterylizacji termicznej. Korzystnymi plastykowymi torbami infuzyjnymi są te wykonane z materiału PVC znanego w dziedzinie.
Szeroka gama rozmiarów pojemników może być wykorzystywana. Przy wyborze rozmiaru pojemnika należy zwrócić uwagę na rozpuszczalność epotylonu w danym rozpuszczalniku, łatwość posługiwania się i, jeśli stosowne, przechowywania. Korzystnie należy użyć pojemniki które mogą przyjąć około 200 do 1000 ml, np. 250 ml do 1000 ml rozcieńczonego preparatu według niniejszego wynalazku.
Rozcieńczony preparat według niniejszego wynalazku korzystnie może być sterylny. Może być to łatwo osiągnięte np. poprzez napromieniowywanie lub sączenie wymienionego rozcieńczonego preparatu przez sterylne membrany filtracyjne. Przygotowanie aseptycznej kompozycji w postaci ciekłej, aseptyczne napełnianie fiolek i/lub łączenie cieczy do użycia pozajelitowego z odpowiednim rozcieńczalnikiem w warunkach aseptycznych jest dobrze znane wykwalifikowanym odbiorcom.
Rozcieńczony preparat według niniejszego wynalazku jest użyteczny w leczeniu i zapobieganiu złośliwych zaburzeń proliferacyjnych, na przykład wskazań i stanów ujawnionych w WO 93/10121 i DE 38 042 A2, treść których jest niniejszym dołączona poprzez cytowanie. Bardziej konkretnie mogą być one użyteczne w leczeniu choroby nowotworowej takiej jak np. czerniak, rak jajnika, rak trzustki, nerwiak niedojrzały, rak głowy i szyi, rak pęcherza, rak nerki, mózgu, żołądka lub korzystnie okrężnicy i odbytu, prostaty, piersi, płuc (zwłaszcza „non-small” komórek płuc) lub nabłonka, np. szyjkowy. Ponadto rozcieńczony preparat według niniejszego wynalazku jest korzystny w leczeniu stanów, w których i w ten sam sposób jest stosowany Paclitaxel®. W przypadku pewnych guzów nowotworowych, np. pewnych rodzajów nowotworów płuc, np. A549 płuc, epotylon B zapewnia większe korzystne działanie w porównaniu z Paclitaxerem®.
Na ogół rozcieńczony preparat według niniejszego wynalazku może być podawany w ilości, która jest terapeutycznie skuteczna względem choroby proliferacyjnej, która może być leczona poprzez podanie epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B, zwłaszcza epotylonu B. Takie choroby proliferacyjne obejmują jakiekolwiek choroby proliferacyjne wymienione powyżej, zwłaszcza choroby nowotworowe, reakcja których na ilość skuteczną korzystnie objawia się zmniejszoną proliferacją, np. zmniejszonym rozwojem guza lub nawet (bardziej korzystnie) regresją guza lub (najbardziej korzystnie) zanikiem guza. Dokładna ilość i długość czasu podawania może zależeć od rodzaju epotylonu, np. epotylonu A lub epotylonu B, lub mieszaniny obu, konkretnego rodzaju złośliwych rozmnażających się komórek charakterystycznych dla danego guza, powagi stanu, szybkości podawania jak również zdrowia pacjenta i reakcji na leczenie.
Również, preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowego, np. jako roztwór infuzyjny przygotowany poprzez rozcieńczenie koncentratu infuzyjnego lub odtworzona kompozycja liofilizowana, może być łączony z innymi terapiami przeciwnowotworowymi znanymi specjaliście, np. napromieniowaniem, lub podawany jako część terapii skojarzonej obejmującej
PL 201 329 B1 co najmniej jeden chemioterapeutyk. Podawanie kombinacji środków aktywnych może być jednoczesne lub kolejne, przy czym jeden ze środków aktywnych jest podawany najpierw. Dawki środków aktywnych w terapii skojarzonej zależą od skuteczności i miejsca działania każdego środka aktywnego, jak również efektów synergistycznych środków użytych w terapii skojarzonej.
