RU2214246C2 - Содержащие эпотилон композиции - Google Patents

Содержащие эпотилон композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2214246C2
RU2214246C2 RU2000123171/14A RU2000123171A RU2214246C2 RU 2214246 C2 RU2214246 C2 RU 2214246C2 RU 2000123171/14 A RU2000123171/14 A RU 2000123171/14A RU 2000123171 A RU2000123171 A RU 2000123171A RU 2214246 C2 RU2214246 C2 RU 2214246C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
epothilone
infusion
compositions
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2000123171/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000123171A (ru
Inventor
ХОГЕВЕСТ Петер ВАН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26313062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2214246(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9802451.6A external-priority patent/GB9802451D0/en
Priority claimed from GBGB9813646.8A external-priority patent/GB9813646D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2000123171A publication Critical patent/RU2000123171A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2214246C2 publication Critical patent/RU2214246C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описаны содержащие эпотилон фармацевтические композиции в форме концентрата для инфузии. Композиции содержат помимо эпотилона фармацевтически приемлемый органический растворитель. В качестве органического растворителя используют спирт или N-алкилпирролидон. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция с эпотилоном не содержит поверхностно-активное вещество, значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) которого составляет 10 или более. Композиции с эпотилоном предназначены для парентерального, например внутривенного, введения. Новые фармацевтические композиции характеризуются улучшенной растворимостью эпотилона, возможностью длительного хранения при пониженных температурах и отсутствием аллергических реакций у пациентов при приеме препарата. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к содержащим эпотилоны фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, которые предназначены для парентерального, например внутривенного, введения.
Эпотилоны представляют собой класс стабилизирующих микротрубки цитотоксических агентов (см. Gerth К. и др., J. Antibiot. 49, 560-563 (1966), или Hoefle и др. , DE 4138042) формулы I. Типичные представители этого класса включают эпотилон А, где R обозначает атом водорода, и эпотилон В, где R обозначает метильную группу.
Figure 00000001

Они представляют собой 16-членные макролиды, содержащие семь хиральных центров, а также могут характеризоваться наличием различных функционально активных групп. Например, они могут включать другие кольцевые системы, такие как эпоксидное и/или тиазольное кольцо. Они могут включать две свободные, способные к образованию производных гидроксильные группы, а сам макролид может содержать сложноэфирную связь. Эпотилоны и их синтез описаны, например, в заявках WO 93/10121 и DE 4138042 А2, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Типичные производные эпотилона и их синтез описаны в заявках WO 97/19086 и WO 98/25929, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. При упоминании эпотилонов предпочтительно подразумеваются эпотилон А или эпотилон В либо их соли и производные или же их соответствующие смеси. Эпотилон А или В может использоваться по отдельности, или они могут использоваться в виде смесей эпотилонов А и В, однако предпочтительно они применяются либо в виде только эпотилона А, либо в виде только эпотилона В, более предпочтительно в виде только эпотилона В.
Хорошо известно, что цитотоксические агенты применяются для лечения опухолей. Противоопухолевая активность многих этих соединений обусловлена ингибированием пролиферации клеток и последующей индукцией апоптоза и гибели клеток. Большинство цитотоксических агентов проявляют свое действие посредством влияния на синтез ДНК и/или РНК. Однако активность определенных цитотоксических агентов, например представителей семейства таксана, например паклитаксела, а также эпотилонов связана с их взаимодействием с динамикой микротрубок. Микротрубки являются важным и перспективным объектом для создания новых противораковых композиций.
Однако известно лишь небольшое число публикаций, касающихся композиций, в которые могут быть включены эпотилоны. При создании изобретения было установлено, что 16-членная макролидная система особенно подвержена разложению. Более того, плохая растворимость этих соединений существенно затрудняет изготовление на их основе фармацевтических композиций для парентерального введения. Плохо растворимые соединения, как правило, могут быть растворены путем нагревания растворителя в процессе растворения. Однако эти соединения в результате их высокой реакционной способности могут разлагаться при повышенных температурах. Кроме того, эти обладающие высокой реакционной способностью соединения могут разлагаться при хранении в виде водных растворов в течение продолжительного периода времени. Для такого агента, оказывающего воздействие на микротрубки, как Taxol®, описаны концентрированные растворы, которые могут разбавляться в водной среде перед внутривенным введением. Однако в таких растворах, как правило, применяют поверхностно-активное вещество, такое как Cremophor® (полиэтоксилированное касторовое масло). Хорошо известно, что поверхностно-активные вещества, такие как Cremophor®, могут вызывать аллергические реакции у пациентов.
Таким образом, существует потребность в создании пригодных для продажи фармацевтических композиций, которые включают эпотилоны, например фармацевтических композиций, которые могут храниться, например, в холодильнике, например, при 2-8oС.
При создании изобретения были разработаны новые подходы по улучшению растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и/или придания им более быстрой растворимости, которые не предусматривают использования поверхностно-активного вещества, например поверхностно-активного вещества, значение ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) которого составляет 10 или более, например Cremophor®, и которые не оказывают отрицательного воздействия на эффективность этих соединений.
Таким образом, одним из объектов изобретения является фармацевтическая композиция, включающая эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, которая далее в описании обозначена как композиция по настоящему изобретению.
Предпочтительна фармацевтическая композиция в форме концентрата для инфузии, которая включает эпотилон и фармацевтически приемлемый органический растворитель, например композиция, в которой отсутствует поверхностно-активное вещество, значение ГЛБ которого составляет 10 или более, например Cremophor®. В концентрате для инфузии не требуется применение поверхностно-активного вещества для улучшения растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и/или для придания им более быстрой растворимости. Как указано выше, поверхностно-активные вещества, такие как полигидрогенизированное природное или гидрогенизированное касторовое масло, значение ГЛБ которых составляет более 10, например Cremophor®, могут вызывать аллергические реакции и они могут выщелачивать пластификаторы из стандартных емкостей, пробирок и т.д. из поливинилхлорида (ПВХ). Таким образом, в тех случаях, когда они применяются, могут требоваться специальные устройства для инфузии, например пробирки для нитроглицерина и не содержащие пластификаторов емкости, такие как стеклянная посуда, пробирки и т.п.
