ITMI990208A1 - Composti organici. - Google Patents
Composti organici.Info
- Publication number
- ITMI990208A1 ITMI990208A1 IT1999MI000208A ITMI990208A ITMI990208A1 IT MI990208 A1 ITMI990208 A1 IT MI990208A1 IT 1999MI000208 A IT1999MI000208 A IT 1999MI000208A IT MI990208 A ITMI990208 A IT MI990208A IT MI990208 A1 ITMI990208 A1 IT MI990208A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- epothilone
- pharmaceutical formulation
- infusion
- lyophilized composition
- solution
- Prior art date
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 64
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 60
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 39
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Chemical group O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 34
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical group C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkylene glycol Chemical compound 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002842 anticancer formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical class Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DESCRIZIONE dell ' invenzione industriale
La presente invenzione riguarda formulazioni farmaceutiche di epotiloni e, in particolare, formulazioni farmaceutiche che sono somministrabili per via parenterale, per esempio per via endovenosa.
Gli epotiloni rappresentano una classe di agenti citotossici che stabilizzano i microtuboli (vedi Gerth, K. et al., J. Antibiot. 4_9, 560-3 (1966); o Hoefle et al., DE 4138 042) aventi la formula I. Tra gli esempi rappresentativi tipici sono compresi epotilone A in cui R è un atomo di idrogeno e epotilone B in cui R è un gruppo metile
Esistono macrolidi a 16 membri contenenti sette centri chirali che possono anche essere caratterizzati da diverse funzionalità. Per·esempio essi possono comprendere altri sistemi ad anello, per esempio un anello di un epossido e/o un anello di un tiazolo. Essi possono avere due gruppi ossidrilici derivatizzabili, liberi e il macrolide di per sé può comprendere un legame estere. Gli epotiloni e le loro sintesi sono descritti per esempio nella domanda di brevetto PCT pubblicata NO. WO 93/10121 e DE 41 38 042 A2, i cui contenuti vengono qui riportati come riferimento. Tipici derivati di epotiloni e loro sintesi sono descritti nella domanda di brevetto PCT pubblicata NO. WO 97/19086 e WO 98/25929, i cui contenuti vengono qui riportati come riferimento. Con il termine riferimento agli epotiloni preferibilmente si intende indicare epotilone A oppure epotilone B oppure loro sali, loro derivati oppure loro miscele, come opportuno. Si possono usare epotilone A oppure epotilone B da soli oppure si può usarli sotto forma di miscele di A e B preferibilmente tuttavia essi vengono usati soltanto come A oppure soltanto come B, nel modo più preferibile soltanto come B.
Agenti citotossici sono ben noti per il trattamento di tumori. L'attività anti-tumorale di molti di questi composti si basa sull'inibizione della proliferazione cellulare e sulla conseguente induzione di apoptosi e morte delle cellule. La maggior parte degli agenti citotossici esercitano i loro effetti tramite una interferenza sulla sintesi del DNA e/o del RNA. Tuttavia, per certi agenti citossici, per esempio per componenti del gruppo dei taxani, per esempio paclitaxel e per gli epotiloni, la loro attività si basa sulla loro interferenza con la dinamica di microtuboli. I microtuboli sono un bersaglio importante e interessante per lo sviluppo di nuove formulazioni anti-cancro .
Tuttavia, sono state effettuate poche pubblicazioni riguardanti formulazioni adatte per epotiloni. La Richiedente ha trovato che il sistema di macrolidi a 16 componenti è particolarmente labile nei confronti di una degradazione. Inoltre, la scarsa solubilità di questi composti rende molto difficile preparare formulazioni farmaceutiche per la somministrazione parenterale. Composti scarsamente solubili, tradizionalmente possono venire portati in soluzione riscaldando il solvente durante il processo di dissoluzione. Tuttavia, data l'elevata reattività di questi composti, essi possono tendere a degradarsi nel corso di prolungati periodi di stoccaggio sotto forma di soluzioni acquose. Soluzioni concentrate dell'agente Taxol® per microtuboli che possono venire diluite in un mezzo acquoso prima della sommininistrazione per via endovenosa sono state descritte. Tuttavia, in tali soluzioni tradizionalmente si impiega un tensioattivo, per esempio Cremophor® (olio di ricino polietossilato). È ben noto che tensioattivi come per esempio il Cremophor® possono provocare reazioni allergiche in pazienti.
Così, sussiste la necessità di avere a disposizione formulazioni farmaceutiche commercialmente accettabili, adatte per epotiloni, per esempio formulazioni farmaceutiche che consentono uno stoccaggio, per esempio in un frigorifero, per esempio a 2-8°C.
Abbiamo ora trovato sorprendentemente mezzi per fare migliorare la solubilità di un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B e/o per renderli più rapidamente solubili senza l'impiego di un tensioattivo, per esempio un tensioattivo avente un valore HLB di 10 oppure superiore, per esempio Cremophor®, e senza influire negativamente sulla loro efficacia.
Pertanto, la presente invenzione, secondo uno dei suoi aspetti, mette a disposizione una formulazione farmaceutica che comprende un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, che qui di seguito può venire denominata come una formulazione della presente invenzione.
In una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione mette a disposizione una formulazione farmaceutica sotto forma di un concentrato di infusione che comprende un epotilone e un solvente organico farmaceuticamente accettabile, per esempio in assenza di un tensioattivo avente un valore HLB di 10 o superiore, per esempio Cremophor®. Il concentrato di infusione non richiede l'impiego di un tensioattivo per fare migliorare la solubilità di un epotilone, per esempio epotilone A e epotilone B e/o per renderlo più rapidamente solubile. Come indicato sopra, tensioattivi come per esempio olio di ricino naturale poliidrogenato. oppure olio di ricino idrogenato, per esempio, avente un valore HLB superiore a 10, per esempio Cremophor®, possono provocare reazioni allergiche e inoltre possono asportare plastificanti mediante lisciviazione, da contenitori di PVC standard, da tulazioni e simili. Di conseguenza, quando essi vengono impiegati, può essere necessario usare una speciale apparecchiatura di infusione, per esempio una tubazione di nitro-glicerina e conte-' nitori non-plastificati, per esempio vetro, tubi e simili.
Il suddetto solvente organico farmaceuticamente accettabile può venire scelto da qualsiasi solvente organico noto nel settore. Detto solvente può venire usato singolarmente oppure sotto forma di combinazioni con altri solventi. Preferibilmente, detto solvente è liquido a temperatura ambiente. Preferibilmente, il solvente viene scelto(i) da un alcol con una lunghezza di catena di atomi di carbonio di almeno 2, per esempio C2-C3, per esempio C2 oppure C3 oppure C5, oppure (ii) da un N-alchilpirrolidone, per esempio C1-C4, per esempio N-metilpirrolidone.
Esempi tipici di alcoli sono per esempio un alcol miscibile con acqua, per esempio etanolo assoluto oppure glicerolo. Tra gli altri alcoli sono compresi glicoli, per esempio qualsiasi glicole ottenibili da un ossido come etilen ossido, per esempio propilene glicole. Altri esempi sono polioli, per esempio un polialchilen glicole, per esempio poli(C2_ 3)alchilen glicole. Un esempio tipico è un polietilen glicole, per esempio avente un peso molecolare preferito di 200-600 dalton, più preferibilmente 200-400 dalton, in particolare 300 dalton. Si possono usare polietilen glicoli in forma distillata ed essi possono essere caratterizzati per esempio da una o più delle seguenti caratteristiche: (i) un contenuto in ossido di etilene di al massimo 20 ppm, tipicamente inferiore a 1 ppm, per esempio 0,1-0,5 ppm, (ii) un valore del pH compreso tra 4,0 e 7,0 e (iii) l'assenza di sostanze riducenti e di aldeidi, determinata mediante esame del grado di colorazione del liquido da esaminare in confronto con una soluzione di riferimento che comprende sali cloruri ferrici (soluzione gialla) oppure sali cloruri di cobalto (soluzioni rosse), secondo procedimenti sperimentali descritti nella Farmacopea Europea, terza edizione, 1997, Consiglio di Europa, Strasburgo, capitolo 2.2.2. Grado di colorazione dei liquidi, pagine 15-17, qui riportato come riferimento. Coloro che sono esperti nel settore comprenderanno che si possono usare polietilen glicoli di diversi pesi molecolari, purché essi siano fisiologicamente accettabili. I suddetti solventi, naturalmente possono contenere acqua residua proveniente dalla loro produzione oppure possono contenere acqua proveniente dall'atmosfera, per esempio fino a saturazione, per esempio fino a 2%, per esempio fino a 0,5%, per esempio tipicamente meno di 0,1%, per esempio tra 0,01 e 0,05%. Se si desidera, il solvente farmaceuticamente accettabile può venire mescolato con acqua ('acqua aggiunta') per esempio con circa fino a 45% di acqua, per esempio fino a 30%, per esempio 20%, per esempio 5%. Tra gli esempi tipici sono compresi miscele etanolo/acqua, per esempio etanolo 70% peso/volume (p/v), oppure miscele polietilen glicole/acqua, per esempio polietilen glicole 90% p/v.
Gli epotiloni, per esempio l'epotilone A oppure l'epotilone B, possono essere presenti in un concentrato di infusione in una concentrazione di 0,1 fino a 100 mg/ml, per esempio 1 fino a 100 mg/ml, più preferibilmente 0,5 fino a 50 mg/ml, più preferibilmente 0,5 fino a 10 mg/ml, nel modo più preferibile 1 mg/ml .
Un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, può venire usato singolarmente oppure sotto forma di una miscela di epotiloni, per esempio una miscela di epotilone A e di epotilone B. Tenuto conto della attività anti-tumorale più forte dell'epotilone B esso può venire impiegato in una concentrazione inferiore rispetto a quella dell'epotilone A nella formulazione. Quando viene usato da solo, è preferibile adottare una concentrazione di epotilone A di 0,1-100 mg/ml, per esempio 10 fino a 100 mg/ml, preferibilmente 0,1 fino a 50 mg/ml, per esempio 20 fino a 50 mg/ml e in particolare 1 mg/ml. Se si impiega epotilone B da solo, preferibilmente, lo si impiega in una concentrazione di 0,1 fino a 50 mg/ml, per esempio 10 fino a 50 mg/ml, per esempio 1 fino a 50 mg/ml, e in particolare 1 mg/ml.
Una formulazione farmaceutica della presente invenzione sotto forma di un concentrato di infusione può venire prodotta mediante trattamento, per esempio mediante dissoluzione, di un epotilone in un solvente farmaceuticamente accettabile della presente invenzione, eventualmente con altri eccipienti. Preferibilmente, non sono presenti altri eccipienti. Se essi sono presenti, essi preferibilmente sono presenti in una quantità inferiore a 5%, per esempio inferiore a 2%, per esempio compresa tra 0,1% e 1,5%.
Concentrati di infusione della presente invenzione vengono conservati opportunamente in adatti contenitori, per esempio vial, sistemi di vial a doppia camera oppure fiale. Tipicamente, i vial oppure le fiale sono di vetro, per esempio di vetro borosilicato oppure di vetro soda-calce. I vial oppure le fiale possono essere di qualsiasi volume tradizionale nel settore, preferibilmente essi hanno dimensioni sufficienti a contenere da 1 mi a 5 mi, più preferibilmente-2 mi, di un concentrato di infusione. I contenitori possono contenere preferibilmente un tappo che può venire forato, per esempio un tappo di gomma sterile, che può realizzare una opportuna sigillatura ermetica con il contenitore per consentire il trasferimento di un liquido dal contenitore oppure nel contenitore .
I concentrati di infusione della presente invenzione possono essere stabili per un prolungato periodo di tempo, per esempio fino a 12-36 mesi, per esempio 24 mesi, a temperature di almeno 2-8°C, come indicato in prove di stabilità standard, per esempio come descritto negli esempi.
Inoltre, i concentrati di infusione presentano una scarsa evaporazione. Essi possono venire prodotti usando una apparecchiatura tradizionale, per esempio non è necessario un apparecchio anti-esplosione e possono tollerare tappi di gomma quando vengono conservati in contenitori, per esempio senza che i tappi di gomma subiscano una degradazione.
Concentrati di infusione possono venire diluiti in un solvente organico farmaceuticamente accettabile, per esempio un mezzo acquoso, adatto per la somministrazione endovenosa per ottenere una soluzione per infusione, prima che l'epotilone venga somministrato per via parenterale, per esempio per via endovenosa ad un paziente. Si intende che una somministrazione parenterale comprende una somministrazione mediante infusione oppure mediante iniezione.
Pertanto, la presente invenzione secondo un ‘altro dei suoi aspetti, mette a disposizione una soluzione per infusione che comprende, in miscela, un concentrato di infusione, come qui precedentemente definito ed un diluente scelto da un solvente organico farmaceuticamente accettabile che, preferibilmente, è un mezzo acquoso.
Il solvente organico farmaceuticamente accettabile usato come diluente può essere uno qualsiasi di quei solventi o di quelle combinazioni di solventi usati nel concentrato per infusione. Tuttavia, preferibilmente, esso è costituito da acqua, ossia acqua per uso iniettabile. La soluzione di infusione, preferibilmente ha la medesima pressione osmotica oppure essenzialmente la medesima pressione osmotica del fluido corporeo. Pertanto, preferibilmente, il diluente contiene una sostanza isotonica o sostanze isotoniche che ha l'effetto di rendere la pressione osmotica della soluzione per infusione uguale oppure essenzialmente uguale a quella del fluido corporeo.
L'agente isotonico oppure gli agenti isotonici può venire scelto da uno qualsiasi di quelli noti nel settore, per esempio, mannitolo, destrosio, glucosio e cloruro di sodio. Preferibilmente, l'agente isotonico è glucosio oppure cloruro di sodio. L'agente isotonico oppure gli agenti isotonici possono venire usati in quantità che conferiscono alla soluzione per infusione la medesima oppure essenzialmente la medesima pressione osmotica del fluido corporeo. Le quantità precise necessarie possono venire determinate mediante una sperimentazione di tipo routinario e possono dipendere dalla composizione della soluzione di infusione e dalla natura dell'agente isotonico o degli agenti isotonici. La scelta di un particolare agente isotonico o di particolari agenti isotonici può venire effettuata tenendo conto delle proprietà dell 'epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B. Per esempio, quando si impiega epotilone B da solo oppure in combinazione con epotilone A, l'impiego di un certo agente isotonico o di certi agenti isotonici può provocare il fenomeno per cui la soluzione di infusione diventa torbida. La torbidità può essere attribuita alla dissoluzione dell'epotilone, per esempio dell'epotilone B.
Sorprendentemente, la Richiedente ha trovato che se si impiega glucosio come agente isotonico, allora la torbidità non compare per lunghi periodi di tempo, per esempio, per periodi di tempo superiori a 24 ore, se mai compare.
La concentrazione di agente isotonico o di agenti isotonici nel mezzo acquoso dipenderà dalla natura del particolare agente isotonico usato oppure dei particolari agenti isotonici usati, preferibilmente, la concentrazione è 5% oppure inferiore. Quando si impiega glucosio, preferibilmente, lo si impiega in una concentrazione compresa tra 1% e 5% p/v, più in particolare 5% p/v. Quando l'agente isotonico è cloruro di sodio, esso, preferibilmente viene impiegato in quantità che arrivano fino a 1% p/v, in particolare 0,9% p/v.
Le soluzioni per infusione secondo la presente invenzione possono contenere altri eccipienti comunemente impiegati in formulazioni da somministrare per via endovenosa. Tra gli eccipienti sono compresi antiossanti. Gli antiossidanti possono venire impiegati per proteggere l'epotilone, per esempio l'epotilone B, nei confronti di una degradazione ossidativa. Si possono scegliere antiossidanti da uno qualsiasi di quegli antiossidanti noti nel settore e adatti per formulazioni endovenose. Si può determinare la quantità di antiossidante mediante una sperimentazione di tipo routinario. Come alternativa all'aggiunta di un antiossidante, oppure oltre ad essa, si può ottenere l'effetto antiossidante spostando ossigeno (aria) dal contatto con la soluzione per infusione. Si può effettuare ciò opportunamente lavando il contenitore nel quale è contenuta detta soluzione per infusione con un gas inerte, per esempio azoto.
La quantità di diluente usato in miscela con il concentrato di infusione allo scopo di formare una soluzione per infusione può venire scelta a seconda della concentrazione desiderata di epotilone, per esempio epotilone B, nella soluzione di infusione. Preferibilmente, la soluzione di infusione viene preparata mescolando un concentrato per infusione contenuto in un vial o in una fiala, come indicato sopra, con un diluente, per esempio una soluzione di glucosio 5% p/v in acqua per uso iniettabile, in un adatto contenitore, per esempio un sacchetto per infusione o un flacone per infusione, portando il volume ad un valore compreso tra 50 mi e 1000 mi, per esempio 200 mi e 1000 mi, oppure preferibilmente 50 mi fino a 100 mi, con il diluente. La soluzione per infusione cosi ottenuta, preferibilmente, può venire usata immediatamente oppure entro un breve periodo di tempo dalla sua preparazione, per esempio entro 6 ore. Come alternativa, il concentrato di infusione ed una quantità predeterminata di diluente possono venire introdotti, ciascuno, in camere separate di un sistema di vial a doppia camera e possono venire mescolati soltanto immediatamente prima di effettuare una iniezione endovenosa ad un paziente.
In una forma di realizzazione alternativa, una formulazione farmaceutica della presente invenzione può essere sotto forma di una composizione liofilizzata che comprende un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B. Data la scarsa solubilità di epotilone A e di epotilone B, una massa di liofilizzato, costituita soltanto da un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, può essere molto piccola in modo che essa non porta ad ottenere una composizione liofilizzata di volume adatto per venire opportunamente manipolata, per esempio dando un'accettabile uniformità di contenuto, oppure perfino in misura tale che essa può essere difficile da rivelare visivamente. Pertanto, si possono usare eccipienti in una composizione liofilizzata secondo la presente invenzione che agiscono nel senso di fare aumentare il contenuto di sostanze solide e, pertanto, il volume della composizione liofilizzata. Adatti eccipienti possono essere uno qualsiasi di quegli eccipienti che, usati da soli oppure in combinazione faranno aumentare il volume della composizione liofilizzata, senza interagire negativamente con 1'epotilone in modo da destabilizzare l'epotilone oppure da ridurre in altro modo ".la sua efficacia. Inoltre, è necessario che gli eccipienti siano adatti per venire usati in formulazioni farmaceutiche, per esempio formulazioni farmaceutiche parenterali, per esempio formulazioni farmaceutiche endovenose. Pertanto, quando si sceglie un eccipiente oppure si scelgono eccipienti, si dovrà considerare non soltanto la natura della composizione liofilizzata, ma anche la natura della forma farmaceutica finale. Tra gli esempi di adatti eccipienti sono compresi fosfati di sodio oppure fosfati di potassio, acido citrico, acido tartarico, gelatina, lattosio e altri carboidrati come destrosio, mannitolo e destrano e una qualsiasi delle ciclodestrine che sono adatte per l'impiego endovenoso, per esempio una beta-ciclodestrina. Tra le beta-ciclodestrine tipiche sono compresi derivati della beta-ciclodestrina, per esempio alchil- o allil-derivati, oppure idrossialchil-derivati, che vengono preparati per esempio mediante una reazione di condensazione di una betaciclodestrina con un ossido, per esempio propilenossido. In una forma di realizzazione più preferita, il derivato della beta-cic-lodestrina può essere idrossipropil-beta-ciclodestrina . Preferibilmente, la idrossipropil-beta-ciclodestrina può essere una qualsiasi di quelle citate da Roger A. Rajewski et al., in thè Journal of Pharmaceutical Sciences, voi. 85, NO. 11, novembre 1996, pg. 1142 fino a 1169, detto articolo venendo qui riportato come riferimento.
Tramite una scelta giudiziosa di eccipienti, la Richiedente ha trovato che si può preparare una composizione liofilizzata opportunamente voluminosa che comprende un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, che presenta migliorate caratteristiche di solubilità di un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, oppure che rende 1'epotilone più rapidamente solubile, ma che non influisce negativamente sulla efficacia dell'epotilone.
Gli eccipienti oppure loro miscele possono contribuire fino a 50-99,9% del contenuto totale di prodotti solidi della composizione liofilizzata, più preferibilmente 90-99%, per esempio 95% del totale dei prodotti solidi di detta composizione.
L'epotilone può costituire il 100% del contenuto totale di sostanze solide della composizione liofilizzata, sebbene, preferibilmente esso possa contribuire fino a 0,1-10%, più preferibilmente 0,1-1,5%, per esempio 1,2% del totale dei prodotti solidi.
Se l'epotilone e la ciclodestrina o il mannitolo non costituiscono il 100% del contenuto totale di sostanze solide della composizione liofilizzata, il complemento a 100% dei prodotti solidi può venire realizzato da qualsiasi eccipiente impiegato comunemente nel settore dei liofilizzati che devono esser ricostituiti per l'uso farmaceutico, per esempio, uno qualsiasi degli altri eccipienti indicati sopra.
Le composizioni liofilizzate secondo la presente invenzione possono venire preparate da soluzioni )qui di seguito denominate 'soluzioni originali') che contengono un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, e adatti eccipienti come qui precedentemente definiti. Solventi adatti per tali soluzioni originali sono acqua da sola oppure solventi a base acquosa contenenti solventi organici miscibili con acqua, farmaceuticamente accettabili, per esempio alcoli, più in particolare etanolo oppure polietilen glicole .
Soluzioni originali possono contenere da 0,01% fino a 0,5% (p/v) di epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B.
Si possono preparare soluzioni originali sciogliendo l'epotilone, per esempio epotilone A o epotilone B ed eccipienti in un adatto solvente e quindi filtrando la soluzione attraverso un filtro, per esempio un filtro sterile da 0,22 micron. La soluzione originale cosi ottenuta può venire introdotta in un vial di adatto volume, preferibilmente avente un volume di 30 mi e un volume di riempimento di 4,2 ml.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per produrre una composizione liofilizzata che comprende gli stadi di (i) miscelazione di un epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, con un eccipiente farmaceuticamente accettabile, per esempio mannitolo oppure una ciclodestrina, per esempio una idrossipropil-betaciclodestrina, in un solvente adatto a formare una soluzione originale, e (ii) disidratazione della soluzione originale.
Si può effettuare la liofilizzazione secondo tecniche note. In un procedimento preferito, i suddetti vial pieni possono venire congelati in una camera di liofilizzazione per circa 3 ore ad una temperatura inferiore al punto eutettico, preferibilmente circa -40°C. Quindi, la camera di liofilizzazione può venire posta sotto vuoto fino a circa 0,1-0,2 millitorr. La temperatura della camera di liofilizzazione può venire quindi fatta aumentare per effettuare la sublimazione dei liquidi congelati. Preferibilmente, la temperatura viene fatta aumentare fino a circa 0°C e questa temperatura può venire mantenuta per un periodo di 8-15 ore, per effettuare la liofilizzazione.
La composizione liofilizzata può venire usata nella produzione di formulazioni parenterali e così il processo di liofilizzazione viene effettuato preferibilmente in condizioni sterili, per esempio usando processi di produzione asettici oppure mediante irradiazione. A coloro che sono esperti nel settore sono ben noti la formazione asettica di soluzioni contenenti composti farmaceuticamente attivi, il riempimento asettico di vial e procedimenti di liofilizzazione in condizioni asettiche.
Il contenuto in umidità della composizione liofilizzata così formata può essere 3% oppure inferiore riferito al peso totale della composizione liofilizzata. Eventualmente, tuttavia, si può effettuare uno stadio di umidificazione dopo la liofilizzazione, nel quale si può introdurre vapore acqueo sterile nella camera di liofilizzazione a pressione atmosferica oppure a pressione ridotta, come precedentemente indicato. Naturalmente, se si effettua lo stadio di umidificazione a pressione ridotta, la pressione può variare con l'introduzione del vapore acqueo, e si possono controllare cambiamenti di pressione e si può regolare la pressione, se necessario, adottando tecniche ben note nel settore. Lo stadio di umidificazione può venire completato entro un periodo di tempo compreso tra 4 ore e 8 ore, a seconda che esso venga effettuato a pressione atmosferica oppure a pressione ridotta .
Composizioni liofilizzate ottenute effettuando uno stadio di umidificazione, qui di seguito vengono denominate liofilizzati idrati. Detti liofilizzati idrati possono contenere da 0,1 a 5% in peso di acqua .
Le composizioni liofilizzate secondo la presente invenzione possono venire fornite in forme di contenitori a dosaggio singolo. Le forme di contenitori a dosaggio singolo possono essere di qualsiasi forma adatta. Con il termine 'forma adatta' si intende una opportuna forma che tiene conto del volume della soluzione che sarà necessario per ricostituire la composizione liofilizzata. Si può usare qualsiasi contenitore adatto per ottenere queste forme di dosaggio. Con il termine 'adatto' si intende qualsiasi contenitore che possa venire usato in procedimenti di riempimento asettici e che sia in grado di mantenere un ambiente sterile e che sia non reattivo nei confronti della composizione liofilizzata.
Contenitori preferiti possono essere di vetro, per esempio vetro tipo I e possono avere mezzi per ricevere un tappo, per esempio un tappo di gomma sterile che può cooperare con le pareti del contenitore in modo da ottenere una sigillatura ermetica. Tappi preferiti possono anche consentire l'ingresso verso i prodotti contenuti nel contenitore allo scopo di introdurre un solvente, per esempio acqua per uso iniettabile, per la composizione liofilizzata.
La composizione liofilizzata secondo la presente invenzione può essere stabile alla conservazione fino a 24-36 mesi ad una temperatura di 2-30°C. Composizioni liofilizzate conservate per questi perìodi di tempo non presentano segni di degradazione e le carattestiche di solubilità rimangono inalterate.
Quando si desidera ottenere una forma parenterale, per esempio endovenosa, di un epotilone, la composizione liofilizzata può venire ricostituita, preferibilmente appena prima della somministrazione.
La ricostituzione può comportare l a diassoluzione della composizione liofilizzata in acqua o in qualche altro solvente farmaceuticamente accettabile come qui precedentemente descritto, per esempio salina fisiologica, una soluzione acquosa di un alcol farmaceuticamente accettabile, per esempio etanolo, propilen glicole, un polietilene glicole, per esempio polietilen glicole 300 e simili, oppure qualche altra soluzione sterile iniettabile in condizioni asettiche. La forma del contenitore a singolo dosaggio può essere riempita con una opportuna quantità di solvente tenendo conto della concentrazione desiderata di epotilone, per esempio epotilone A oppure epotilone B, necessaria per una somministrazione parenterale. Preferibilmente tale composizione liofilizzata ricostituita può venire usata immediatamente oppure entro un breve periodo di tempo a partire dalla sua preparazione, per esempio entro 6 ore.
Una formulazione farmaceutica della presente invenzione in forma adatta per una somministrazione parenterale, per esempio una somministrazione endovenosa, per esempio una soluzione per infusione preparata diluendo un concentrato per infusione oppure una composizione liofilizzata ricostituita (qui di seguito denominate formulazioni diluite della presente invenzione), può venire introdotta in contenitori scelti da qualsiasi contenitore tradizionale che è nonreattivo nei confronti di dette formulazioni farmaceutiche. Contenitori di vetro ottenuti da questi tipi di vetro indicati sopra:,sono adatti, sebbene si preferisca usare contenitori di materia plastica, per esempio sacchetti per infusione di materia plastica.
Contenitori di materia plastica possono essere principalmente quelli costituiti da polimeri; termoplastici. Materiali plastici inoltre possono contenere additivi, per esempio plastificanti, cariche, antiossidanti, antistatici e altri additivi tradizionali nel settore.
Materie plastiche adatte per formulazioni diluite della presente invenzione dovranno essere resistenti alle temperature elevate necessarie per la sterilizzazione termica. Sacchetti per infusione di materia plastica preferiti sono quelli ottenuti da materie plastiche PVC note nel settore.
Si può impiegare un'ampia gamma di dimensioni dei contenitori. Quando si sceglie una dimensione del contenitore, si può considerare la solubilità del·.: epitolone nel particolare solvente e la facilità di manipolazione e, se opportuno, lo stoccaggio del contenitore. Si preferisce usare contenitori che possano contenere circa 200 fino a 1000 mi, per esempio 250 fino a 1000 mi di una formulazione diluita della presente invenzione.
Una formulazione diluita della presente invenzione può essere preferibilmente sterile. Si può facilmente realizzare ciò per esempio mediante irradiazione oppure mediante filtrazione di detta formulazione diluita attraverso membrane di filtrazione sterili. A coloro che sono esperti nel settore è ben nota la formazione asettica di una eventuale composizione in forma liquida, i vial con riempimento asettico e/o combinazioni di liquidi per uso parenterale con un adatto diluente, in condizioni asettiche.
Una formulazione diluita della presente invenzione è utile per il trattamento e la prevenzione di malattie proliferative maligne, per esempio le indicazioni e le condizioni descritte in WO 93/10121 e in DE 4138 042 A2, i cui contenuti vengono qui riportati come riferimento. Più specificamente, le formulazioni della presente invenzione possono essere utili per il trattamento di una malattia tumorale, per esempio un melanoma, un cancro delle ovaie, cancro del pancreas, neuroblastoma, cancro della testa e del collo, cancro della vescica, cancro dei reni, cancro dello stomaco oppure preferibilmente un cancro colorettale, della prostata, della mammella, dei polmoni (in particolare polmone a celle non piccole) oppure cancro epiteliale, in particolare epidermoide, per esempio cervicale. Inoltre, una formulazione diluita della presente invenzione è vantaggiosa nel trattare condizioni per le quali si usa in medesimo modo il Paclitaxel®. Per certi tumori, gli epotiloni offrono effetti vantaggiosi aumentati in confronto con Paclitaxel®. Per certi tumori, per esempio certi tipi di tumori dei polmoni, per esempio il polmone A549, l'epotilone B presenta effetti vantaggiosi aumentati in confronto con Paclitaxel®.
In generale, una formulazione diluita della presente invenzione può venire somministrata in una quantità che è terapeuticamente efficace contro una malattia proliferativa che può venire trattata mediante somministrazione di un epotilone, per esempio epotilone A e/o epotilone B, in particolare epotilone B. Tali malattie proliferative comprendono qualsiasi malattia proliferativa come indicata sopra, in particolare una malattia tumorale, la risposta ad una quantità terapeuticamente efficace -preferibilmente si manifesta in una diminuita proliferazione, per esempio, una diminuita crescita del tumore oppure anche (più preferibilmente) una regressione del tumore oppure (nel modo più preferibile) una scomparsa del tumore. L'esatta quantità e la durata di somministrazione possono dipendere dalla natura dell'epotilone, per esempio epotilone A, epotilone B oppure una miscela di entrambi dal particolare tipo di cellule proliferanti maligne caratteristiche del particolare tumore, dalla gravità delle condizioni, dal dosaggio di somministrazione e anche dalla salute del paziente e dalla risposta al trattamento.
Inoltre, una formulazione farmaceutica della presente invenzione in forma adatta per somministrazione parenterale, per esempio una soluzione per infusione preparata diluendo un concentrato per infusione o una composizione liofilizzata ricostituita, può venire combinata con altri trattamenti antitumorali noti a coloro che sono esperti nel settore, per esempio radiazione oppure somministrazione come parte di una terapia di combinazione che comprende almeno un altro agente chemioterapeutico. La somministrazione di una combinazione di sostanze attive può essere contemporanea oppure consecutiva, uno o l'altro degli agenti attivi venendo somministrato per primo. Il dosaggio degli agenti attivi di un trattamento in combinazione può dipendere dall'efficacia e dal sito di azione di ciascun agente attivo e anche dagli effetti sinergici tra gli agenti usati per la terapia di combinazione .
Tra gli altri agenti chemioterapeutici possono essere compresi in particolare qualsiasi agente chemioterapeutico che venga usato oppure che possa venire usato nel trattamento di malattie tumorali, per esempio prodotti chemioterapeutici derivati dalle seguenti classi:
(A) agenti alchilanti, preferibilmente prodotti chemioterapeutici reticolanti, preferibilmente agenti bis-alchilanti ;
(B) antibiotici antitumorali, preferibilmente doxorubicina (Adriamycin®, Rubex®);
(C) antimetabolìti;
(D) alcaloidi vegetali;
(E) agenti ormonali e antagonisti;
(F) agenti modificanti della risposta biologica, preferibilmente linfochine oppure interferoni;
(G) inibitori di proteina chirosina chinasi e/o di serina/treonina chinasi; .
(H) oligonucleotidi antisenso oppure derivati di oligonucleotidi antisenso, oppure
(I) miscele di sostanze attive oppure sostanze attive con un altro meccanismo di azione o con un meccanismo di azione non noto, preferibilmente della classe dei Taxani, in particolare Taxotere®, oppure nel modo più particolare Paclitaxel (Taxol®).
Una formulazione diluita della presente invenzione, pertanto può essere utile come singola formulazione:,anticancro oppure come parte di una combinazione per il trattamento di diversi tumori.
L'utilità di tutte le formulazioni diluite della presente invenzione può venire osservata in prove cliniche standard, per esempio in indicazioni note di dosaggi di epotiloni che danno livelli ematici equivalenti di epotiloni, per esempio usando dosaggi nell'intervallo di circa 0,1 fino a 6 mg/m2 di epotilone per un trattamento settimanale e circa 0,3-18 mg/mz di epotilone per un trattamento di tre settimane per un mammifero da 75 chilogrammi, per esempio un uomo adulto di 1,73 m2 e in modelli di animali standard. Per esempio, l'effetto anti-tumorale di singoli regimi di dosaggio viene studiato in un modello di cancro di ovaie della donna SKOV3 e anche come modello di gliomi U373.
L'aumentata biodisponibilità di un epotilone somministrato sotto forma di una formulazione diluita della presente invenzione, può venire osservata in prove su animali standard e in prove cliniche, per esempio come descritto sopra. Naturalmente, le esatte quantità di epotilone e della formulazione farmaceutica da somministrare possono dipendere da numerosi fattori, per esempio dalla condizione da trattare, dall’esatto epotilone, dalla durata desiderata del trattamento:,e dalla velocità di somministrazione del-1'epotilone. Per esempio, la quantità di epotilone richiesta e la sua velocità di somministrazione possono venire determinate sulla base di tecniche note in vivo e in vitro, per esempio come descritto sopra, determinando quanto tempo una particolare concentrazione di epotilone nel plasma sanguigno rimane ad un livello accettabile per un effetto terapeutico.
Formulazioni diluite della presente invenzione possono venire somministrate opportunamente per via endovenosa in un dosaggio compreso tra circa 0,1-100 mg/m2, per esempio 0,2-100 mg/m2 di epotilone A e 0,1-50 mg/m2, per esempio 0,2-50 mg/m2 di epotilone B. Preferibilmente, per un trattamento settimanale, il dosaggio è compreso tra 0,1 e 6 mg/m2, preferibilmente tra 0,1 e 5, più preferibilmente tra 0,1 e 3, ancora più preferibilmente tra 0,1 e 1,7 mg/m2, nel modo più preferibile tra 0,1 e 1 mg/m2; per un trattamento di tre settimane, il dosaggio è compreso tra 0,3 e 18 mg/m2, preferibilmente tra 0,3 e 15, più preferibilmente tra 0,3 e 12, ancora più preferibilmente tra 0,3 e 7,5 mg/m2, nel modo più preferibile tra 1,0 e 3,0 mg/m2. Preferibilmente, si somministra questa dose ad una persona mediante somministrazione endovenosa durante 2-180 minuti, preferibilmente 2-120 minuti, più preferibilmente durante 5-30 minuti, nel modo più preferibile durante 10-30 minuti, per esempio durante 30 minuti.
Preferibilmente, la concentrazione e il dosaggio possono essere tali da ottenere un livello di dose efficace di circa 0,5-15 mg/giorno, più preferibilmente 1-10 mg/giorno, più preferibilmente 2-8 mg/giorno. La dose assunta mediante somministrazione endovenosa e la concentrazione nel sangue possono venire determinate accuratamente sulla base di tecniche note in vivo e in vitro.
In un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per somministrare un epotilone a un soggetto che necessita di un trattamento con epotilone che consiste nel somministrare per via parenterale una formulazione diluita della presente invenzione ad un soggetto che necessita di tale trattamento. Più specificamente, tale metodo di somministrazione di un epotilone consiste nel (a) diluire una formulazione farmaceutica secondo l'invenzione, per esempio sotto forma di un concentrato per infusione oppure di una composizione liofilizzata, con un mezzo acquoso, per formare una soluzione adatta per somministrazione parenterale, per esempio endovenosa, e (b) somministrare tale soluzione al soggetto.
Secondo ancora un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione l'uso di un epotilone nella produzione di un farmaco adatto per somministrazione parenterale.
La presente invenzione viene illustrata per mezzo degli esempi che seguono, che non devono venire intesi nel senso di limitare l'ambito della presente invenzione. Tutte le percentuali sono espresse in peso/peso a meno che non venga diversamente specificato. Alcuni componenti delle formulazioni farmaceutiche possono inoltre venire descritti in Fiedler, H.P. Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete’, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4 ° revisione ed edizione ampliata (1996), il cui contenuto viene qui riportato come riferimento. ESEMPI
Esempio 1
Si scioglie epotilone (15 mg di B oppure 50 mg di A) in propilen glicole al 98-100% (1,0 ml). La soluzione viene sterilizzata mediante filtrazione attraverso un filtro con dimensione dei pori di 0,22 micron e viene introdotta in fiale da 1 mi. Si impiegano le fiale riempite per la conservazione e per la spedizione. Le fiale riempite sono stabili per un periodo di almeno 12 mesi ad una temperatura di 2-8°C. Prima della somministrazione endovenosa, si aggiunge il contenuto di una fiala a 250-1000 mi di una soluzione di glucosio al 5% in acqua per uso iniettabile. La soluzione per somministrazione endovenosa così ottenuta è stabile per un periodo di 8 ore a temperatura ambiente.
Esempi da 2 fino a 7
Si ripete l'esperimento dell'esempio 1 usando i sistemi di solventi etanolo assoluto e etanolo acquoso e diversi sistemi di solventi a base di polietilen glicole (tabella 1).
Le soluzioni per infuzione ottenute negli esempi da 2 a 7 sono tutte stabili per un periodo di 8 ore a temperatura ambiente.
Esempio8
Si riassumono nella tabella 2 le solubilità in diversi sistemi di solventi. Se non viene diversamente indicato/ tutti i dati di solubilità si riferiscono a T = 22°C.
La solubilità di epotilone B in acqua a pH neutro è circa 160 mg/l, ed è notevolmente superiore a quella ottenuta in miscele PEG/acqua, propilen glicole/acqua oppure EtOH/acqua. In confronto, la solubilità in acqua di epotilone A precedentemente indicata è 940 mg/l ed è 700 mg/l nel caso di miscele di epotiloni A e B.
Esempio9
Si determina la stabilità di concentrati per infusione in polietilen glicole acquoso in confronto a polietilenglicole non acquoso che contengono epotilone B ad una differente concentrazione e a diverse temperature. Tipicamente, si scioglie una quantità nota di epotilone B in 1,0 mi di ciascuno dei diversi sistemi di solventi e ciascuna soluzione viene filtrata sterilmente e viene introdotta in vial di vetro bianco da 1 mi, con tappi di gomma grigia e ghiere di protezione di scorrimento grigie. Nella tabella 3 viene riportata la quantità di prodotto di degradazione formato in un periodo che arriva fino a sette mesi. La stabilità viene analizzata determinando la formazione di prodotti di degradazione in ciascuno dei concentrati per infusione come funzione del tempo e della temperatura. Ciascun campione viene analizzato mediante HPLC, il campione viene preparato diluendo il concentrato con un mezzo acquoso. La stabilità di tutti i concentrati per infusione dopo 3 mesi a 2-8°C è paragonabile. In corrispondenza di temperature più elevate, per esempio 25°C, sistemi di solventi non acquosi che contengono PEG, in generale, presentano una stabilità superiore a quella di sistemi di solventi acquosi che contengono PEG.
Esempio 10
Si prepara una soluzione acquosa sciogliendo epotilone B (5,0 mg) e mannitolo (1500 mg) in acqua per uso iniettabile ottenendo così una soluzione da 30 mi. Si fa passare la soluzione attraverso un filtro a membrana con dimensione dei pori di 0,22 micron, sterile, prima di introdurre in condizioni asettiche, la soluzione in un vial di vetro e quindi inserire in condizioni asettiche un tappo sterile nel vial, nella preparazione per il processo di essiccamento. Il vial riempito viene indi introdotto in una camera di liofilizzazione e viene raffreddato ad una temperatura di circa -40°C. Il condensatore del liofilizzatore viene raffreddato a circa -60°C e la;camera viene posta sotto vuoto fino a circa 0,1 millitorr. Si regola la temperatura della camera a circa 20°C per fare iniziare il processo di essiccamento. Dopo circa 20 ore di essiccamento, la pressione della camera è aumentata fino a circa 0,2 millitorr e si ritiene che il processo di essiccamento sia terminato. La pressione della camera viene fatta aumentare fino alla pressione atmosferica introducendo asetticamente aria sterile oppure azoto nella camera. Quindi, il tappo viene applicato in condizioni asettiche sul vial per realizzare una tenuta ermetica sterile. Il vial sigillato costituisce un contenitore a singola dose di epotilone B che viene ricostituito appena prima della somministrazione con 25 mi di acqua per uso iniettabile. Il dosaggio viene somministrato per via endovenosa.
Il prodotto liofilizzato possiede le caratteristiche desiderate richieste delle composizioni liofilizzate secondo l'invenzione.
Esempi da 11 fino a 14
Si effettua la metodologia dell'esempio:.10 per ciò che riguarda la serie di componenti riportati in tabella qui di seguito per ottenere prodotti liofilizzati (tabella 4).
I prodotti liofilizzati formati secondo gli esempi da 11 a 14, hanno le caratteristiche desiderate richieste per le composizioni liofilizzate secondo la presente invenzione.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica sotto forma di un concentrato per infusione che contiene un epotilone e un solvente organico farmaceuticamente accettabile.
- 2. Formulazione farmaceutica che contiene un epotilone ed un solvente organico farmaceuticamente accettabile in assenza di un tensioattivo, avente un valore HLB di 10 oppure superiore, per esempio Cremophor®.
- 3. Formulazione farmaceutica che contiene un epotilone ed un solvente organico farmaceuticamente accettabile scelto da (i) un alcol, oppure (ii) un N-alchilpirrolidone .
- 4. Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il solvente organico farmaceuticamente accettabile è polietilen glicole.
- 5. Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni che contiene inoltre acqua aggiunta.
- 6. Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui l'acqua è presente in una quantità che arriva fino a 45% p/v.
- 7. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, in cui l'acqua è presente in una quantità che arriva fino a 0,5% p/v.
- 8. Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui l'epotilone è ad una concentrazione di 1-5 mg/ml.
- 9. Soluzione per infusione che comprende una formulazione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni ed un solvente farmaceuticamente accettabile.
- 10. Composizione liofilizzata che comprende (i) un epotilone e (ii) mannitolo oppure una ciclodestrina .
- 11. Composizione liofilizzata che comprende un epotilone e idrossipropil-beta-ciclodestrina.
- 12. Composizione liofilizzata secondo la rivendicazione 10 oppure 11, in cui un epotilone rappresenta 0,1 fino a 1,5% dei prodotti solidi totali.
- 13. Composizione liofilizzata secondo la rivendicazione 10 oppure 11, in cui un epitolone rappresenta 0,1-1,5% del totale di prodotti solidi e una ciclodestrina rappresenta 90-99% del totale di prodotti solidi.
- 14. Una composizione liofilizzata ricostituita che comprende una formulazione farmaceutica come descritta-in una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 13 in un solvente farmaceuticamente accettabile. 15. Un metodo per somministrare un epotilone che consiste nel: (a) diluire una formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 con un mezzo acquoso formando così una soluzione per infusione e (b) somministrare la soluzione per infusione al soggetto per via endovenosa.
- 15. Un metodo per somministrare un epotilone che consiste nel: (a) ricostituire una composizione liofilizzata secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 13 con un mezzo acquoso per ottenere una soluzione, e (b) somministrare la soluzione al soggetto per via endovenosa. 17. Un metodo per somministrare un epotilone ad un soggetto che necessita di un trattamento con epotilone che consiste nel somministrare per via parenterale una soluzione per infusione secondo la rivendicazione 9 ad un soggetto che necessita di tale trattamento . 18. Un metodo per somministrare un epotilone ad un soggetto che necessita di un trattamento con epotilone che consiste nel somministrare per via parenterale una composizione liofilizzata ricostituita secondo la rivendicazione 14, ad un soggetto che necessita di tale trattamento. 19. Impiego di un epotilone nella produzione di un farmaco adatto per somministrazione parenterale.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9802451.6A GB9802451D0 (en) | 1998-02-05 | 1998-02-05 | Organic compounds |
GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI990208A1 true ITMI990208A1 (it) | 2000-08-04 |
IT1313549B1 IT1313549B1 (it) | 2002-09-09 |
Family
ID=26313062
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT1999MI000208A IT1313549B1 (it) | 1998-02-05 | 1999-02-04 | Formulazioni farmaceutiche a base di epotilone 3 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20030203876A1 (it) |
EP (1) | EP1052974B1 (it) |
JP (2) | JP4644364B2 (it) |
KR (3) | KR100669174B1 (it) |
CN (2) | CN100396276C (it) |
AR (1) | AR017979A1 (it) |
AT (1) | ATE431733T1 (it) |
AU (1) | AU753519B2 (it) |
BE (1) | BE1012140A3 (it) |
BR (1) | BR9907647B1 (it) |
CA (1) | CA2320182C (it) |
CL (1) | CL2003002786A1 (it) |
CO (1) | CO4920246A1 (it) |
CY (1) | CY1109311T1 (it) |
CZ (1) | CZ303168B6 (it) |
DE (1) | DE69940904D1 (it) |
DK (1) | DK1052974T3 (it) |
ES (1) | ES2324378T3 (it) |
FR (1) | FR2774909B1 (it) |
HK (1) | HK1033809A1 (it) |
HU (1) | HUP0101564A3 (it) |
ID (1) | ID26549A (it) |
IL (2) | IL137550A0 (it) |
IT (1) | IT1313549B1 (it) |
MX (1) | MXPA00007681A (it) |
MY (1) | MY125921A (it) |
NO (2) | NO329376B1 (it) |
NZ (1) | NZ506389A (it) |
PE (1) | PE20000272A1 (it) |
PL (1) | PL201329B1 (it) |
PT (1) | PT1052974E (it) |
RU (1) | RU2214246C2 (it) |
SI (1) | SI1052974T1 (it) |
SK (2) | SK287775B6 (it) |
TR (1) | TR200002299T2 (it) |
TW (1) | TW457095B (it) |
WO (1) | WO1999039694A2 (it) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6537579B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
ES2178093T5 (es) | 1995-11-17 | 2009-02-16 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Derivados de epotilon y su preparacion. |
PT941227E (pt) | 1996-11-18 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Epothilona d sua preparacao e sua utilizacao como agente citostatico ou como agente de proteccao fitossanitaria |
JP4579351B2 (ja) | 1996-12-03 | 2010-11-10 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
GB9802451D0 (en) * | 1998-02-05 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
FR2775187B1 (fr) * | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
US6399638B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 12,13-modified epothilone derivatives |
US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
US6410301B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
NZ511722A (en) | 1998-11-20 | 2004-05-28 | Kosan Biosciences Inc | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
US6589968B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
US8618085B2 (en) * | 2000-04-28 | 2013-12-31 | Koasn Biosciences Incorporated | Therapeutic formulations of desoxyepothilones |
UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
HU229349B1 (en) | 2001-01-25 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer |
NZ526871A (en) | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
JP2004521122A (ja) | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エポチロン類似体の非経口製剤 |
PL207720B1 (pl) * | 2001-01-25 | 2011-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
US6893859B2 (en) | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
CA2438598A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Francis Y. F. Lee | Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors |
EE200300396A (et) | 2001-02-20 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epotilooni derivaatide kasutamine refraktaarsete kasvajate raviks |
CZ305799B6 (cs) | 2001-03-14 | 2016-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí |
US7030147B2 (en) * | 2001-03-19 | 2006-04-18 | Novartis Ag | Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative |
EP1392664A4 (en) | 2001-06-01 | 2005-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | EPOTHILONE DERIVATIVES |
TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
AU2008203233B2 (en) * | 2001-07-19 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
CA2471509A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
AU2003218107A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
SG162616A1 (en) * | 2002-06-10 | 2010-07-29 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
US7008936B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
EP1506203B1 (en) | 2002-08-23 | 2007-01-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
KR101406635B1 (ko) | 2002-09-23 | 2014-06-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 에포틸론 b의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 b의 x-선 결정 구조 |
WO2004032866A2 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Kosan Biosciences, Inc. | Therapeutic formulations |
AU2003267751A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Board Of Supervisors Of Louisiana State Universityand Agricultural And Mechanical College | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism |
EP1562941B1 (en) | 2002-11-07 | 2009-12-23 | Kosan Biosciences, Inc. | Trans-9,10-dehydroepothilone c and d, analogs thereof and methos of making the same |
EP1670487A4 (en) * | 2003-10-09 | 2008-05-21 | Kosan Biosciences Inc | THERAPEUTIC FORMULATIONS |
US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
CA2553573A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing macrolide compound |
US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
EP1674098A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
CN100409846C (zh) * | 2005-11-22 | 2008-08-13 | 菏泽睿鹰制药集团有限公司 | 一种埃坡霉素b脂质体制剂及应用 |
WO2008019820A2 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Crystal form of epothilone b and use in pharmaceutical compositions |
EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
CN101642453B (zh) * | 2009-09-15 | 2011-03-16 | 湖南迪诺制药有限公司 | 一种含有埃坡霉素b的药物制剂 |
GB201505347D0 (en) * | 2015-03-27 | 2015-05-13 | Salupont Consulting Ltd | Sterilisation of s-nitrosothiols |
KR20200059221A (ko) * | 2017-09-27 | 2020-05-28 | 노파르티스 아게 | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
IL27947A (en) * | 1967-05-09 | 1972-07-26 | Weitzman J | Method for the production of thermoplastic resin particles and of mixtures of such particles with additives |
JPS56115855A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Toyota Motor Corp | Method and apparatus for controlling ignition timing of engine |
US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
IE62095B1 (en) * | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
FR2647343B1 (fr) * | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
US5216011A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable solutions of mitomycin c |
DE4138042C2 (de) * | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
CA2086874E (en) * | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物,その製造法および用途 |
CA2092271C (en) * | 1993-03-09 | 2009-10-13 | Eddie Reed | Use of g-csf for treating taxol side-effects |
HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
FR2718963B1 (fr) * | 1994-04-25 | 1996-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
JP3934705B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
ES2178093T5 (es) * | 1995-11-17 | 2009-02-16 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Derivados de epotilon y su preparacion. |
HU226646B1 (en) * | 1996-03-12 | 2009-05-28 | Pg Txl Company | Water soluble pharmaceutical compositions containing taxane derivatives |
US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
JP4579351B2 (ja) * | 1996-12-03 | 2010-11-10 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 |
US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
-
1999
- 1999-02-03 MY MYPI99000384A patent/MY125921A/en unknown
- 1999-02-03 DK DK99907491T patent/DK1052974T3/da active
- 1999-02-03 HU HU0101564A patent/HUP0101564A3/hu unknown
- 1999-02-03 SK SK1170-2000A patent/SK287775B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 PT PT99907491T patent/PT1052974E/pt unknown
- 1999-02-03 KR KR1020007008399A patent/KR100669174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 KR KR1020087003239A patent/KR20080016756A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-03 CN CNB998036722A patent/CN100396276C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 EP EP99907491A patent/EP1052974B1/en not_active Revoked
- 1999-02-03 SI SI9931034T patent/SI1052974T1/sl unknown
- 1999-02-03 AT AT99907491T patent/ATE431733T1/de active
- 1999-02-03 WO PCT/EP1999/000702 patent/WO1999039694A2/en active IP Right Grant
- 1999-02-03 NZ NZ506389A patent/NZ506389A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 CZ CZ20002834A patent/CZ303168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 CN CNA2004100058263A patent/CN1623543A/zh active Pending
- 1999-02-03 PL PL342629A patent/PL201329B1/pl unknown
- 1999-02-03 TW TW088101639A patent/TW457095B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 IL IL13755099A patent/IL137550A0/xx unknown
- 1999-02-03 KR KR1020057022710A patent/KR20060002022A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-03 ES ES99907491T patent/ES2324378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-03 AR ARP990100446A patent/AR017979A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-03 JP JP2000530194A patent/JP4644364B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 SK SK5020-2009A patent/SK287487B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 CA CA002320182A patent/CA2320182C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 ID IDW20001472A patent/ID26549A/id unknown
- 1999-02-03 BR BRPI9907647-0A patent/BR9907647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 RU RU2000123171/14A patent/RU2214246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 TR TR2000/02299T patent/TR200002299T2/xx unknown
- 1999-02-03 DE DE69940904T patent/DE69940904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-03 AU AU27226/99A patent/AU753519B2/en not_active Ceased
- 1999-02-03 MX MXPA00007681A patent/MXPA00007681A/es active IP Right Grant
- 1999-02-04 BE BE9900077A patent/BE1012140A3/fr active
- 1999-02-04 CO CO99006429D patent/CO4920246A1/es unknown
- 1999-02-04 PE PE1999000092A patent/PE20000272A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-04 IT IT1999MI000208A patent/IT1313549B1/it active
- 1999-02-05 FR FR9901356A patent/FR2774909B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 IL IL137550A patent/IL137550A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 NO NO20003930A patent/NO329376B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-22 HK HK01103518.6A patent/HK1033809A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-09 US US10/410,376 patent/US20030203876A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 CL CL200302786A patent/CL2003002786A1/es unknown
-
2006
- 2006-01-31 US US11/343,827 patent/US20060127423A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-13 US US11/598,506 patent/US20070060627A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-20 US US12/123,639 patent/US20080221065A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-12 CY CY20091100866T patent/CY1109311T1/el unknown
- 2009-12-08 JP JP2009278624A patent/JP2010090147A/ja active Pending
-
2010
- 2010-03-04 NO NO20100302A patent/NO20100302L/no unknown
-
2011
- 2011-02-04 US US13/020,907 patent/US20110124691A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ITMI990208A1 (it) | Composti organici. | |
KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
US6683100B2 (en) | Organic compounds | |
CN104379215B (zh) | 雷帕霉素组合物 | |
EP1800664B1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
RU2268045C2 (ru) | Лиофилизированная композиция | |
CN113018268B (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 | |
KR20090106666A (ko) | 유기화합물 함유 조성물 | |
CN103768616A (zh) | 毛萼乙素环糊精包合物、含有该包合物的药物组合物、其制备方法及应用 |