Inne chemioterapeutyki mogą obejmować zwłaszcza jakiekolwiek chemioterapeutyki, które są lub mogą być użyte w leczeniu chorób nowotworowych, takie jak chemioterapeutyki pochodzące z następujących klas:
(A) środki alkilujące, korzystnie sieciujące chemioterapeutyki, korzystnie środki bis-alkilujące;
(B) antybiotyki przeciwnowotworowe, korzystnie doksorubicyne (Adriamycin®, Rubex®);
(C) antymetabolity;
(D) alkaloidy roślinne;
(E) środki hormonalne i antagonistyczne;
(F) modyfikatory reakcji biologicznej, korzystnie limfokiny i interferony;
(G) inhibitory proteinowych kinaz tyrozynowych i/lub kinaz serynowych/treoninowych;
(H) antysensowne oligonukleotydy lub pochodne oligonukleotydów; lub (I) śr^(^(^l^i różne lub środki o innym lub nieznanym mechanizmie działania, klasy taksanu, zwłaszcza Taxotere® lub najbardziej korzystnie paklitaksel (Taxol®).
Rozcieńczony preparat według niniejszego wynalazku może zatem być użyteczny jako pojedynczy preparat przeciwrakowy lub jako część terapii skojarzonej w leczeniu różnych guzów nowotworowych.
Użyteczność wszystkich rozcieńczonych preparatów według niniejszego wynalazku może być obserwowana w standardowych próbach klinicznych, na przykład w znanych wskazaniach dawkowania epotylonu dających równoważne poziomy epotylonu we krwi; na przykład z użyciem dawek w zakresie około 0,1 do 6 mg/m2 epotylonu przy leczeniu tygodniowym i około 0,3 do 18 mg/m2 przy leczeniu trzytygodniowym dla 75 kilogramowego ssaka, np. dorosłego człowieka o 1,73 m2 i na standardowych modelach zwierzęcych. Na przykład działanie przeciwnowotworowe w harmonogramie z pojedynczą dawką badano na modelu raka ludzkiego jajnika SKOV3 jak również na modelu glejaka U373.
Zwiększona biodostępność epotylonu podawanego w postaci rozcieńczonego preparatu według niniejszego wynalazku może być obserwowana w standardowych testach zwierzęcych i w próbach klinicznych, np. ujawnionych powyżej. Oczywiście dokładna ilość epotylonu i podawanego preparatu farmaceutycznego może zależeć od wielu czynników, np. stanu leczonego, konkretnego epotylonu, żądanego czasu leczenia i szybkości podawania epotylonu. Na przykład wymagana ilość epotylonu i szybkość podawania mogą być określone w oparciu o znane techniki in vivo i in vitro, na przykład ujawnione powyżej, określając jak długo stężenie konkretnego epotylonu pozostaje na dopuszczalnym poziomie w osoczu krwi, dla uzyskania efektu terapeutycznego.
Rozcieńczone preparaty według niniejszego wynalazku mogą być dogodnie podawane dożylnie w dawce od około 0,1 do 100 mg/m2, np. 0,2 do 100 mg/m2 epotylonu A i od około 0,1 do 50 mg/m2, np. 0,2 do 50 mg/m2 epotylonu B. Korzystnie przy leczeniu tygodniowym dawka wynosi pomiędzy 0,1 i 6 mg/m2, korzystnie 0,1 i 5, bardziej korzystnie 0,1 i 3, jeszcze bardziej korzystnie 0,1 i 1,7 mg/m2, najbardziej korzystnie 0,1 i 1 mg/m2; przy leczeniu trzytygodniowym dawka wynosi pomiędzy 0,3 i 18 mg/m2, korzystnie 0,3 i 15, bardziej korzystnie 0,3 i 12, jeszcze bardziej korzystnie 0,3 i 7,5 mg/m2, najbardziej korzystnie 1,0 i 3,0 mg/m2. Takie dawki korzystnie są podawane człowiekowi przez podanie dożylne w trakcie 2 do 180 min., korzystnie 2 do 120 min., bardziej korzystnie w trakcie 5 do 30 min., najbardziej korzystnie w trakcie 10 do 30 min., np. w trakcie 30 min.