Вышеуказанный фармацевтически приемлемый органический растворитель может быть выбран из любых таких органических растворителей, применение которых известно в данной области. Такой растворитель может использоваться индивидуально или в сочетании с другими растворителями. Предпочтительно этот растворитель является жидким при комнатной температуре. Предпочтительно растворитель выбирают из группы, включающей (I) спирт с длиной углеводородной цепи по меньшей мере 2, например С2-С5, в частности С2, или С3, или С4, либо (II) N-алкилпирролидон, например С1-С4пирролидон, в частности N-метилпирролидон. Типичные примеры спиртов включают, в частности, смешивающиеся с водой спирты, например абсолютный этанол или глицерин. Другие спирты включают гликоли, например любой гликоль, который может быть получен из оксида, такого как этиленоксид, например пропиленгликоль. Другими примерами являются полиолы, например полиалкиленгликоль, в частности поли(С2-С3)алкиленгликоль. Типичным примером является полиэтиленгликоль, например с молекулярной массой предпочтительно 200-600 Да, более предпочтительно 200-400 Да, наиболее предпочтительно 300 Да. Полиэтиленгликоли могут применяться в дистиллированной форме и могут характеризоваться, например, наличием одной или нескольких из следующих особенностей: (I) содержание этиленоксида максимум 20 ч./млн, обычно менее 1 ч./млн, например 0,1-0,5 ч./млн, (II) значение рН в диапазоне от 4 до 7 и (III) отсутствие восстановителей и альдегидов (что определяют путем оценки интенсивности окрашивания исследуемой жидкости в сравнении с контрольным раствором, содержащим соли хлорида железа (раствор желтого цвета) или соли хлоридов кобальта (растворы красного цвета) согласно экспериментальным методам, описанным в European Pharmacopoeia, 3-е изд., 1997, Council of Europe, Strasbourg, глава 2.2.2. Degree of coloration of liquids, стр. 15-17 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки). Для специалистов в данной области техники очевидно, что полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами могут применяться только тогда, когда они являются физиологически приемлемыми. Вышеуказанные растворители могут, как очевидно, содержать остаточные количества воды, полученные при их приготовлении или поглощенные из атмосферы, например до насыщающей концентрации, например до 2%, в частности до 0,5%, обычно менее 0,1%, например от 0,01 до 0,05%. При необходимости фармацевтически приемлемый растворитель может быть смешан с водой ("добавленная вода"), например, он может включать до 45% воды, например до 30%, например 20%, в частности 5%. Типичные примеры включают смеси этанол/вода, например 70% мас. /об. этанола, или смеси полиэтиленгликоль/вода, например 90% мас./об. полиэтиленгликоля.
Эпотилоны, например эпотилон А или эпотилон В, могут присутствовать в концентрате для инфузии в концентрации 0,1-100 мг/мл, например 1-100 мг/мл, более предпочтительно 0,5-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,5-10 мг/мл, еще более предпочтительно 1 мг/мл.
Эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, может применяться индивидуально или в виде смеси эпотилонов, например смеси эпотилона А и эпотилона В. С учетом более высокой противоопухолевой активности эпотилона В он может применяться в композиции в более низкой концентрации, чем эпотилон А. При использовании индивидуально эпотилон А предпочтительно применять в концентрации 0,1-100 мг/мл, например 10-100 мг/мл, предпочтительно 0,1-50 мг/мл, например 20-50 мг/мл, особенно предпочтительно 1 мг/мл. При использовании индивидуально эпотилон В предпочтительно применять в концентрации 0,1-50 мг/мл, например 10-50 мг/мл, в частности 1-50 мг/мл, особенно предпочтительно 1 мг/мл.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в форме концентрата для инфузии может быть получена в помощью такого процесса, как, например, растворение эпотилона в фармацевтически приемлемом растворителе по изобретению, необязательно с другими эксципиентами. Предпочтительно в ней не присутствуют какие-либо эксципиенты. Если они присутствуют, то их концентрация предпочтительно составляет менее 5%, например менее 2%, в частности от 0,1 до 1,5%.
Концентраты для инфузии по настоящему изобретению обычно хранят в соответствующих емкостях, например пузырьках, двухкамерных флаконах или ампулах. Как правило, пузырьки или ампулы изготавливают из стекла, например из боросиликатного стекла или натриево-кальциево-силикатного стекла. Пузырьки или ампулы могут иметь любой объем, который обычно используется в данной области, предпочтительно они имеют размер, достаточный для заполнения 1-5 мл, более предпочтительно 2 мл концентрата для инфузии. Емкости предпочтительно могут быть снабжены пробкой, например стерильной резиновой пробкой с отверстием, которая может обеспечивать герметичное укупоривание емкости и которая позволяет переносить жидкость из емкости или в нее.
Концентраты для инфузии по настоящему изобретению могут сохранять стабильность в течение длительного периода времени, например до 12-36, в частности в течение 24 месяцев, при температуре по меньшей мере 2-8oС, что подтверждено с помощью стандартных тестов по оценке стабильности, в частности, по методике, описанной в примерах.
Кроме того, концентраты для инфузии обладают низкой скоростью испарения, и они могут быть получены с использованием обычного оборудования, например при необходимости без использования взрывобезопасного оборудования, и они могут быть совместимы с резиновыми пробками при хранении в емкостях, т.е. не вызывают разложения пробок.
Концентраты для инфузии перед введением эпотилона пациенту парентеральным путем, например внутривенно, могут быть разбавлены фармацевтически приемлемым растворителем, например водной средой, которая применяется для внутривенного введения в форме раствора для инфузии. Очевидно, что парентеральное введение включает введение путем инфузии или инъекции.
Таким образом, еще одним объектом изобретения является раствор для инфузии, включающий смесь концентрата для инфузии, как он определен выше, и разбавителя, который выбран из фармацевтически приемлемых растворителей и предпочтительно представляет собой водную среду.
