CN1623543A - 依普西龙组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有依普西龙的输注浓缩物或冻干组合物形式的药物制剂，和以适于非胃肠给药方式施用依普西龙的方法。

Description

依普西龙组合物
本申请是申请日1999年2月3日、中国专利申请号为99803672.2的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及依普西龙(epothilones)的药物制剂，尤其涉及经非胃肠，如静脉内给药的药物制剂。
依普西龙代表式I的一类微管稳定化的细胞毒素物质(参见Gerth，K.等，J.Antibiot.49，560-3(1966)；或Hoefle等，DE 4138042)。典型代表包括其中R是氢的依普西龙A和其中R是甲基的依普西龙B。
Figure A20041000582600041
它们是包含七个手性中心的16元大环内酯类，也可以通过各种官能团来表征。例如，它们可以包括其它的环系，例如环氧和/或噻唑环。它们可以还具有两个游离的可衍生化的羟基，并且该大环内酯环本身还可包含酯键。依普西龙和它们的合成记载于，例如公开的PCT申请WO 93/10121和DE 4138042 A2，这些文献的内容在此引作参考。典型的依普西龙衍生物和它们的合成记载于公开的PCT申请WO97/19086和未公开的PCT申请WO 98/25929中，这些文献的内容也在此引作参考。有关依普西龙的参考文献优选是涉及依普西龙A或依普西龙B或者它们的盐和衍生物或者它们的混合物(如果合适的话)。依普西龙A或B可单独使用或者它们可以A和B的混合物形式使用，但它们优选以单独的A或单独的B的形式使用，最优选以单独的B的形式使用。
众所周知，细胞毒素物质可用于治疗肿瘤。它们中的许多化合物的抗肿瘤活性依赖于对细胞增殖的抑制并随后引发编程性细胞死亡和细胞死亡。大多数细胞毒素物质通过干扰DNA和/或RNA合成发挥它们的作用。但是，某些细胞毒素物质，例如紫杉烷家族的成员，如紫杉醇和依普西龙，它们的活性依赖于它们对微管动力学的干扰。对于开发新的抗癌制剂，微管是重要的是有吸引力的靶标。
但是，基本上没有公开过适于依普西龙的制剂。我们发现16元大环内酯体系特别易于降解。并且，这些化合物的溶解性差使得它们很难形成非胃肠给药的药物制剂。溶解性差的化合物通常可通过在溶解过程中温热溶剂使其形成溶液。但是，由于这些化合物固有的高反应性，在升高的温度下它们易于降解。另外，呈水溶液形式的这些高反应性化合物经过较长的贮藏时间也发生降解。有记载说微管物质Taxol的浓溶液在静脉注射前可用水性介质稀释。然而，这类溶液通常都使用表面活性剂，例如乳浮(Cremophor，聚氧乙烯蓖麻油)。众所周知表面活性剂，如乳浮可引起患者的过敏反应。
因此，需要一种适合于依普西龙的市售药物制剂，例如可贮藏于，如2-8℃的冰箱中的药物制剂。
我们现在出人意料地发现了提高依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B的溶解度，和/或在不使用表面活性剂，如HLB值为10或10以上的表面活性剂，如乳浮的条件下即可使得它们更快速地溶解的方法，并且所述方法不会对它们的效力产生不利影响。
一方面，本发明提供一种含有依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B的药物制剂，下文中称之为本发明制剂。
在本发明的一个优选方案中，提供输注浓缩物形式的药物制剂，该制剂含有依普西龙和可药用有机溶剂，但不含有，例如HLB值为10或10以上的表面活性剂，如乳浮。所述输注浓缩物不需要使用表面活性剂来提高依普西龙，如依普西龙A和B的溶解度，和/或使其更快速溶解。如上所述，表面活性剂，例如HLB值大于10的多氢化(polyhydrogenated)天然或氢化的蓖麻油，如乳浮会引起过敏反应，并且它们可从PVC容器、造管(tubing)等浸取出增塑剂。因此，使用时需要采用特殊输注设备，如硝化甘油挤出管和非增塑容器，如玻璃、造管等。