Korzystnie stężenie i moc dawki może być taka aby uzyskać efektywny poziom dawki około 0,5 do 15 mg/dzień, bardziej korzystnie 1 do 10 mg/dzień, bardziej korzystnie 2 do 8 mg/dzień. Dawka otrzymana poprzez podanie dożylne oraz stężenie we krwi mogą być określone w oparciu o znane techniki in vivo i in vitro.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dostarcza sposób podawania epotylonu B podmiotowi wymagającemu leczenia epotylonem, który obejmuje podawanie pozajelitowe rozcieńczonego preparatu według niniejszego wynalazku podmiotowi wymagającemu takiego leczenia. Bardziej konkretnie, taki sposób podawania epotylonu obejmuje (a) rozcieńczenie preparatu farmaceutycznego według wynalazku, np. w postaci koncentratu infuzyjnego lub liofilizowanej kompozycji, środowiskiem wodnym z utworzeniem roztworu odpowiedniego do podania pozajelitowego, np. dożylnego, i (b) podanie takiego roztworu podmiotowi.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dostarcza epotylon odpowiedni do wytwarzania lekarstwa odpowiedniego do podania pozajelitowego.
PL 201 329 B1
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami, które nie ograniczają zakresu niniejszego wynalazku. Wszystkie procenty są wagowo/wagowymi o ile nie zaznaczono inaczej. Wszystkie składniki preparatów farmaceutycznych są ujawnione w: Fiedler, H.P., „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-te wydanie poprawione i rozszerzone (1996), treść którego jest niniejszym dołączona poprzez cytowanie.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Epotylon (15 ng B lub 50 mg A) rozpuszczono w 98-100 glikolu propylenowym (1,0 ml). Roztwór przesączono sterylnie przez filtr o rozmiarze porów 0,22 mikrona i wprowadzono do 1 ml ampułek. Po napełnieniu ampułki użyto do przechowywania i transportu. Po napełnieniu zawartość ampułki była trwała przez okres co najmniej 12 miesięcy w temperaturze 2 do 8°C. Przed podaniem dożylnym zawartość ampułki dodano do 250 do 1000 ml 5% roztworu glukozy w wodzie do iniekcji. Tak utworzony roztwór dożylny jest trwały przez okres 8 godzin w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d y 2 do 7
Eksperyment z przykładu 1 powtórzono z użyciem układów rozpuszczalnikowych - absolutnego i wodnego etanolu oraz różnych układów rozpuszczalnikowych z glikolem polietylenowym (tablica 1).
T a b l i c a 1:
Przykład Układ rozpuszczalnikowy
2 etanol absolutny
3 glikol polietylenowy 300
4 glikol polietylenowy 400
5 50 do 100% etanol
6 glikol polietylenowy 300:90 do 100%
7 glikol polietylenowy 400:90 do 100%
Roztwory infuzyjne otrzymane w przykładach 2 do 7 są trwałe przez okres 8 godzin w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 8
Rozpuszczalności w różnych układach rozpuszczalnikowych zestawiono w tablicy 2. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie dane rozpuszczalności odnoszą do T=22°C.
T a b l i c a 2:
Rozpuszczalność epotylonu B w różnych układach rozpuszczalnikowych.
Rozpuszczalnik/układ rozpuszczalnikowy Rozpuszczalność [g/l] ± 10%
1 2
H2O (pH 6,0) 0,16(0,19, 4°C)
Bufor fosforanowy pH 7,4 0,16(0,19, 4°C)
H2O, 0,9% glukozy 0,16
H2O, 5% glukozy 0,16
H2O, 15% gliceryny 0,19
H2O, 5% poloksameru 188 0,23
EtOH/H2O (obj./obj.) 100/0 >50
50/50 27
30/70 4,1
20/80 1,3
10/90 1,1
PL 201 329 B1
c.d. tablicy 2
1 2
PEG 300/H2O (obj./obj.) 100/0 12
50/50 10
70/30 2,5
PEG 400/H2O (obj./obj.) 100/0 30
50/50 11
70/30 2,3
Glikol propylenowy/H2O (obj./obj.) 100/0 26
70/30 10,4
50/50 1,6
Rozpuszczalność epotylonu B w wodzie przy obojętnym pH wynosi około 160 mg/ml, a znacznie większa rozpuszczalność jest uzyskiwana w PEG/wodzie, glikolu propylenowym/wodzie, lub mieszaninach EtOH/woda. Dla porównania, uprzednio podana rozpuszczalność w wodzie epotylonu A wynosi 940 mg/l i 700 mg/l dla mieszanin epotylonu A i B.