Фармацевтически приемлемый растворитель, который используется в качестве разбавителя, может представлять собой любой из тех растворителей или комбинаций растворителей, которые используются в концентрате для инфузии. Однако предпочтительно он представляет собой воду, например воду для инъекций. Раствор для инфузии предпочтительно имеет такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма. Таким образом, разбавитель предпочтительно содержит агент или агенты для поддержания изотоничности, которые придают раствору для инфузии такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма.
Агент или агенты для поддержания изотоничности могут быть выбраны из любых из известных в данной области веществ, например представляют собой маннит, декстрозу, глюкозу или хлорид натрия. Предпочтительно агент для поддержания изотоничности представляет собой глюкозу или хлорид натрия. Агент или агенты для поддержания изотоничности могут применяться в количествах, которые придают раствору для инфузии такое же или практически такое же осмотическое давление, что и у общей воды организма. Точные необходимые количества могут быть определены с помощью обычных экспериментов и могут зависеть от состава раствора для инфузии и природы агента или агентов для поддержания изотоничности. Конкретный агент или агенты для поддержания изотоничности можно выбирать с учетом свойств эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В. Так, в частности, когда эпотилон В применяется индивидуально или в сочетании с эпотилоном А, то некоторый(е) агент(ы) для поддержания изотоничности может(гут) вызвать помутнение раствора для инфузии. Помутнение может быть связано с растворением эпотилона, например эпотилона В.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что если в качестве агента для поддержания изотоничности применяют глюкозу, то помутнения не происходит в течение продолжительного периода времени, например в течение 24 ч, или вообще не происходит.
Концентрация агента или агентов для поддержания изотоничности в водной среде должна зависеть от природы конкретного(ых) используемого(ых) агента(ов), предпочтительно концентрация составляет 5% или менее. Когда применяют глюкозу, то ее концентрация предпочтительно составляет от 1 до 5% мас. /об. , более предпочтительно 5% мас./об. Когда агент для поддержания изотоничности представляет собой хлорид натрия, то его предпочтительно применяют в количествах до 1% мас./об, в частности 0,9% мас./об.
Растворы для инфузии по изобретению могут включать другие эксципиенты, обычно применяемые в композициях, предназначенных для внутривенного введения. Такими эксципиентами являются антиоксиданты. Антиоксиданты могут применяться для защиты эпотилона, например эпотилона В, от окислительного разложения. Антиоксиданты могут быть выбраны из антиоксидантов, известных в данной области и пригодных для внутривенных композиций. Количество антиоксиданта может быть определено с помощью обычных экспериментов. В качестве альтернативы антиоксидантам или в дополнение к ним антиокислительное действие может быть достигнуто за счет предотвращения контакта кислорода (воздуха) с раствором для инфузии. Как правило, для этой цели емкость, содержащую раствор для инфузии, продувают инертным газом, например азотом.
Количество разбавителя, применяемого в смеси с концентратом для инфузии для получения раствора для инфузии, может быть выбрано в зависимости от требуемой концентрации эпотилона, например эпотилона В, в растворе для инфузии. Предпочтительно раствор для инфузии готовят смешением содержимого пузырька или ампулы (в виде вышеописанного концентрата для инфузии) с разбавителем, например с 5% мас./об. раствором глюкозы в воде для инъекций в пригодной емкости, например в баллоне или сосуде для инфузии, с доведением объема с помощью разбавителя до 50-1000 мл, например 200-1000 мл или предпочтительно 50-100 мл. Полученный таким образом раствор для инфузии предпочтительно следует использовать немедленно или через небольшой промежуток времени после приготовления, например в течение 6 ч. В альтернативном варианте концентрат для инфузии и заранее определенное количество разбавителя могут находиться в раздельных камерах двухкамерного флакона и смешиваться лишь непосредственно перед внутривенным введением пациенту.
В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму лиофилизированной композиции, включающей эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В. С учетом плохой растворимости эпотилона А и эпотилона В масса лиофилизата, состоящая только из эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, может быть очень небольшой, что делает невозможным получение обычным путем лиофилизированной композиции, имеющей приемлемую основную массу, например отличающейся приемлемой однородностью содержания, или даже может быть столь низкой, что ее трудно обнаружить визуально. Следовательно, может потребоваться применение эксципиентов в лиофилизированной композиции по изобретению, которые могут способствовать увеличению содержания твердых веществ и в результате этого увеличению основной массы лиофилизованной композиции. Приемлемыми эксципиентами могут служить любые из тех эксципиентов, которые при их использовании отдельно или в сочетании должны увеличивать основную массу лиофилизированной композиции без отрицательного взаимодействия с эпотилоном, такого как дестабилизация эпотилона или уменьшение каким-либо иным образом его эффективности. Кроме того, необходима возможность применения эксципиентов в фармацевтических композициях, например в композициях для парентерального введения, в частности во внутривенных фармацевтических композициях. Таким образом, при выборе эксципиента или эксципиентов следует учитывать не только природу лиофилизированной композиции, но и особенность конечной фармацевтической формы. Примеры приемлемых эксципиентов включают фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин, лактозу или другие углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран и любые из циклодекстринов, пригодных для применения внутривенно, например бета-циклодекстрин. Типичные бета-циклодекстрины включают также производные бета-циклодекстринов, например алкил- или аллилсодержащие производные, или гидроксиалкильные производные, которые получают, например, путем реакции конденсации бета-циклодекстрина с оксидом, например пропиленоксидом. В более предпочтительном варианте производное бета-циклодекстрина может представлять собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрин может представлять собой любой из перечисленных у Roger А. и Rajewski и др. в Journal of Pharmaceutical Sciences, том 85, 11, ноябрь 1996 г. , стр.1142-1169 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).
Путем целенаправленного отбора эксципиентов при создании изобретения было установлено, что может быть получена лиофилизированная композиция с приемлемой основной массой, включающая эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, которая отличается улучшенными характеристиками растворимости эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, или в которой эпотилон растворяется с большей скоростью, но которая не оказывает отрицательного воздействия на эффективность эпотилона.