上述可药用有机溶剂可选自本领域已知的任何这种有机溶剂。所述溶液可单独使用或与其它溶剂结合使用。优选所述溶剂在室温下为液态。所述溶剂优选选自(i)碳链长度至少为2的醇，例如C2-C5，如C2或C3或C4的醇，或(ii)N-烷基吡咯烷酮，如C1-C4烷基，如N-甲基吡咯烷酮。醇的典型例子为，例如可与水混溶的醇，如无水乙醇或甘油。其它的醇包括二醇类，例如可从氧化物，例如氧化乙烯得到的任何二醇，例如丙二醇。其它的例子是多元醇，例如聚亚烷基二醇，如聚(C2-3)亚烷基二醇。典型的例子是聚乙二醇，优选分子量为200-600道尔顿、更优选200-400道尔顿、尤其是300道尔顿的聚乙二醇。聚乙二醇可以蒸馏过后使用并且可通过例如下面一或两个特征来表征：(i)氧化乙烯的含量最多为20ppm，一般小于1ppm，例如0.1-0.5ppm，(ii)pH值为4.0-7.0，和(iii)不含有还原性物质和醛(根据欧洲药典《European pharmacopoeia》，第三版，1997，欧洲委员会，斯特拉斯堡，2.2.2章，液体色度，第15-17页中描述的实验方法，与包含氯化铁盐(黄色溶液)或氯化钴盐(红色溶液)的溶液比较，通过测定待测溶液的色度来确定。在此引入作为参考)。
本领域技术人员会认识到可以使用生理可接受的各种分子量的聚乙二醇。上述溶剂当然可含有来自于生产过程或自空气中吸收的残余的水，其量为，例如最高至饱和，如至多2％，如至多0.5％，如一般小于0.1％，例如0.01-0.05％。如果需要，所述可药用溶剂可与例如至多大约45％的水，例如至多30％的水，如20％，如5％的水(“加入的水”)混合。典型的溶剂实例包括乙醇/水混合物，如70％乙醇(重量/体积，w/v)；或者聚乙二醇/水混合物，如90％聚乙二醇(w/v)。
输注浓缩物中含有的依普西龙，例如依普西龙A或依普西龙B的浓度可以是0.1mg/ml-100mg/ml，如1-100mg/ml，更优选0.5-50mg/ml，更优选0.5-10mg/ml，最优选1mg/ml。
依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B可以单独使用或者作为依普西龙的混合物，如依普西龙A和B的混合物形式使用。在制剂中，具有较强抗肿瘤活性的依普西龙B可以低于依普西龙A的浓度使用。当单独使用时，优选使用浓度为0.1-100mg/ml，如10-100mg/ml，更优选0.1-50mg/ml，如20-50mg/ml，特别是1mg/ml的依普西龙A。当单独使用依普西龙B时，优选使用浓度为0.1-50mg/ml，如10-50mg/ml，如1-50mg/ml，尤其是1mg/ml。
输注浓缩物形式的本发明药物制剂可通过，例如将依普西龙溶于本发明的可药用溶剂和可任选的其它赋形剂中进行制备。优选不存在其它赋形剂。如果存在其它赋形剂，则其含量优选低于5％，如低于2％，例如0.1-1.5％。
本发明的输注浓缩物一般被储存在适宜的容器中，如小瓶、双隔室小瓶或安瓿中。一般的小瓶或安瓿由，例如硼硅酸盐或钠钙玻璃制成。小瓶或安瓿可以是本领域任何常规体积规格的，它们的大小优选足以容纳1-5毫升，更优选2毫升输注浓缩物。所述容器可优选配有一个可刺穿的瓶塞，如灭菌橡皮塞，瓶塞给容器提供了合适的气密性的密封，以便于液体的转移。
如本申请实施例中描述的标准稳定性试验所示，本发明的输注浓缩物在至少2-8℃的温度下经较长的时间，例如长达12-36个月，如24个月仍是稳定的。
再有，本发明的输注浓缩物几乎不挥发，它们可采用常规的装置制备，例如无需使用防爆装置，并且当它们贮存在容器中时，还可耐受橡皮塞，而不会使其橡皮塞发生降解。
在依普西龙经非胃肠，如静脉内对患者给药之前，输注浓缩物可使用可药用有机溶剂，如适于静脉给药的水性介质稀释形成输注液。应该理解，非胃肠给药包括通过输注或注射给药。
因此，另一方面本发明提供了一种混合含有上文定义的输注浓缩物和选自可药用有机溶剂，优选水性介质的稀释剂的输注液。
用作稀释剂的可药用有机溶剂可以是输注浓缩物中使用的溶剂中的任一种或者它们的混合物。但优选包括水，即注射用水。输注液优选具有与体液相同或几乎相同的渗透压。因此，稀释剂优选含有等渗剂或者具有使输注液的渗透压与体液相同或几乎相同的物质。
等渗剂可选自本领域已知的任何等渗剂，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。等渗剂优选是葡萄糖或氯化钠。所述等渗剂可以使输注液具有与体液相同或几乎相同渗透压的量使用。所需的精确量可通过常规实验确定，该量取决于输注液的组成和等渗剂的性质。具体等渗剂的选择可考虑依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B的性质。例如，当单独使用依普西龙B或者与依普西龙A结合使用时，某些等渗剂或物质的使用可引起输注液浑浊。浑浊度归因于依普西龙，如依普西龙B的溶解作用。
我们出人意料地发现如果使用葡萄糖作为等渗剂，则在较长的时间，如超过24小时都完全不会出现浑浊。
等渗剂在水性介质中的浓度取决于使用的特定等渗剂的性质，该浓度优选是5％或5％以下。当使用葡萄糖时，其使用浓度优选为1-5％w/v，更优选为5％w/v。当等渗剂是氯化钠时，其使用浓度优选不高于1％w/v，尤其0.9％w/v。
本发明的输注液可含有静脉给药制剂中常用的其它赋形剂。赋形剂包括抗氧剂。抗氧剂可用于防止依普西龙，如依普西龙B发生氧化降解。抗氧剂可选自任何本领域已知的并适用于静脉制剂的那些抗氧剂。抗氧剂的量可通过常规的实验来确定。作为替代加入抗氧剂的另一种方法或除加入抗氧剂外，可通过转移出氧避免使其与输注液接触来实现抗氧化作用。可方便地通过用惰性气体，如氮气净化盛有所述输注液的容器来进行。
在与输注浓缩物混合形成输注液中使用的稀释剂的量可根据输注液中所需的依普西龙，例如依普西龙B的浓度选择。输注液优选通过将一小瓶或一安瓿上述的输注浓缩物与一适宜容器，如一输注液袋或瓶中的稀释剂，例如5％w/v葡萄糖的注射液用水溶液混合制备，用所述稀释剂加至体积为50毫升-1000毫升，如200毫升-1000毫升或者优选50-100毫升。优选立即使用或者在制成后的短时间内，如6小时内使用如此形成的输注液。或者，输注浓缩物和预定量的稀释剂可各自分装在双隔室小瓶系统的独立隔室中，仅在临对患者静脉给药前进行混合。
在另一个方案中，本发明的药物制剂可以呈含有依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B的冻干组合物形式。由于依普西龙A和B的较差的溶解性，仅由依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B组成的冻干物很小，这样不能提供方便操作的适宜体积的冻干组合物，如达到符合要求的内容物均匀性，或者达到甚至难以用肉眼观测的程度。因此，本发明的冻干组合物中可使用赋形剂，其作用在于增加固体含量，由此增大冻干组合物的体积。适宜的赋形剂可以是任何可以单独或组合使用将增大冻干组合物的体积而不会对依普西龙产生不利干扰，例如破坏依普西龙或者降低其效力的那些赋形剂。另外，赋形剂需是适于药物制剂，例如非胃肠制剂，如静脉药物制剂使用的赋形剂。因此选择赋形剂时，不仅要考虑冻干组合物的性质，还应考虑最终药物形式的性质。适宜赋形剂的实例包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、乳糖和其它碳水化合物，如右旋糖、甘露醇和葡聚糖以及任何适用于静脉给药的环糊精，如β-环糊精。典型的β-环糊精还包括β-环糊精衍生物，如烷基-衍生物或烯丙基-衍生物，或者羟烷基-衍生物，它们例如可通过β-环糊精与氧化物，如氧化丙烯的缩合反应制成。在一个更优选的方案中，β-环糊精衍生物可以是羟丙基-β-环糊精。羟丙基-β-环糊精优选是Roger A.Rajewski等在《药物科学杂志》(Journal ofPharmaceutical Sciences，第85卷，No.11，1996，11月，1142-1169)中提及的那些，该文献在此引作参考。
通过正确地选择赋形剂，本发明者发现可形成含有依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B的适宜体积的冻干组合物，该组合物表现出依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B的改善的溶解性特性或者使得依普西龙更快速地溶解，同时对依普西龙的效力没有不利影响。
赋形剂或其混合物可占冻干组合物总固体含量的50-99.9％，更优选占所述组合物总固体含量的90-99％，如95％。
尽管依普西龙可占冻干组合物总固体含量的100％，但优选占总固体的0.1-10％，更优选占0.1-1.5％，如1.2％。
鉴于依普西龙和环糊精或甘露醇不能达到冻干组合物总固体含量的100％，其余的固体可以是重新配制为药用冻干物中常用的任何赋形剂，例如上述提及的任何其它赋形剂。
本发明的冻干组合物可形成含依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B和上面定义的适宜赋形剂的溶液(下文称之为“原液”)。这种原液的合适溶剂可以仅仅是水或者是含有可药用的水可混溶的有机溶剂，如醇类，更优选乙醇或聚乙二醇的水基溶剂。
原液可含有0.01％-0.5％(w/v)的依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B。
可通过将依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B和赋形剂溶于适宜的溶剂中，之后通过过滤器，如0.22微米无菌过滤器过滤溶液制备原液。如此形成的原液可装入到适宜体积，优选体积为30毫升的小瓶中，填充体积为4.2毫升。
另一方面，本发明提供一种制备冻干组合物的方法，该方法包括下列步骤：(i)在适宜的溶剂中混合依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B和可药用赋形剂，如甘露醇或环糊精，如羟丙基-β-环糊精，从而形成原液，和(ii)将原液脱水。
冻干可按照本领域的已知技术进行。在一种优选的方法中，上述填充好的小瓶可在低于低共熔点，优选约-40℃的温度下在冻干室中冷冻约3小时。之后使冻干室抽真空到约0.1-0.2毫托。然后将冻干室的温度升温使冷冻液体发生升华。优选将温度升至约0℃，并在该温度下保持8-15小时进行冻干。
冻干组合物可用于制备非胃肠制剂，因此冻干过程优选在无菌条件下进行，例如用采用灭菌生产方法或者通过辐射灭菌。形成含药物活性化合物的无菌溶液，然后无菌填充到小瓶中并在无菌条件下冻干的过程是本领域技术人员所熟知的。
如此制备的冻干组合物的水分含量可以是冻干组合物总重的3％或更低。然而，可任选在冻干后采用增湿步骤，其中在大气压或如上的减压下将无菌水蒸气引入到冻干室中。当然，如果在减压下进行增湿步骤，压力可随引入的水蒸气发生变化，可监测压力的变化，并且如果需要可采用本领域熟知的技术调节压力。增湿步骤可在4-8小时内完成，这取决于是在大气压或减压下进行。
采用增湿步骤获得的冻干组合物在下文被称之为水合冻干物。所述水合冻干物含有0.1-5％重量的水。
本发明的冻干组合物可呈单剂包装形式。单剂包装形式可以是任何适宜规格的。“适宜规格”是指新配制冻干组合物需要的溶液体积的适宜规格。任何适宜的包装都可用于提供这些剂量形式。“适宜的”是指可适用无菌填充方法并可维持无菌环境且不与冻干组合物反应的任何包装。优选的包装可以是玻璃，如I型玻璃制成的，还带有一个瓶塞，如一个无菌橡皮塞，该橡皮塞与容器壁结合以提供气密性密封。
优选的瓶塞还可使溶剂，如注射用水引入容器内的冻干组合物中。
本发明的冻干组合物在2-30℃下可稳定贮存24-36个月。贮存期间的冻干组合物没有明显降解的迹象，其溶解性也不受影响。
当需要提供一种非胃肠，如静脉内的给药的依普西龙制剂形式时，优选在临给药前，将冻干组合物进行重新配制。
重新配制包括在无菌条件下将冻干物质溶于水或上述的一些其它可药用溶剂，例如生理盐水、可药用醇(如乙醇、丙二醇、聚乙二醇，如聚乙二醇300等)的水溶液或者某些其它的无菌注射剂中。可将适宜量的溶剂填充到单剂包装形式中，使其具有非胃肠给药所需浓度的依普西龙，如依普西龙A或依普西龙B。优选立即使用或者在制成后的短时间内，如6小时内使用这种重新配制的组合物。
适于非胃肠，如静脉内给药的本发明药物制剂，如通过稀释输注浓缩物或重新配制冻干组合物制备的输注液(下文称之为本发明的稀释制剂)可填充到包装容器中，所述容器选自不与所述药物制剂反应的任何常规包装容器。由上述类型的玻璃制成的玻璃容器是适宜的，但优选塑料容器，如塑料输注液袋。
塑料容器可以是主要由热塑性聚合物制成的那些。塑料材料还可含有添加剂，如增塑剂、填充剂、抗氧剂、抗静电剂和本领域常用的其它添加剂。
适用于本发明稀释制剂的塑料应可耐受加热灭菌所需的高温。优选的塑料输注液袋是本领域已知的PVC塑料原料制成的。
可采用各种不同的包装规格。当选择包装规格时，应考虑依普西龙在特定溶剂中的溶解性和操作的方便性，如果合适的话，还应考虑包装容器的贮存。优选使用可容纳约200-1000毫升，如250-1000毫升本发明稀释制剂的包装容器。
本发明的稀释制剂优选是灭菌的。灭菌很容易通过，例如辐射或者使所述稀释制剂滤过灭菌过滤膜来实现。任何液体组合物的灭菌、无菌填充小瓶和/或在无菌条件下将非胃肠给药的液体与适宜的稀释剂混合的过程是本领域技术人员所熟知的。
本发明的稀释制剂可用于治疗和预防恶性增殖性疾病，例如WO93/10121和DE 4138042 A2中公开的那些适应症和病症，这两篇文献的内容在此引作参考。更具体地说，它们可用于治疗肿瘤疾病，例如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头颈癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、胃癌或优选结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌(尤其是非小细胞肺癌)或上皮癌，尤其是表皮样瘤，如宫颈癌。并且，本发明的稀释制剂在治疗使用紫杉醇(Paclitaxel)治疗的适应症中是有益的。与Paclitaxel相比，依普西龙对某些肿瘤提高了有益作用。与Paclitaxel相比，对于某些肿瘤，如某些类型的肺部肿瘤，如A549肺癌，依普西龙B提高了有益作用。
本发明的稀释制剂一般以治疗增殖性疾病有效的量给药，所述增殖性疾病可通过依普西龙，如依普西龙A和/或依普西龙B，尤其是依普西龙B的给药治疗。这类增殖性疾病包括上述的任何增殖性疾病，尤其是肿瘤疾病，对治疗有效量的反应优选表现为增殖减缓，如肿瘤生长减缓，甚至(更优选)肿瘤消退或(最优选)肿瘤消失。给药的确切量和时间可取决于依普西龙，如依普西龙A、依普西龙B或二者的混合物的性质；具体肿瘤的恶性增殖细胞的特定类型；病症的严重程度；给药频率以及患者的健康状况和对治疗的反应。
适于非胃肠给药，如通过稀释输注浓缩物或者重新配制冻干组合物制备的输注液形式的本发明药物制剂可与其它本领域技术人员已知的治疗方法，如放射疗法结合或者作为包括至少一种其它化疗剂的联合治疗的一部分。活性物质的联合施用可同时或顺序给药，可首先施用活性物质中的任一种。联合治疗的活性物质的剂量取决于各种活性物质作用的效果和部位以及联合治疗使用的两种活性物质间的协同作用。
其它化疗剂包括是或者可用于治疗肿瘤疾病的任何化疗剂，例如下列各类的化疗剂：
(A)烷化剂，优选交联的化疗剂，优选二-烷化剂；
(B)抗肿瘤抗生素，优选阿霉素(Adriamycin，Rubex)；
(C)抗代谢物；
(D)植物生物碱；
(E)激素药和拮抗剂；
(F)生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；
(G)蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
(H)反义寡核苷酸和寡核苷酸衍生物；或
(I)杂类药剂或者具有其它或未知作用机制的药剂，优选紫杉烷类，尤其是Taxotere或更优选紫杉醇(Taxol)。
因此，本发明的稀释制剂可单独用作抗癌制剂或者作为治疗各种癌症的联合治疗方案的一部分使用。
本发明各种稀释制剂的实用性可通过标准的临床试验观察到，例如，达到相当的依普西龙血液水平的依普西龙剂量与已知适应症；例如用剂量为每周治疗约0.1-6毫克/m2的依普西龙和剂量为每三周治疗约0.3-18毫克/m2的依普西龙治疗75千克的哺乳动物，如1.73m2的成人；以及可通过标准的动物模型观察到。例如，在人卵巢癌SKOV3模型以及U373神经蚀质瘤模型中观察了单剂方案的抗肿瘤作用。
以本发明稀释制剂形式给药依普西龙提高了生物利用度，这可在标准动物试验和例如，如上所述的临床试验中观察到。当然，依普西龙和本发明制剂给药的确切剂量取决于多种因素，例如所治疗的病症、特定的依普西龙、治疗所需的时间和依普西龙的给药频率。例如，所需的依普西龙量和其给药频率可根据已知的，例如上述的体内和体外技术来确定，例如测定血浆中的特定依普西龙浓度可在治疗有效的水平维持多长时间。
本发明的稀释制剂通常可以约0.1-100mg/m2，如0.2-100mg/m2依普西龙A和约0.1-50mg/m2，如0.2-50mg/m2依普西龙B的剂量静脉内给药。优选，对于每周治疗，剂量为0.1-6mg/m2，优选为0.1-5mg/m2，更优选为0.1-3mg/m2，甚至更优选0.1-1.7mg/m2，最优选为0.1-1mg/m2；对于每三周的治疗，剂量为0.3-18mg/m2，优选为0.3-15mg/m2，更优选为0.3-12mg/m2，甚至更优选0.3-7.5mg/m2，最优选为1.0-3.0mg/m2。优选该一次剂量用2-180分钟，优选2-120分钟，更优选5-30分钟，最优选10-30分钟，如用30分钟经静脉给药施用于人。
优选这样的浓度和剂量强度，即可获得约0.5-15mg/天，优选1-10mg/天，更优选2-8mg/天的有效剂量水平。根据已知的体内和体外技术可精确地测定静脉给药所接受的剂量和血液浓度。
另一方面，本发明提供一种给需依普西龙治疗的对象施用依普西龙的方法，该方法包括给需此治疗的对象经非胃肠施用本发明的稀释制剂。更具体地说，这种施用依普西龙的方法包括如下步骤：(a)用水性介质稀释本发明的药物制剂，例如输注浓缩物或冻干组合物，从而形成适于非胃肠给药，如静脉内给药的溶液，和(b)给所述对象施用所形成的溶液。
另一方面，本发明提供了依普西龙在制备适于非胃肠给药的药物中的用途。
本发明通过下列实施例得到说明，所述实施例并不旨在限制本发明的范围。除非另有说明，所有百分比均以重量/重量计。药物制剂中的所有成分均在下面的书目中有具体描述：Fiedler，H.P.“Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，修订和扩充第4版(1996)，该书内容在此引作参考。
实施例
实施例1
将依普西龙(15mg B或50mg A)溶于98-100％丙二醇(1.0ml)中。该溶液滤过0.22微米孔径的过滤器进行灭菌并装入1ml安瓿。填充好的安瓿可用于贮存和运输。填充的安瓿在2-8℃下可稳定贮存至少12个月。在静脉给药前，将安瓿的内容物加到250-1000ml 5％葡萄糖注射用水溶液中。如此形成的静脉注射溶液在室温下可稳定8小时。
实施例2-7
用无水乙醇和含水乙醇溶剂系统及各种聚乙二醇溶剂系统重复实施例1(表1)。
表1：
  实施例     溶剂系统
    2     无水乙醇
    3     聚乙二醇300
    4     聚乙二醇400
    5     50-100％乙醇
    6     聚乙二醇300：90-100％
    7     聚乙二醇400：90-100％
实施例2-7所获得的输注液在室温下均可稳定达8小时。
实施例8
各种溶剂系统的溶解度概述于表2。除非另有说明，所有溶解度数据均在T＝22℃下测得。
表2：依普西龙B在各种溶剂系统中的溶解度
    溶剂/溶剂系统     溶解度[g/l]±10％
    H2O(pH6.0)     0.16(0.19，4℃)
    磷酸盐缓冲液pH7.4     0.16(0.19，4℃)
    H2O，0.9％葡萄糖     0.16
    H2O，5％葡萄糖     0.16
    H2O，15％甘油     0.19
    H2O，5％泊洛沙姆188     0.23
    EtOH/H2O(v/v)100/050/5030/7020/8010/90     ＞50274.11.31.1
    PEG 300/H2O(v/v)100/050/5070/30     12102.5
    PEG400/H2O(v/v)100/050/5070/30     30112.3
    丙二醇/H2O(v/v)100/070/3050/50     2610.41.6
依普西龙B在中性pH的水中的溶解度为约160mg/l，在PEG/水、丙二醇/水或乙醇/水混合物中的溶解度明显提高。比较而言，先前报道的依普西龙A的水溶解度为940mg/l，依普西龙A和依普西龙B的混合物的溶解度为700mg/l。
实施例9
测定含不同浓度的依普西龙B的水性和非水性聚乙二醇输注浓缩物在不同温度下的稳定性。通常是将已知量的依普西龙B溶于1.0ml的各种溶剂系统中，将各种溶液灭菌过滤并装入1ml带灰色橡皮塞和灰色弹起帽的白色玻璃小瓶中。表3记描述了经过长达七个月的时间形成的降解产物的量。通过测定各种输注浓缩物中形成的降解产物，将其作为时间和温度的函数分析稳定性。通过HPLC分析各种样品，样品通过用水性介质稀释浓缩物来制备。在2-8℃贮存3个月后各种输注浓缩物的稳定性差不多。在较高的温度下，例如25℃下，含PEG的非水性溶剂系统通常比含PEG的水性溶剂系统表现出更高的稳定性。
表3  在水性和非水性的含PEG的输注浓缩物中的降解产物比例
溶剂系统 剂量     时间     2-8℃     25℃
PEG 400 1mg/ml     3个月     ＜0.1     0.2
PEG 400/水90∶10(w/w) 1mg/ml     3个月     ＜0.1     0.4
PEG 300 1mg/ml     3个月     ＜0.1     -
PEG 300/水90∶10(w/w) 15mg/ml     7个月     ＜0.1     1.0
乙醇/水59∶41(w/w) 5mg/ml     初始时1个月5个月     ＜0.10.30.3 -
实施例10
通过将依普西龙B(5.0mg)和甘露醇(1500mg)溶于注射用水中制成30ml的水溶液。使该溶液通过0.22微米孔径的过滤膜灭菌，之后将该溶液无菌填充到小玻璃瓶中，然后在无菌下盖上瓶塞以便于干燥。然后将填充的小瓶放入冻干室中。冷却到约-40℃。将冷冻干燥器凝结器冷却到约-60℃，将冻干室抽真空至约0.1毫托。冻干室温度设在20℃开始干燥过程。约20小时后，冻干室的压力升至约0.2毫托，认为干燥过程完成。通过无菌下引入灭菌的空气或氮气使冻干室压力升至大气压。之后，将瓶塞无菌下塞入小瓶以提供气密性的无菌密封。密封的小瓶提供了单剂包装的依普西龙B，在临给药前用25ml注射用水重新配制。该制剂经静脉给药。
该冻干的产物具有本发明的冻干组合物所需的特性。
实施例11-14
按照实施例10的方法，用下表列出的成分制成冻干产物(表4)。
表4
  实施例 依普西龙B mg 羟丙基-β-环糊精/mg 注射用水/ml
    11     5.0     400     至4.2
    12     5.0     500     至5.0
    13     5.0     420     至4.2
    14     5.0     420     至8.5
按照实施例11-14的方法制成的冻干产物具有本发明的冻干组合物所需的特性。

Claims (21)

1、一种输注浓缩物形式的药物组合物，含有依普西龙和可药用有机溶剂。
2、一种药物制剂，含有依普西龙和可药用有机溶剂，但不含有HLB值为10或10以上的表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
3、一种药物制剂，含有依普西龙和可药用有机溶剂，所述溶剂选自(i)醇或(ii)N-烷基吡咯烷酮。
4、根据前述任一项权利要求的药物制剂，其中的可药用溶剂是聚乙二醇。
5、根据前述任一项权利要求的药物制剂，另外含有加入的水。
6、根据前述任一项权利要求的药物制剂，其中水的含量为至多45％w/v。
7、根据权利要求6的药物制剂，其中水的含量为至多0.5％w/v。
8、根据前述任一项权利要求的药物制剂，其中依普西龙的浓度为1-5mg/ml。
9、一种输注液，含有前述任一项权利要求的制剂和可药用溶剂。
10、一种冻干组合物，含有(i)依普西龙和(ii)甘露醇或环糊精。
11、一种冻干组合物，含有依普西龙和羟丙基-β-环糊精。
12、根据权利要求10或11的冻干组合物，其中的依普西龙占总固体的0.1-1.5％。
13、根据权利要求10或11的冻干组合物，其中的依普西龙占总固体的0.1-1.5％，并且环糊精占总固体的90-99％。
14、一种重新配制的冻干组合物，在可药用溶剂中含有权利要求10-13任一项所述的药物制剂。
15、一种给被治疗对象施用依普西龙的方法，该方法包括：
(a)用水性介质稀释权利要求1-8任一项所述的药物制剂形成溶液，和
(b)给被治疗对象静脉施用所述溶液。
16、一种给被治疗对象施用依普西龙的方法，该方法包括：
(a)用水性介质重新配制权利要求10-13任一项所述的冻干组合物以形成溶液，和
(b)给被治疗对象静脉施用所述溶液。
17、一种给需依普西龙治疗的对象施用依普西龙的方法，包括给需此治疗的对象经非胃肠施用权利要求9的输注液。
18、一种给需依普西龙治疗的对象施用依普西龙的方法，包括给需此治疗的对象经非胃肠施用权利要求14的重新配制的冻干组合物。
19、根据权利要求1-8任一项的药物制剂在制备适于非胃肠给药的药物中的用途。
20、根据权利要求10-13任一项的冻干组合物在制备适于非胃肠给药的药物中的用途。
21、如权利要求1或10所述的组合物，它们不含有HLB值为10或10以上的表面活性剂。
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