P r z y k ł a d 9
Zbadano trwałość koncentratów infuzyjnych zawierających epotylon B w wodzie względem w glikolu polietylenowym w różnych stężeniach i różnych temperaturach. Typowo, znaną ilość epotylonu B rozpuszczano w 1,0 ml każdego z układów rozpuszczalnikowych i każdy roztwór sączono sterylnie, i wprowadzono do 1 ml fiolek z białego szkła z szarymi gumowymi korkami i szarymi zatrzaskowymi pokrywkami. W tablicy 3 określono ilość produktu degradacji utworzonego w okresie do siedmiu miesięcy. Trwałość analizowano poprzez określenie powstawania produktów degradacji w każdym z koncentratów infuzyjnych w funkcji czasu i temperatury. Każdą próbkę analizowano za pomocą HPLC, próbkę przygotowywano poprzez rozcieńczenie koncentratu środowiskiem wodnym. Trwałość wszystkich koncentratów infuzyjnych po trzech miesiącach w 2 do 8°C była porównywalna. W wyższych temperaturach, np. 25°C, niewodne układy rozpuszczalnikowe zawierające PEG na ogół wykazują wyższą trwałość niż wodne układy rozpuszczalnikowe zawierające PEG.
T a b l i c a 3:
Udział produktów degradacji w wodnych względem niewodnych koncentratach infuzyjnych zawierających PEG.
Rozpuszczalnik Dawka Czas 2-8°C 25°C
PEG 400 1 mg/ml 3 miesiące <0,1 0,2
PEG 400/woda 90:10 (wag./wag.) 1 mg/ml 3 miesiące <0,1 0,4
PEG 300 1 mg/ml 3 miesiące <0,1 -
PEG 300/woda 90:10 (wag./wag.) 15 mg/ml 7 miesięcy <0,1 1,0
etanol/woda 59:41 (wag./wag.) 5 mg/ml początek 1 miesiąc 5 miesięcy <0,1 0,3 0,3 -
P r z y k ł a d 10
Przygotowano wodny roztwór poprzez rozpuszczenie epotylonu B (5,0 mg) i mannitolu (1500 mg) w wodzie do iniekcji z wytworzeniem 30 ml roztworu. Roztwór przepuszczono przez sterylny filtr membranowy o rozmiarze porów 0,22 mikrona a następnie aseptycznie przeniesiono do szklanej fiolki, którą aseptycznie zaopatrzono w sterylny korek przygotowując do procesu suszenia. Napełnioną fiolkę następnie umieszczono w komorze liofilizacyjnej i ochłodzono do temperatury około -40°C. Wymrażalnik liofilizatora ochłodzono do -60°C komorę ewakuowano do około 0,1 militora. Temperaturę komory nastawiono na około 20°C aby rozpocząć proces suszenia. Po około 20 godzinach suszenia ciśnienie w komorze zwiększono do około 0,2 militora i proces suszenia zakończono. Ciśnienie w komorze zwiększono do ciśnienia atmosferycznego poprzez aseptyczne wprowadzenie sterylnego powietrza lub azotu do komory. Następnie korek osadzono aseptycznie we fiolce, zapewniając hermetyczne, sterylne uszczelnienie. Szczelnie zamknięta fiolka stanowi pojemnik z pojedynczą dawką
PL 201 329 B1 epotylonu B, która jest odtwarzana na krótko przed podaniem 25 ml wody do iniekcji. Dawka jest podawana dożylnie.
Liofilizowany produkt posiada żądane charakterystyki wymagane dla liofilizowanych kompozycji według wynalazku.
P r z y k ł a d y 11 do 14
Metodologię z przykładu 10 przeprowadzono dla przytoczonych poniżej składników, zestawionych w tablicy, z utworzeniem produktów liofilizowanych (tablica 4).
T a b l i c a 4
Przykład Epotylon B mg Hydroksyorooylobetacyklodekstryna/mg Woda do iniekcji/ml
11 5,0 400 do 4,2
12 5,0 500 do 5,0
13 5,0 420 do 4,2
14 5,0 420 do 8,5
Liofilizowane produkty utworzone według przykładów 11 do 14 posiadają wymagane charakterystyki wymagane dla liofilizowanych kompozycji według wynalazku.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preeprat farmaacutyycny w ppstaai konccntratu i nfuzzjneeg zzwierająąc epotylon i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny.