На долю эксципиентов или их смесей может приходиться от 50 до 99,9% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, более предпочтительно от 90 до 99%, например 95%, в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции.
На долю эпотилона может приходиться 100% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, хотя предпочтительно на его долю может приходиться от 0,1 до 10%, более предпочтительно от 0,1 до 1,5%, например 1,2%, в пересчете на общее содержание твердых веществ в композиции.
Если содержание эпотилона и циклодекстрина или маннита не составляет 100% в пересчете на общее содержание твердых веществ в лиофилизированной композиции, то баланс твердых веществ может быть обеспечен за счет любого из эксципиентов, обычно применяемых в лиофилизатах, которые могут быть восстановлены для фармацевтических целей, например любого из других перечисленных выше эксципиентов.
Лиофилизированные композиции по изобретению могут быть получены из растворов (ниже обозначены как "исходные растворы"), содержащих эпотилон, например эпотилон А или эпотилон В, и приемлемые описанные выше эксципиенты. Приемлемыми растворителями для таких исходных растворов являются либо только вода, либо растворители, основой которых является вода и которые включают фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой органические растворители, например спирты, в частности этанол или полиэтиленгликоль.
Исходные растворы могут содержать от 0,01 до 0,5% (мас./об.) эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В.
Исходные растворы могут быть получены растворением эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, и эксципиентов в приемлемом растворителе с последующей фильтрацией раствора через фильтр, например стерильный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученным таким образом исходным раствором могут быть заполнены пузырьки пригодного объема, предпочтительно имеющие вместимость 30 мл и объем заполнения 4,2 мл.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения лиофилизированной композиции, предусматривающий (I) смешение эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например маннитом или циклодекстрином, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрином, в пригодном растворителе с получением исходного раствора и (II) дегидратацию исходного раствора.
Лиофилизацию можно проводить по известным методам. В предпочтительном варианте вышеуказанные заполненные пузырьки могут быть заморожены в лиофилизационной камере примерно в течение 3 ч при температуре ниже точки эвтектики, предпочтительно примерно при -40oС.
После этого из лиофилизационной камеры может быть откачен воздух до давления примерно до 0,1-0,2 мТорр. Затем температуру в камере можно повысить для того, чтобы вызвать сублимацию замороженных жидкостей. Предпочтительно температуру повышают до примерно 0oС, и эта температура может поддерживаться в течение 8-15 ч для осуществления лиофилизации.
Лиофилизированная композиция может применяться для приготовления парентеральных композиций, и поэтому процесс лиофилизации предпочтительно проводят в стерильных условиях, например, с использованием асептических процессов приготовления или с использованием облучения. Приготовление в асептических условиях растворов, содержащих фармацевтически активные соединения, заполнение в асептических условиях пузырьков и способы лиофилизации в асептических условиях хорошо известны специалистам в данной области.
Содержание влаги в полученной таким образом лиофилизированной композиции может составлять 3% или менее в пересчете на общую массу лиофилизированной композиции. Однако после лиофилизации необязательно может осуществляться стадия увлажнения, на которой в лиофилизационную камеру при атмосферном давлении или при указанном ниже пониженном давлении может быть введен стерильный водяной пар. Очевидно, что если указанное увлажнение проводят при пониженном давлении, то давление может изменяться при введении водяного пара, причем изменение давления может контролироваться, и это давление при необходимости можно регулировать с помощью методов, хорошо известных в данной области. Стадия увлажнения может длиться 4-8 ч в зависимости от того, проводят ее при атмосферном или при пониженном давлении.
Лиофилизированные композиции, полученные с помощью увлажнения, далее обозначены как гидратированные лиофилизаты. Эти гидратированные лиофилизаты могут содержать от 0,1 до 5 мас.% воды.
Лиофилизированные композиции по настоящему изобретению могут быть помещены в емкость на однократную дозу. Емкость, содержащая однократную дозу, может иметь любой приемлемый размер. Под понятием "приемлемый размер" подразумевают размер, который соответствует объему раствора, до которого необходимо восстановить лиофилизированную композицию. Для получения этих дозируемых форм могут применяться любые приемлемые емкости. Под понятием "приемлемый" подразумевают любую емкость, которая может применяться в процессах заполнения в асептических условиях, может сохранять стерильную среду и не вступает в реакцию с лиофилизированной композицией. Предпочтительные емкости могут быть изготовлены из стекла, например из стекла типа I, и могут быть снабжены пробкой, например стерильной резиновой пробкой, которая может быть соединена со стенками контейнера для обеспечения герметичности.
Предпочтительны пробки, которые также могут обеспечивать доступ к содержимому емкости для введения в лиофилизированную композицию растворителя, например воды для инъекции.
Лиофилизированная композиция по изобретению может сохранять стабильность в течение 24-36 месяцев при температуре от 2 до 30oС. В лиофилизированных композициях, которые хранились в течение этих периодов времени, не обнаружено никаких признаков разложения и они сохраняют без изменения характеристики растворимости.
Когда требуется получить эпотилон в форме, пригодной для парентерального, например внутривенного, введения, лиофилизированная композиция может быть восстановлена, предпочтительно непосредственно перед введением.
Восстановление может включать растворение лиофилизированной композиции в воде или в каком-либо другом фармацевтически приемлемом растворителе из числа описанных выше, например в физиологическом растворе, в водном растворе фармацевтически приемлемого спирта, например этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, например полиэтиленгликоля 300, и т.п., или в каком-либо другом стерильном, пригодном для инъекции в асептических условиях растворителе. Форма в виде емкости, рассчитанной на однократную дозу, может быть заполнена соответствующим количеством растворителя, позволяющим получить требуемую концентрацию эпотилона, например эпотилона А или эпотилона В, необходимую для парентерального введения. Такая восстановленная лиофилизированная композиция предпочтительно может использоваться немедленно или через небольшой период времени после приготовления, например в течение 6 ч.
Фармацевтической композицией по настоящему изобретению в форме, пригодной для парентерального введения, например для внутривенного введения, в частности раствором для инфузии, полученным разбавлением концентрата для инфузии или восстановлением лиофилизированной композиции (такие композиции далее обозначены как разбавленные композиции по настоящему изобретению), могут быть заполнены емкости, выбранные из любых обычных емкостей, материал которых не вступает в реакцию с указанными фармацевтическими композициями. Могут применяться стеклянные емкости, изготовленные из стекла указанных выше типов, хотя предпочтительно использовать пластиковые емкости, например пластиковые баллоны для инфузии.
Пластиковые емкости могут представлять собой прежде всего емкости из термопластичных полимеров. Пластмассы могут дополнительно включать такие добавки, как, например, пластификаторы, наполнители, антиоксиданты, антистатики и другие добавки, известные в данной области.
Пластики, пригодные для разбавленных композиций по настоящему изобретению, должны быть стойкими к повышенным температурам, необходимым для термической стерилизации. Предпочтительными пластиковыми баллонами для инфузии являются баллоны, выполненные из известных в данной области пластмасс, таких как ПВХ.
Могут применяться емкости, размеры которых варьируются в широких пределах. При выборе размера емкости следует учитывать растворимость эпотилона в конкретном растворителе и простоту его приготовления и при необходимости способность емкости к хранению. Предпочтительно использовать емкости, которые могут вмещать примерно 200-1000 мл, например 250-1000 мл, разбавленной композиции по настоящему изобретению.
Разбавленная композиция по настоящему изобретению предпочтительно должна быть стерильной. Эта цель легко может быть достигнута, например, с помощью облучения или фильтрации указанной разбавленной композиции через стерильные мембраны для фильтрации. Получение в асептических условиях любой композиции в жидкой форме, заполнение в асептических условиях пузырьков и/или объединение в асептических условиях жидкостей для парентерального применения с приемлемым разбавителем хорошо известно специалистам в данной области.
Разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения и предупреждения злокачественных пролиферативных заболеваний, например при показаниях и состояниях, описанных в заявках WO 93/10121 и DE 4138042 А2, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Более конкретно, они могут применяться для лечения связанных с опухолью заболеваний, например меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака почки, головного мозга, желудка или предпочтительно колоректального отдела, предстательной железы, молочной железы, легкого (особенно немелкоклеточного рака легкого) или эпителия, особенно эпидермального, например цервикального рака. Кроме того, разбавленная композиция по настоящему изобретению может быть пригодной при лечении состояний, для которых показано применение Paclitaxel®, и использоваться аналогичным образом. В отношении определенных опухолей эпотилоны обладают более ценными свойствами по сравнению с Paclitaxel®. В отношении определенных опухолей, например некоторых типов опухолей легкого, в частности опухоли легкого А549, эпотилон В обладает более ценными свойствами по сравнению с Paclitaxel®.
В целом, разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться в количестве, которое является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, для лечения которого показано применение эпотилона, например эпотилона А и/или эпотилона В, прежде всего эпотилона В. Такие пролиферативные заболевания включают любое указанное выше пролиферативное заболевание, прежде всего связанное с опухолью заболевание, чувствительное к терапевтически эффективному количеству эпотилона, что предпочтительно проявляется в снижении пролиферации, например в снижении скорости роста опухоли или даже (что является еще более предпочтительным) в регрессии опухоли либо (что является наиболее предпочтительным) в полном исчезновении опухоли. Точное количество и продолжительность лечения могут зависеть от природы эпотилона, например от того, применяется ли эпотилон А, эпотилон В или их смесь, от конкретного типа злокачественных пролиферирующих клеток, характерных для конкретной опухоли, серьезности состояния, вводимых доз, а также от общего состояния здоровья пациента и его ответной реакции на лечение.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в пригодной для парентерального введения форме, например в форме раствора для инфузии, полученного разбавлением концентрата для инфузии или восстановлением лиофилизированной композиции, может использоваться в сочетании с другими методами лечения опухолей, известных специалистам в данной области, например с облучением, или может являться одной из составляющих совместной терапии, включающей по меньшей мере один отличный от эпотилона химиотерапевтический агент. Комбинацию действующих веществ можно вводить одновременно или последовательно, причем первым может вводиться любое из действующих веществ. Доза действующих веществ при совместном лечении может зависеть от эффективности и места действия каждого действующего вещества, а также от синергетических взаимодействий между агентами, которые применяются для совместной терапии.
Другие химиотерапевтические агенты могут включать прежде всего любой химиотерапевтический агент, который применяется или может применяться для лечения связанных с опухолью заболеваний, в том числе такие химиотерапевтические агенты, которые являются производными агентов из следующих классов:
(A) алкилирующие агенты, предпочтительно сшитые химиотерапевтические агенты, предпочтительно бисалкилирующие агенты,
(Б) противораковые антибиотики, предпочтительно доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®),
(B) антиметаболиты,
(Г) растительные алкалоиды,
(Д) гормональные агенты и антагонисты,
(Е) модификаторы биологических реакций, предпочтительно лимфокины или интерфероны,
(Ж) ингибиторы протеинов, таких как тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы,
(З) антисмысловые олигонуклеотиды или олигонуклеотидные производные или
(И) разнообразные агенты или другие агенты с другим или с неизвестным механизмом действия, предпочтительно из класса таксана, прежде всего Taxotere® или наиболее предпочтительно паклитаксел (Taxol®).
Таким образом, разбавленная композиция по настоящему изобретению может применяться в качестве единственной противораковой композиции или в качестве составной части совместной терапии для лечения различных опухолей.
Применимость всех разбавленных композиций по настоящему изобретению может быть установлена с помощью стандартных клинических испытаний, например с использованием известных данных о дозах эпотилона, необходимых для получения эквивалентных концентраций эпотилона в крови, в частности с использованием доз в интервале примерно от 0,1 до 6 мг/м2 эпотилона для еженедельного применения и примерно от 0,3 до 18 мг/м2 эпотилона для применения один раз в три недели при введении млекопитающему весом 75 кг, например взрослому человеку, имеющего площадь тела 1,73 м2, и с использованием стандартных животных-моделей. Например, противоопухолевое действие при использовании режима однократных доз исследовано на модели рака яичника человека SKOV3, а также на модели глиомы U373.
Повышенная биологическая доступность эпотилона при введении в форме разбавленной композиции по настоящему изобретению может быть установлена с помощью стандартных тестов на животных и в клинических испытаниях, например по описанной выше методике. Очевидно, что точные количества эпотилона и фармацевтической композиции, предназначенные для введения, могут зависеть от многочисленных факторов, например от подлежащего лечению состояния, конкретного эпотилона, требуемой продолжительности лечения и от скорости введения эпотилона. Например, необходимое количество эпотилона и скорость введения можно определить на основе известных методов in vivo и in vitro, в частности с помощью описанных выше методов, с определением того, насколько долго сохраняется в плазме крови концентрация эпотилона на требуемом для терапевтического действия уровне.
Разбавленные композиции по настоящему изобретению, как правило, могут вводиться внутривенно в дозе примерно от 0,1 до 100 мг/м2, например от 0,2 до 100 мг/м2, эпотилона А и примерно от 0,1 до 50 мг/м2, например от 0,2 до 50 мг/м2, эпотилона В. Для еженедельного применения предпочтительны дозы от 0,1 до 6 мг/м2, преимущественно от 0,1 до 5, более предпочтительно от 0,1 до 3, еще более предпочтительно от 0,1 до 1,7 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 мг/м2; для пременения один раз в три недели доза составляет от 0,3 до 18 мг/м2, предпочтительно от 0,3 до 15, более предпочтительно от 0,3 до 12, еще более предпочтительно от 0,3 до 7,5 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/м2. Дозы предпочтительно вводят человеку внутривенно в течение 2-180 мин, предпочтительно в течение 2-120 мин, более предпочтительно в течение 5-30 мин, наиболее предпочтительно в течение 10-30 мин, например в течение 30 мин.
Предпочтительные концентрация и уровень доз таковы, чтобы достигался уровень эффективной дозы примерно в 0,5-15 мг/день, более предпочтительно в 1-10 мг/день, наиболее предпочтительно в 2-8 мг/день. Вводимая внутривенно доза и концентрация в крови могут быть точно определены на основе известных методов in vivo и in vitro.
Еще одним объектом изобретения является способ введения эпотилона пациенту, нуждающемуся в лечении эпотилином, предусматривающий введение парентеральным путем разбавленной композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Более конкретно, такой способ введения эпотилона предусматривает (а) разбавление фармацевтической композиции по изобретению, например в форме концентрата для инфузии или лиофилизированной композиции, водной средой с получением раствора, пригодного для парентерального, например внутривенного, введения, и (б) введение такого раствора пациенту.
Еще одним объектом изобретения является применение эпотилона при приготовлении лекарственного средства, пригодного для парентерального введения.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем. Все проценты представляют собой мас.%, если не указано иное. Любые компоненты и фармацевтические композиции также описаны в книге Fiedler H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4-е изд., пересмотренное и расширенное, 1996 (включена в настоящее описание в качестве ссылки).
Примеры
Пример 1
Эпотилон (15 мг эпотилона В или 50 мг эпотилона А) растворяют в 98-100%-ном пропиленгликоле (1,0 мл). Раствор подвергают стерильной фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм и заполняют ампулы объемом 1 мл. Заполненные ампулы используют для хранения и перевозки. Содержимое заполненных ампул стабильно по меньшей мере в течение 12 месяцев при температуре 2-8oС. Перед внутривенным введением содержимое ампул добавляют к 250-1000 мл 5%-ного раствора глюкозы в воде для инъекций. Полученный таким образом раствор для внутривенного введения стабилен в течение 8 ч при комнатной температуре.
Примеры 2-7
Описанный в примере 1 эксперимент повторяют с использованием в качестве систем растворителей абсолютного и водного этанола и различных систем растворителей на основе полиэтиленгликоля (см. таблицу 1).
Все растворы для инфузии, полученные согласно примерам 2-7, стабильны в течение 8 ч при комнатной температуре.
Пример 8
Данные о растворимости в различных системах растворителей обобщены в таблице 2. Если не указано иное, все данные о растворимости получены при температуре (Т) 22oС.
Растворимость эпотилона В в воде при нейтральном значении рН равна примерно 160 мг/л, причем существенно более высокую растворимость получают при использовании смесей ПЭГ/вода, пропиленгликоль/вода или ЕtОН/вода. Для сравнения согласно ранее опубликованным данным растворимость в воде эпотилона А составляет 940 мг/л, а смеси эпотилонов А и В 700 мг/л.
Пример 9
Определяют стабильность при различных температурах водных концентратов для инфузии в сравнении с неводными на основе полиэтиленгликоля концентратами, включающими различные концентрации эпотилона В. Как правило, известное количество эпотилона В растворяют в 1,0 мл каждой из исследуемых систем растворителей и каждый раствор стерилизуют фильтрацией и заполняют пузырьки объемом 1 мл из белого стекла с пробками из серой резины и серыми удаляемыми колпачками. В таблице 3 представлены данные о количестве разложившегося продукта в течение периода времени до 7 месяцев. Стабильность анализируют, определяя образование продуктов разложения в каждом из концентратов для инфузии как функцию времени и температуры. Каждый образец анализируют с помощью ЖХВР, образец готовят разбавлением концентрата водной средой. Стабильность всех концентратов для инфузии после 3 месяцев хранения при 2-8oС оказалась сопоставимой. При более высоких температурах, например при 25oС, неводные системы растворителей, включающие ПЭГ, проявили существенно более высокую стабильность по сравнению с водными системами растворителей, включающими ПЭГ.
Пример 10
Водный раствор приготавливают растворением эпотилона В (5,0 мг) и маннита (1500 мг) в воде для инъекций, получая до 30 мл раствора. Раствор пропускают через стерильную мембрану фильтра с размером пор 0,22 мкм перед заполнением раствором в асептических условиях стеклянного пузырька и после этого его закупоривают в стерильных условиях стерильной пробкой для пузырька, подготавливая их к процессу сушки. Заполненный флакон затем помещают в лиофилизационную камеру и охлаждают до температуры примерно -40oС. Конденсатор лиофилизатора охлаждают примерно до -60oС и из камеры откачивают воздух до давления примерно 0,1 мТорр. Температуру в камере поддерживают на уровне примерно 20oС, начиная процесс сушки. Примерно через 20 ч сушки давление в камере повышают примерно до 0,2 мТорр и процесс сушки считают завершенным. Давление в камере повышают до атмосферного путем введения в камеру в асептических условиях стерильного воздуха или азота. После этого пробку на пузырьке запечатывают в асептических условиях, что обеспечивает стерильную герметичную укупорку. Укупоренный пузырек представляет собой емкость, содержащую однократную дозу эпотилона В, которую восстанавливают непосредственно перед введением с помощью 25 мл воды для инъекций. Дозу вводят внутривенно.
Лиофилизированный продукт обладает требуемыми характеристиками, соответствующими лиофилизированной композиции по изобретению.
Примеры 11-14
Для получения лиофилизированных продуктов, компоненты которых представлены в таблице 4, используют способ, описанный в примере 10.
Лиофилизированные продукты, полученные согласно примерам 11-14, обладают требуемыми характеристиками, соответствующими лиофилизированной композиции по изобретению.

Claims (11)

1. Фармацевтическая композиция в форме концентрата для инфузии, которая содержит эпотилон и фармацевтически приемлемый органический растворитель.
2. Фармацевтическая композиция, которая содержит эпотилон и фармацевтически приемлемый органический растворитель и не содержит поверхностно-активное вещество, значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) которого составляет 10 или более, например производное полиоксиэтилированного касторового масла.
3. Фармацевтическая композиция, которая содержит эпотилон и фармацевтически приемлемый органический растворитель, выбранный из (I) спирта или (II) N-алкилпирролидона.
4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой фармацевтически приемлемый органический растворитель представляет собой полиэтиленгликоль.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая дополнительно содержит воду.
6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой вода присутствует в количестве до 45% мас./об.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой вода присутствует в количестве до 0,5% мас./об.
8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой концентрация эпотилона составляет от 1 до 5 мг/мл.
9. Раствор для инфузии, включающий композицию по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый растворитель.
10. Композиция по п.1, которая не содержит поверхностно-активное вещество, значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) которого составляет 10 или более.
Приоритет по пунктам:
05.02.1998 по пп.1-10.
24.06.1998 по пп.1-10 (уточнение их признаков).
RU2000123171/14A 1998-02-05 1999-02-03 Содержащие эпотилон композиции RU2214246C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9802451.6 1998-02-05
GBGB9802451.6A GB9802451D0 (en) 1998-02-05 1998-02-05 Organic compounds
GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) 1998-06-24 1998-06-24 Organic compounds
GB9813646.8 1998-06-24

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003115501/15A Division RU2268045C2 (ru) 1998-06-24 1999-02-03 Лиофилизированная композиция

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000123171A RU2000123171A (ru) 2002-09-20
RU2214246C2 true RU2214246C2 (ru) 2003-10-20

Family

ID=26313062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000123171/14A RU2214246C2 (ru) 1998-02-05 1999-02-03 Содержащие эпотилон композиции

Country Status (37)

Country Link
US (5) US20030203876A1 (ru)
EP (1) EP1052974B1 (ru)
JP (2) JP4644364B2 (ru)
KR (3) KR100669174B1 (ru)
CN (2) CN100396276C (ru)
AR (1) AR017979A1 (ru)
AT (1) ATE431733T1 (ru)
AU (1) AU753519B2 (ru)
BE (1) BE1012140A3 (ru)
BR (1) BR9907647B1 (ru)
CA (1) CA2320182C (ru)
CL (1) CL2003002786A1 (ru)
CO (1) CO4920246A1 (ru)
CY (1) CY1109311T1 (ru)
CZ (1) CZ303168B6 (ru)
DE (1) DE69940904D1 (ru)
DK (1) DK1052974T3 (ru)
ES (1) ES2324378T3 (ru)
FR (1) FR2774909B1 (ru)
HK (1) HK1033809A1 (ru)
HU (1) HUP0101564A3 (ru)
ID (1) ID26549A (ru)
IL (2) IL137550A0 (ru)
IT (1) IT1313549B1 (ru)
MX (1) MXPA00007681A (ru)
MY (1) MY125921A (ru)
NO (2) NO329376B1 (ru)
NZ (1) NZ506389A (ru)
PE (1) PE20000272A1 (ru)
PL (1) PL201329B1 (ru)
PT (1) PT1052974E (ru)
RU (1) RU2214246C2 (ru)
SI (1) SI1052974T1 (ru)
SK (2) SK287775B6 (ru)
TR (1) TR200002299T2 (ru)
TW (1) TW457095B (ru)
WO (1) WO1999039694A2 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
ES2218328T5 (es) 1995-11-17 2011-11-11 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Derivados de epotilón, su preparación y utilización.
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US8618085B2 (en) 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HUP0302567A2 (hu) 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
PL207720B1 (pl) * 2001-01-25 2011-01-31 Bristol Myers Squibb Co Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
BR0207316A (pt) 2001-02-20 2004-02-10 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona para o tratamento de tumores refratários
KR20040025895A (ko) 2001-02-20 2004-03-26 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 에포틸론 유도체를 사용하는 치료불응성 종양의 치료
EE05417B1 (et) 2001-03-14 2011-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni analoogide ja kemoterapeutikumide kombinatsiooni kasutamine teraapias
HUP0303621A3 (en) * 2001-03-19 2005-03-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing combinations comprising an antidiarrheal agent and epothilone or an epothilone
MXPA03010909A (es) 2001-06-01 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona.