  2. 2. Praeprat farmaacutyycny weekłu zzss^tz. f, zznmieenn tym, kż j wolnn oO kraOko ppwierzchniowo czynnego.
  3. 3. Praeprat farmaacutyycny weełuz zzstrz. f, zznmieenn tym, kż j ww^ oO kraOko ppo wierzchniowo czynnego o HLB większym lub równym 10, w szczególności polioksyetylenowanej pochodnej oleju rycynowego.
  4. 4. Praeprat farmaacutyycny weełuz zzstrz. f, zznmieenn tym, kż farmaacutyycnie Zdoozzn czamy rozpuszczalnik organiczny wybrany jest spośród alkoholu i N-(C1C4)alkiloopirolidonu.
  5. 5. Praeprat Parmaacutyycny weełuz zzstrz. ty zznmieenn tym, że Parmaacutyycnie Zdoozzn czamy rozpuszczalnik organiczny stanowi N-metylopirolidon.
  6. 6. Praeprat Parmaacutyycny weełuz zzstrz. Z, zznmieenn tym, że Parmaacutyycnie Zdoozzn czalnym rozpuszczalnikiem organicznym jest poliglikol etylenowy.
  7. 7. Praeprat Parmaacutyycny weełuz zzstrz. ty zznmieenn tym, Zż Parmaacutyycnie Zdoozzn czalny rozpuszczalnik organiczny stanowi poliglikol etylenowy 300 albo poliglikol etylenowy 400.
  8. 8. Preepratfaιτnaacutyycnyweełuz zzas-Zz 1 a Ibo2 ,a Ibo 5 , a Ibo7 , z znmieenntym, żż enwieu ra dodaną wodę.
  9. 9. P^^ep^^t farmaacutyycnyweełuzzzstrz.3 a Ibo44 a Ibo6, zznmieenntym, żż zzwieraweOd w ilości do 45% stężenia wagowego.
  10. 10. Preeprat farmaacutyycny wePłuz z 9, z znmieenn ttyni, żżzzwieraweOd w H oOść d d0,5% stężenia wagowego.
  11. 11. P^^pp^^- farmaacutyycnywePłuz ζ^ύ^^ a Ibo2.albo5 , a Ibo7 , z znmieenntym, żż ptęężr nie epotylonu wynosi od 1 do 5 mg/ml.
  12. 12. P^^pp^^- farmaacutyycnyweełuzzzstrz.3 a Ibo4 4 a Ibo6 , z znmieenntym, żż stęężuiee epo tylonu wynosi od 1 do 5 mg/ml.
  13. 13. Rootwer infuzzjnyyzwierająccp reepra-farmaacutyycnyo nιeńlonyw znstrz.1 a Ibo2, a Ibo5 5 albo 7, albo 8, albo 11 i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik.
  14. 14. Rootwer infuzzjnyyzwierająccp reepra-farmaacutyycnyo nreUlonyw enstrz.3 a Ibo44 a Ibo6, albo 9, albo 10, albo 12 i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik.
  15. 15. Zastonowesie roonwe-u i nfuzzjnyeg onιeńlonyeg w zz-s-Zz 13 dd wejwerzzsia i eUorstwe dd podawania pozajelitowego.
    PL 201 329 B1
  16. 16. Zastosowanieroztworui nfuzyjnegookreślonego w zastrz.1 4 do wytwarzanial ekarstwa do podawania psasjglitswgos.
  17. 17. ZastooowasiepregprarufurmaaeśtyczyegooOreślooegow zastrz.1 albo2, albo5, albo7, albo 8, alOs 11 ds wctwaraania IgaarOtwa ds podawania psaajglitswgos.
  18. 18. Zastooowaniepregpraa.JfurmaaeśtyceyegooOreślonegow zastrZaS albo4, albo6, albo9, albo 10, alos 12 ds wctwaraania Igas^wa ds podawania psaajglitswgos.