AU2008203233B2 (en) * 2001-07-19 2010-04-29 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2471509A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
MXPA04012444A (es) * 2002-06-10 2005-04-19 Novartis Ag Combinaciones que comprenden epotilonas y sus usos farmaceuticos.
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TWI291464B (en) 2002-09-23 2007-12-21 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
AU2003279911A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Kosan Biosciences, Inc. Therapeutic formulations
EP1553938B1 (en) * 2002-10-15 2007-01-03 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism
EP2135867B1 (en) 2002-11-07 2013-09-25 Kosan Biosciences Incorporated Trans-9, 10-dehydroepothilone C and trans-9, 10-dehydroepothilone D, analogs thereof and methods of making the same
CA2539801A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Kosan Biosciences, Inc. Therapeutic formulations
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
JPWO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2007-09-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 マクロライド系化合物の安定化方法
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100409846C (zh) * 2005-11-22 2008-08-13 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素b脂质体制剂及应用
BRPI0715963A2 (pt) 2006-08-16 2013-08-06 Novartis Ag compostos orgÂnicos
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
CN101642453B (zh) * 2009-09-15 2011-03-16 湖南迪诺制药有限公司 一种含有埃坡霉素b的药物制剂
GB201505347D0 (en) * 2015-03-27 2015-05-13 Salupont Consulting Ltd Sterilisation of s-nitrosothiols
BR112020005703A2 (pt) * 2017-09-27 2020-10-20 Novartis Ag formulação parentérica compreendendo siponimod

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IL27947A (en) * 1967-05-09 1972-07-26 Weitzman J Method for the production of thermoplastic resin particles and of mixtures of such particles with additives
JPS56115855A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Toyota Motor Corp Method and apparatus for controlling ignition timing of engine
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
US5216011A (en) * 1989-09-01 1993-06-01 Bristol-Myers Squibb Co. Stable solutions of mitomycin c
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
JPH0753396A (ja) * 1993-08-19 1995-02-28 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途
CA2092271C (en) * 1993-03-09 2009-10-13 Eddie Reed Use of g-csf for treating taxol side-effects
HU213200B (en) * 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
FR2718963B1 (fr) * 1994-04-25 1996-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
ES2218328T5 (es) * 1995-11-17 2011-11-11 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Derivados de epotilón, su preparación y utilización.
KR100561788B1 (ko) * 1996-03-12 2006-09-20 피지-티엑스엘 컴파니,엘.피. 수용성파클리탁셀전구약물을포함하는조성물및이러한조성물을포함하는이식가능한의료장치
US5877205A (en) * 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.2, с.448-456. *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20000272A1 (es) 2000-04-17
FR2774909B1 (fr) 2000-07-28
DE69940904D1 (de) 2009-07-02
BE1012140A3 (fr) 2000-05-02
NO20100302L (no) 2000-10-04
CA2320182C (en) 2008-11-25
CA2320182A1 (en) 1999-08-12
SI1052974T1 (sl) 2009-10-31
MXPA00007681A (es) 2003-07-14
TR200002299T2 (tr) 2000-11-21
PL201329B1 (pl) 2009-03-31
EP1052974A2 (en) 2000-11-22
IL137550A (en) 2010-06-30
SK11702000A3 (sk) 2001-01-18
ID26549A (id) 2001-01-18
AR017979A1 (es) 2001-10-24
CZ303168B6 (cs) 2012-05-09
ITMI990208A1 (it) 2000-08-04
NZ506389A (en) 2003-07-25
BR9907647A (pt) 2000-11-14
AU753519B2 (en) 2002-10-17
US20060127423A1 (en) 2006-06-15
ATE431733T1 (de) 2009-06-15
US20110124691A1 (en) 2011-05-26
TW457095B (en) 2001-10-01
NO20003930D0 (no) 2000-08-03
CL2003002786A1 (es) 2005-02-04
WO1999039694A3 (en) 1999-09-23
ES2324378T3 (es) 2009-08-05
CY1109311T1 (el) 2014-07-02
NO329376B1 (no) 2010-10-04
US20070060627A1 (en) 2007-03-15
NO20003930L (no) 2000-10-04
KR20060002022A (ko) 2006-01-06
PL342629A1 (en) 2001-06-18
EP1052974B1 (en) 2009-05-20
CN1623543A (zh) 2005-06-08
WO1999039694A2 (en) 1999-08-12
SK287487B6 (sk) 2010-11-08
CN100396276C (zh) 2008-06-25
IT1313549B1 (it) 2002-09-09
BR9907647B1 (pt) 2014-04-01
FR2774909A1 (fr) 1999-08-20
JP2002502810A (ja) 2002-01-29
IL137550A0 (en) 2001-07-24
DK1052974T3 (da) 2009-08-10
HUP0101564A3 (en) 2002-06-28
SK287775B6 (sk) 2011-09-05
PT1052974E (pt) 2009-08-07
CZ20002834A3 (cs) 2000-11-15
MY125921A (en) 2006-08-30
KR20010040534A (ko) 2001-05-15
HK1033809A1 (en) 2001-09-28
CO4920246A1 (es) 2000-05-29
US20080221065A1 (en) 2008-09-11
AU2722699A (en) 1999-08-23
JP2010090147A (ja) 2010-04-22
HUP0101564A2 (hu) 2001-11-28
KR100669174B1 (ko) 2007-01-17
US20030203876A1 (en) 2003-10-30
CN1292683A (zh) 2001-04-25
JP4644364B2 (ja) 2011-03-02
KR20080016756A (ko) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2214246C2 (ru) Содержащие эпотилон композиции
US6683100B2 (en) Organic compounds
JP6159567B2 (ja) 既製のゲムシタビン注入溶液
RU2268045C2 (ru) Лиофилизированная композиция
KR100760326B1 (ko) 카르밤아제핀 또는 그의 유도체를 포함하는 비경구 제형
EP1800664B1 (en) Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone
RU2236227C1 (ru) Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата
KR20090106666A (ko) 유기화합물 함유 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150204