    Dgpartamgnt Wcdawnietw UP RP
PL342629A 1998-02-05 1999-02-03 Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego PL201329B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802451.6A GB9802451D0 (en) 1998-02-05 1998-02-05 Organic compounds
GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) 1998-06-24 1998-06-24 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342629A1 PL342629A1 (en) 2001-06-18
PL201329B1 true PL201329B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=26313062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342629A PL201329B1 (pl) 1998-02-05 1999-02-03 Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego

Country Status (37)

Country Link
US (5) US20030203876A1 (pl)
EP (1) EP1052974B1 (pl)
JP (2) JP4644364B2 (pl)
KR (3) KR20080016756A (pl)
CN (2) CN100396276C (pl)
AR (1) AR017979A1 (pl)
AT (1) ATE431733T1 (pl)
AU (1) AU753519B2 (pl)
BE (1) BE1012140A3 (pl)
BR (1) BR9907647B1 (pl)
CA (1) CA2320182C (pl)
CL (1) CL2003002786A1 (pl)
CO (1) CO4920246A1 (pl)
CY (1) CY1109311T1 (pl)
CZ (1) CZ303168B6 (pl)
DE (1) DE69940904D1 (pl)
DK (1) DK1052974T3 (pl)
ES (1) ES2324378T3 (pl)
FR (1) FR2774909B1 (pl)
HK (1) HK1033809A1 (pl)
HU (1) HUP0101564A3 (pl)
ID (1) ID26549A (pl)
IL (2) IL137550A0 (pl)
IT (1) IT1313549B1 (pl)
MX (1) MXPA00007681A (pl)
MY (1) MY125921A (pl)
NO (2) NO329376B1 (pl)
NZ (1) NZ506389A (pl)
PE (1) PE20000272A1 (pl)
PL (1) PL201329B1 (pl)
PT (1) PT1052974E (pl)
RU (1) RU2214246C2 (pl)
SI (1) SI1052974T1 (pl)
SK (2) SK287487B6 (pl)
TR (1) TR200002299T2 (pl)
TW (1) TW457095B (pl)
WO (1) WO1999039694A2 (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
ES2206607T3 (es) 1995-11-17 2004-05-16 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion.
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US8618085B2 (en) 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
KR20030071853A (ko) 2001-01-25 2003-09-06 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제
JP4633331B2 (ja) * 2001-01-25 2011-02-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 癌治療のためのエポチロン類似体の投与方法
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
RU2003128311A (ru) 2001-02-20 2005-03-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Способ лечения резистентных опухолей с применением аналогов эпотилона
EE200300397A (et) 2001-02-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni derivaadid refraktaarsete kasvajate raviks
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2002074042A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
MXPA03010909A (es) 2001-06-01 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona.
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
AU2008203233B2 (en) * 2001-07-19 2010-04-29 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
IL162595A0 (en) 2002-01-14 2005-11-20 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and antimetabolites
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
CN101816792A (zh) * 2002-06-10 2010-09-01 诺瓦提斯公司 包含埃坡霉素的组合及其药学用途
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO2004026254A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
US7091193B2 (en) 2002-10-09 2006-08-15 Kosan Biosciences Incorporated Therapeutic formulations
AU2003267751A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Board Of Supervisors Of Louisiana State Universityand Agricultural And Mechanical College Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism
ES2336911T3 (es) 2002-11-07 2010-04-19 Kosan Biosciences, Inc. Trans-9,10-dehidroepotilonas c y d, sus analogos y procedimientos de preparacion.
EP1670487A4 (en) * 2003-10-09 2008-05-21 Kosan Biosciences Inc THERAPEUTIC FORMULATIONS
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1710244A4 (en) * 2004-01-29 2009-06-17 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR STABILIZING A MACROLIDE COVERAGE
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100409846C (zh) * 2005-11-22 2008-08-13 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素b脂质体制剂及应用
KR20090038902A (ko) 2006-08-16 2009-04-21 노파르티스 아게 에포틸론 ｂ의 결정 형태 및 제약 조성물에서의 용도
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
CN101642453B (zh) * 2009-09-15 2011-03-16 湖南迪诺制药有限公司 一种含有埃坡霉素b的药物制剂
GB201505347D0 (en) * 2015-03-27 2015-05-13 Salupont Consulting Ltd Sterilisation of s-nitrosothiols
BR112020005703A2 (pt) * 2017-09-27 2020-10-20 Novartis Ag formulação parentérica compreendendo siponimod

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IL27947A (en) * 1967-05-09 1972-07-26 Weitzman J Method for the production of thermoplastic resin particles and of mixtures of such particles with additives
JPS56115855A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Toyota Motor Corp Method and apparatus for controlling ignition timing of engine
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
US5216011A (en) * 1989-09-01 1993-06-01 Bristol-Myers Squibb Co. Stable solutions of mitomycin c
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
JPH0753396A (ja) * 1993-08-19 1995-02-28 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途
CA2092271C (en) * 1993-03-09 2009-10-13 Eddie Reed Use of g-csf for treating taxol side-effects
HU213200B (en) * 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
FR2718963B1 (fr) * 1994-04-25 1996-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
ES2206607T3 (es) * 1995-11-17 2004-05-16 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion.
NZ332234A (en) * 1996-03-12 2000-06-23 Pg Txl Company Lp Water soluble paclitaxel prodrugs formed by conjugating paclitaxel or docetaxel with a polyglutamic acid polymer and use for treating cancer
US5877205A (en) * 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
AU756699B2 (en) * 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109311T1 (el) 2014-07-02
KR100669174B1 (ko) 2007-01-17
BR9907647B1 (pt) 2014-04-01
NO20003930D0 (no) 2000-08-03
CZ303168B6 (cs) 2012-05-09
NO329376B1 (no) 2010-10-04
JP2010090147A (ja) 2010-04-22
CN100396276C (zh) 2008-06-25
DE69940904D1 (de) 2009-07-02
ES2324378T3 (es) 2009-08-05
IT1313549B1 (it) 2002-09-09
BE1012140A3 (fr) 2000-05-02
CL2003002786A1 (es) 2005-02-04
WO1999039694A3 (en) 1999-09-23
JP4644364B2 (ja) 2011-03-02
ATE431733T1 (de) 2009-06-15
SK11702000A3 (sk) 2001-01-18
AR017979A1 (es) 2001-10-24
CZ20002834A3 (cs) 2000-11-15
SK287487B6 (sk) 2010-11-08
CA2320182A1 (en) 1999-08-12
AU2722699A (en) 1999-08-23
EP1052974A2 (en) 2000-11-22
US20030203876A1 (en) 2003-10-30
CA2320182C (en) 2008-11-25
SK287775B6 (sk) 2011-09-05
HK1033809A1 (en) 2001-09-28
PE20000272A1 (es) 2000-04-17
KR20060002022A (ko) 2006-01-06
PL342629A1 (en) 2001-06-18
NZ506389A (en) 2003-07-25
HUP0101564A2 (hu) 2001-11-28
FR2774909B1 (fr) 2000-07-28
KR20080016756A (ko) 2008-02-21
IL137550A (en) 2010-06-30
US20110124691A1 (en) 2011-05-26
HUP0101564A3 (en) 2002-06-28
EP1052974B1 (en) 2009-05-20
FR2774909A1 (fr) 1999-08-20
US20080221065A1 (en) 2008-09-11
SI1052974T1 (sl) 2009-10-31
JP2002502810A (ja) 2002-01-29
TW457095B (en) 2001-10-01
ID26549A (id) 2001-01-18
BR9907647A (pt) 2000-11-14
NO20100302L (no) 2000-10-04
WO1999039694A2 (en) 1999-08-12
RU2214246C2 (ru) 2003-10-20
MXPA00007681A (es) 2003-07-14
PT1052974E (pt) 2009-08-07
ITMI990208A1 (it) 2000-08-04
CO4920246A1 (es) 2000-05-29
IL137550A0 (en) 2001-07-24
US20060127423A1 (en) 2006-06-15
AU753519B2 (en) 2002-10-17
CN1623543A (zh) 2005-06-08
CN1292683A (zh) 2001-04-25
NO20003930L (no) 2000-10-04
MY125921A (en) 2006-08-30
US20070060627A1 (en) 2007-03-15
KR20010040534A (ko) 2001-05-15
TR200002299T2 (tr) 2000-11-21
DK1052974T3 (da) 2009-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201329B1 (pl) Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego
JP4077794B2 (ja) 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法
US6683100B2 (en) Organic compounds
PL201335B1 (pl) Liofilizowana kompozycja oraz zastosowanie liofilizowanej kompozycji
EP1800664B1 (en) Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone
CN113018268B (zh) 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法
KR20090106666A (ko) 유기화합물 함유 조성물
WO2016079749A2 (en) Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin