CZ303168B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303168B6 CZ303168B6 CZ20002834A CZ20002834A CZ303168B6 CZ 303168 B6 CZ303168 B6 CZ 303168B6 CZ 20002834 A CZ20002834 A CZ 20002834A CZ 20002834 A CZ20002834 A CZ 20002834A CZ 303168 B6 CZ303168 B6 CZ 303168B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- epothilone
- pharmaceutical composition
- infusion
- water
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 abstract 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 abstract 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 59
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical group C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 36
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Chemical group O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 35
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- -1 polyalkylene glycols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical class Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Farmaceutické prostredky, obsahující epothilon ve forme infúzního koncentrátu, infúzní roztok obsahující takový farmaceutický prostredek, zpusob prípravy prostredku pro intravenózní podávání zredením farmaceutického prostredku a použití farmaceutického prostredku pro výrobu léku pro parenterální podání.
Description
Farmaceutický prostředek
()blast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutických prostředků, obsahujících epothilony. a zvláště farmaceutických prostředků, které jsou aplikovatelné parenterálně, například intravenózně.
io Dosavadní stav techniky
Epothilony jsou skupina cytotoxických látek vzorce I, které stabilizují mikrotubuly (viz K. Gerth a spol.: J. Antibiot. 49, 560-563 (1966); nebo Hoelle a spol.: DE 41 38 042). Typickými reprezentanty jsou epothilon A, kde R je atom vodíku, a epothilon B. kde R je methylová skupina.
týlo sloučeniny jsou sestnacticlenne makrolidy se sedmi chiralnimi centry. Mohou rovněž obsahovat různé funkční skupiny. Tak například mohou obsahovat jiné cyklické systémy, jako je epo20 xidový kruh a/nebo thiazolový kruh. Mohou obsahovat dvě volné derivatizovatelné hydroxylové skupiny a samotný makrolid může obsahovat esterovou vazbu. Epothilony a jejich syntézy jsou popsány například ve zveřejněné PCT přihlášce WO 93/10121 a ve zveřejněné přihlášce DE41 38 042 A2, na které se tímto odkazujeme. Typické deriváty epothilonu ajejich syntézy jsou popsány v publikované PCT přihlášce WO 97/19086 a v publikované PCT přihlášce
WO 98/25929, na které se rovněž odkazujeme. Epothilony v této přihlášce se rozumí hlavně epothilon A nebo epothilon B nebo jejich soli a deriváty, nebo jejich směsi. Epothilon A nebo B může být použit samotný, nebo se mohou použít směsi A a B, je však výhodné použít výhradně Λ nebo výhradně B, nejvýhodněji výhradně epothilon B,
Dokument Dai-Shi-Su a kol.: „Structure-Activity Relationship of the Epothilones and the First In Vivo Comparison With Paclitaxel“, Angew, Chemie Int. Ed. Engl. 1997, 36, No. 19. str. 2093 až 2096, popisuje roztoky epothilonu v dimethylsulfoxidu nebo ve vodě, ale neobsahuje žádnou zmínku o rozpustnosti epothilonu v alkoholech a N-alkylpyrrolidonu. Dokument WO 98/25929 uvádí obecně, že epothilony mohou být formulovány jako lyofilizáty, ale žádná konkrétní inťor7 5 mace o takových lyofilizátech v tomto dokumentu není.
Cytotoxická činidla jsou dobře známa jako léčiva pro léčbu nádorů. Protinádorová účinnost mnoha těchto sloučenin spočívá v inhibici proliferace buněk, vedoucí k indukci apoptózy a odumírání buněk. Působení většiny cytotoxických látek se děje zasahováním do syntézy DNA a/nebo
RNA. U určitých cytotoxických sloučenin, například u sloučenin taxanové skupiny (například u paclitaxelu), nebo u epothilonu, však jejich aktivita spočívá v zasahování do mikrotubulámí dynamiky. Mikrotubuly jsou důležitým a atraktivním cílem pro vývoj nových protirako vinných léčebných prostředků.
Zatím však existuje jen málo publikací, týkajících se léčebných prostředků, vhodných pro epothilony. Nalezli jsme, že šestnáctičlenný makrolidový systém je zvláště náchylný k degradaci.
Navíc díky špatné rozpustnosti těchto sloučenin je velmi obtížné připravit z nich prostředky pro
- I CZ 303168 116 parenterální aplikaci. Spatně rozpustné sloučeniny se mohou běžně rozpustit zahříváním rozpouštědla během rozpouštěeího pochodu. Výše uvedené sloučeniny jsou však vysoce reaktivní a mohou se při zvýšené teplotě rozkládat. Dále mohou tyto vysoce reaktivní sloučeniny podléhat rozkladu během dlouhého skladování ve vodných roztocích. Byly popsány koncentrované roztoky mikrotubulárně účinné látky Taxolu®, které se mohou zředit vodným médiem před intravenózním podáním, l akové roztoky však obvykle obsahují povrchově aktivní látku, jako je Cremophordí) (polyethoxylovaný ricinový olej). Je dobře známo, že povrchově aktivní látky jako je Cremophor® mohou li pacientu vyvolat alergické reakce.
Vyvstává tedy potřeba komerčně přijatelných farmaceutických prostředků, vhodných pro epoIhilony, které by se daly skladovat, například v lednici, například při 2 až 8 °C.
Podstata vynálezu
Překvapivě jsme nalezli způsob, jak je možno zlepšit rozpustnost epothilonu. například epothiloηιι Λ nebo epothilonu B, a/nebo je rychleji uvést do roztoku, aniž by se použilo povrchově aktivní činidlo, například povrchově aktivní činidlo o hodnotě 11LB rovné nebo vyšší než 10, například Cremophor®, a aniž by to snížilo jejich účinnost.
Jeden aspekt předloženého vynálezu se tedy týká farmaceutického prostředku, obsahujícího epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, který je ve formě infúzního koncentrátu a spolu s epothilonem obsahuje farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, zvolené ze skupiny (i) alkoholů, nebo (ii) N-alkylpyridonů. Tento prostředek dále budeme nazývat jako prostředek podle vynálezu.
Infúzní koncentrát nevyžaduje použití povrchově aktivní látky ktomu. aby se zlepšila rozpustnost epothilonu, například epothilonu A a epothilonu B, a/nebo aby se urychlilo rozpouštění. Jak bylo řečeno výše, povrchově aktivní látky jako polyhydrogenovaný přírodní nebo hydrogenovaný ricinový olej, například o hodnotě HLB vyšší než 10, například Cremophor®, mohou způsobit alergické reakce a rovněž mohou vylučovat změkčovací látky ze standardních polyvinylových (PVC) nádob, hadiček apod. V důsledku toho, pokud se povrchově aktivní látky použijí, může být nutné, aby se použily speciální infúzní přístroje, například nitroglycerinové hadičky a nádoby z jiného materiálu než z plastické hmoty, například skleněné nádoby, skleněné trubičky apod.
S výhodou se rozpouštědlo zvolí ze skupin obsahujících (i) alkohol s řetězcem o délce přinejmenším dva atomy uhlíku, například o délce dva až pět atomů uhlíku, například dva nebo tři nebo Čtyři atomy uhlíku, nebo (ii) N-alkylpyrrolidon, ve kterém alkylová skupina obsahuje jeden az čtyři atomy uhlíku, například N-methylpyrrolidon. Typickým příkladem alkoholů jsou například s vodou mísitelný alkohol, například absolutní ethanol nebo glycerol. Jiné alkoholy zahrnují glykoly, například jakýkoliv glykol získatelný z oxidu jako je ethylenoxid, například propylenglykol. Jiným příkladem jsou polyoly, například polyalkylenglykoly, například poly(C2_3)alkylenglykol.
Ve výhodném provedení je farmaceuticky přijatelným organickým rozpouštědlem polyethylenglykol, například s výhodou o molekulové hmotnosti 200 až 600 daltonů, výhodněji 200 až 400 daltonů, zvláště 300 daltonů. Polyethylenglykoly se mohou použít v destilované formě a mohou být charakterizovány například jednou nebo více z následujících vlastností: (í) obsah ethylenoxid maximálně 20 ppm, typicky méně než 1 ppm, například 0,1 až 0,5 ppm, (ii) hodnota pH mezi 4,0 a 7,0, a (iii) nepřítomnost redukujících látek a aldehydů (stanovená podle stupně zabarvení referenční kapaliny obsahující soli chloridu železitého (žlutý roztok) nebo soli chloridu kobaltu (červené roztoky), za použití experimentálních postupů popsaných v publikaci European Pharmacopoeía, 3. vyd., 1997, Degree of coloration of liquids, kapitola 2.2.2, str. 15-17, Council of Europe, Strassbourg, na kterou se zde odkazujeme). Odborník si uvědomí, že se mohou použít polyethylenglykoly o různé molekulové hmotnosti, pokud jsou fyziologicky přijatelné. Výše uvedená . i _
CZ 303168 Bó rozpouštědla mohou samozřejmě obsahovat zbytkovou vodu, pocházející z jejich přípravy, nebo pohlcenou z atmosféry, například až do nasycení, například až do 2 %, například až do 0,5 %, například typicky méně než 0,1 %, například od 0,01 do 0,05 %.
s V dalším výhodném provedení se farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo smíchá s vodou („přidaná voda“), například až do přibližně 45 % vody, například až do 30 %, například do 20 %, například 5 %. Typické příklady jsou směsi ethanol/voda, například 70 % (hmotn./obj.) ethanol, nebo směsi po lyethy len gly kol/voda, například 90 % (hmotn./obj.) polyethylenglykol.
ιο V ještě dalším výhodném provedení je voda přítomna až do 0,5% (hmotn./obj.) a v jiném výhodném provedení až do 45 % (hmotn./obj.).
Epothilony, například epothilon A nebo epothilon B, mohou být přítomny v infúzním koncentrátu v koncentraci 0,1 až 100 mg/ml, například 1 až 100 mg/ml, výhodněji 0,5 až 50 mg/ml, ještě is výhodněji 0,5 až 10 mg/ml, a nejvýhodněji 1 mg/ml.
V jednom z výhodných provedení je epothilon přítomen v koncentraci 1 až 5 mg/ml.
Epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, se může použít jako individuum, nebo jako
2o směs epothilonu, například jako směs epothilonu A a epothilonu B. Protože epothilon B má vyšší proti nádorovou aktivitu, může se ve farmaceutickém prostředku použít v nižší koncentraci než epothilon A. Pokud se epothilon A použije samotný, je jeho vhodná koncentrace 0,1 až 100 mg/ml, například 10 až 100 mg/ml, s výhodou 0,1 až 50 mg/ml, například 20 až 50 mg/ml, a obzvláště I mg/ml. Pokud se užije samotný epothilon B, je jeho preferovaná koncentrace od 0,1 do 50 mg/ml, například 10 až 50 mg/ml, například 1 až 50 mg/ml, a obzvláště 1 mg/ml.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu ve formě infúzního koncentrátu se může připravit zpracováním, například rozpuštěním epothilonu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle podle vynálezu, popřípadě s dalšími excipienty. Je výhodné, když se nepoužijí žádné jiné excipienty, a když už jsou přítomny, pak v množství menším než 5 %, například menším než 2 %, například mezi 0,1 a 1,5 %.
Infúzní koncentráty podle předloženého vynálezu jsou výhodně uchovávány ve vhodných nádobách, například lékovkách, ve dvoukomorových lékovkách, nebo vampulích. Lékovky nebo ampule jsou typicky zhotoveny ze skla, například z borosilikátového skla nebo sod no vápenatokřemičitého skla. Lékovky nebo ampule mohou mít jakýkoliv vhodný objem, s výhodou je jejich velikost taková, aby stačily pojmout 1 až 5 ml, s výhodou 2 ml, infúzního koncentrátu. Nádobky mohou být uzavřeny s výhodou zátkami, které je možno propíchnout, například sterilními gumovými zátkami, které mohou poskytnout patřičné hermetické uzavření, přičemž umožňují přenos to kapaliny z nádobky nebo do nádobky.
Infúzní koncentráty podle předloženého vynálezu mohou být dlouhou dobu stálé, například až 12 až 36 měsíců, například 24 měsíců, pri teplotách přinejmenším 2 až $ °C, jak ukazují standardní testy stability, například jak je popsáno v příkladech.
Dále, infúzní koncentráty se velmi málo vypařují, mohou být připravovány s použitím standardního vybavení (například není nutné používat zařízení bezpečné proti výbuchu), a pokud se uchovávají v nádobkách, je možno používat gumové zátky, aniž by se zátky ničily.
Před parenterálním, například nitrožilním, podáním epothilonu pacientovi se infúzní koncentráty mohou ředit farmaceuticky přijatelným organickým rozpouštědlem, například vodným médiem, vhodným pro parenterální aplikaci. Parenterálním podáním se rozumí podání infuzí nebo injekcí.
-3CZ 303168 B6
Další aspekt vynálezu se týká in fúzního roztoku, obsahujícího směs infúzního koncentrátu jak je definován výše a ředidla, zvoleného z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, kterým je s výhodou vodné médium.
f armaceuticky přijatelné rozpouštědlo, použité jako ředidlo, může být jakékoli z rozpouštědel nebo kombinací rozpouštědel, používaných při přípravě infúzního koncentrátu. Preferována je však voda, tj. voda pro injekce. Infúzní roztok má s výhodou tentýž, nebo v podstatě tentýž, osmotický tlak jako tělní tekutina. Ředidlo proto s výhodou obsahuje isotonické činidlo nebo činidla, které (nebo která) nastaví osmotický tlak infúzního roztoku na hodnotu stejnou, nebo téměř stejnou, jako má tělní tekutina.
Jako isotonické činidlo (nebo činidla) může být zvoleno jakékoliv činidlo, známé v oboru, například mannit, dextróza, glukóza a chlorid sodný. S výhodou je isotonickým činidlem glukóza nebo chlorid sodný. Isotonické činidlo (nebo Činidla) se může použít v množstvích, které nastaví osmotický tlak infúzního roztoku na hodnotu stejnou, nebo v podstatě stejnou, jako má tělní tekutina. Přesná potřebná množství se mohou stanovit rutinními experimenty a mohou záviset na složeni infúzního roztoku a na charakteru isotonického činidla nebo činidel. Pri volbě vhodného konkrétního isotonického činidla nebo činidel je nutno brát v úvahu vlastnosti epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B. Tak například, když se použije epothilon B sám nebo v kombinaci s epothilonem A, může použití některého isotonického činidla (nebo činidel) způsobit zakalení infúzního roztoku. Tento zákal je možno připsat rozpouštění epothilonu, například epothilonu B.
Překvapivě jsme nalezli, že když se jako isotonické činidlo použije glukóza, tento základ se po dlouhou dobu, například 24 hodin, neobjeví, pokud se objeví vůbec.
Koncentrace isotonického činidla nebo činidel ve vodném médiu bude záviset na charakteru použitého isotonického činidla nebo činidel; koncentrace je s výhodou 5 % nebo méně. Když se použije glukóza, je výhodná koncentrace od 1 do 5 % (hmotn./obj.), zvláště 5 % (hmotn./obj.). Když se použije chlorid sodný, jsou výhodná množství až do I % (hmotn./obj.), zvláště 0,9 % (hmotn Λ obj.).
Infúzní roztoky podle vynálezu mohou obsahovat další excipienty, běžně užívané v intravenózně podávaných prostředcích. Tyto excipienty zahrnují antioxidanty. Antioxidanty se mohou použít aby se chránil epothilon, například epothilon B, proti oxidativní degradaci. Jako antioxidant je inožno použít jakýkoliv z antioxidantů známých v oboru, který je vhodný pro intravenózní prostředky. Množství antioxidantů je možno stanovit rutinními experimenty. Jako alternativu k přidání antioxidantů, nebo spolu sjeho použitím, je možno antioxidačního účinku dosáhnout odstraněním kyslíku (vzduchu), aby nemohl přijít do styku s infúzním roztokem. Toho se snadno dosáhne, když se nádobka, obsahující daný infúzní roztok, profoukne inertním plynem, například dusíkem.
Množství ředidla, které se smísí s infúzním koncentrátem, aby vznikl infúzní roztok, se zvolí podle žádané koncentrace epothilonu, například epothilonu B, ve výsledném infúzním roztoku. Infúzní roztok se s výhodou připravil smísením obsahu lékovky nebo ampulky výše zmíněného infúzního koncentrátu s ředidlem, například 5 % (hmotn./obj.) roztokem glukózy ve vodě pro injekce, a to ve vhodné nádobě, například v infúzním vaku nebo infúzní láhvi tak, aby výsledný objem byl mezi 50 ml a 1000 ml, například 200 ml a 1000 ml, nejvýhodnějí mezi 50 a 100 ml. Takto vzniklý roztok se může s výhodou použít okamžitě nebo krátce po přípravě, například během 6 hodin. Jinou možností je, že se infúzní koncentrát a určené množství ředidla umístí v oddělených komůrkách dvoj komorového systému lékovek a obě složky se smíchají bezprostředně před intravenózním podáním pacientovi.
Dále se popisuje farmaceutický prostředek ve formě lyofilizo váného prostředku, obsahujícího epothilon, například epothilon A nebo epothilon B. Protože epothilony A i B jsou špatné roz-4CZ 303168 B6 pustne, lyofilizátu obsahujícího pouze epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, může být velmi malé množství, než aby se s ním dalo pohodlné pracovat, například než aby se získal jednotný produkt nebo než aby byl dokonce vizuálně detekovatelný. Je proto vhodné v popsaném tyoťilizovaném prostředku použít excipienty, které zvyšují obsah pevného materiálu a tudíž i objem lyofilizovaného prostředku. Vhodnými excipienty mohou být jakékoliv excipienty, které samotné nebo v kombinaci zvyšují objem lyofilizovaného prostředku, aniž by nepříznivě interagovaly s epothilonem, například ho destabilizovaly nebo jinak snižovaly jeho účinnost. Navíc musí být tyto excipienty vhodné pro použité farmaceutické prostředky, například pro parenterální, například intravenózní farmaceutické prostředky. Proto pri volbě excipientu nebo excipientů io je nutné uvážit nejen charakter lyofilizovaného prostředku, ale také charakter konečné farmaceutické lékové formy. Příklady vhodných excipientů zahrnují fosforečnan sodný nebo draselný, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, želatinu, laktózu a jiné karbohydráty jako je dextróza, mannit a dextran a jakékoliv cyklodextriny, vhodné pro intravenózní použití, například betacyklodextrin. Typické beta-cyklodextriny zahrnují také deriváty beta-cyklodextrinů, například alkyl- nebo allylderiváty nebo hydroxyalkylderiváty, které například vznikají kondenzační reakcí beta-cyklodextrinu s oxidy, například s propylenoxidem. Preferovaným beta-cyklodextrinovým derivátem může být hydroxypropyl-beta-cyklodextrin. Výhodným hydropropyl-beta-cyklodextrinem může být kterýkoliv derivát, popsaný Rogerem A. Rajewskim v časopise Joumal of Pharmaceutical Sciences, sv. 85, č. 11, str. 1142 až 1169 (listopad 1996), na který zde odkazuje20 me.
Pomocí uvážlivého výběru excipientů nalezl předkladatel, zeje možné připravit vhodně objemný lyofilizovaný prostředek, obsahující epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, ve kterém epothilon A nebo epothilon B mají zlepšené rozpustnost™ charakteristiky, nebo který způso25 buje rychlejší rozpouštění epothilonu, ale nijak přitom nepříznivé neovlivňuje účinnost epothilonu.
Excipienty nebo jejich směsi mohou reprezentovat 50 až 99,9 % celkového obsahu pevných látek v lyofilizovaném prostředku, s výhodou 90 až 99 %, například 95 % celkového obsahu pevných io látek v uvedeném prostředku.
Epothilon může reprezentovat 100 % celkového obsahu pevných látek v lyofilizovaném prostředku, i když je výhodnější, aby byl zastoupen jen v množství od 0,1 do 10 %, lépe 0,1 až 1,5 %, například 1,2 % celkového obsahu pevných látek.
Pokud množství epothilonu a cyklodextrinu nebo mannitu nedávají dohromady 100 % celkového obsahu pevných látek v lyofilizovaném prostředku, může se zbytek pevných látek doplnit jakýmkoliv excipientem, obvykle používaným pro lyofilizáty, které se mají zředit (rekonstituovat) pro farmaceutické použití, například jakýmkoliv excipientem, uvedeným výše.
»0
Popsané lyofilizované prostředky se mohou připravit z roztoků (v dalším uváděných jako „původní roztoky“), obsahujících epothilon, například epothilon A nebo epothilon B. a vhodné excipienty jak jsou definovány výše. Vhodná rozpouštědla pro takové původní roztoky jsou bud’ čistá voda nebo vodou zředěná rozpouštědla, obsahující farmaceuticky přijatelná s vodou mísitel45 ná rozpouštědla, například alkoholy, zvláště ethanol nebo polyethylenglykol.
Původní roztoky mohou obsahovat od 0,01 % do 0,5 % (hmotn./obj.) epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B.
Původní roztoky se mohou připravit rozpuštěním epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B, a excipientů ve vhodném rozpouštědle, a následnou filtrací roztoku přes filtr, například sterilní 0,22 mikronový filtr. Takto získaný původní roztok se plní do lékovek vhodného objemu, s výhodou o objemu 30 ml a objemu náplně 4,2 ml.
-5CZ 303168 B6
Dále se popisuje způsob přípravy lyolllizovaného prostředku, který sestává z následujících kroků: (i) smísení epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu 13, s farmaceuticky přijatelným exeipientem, například inannitein nebo eyklodextrinetn, například hydroxy propyl—beta-cyklodextriuem, ve vhodném rozpouštědle, čímž se získá původní roztok, a (ii) dehydratace původního roztoku.
Lyolllizaee se může provádět známými technikami. Výhodný je postup, pri kterém se výše zmíněné naplněné nádobky zmrazí v lyofilizaění komoře po dobit přibližně 3 hodiny při teplotě pod eutcktickým bodem, s výhodou přibližně -40 °C. Pak se lyofilizaění komora evakuuje na tlak přibližně OJ až 0,2 mil i Ion*. Teplota v komoře se pak může zvýšit, aby zmrzlé kapaliny mohly subliinovnt. Výhodné je nechat teplotu pri lyofilizaei vystoupit na přibližně 0 °C a udržovat jí po dobu 8 až 15 hodin.
Lyofilizovaný prostředek se může použít při přípravě parenterálních prostředků a proto se lyofilizaení pochod provádí s výhodou za sterilních podmínek, například s použitím aseptických výrobních postupů nebo s ozářením. Aseptieká příprava roztoku, obsahujících farmaceuticky aktivní sloučeniny, aseptické plnění lékovek a lyofilizaění postupy za aseptických podmínek jsou odborníkům dob ře zn á m y.
Obsah vlhkosti v takto získaném lyofilizovaném prostředku může být 3 % nebo méně, vztaženo na celkovou hmotnost lyo lil izo váného prostředku. Případně se však po lyofilizací může zařídit zvlhčovači stupeň, ve kterém se do lyofilizaění komory uvádí sterilní vodní pára za atmosférického nebo sníženého tlaku, jak bylo uvedeno výše. Pokud je zvlhčovači stupeň prováděn za sníženého tlaku, pak samozřejmě s uváděním vodní páry múž.e tlak kolísat. Změny tlaku se dají sledovat a pokud je to nutné, tlak se může upravovat v oboru dobře známými způsoby. Zvlhčovači krok se může ukončit během 4 až 8 hodin, v závislosti na tom, zdaje prováděn za atmosférického nebo sníženého tlaku.
Lyofilizované prostředky, získané s použitím zvlhčovacího kroku se budou v dalším označovat jako hydratované lyofilizáty. Tyto hydratované lyofilizáty mohou obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnostních vody.
Popsané lyofilizované prostředky mohou být k dispozici ve formě nádobek obsahujících jednotlivé dávky. Nádobky s jednotlivými dávkami mohou mít jakoukoliv vhodnou velikost. „Vhodnou velikostí“ se rozumí velikost, vhodná z hlediska objemu roztoku, který bude nutný k rekonstituování lyofilizovaného prostředku. K přípravě těchto dávkových forem se mohou použít jakékoliv vhodné nádobky. Pojmem „vhodná“ se rozumí jakákoliv nádobka, která se dá použít pri postupech aseptického plnění, je schopná uchovávat sterilní podmínky a nereaguje s lyofilizovaným prostředkem. S výhodou se používá skleněných nádobek, například ze skla typu 1, které mohou být opatřeny zátkou, například sterilní gumovou zátkou, která spolu se stěnami nádobky tvoří hermetický uzávěr. Zátky s výhodou mohou být upraveny tak, aby se k lyofilizovanému prostředku uvnitř nádobky mohlo přidat rozpouštědlo, například voda pro injekce.
Popsané lyofilizované prostředky mohou být stálé při skladování až 24 až 36 měsíců pri teplotě 2 až 30 °C. Lyofilizované prostředky, uchovávané po tuto dobu, nevykazují žádné známky degradace ajejich rozpustnostní charakteristiky zůstávají nezměněny.
Když je třeba připravit parenterální, například intravenózní, lékovou formu epothilonu, lyofilizovaný prostředek se rekonstruuje, s výhodou těsně před podáním.
Rekonstituce se provede rozpuštěním lyofilizovaného prostředku ve vodě nebo v nějakém jiném farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jak bylo popsáno výše, například ve fyziologickém roztoku, ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelného alkoholu, například ethanolu, propylenglykolu, polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu 300 apod., nebo v jiné sterilní kapalině, injikovatelné za aseptických podmínek. Nádobka projedou dávku může být naplněna vhod-6CZ 303168 B6 ným množstvím rozpouštědla s ohledem na koncentraci epothilonu, například epothilonu A nebo epothílonu B. která je požadovaná pro parenterální podání. Takový rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek se může s výhodu použít okamžitě nebo během krátké doby po přípravě, například během 6 hodin.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu ve vhodné formě pro parenterální, například intravenózní, podání, například inťúzní roztok připravený zředěním infúzního koncentrátu nebo rekonstituci lyotilizovaného prostředku se může plnit do nádobek, zvolených z jakýchkoliv obvyklých nádobek, které nejsou reaktivní vůči uvedeným farmaceutickým prostředkům. Vhodné io jsou nádobky ze skla výše uvedených typů, i když vhodnější jsou nádobky z umělé hmoty, například plastikové ínfúzní vaky.
Plastikové nádobky mohou být v podstatě zhotoveny z termoplastických polymerů. Materiály z umělé hmoty mohou ještě obsahovat různé přísady, například pláštifikátory, plnidla, antíoxi15 danty, antistatické látky ajiné v oboru běžné přísady.
Umělé hmoty, vhodné pro zředěné prostředky podle předloženého vynálezu, by měly být odolné vůči zvýšeným teplotám při tepelné sterilizaci. Výhodné jsou plastikové infúzní vaky z polyvínylchloridových materiálů, které jsou v oboru známé.
Velikost nádobek se může pohybovat v širokém rozmezí. Při volbě velikosti nádobky se musí brát v úvahu rozpustnost epothilonu v daném rozpouštědle, snadnost manipulace a popřípadě uskladnění nádobky. Je výhodné používat nádobky, které mohou pojmout mezi 200 a 1000 ml, například 250 až 1000 ml, zředěného prostředku podle předloženého vynálezu.
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu může být s výhodou sterilní. Sterilizace se jednoduše provede například ozářením nebo filtrací uvedeného zředěného prostředku přes sterilní filtrační membrány. Aseptická příprava jakéhokoliv prostředku v kapalné formě, aseptické plnění lékovek a/nebo kombinace kapalin pro parenterální aplikaci s vhodným ředidlem za aseptických .io podmínek jsou odborníkům dobře známy.
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu je vhodný pro léčbu a prevenci maligních proliferativních poruch, například pro indikace a stavy popsané ve spisech WO 93/10121 a DE 41 38 042 A2, na jejichž obsah zde odkazujeme. Prostředek podle vynálezu může být použit pro léčbu nádorového onemocnění, například melanomu, rakoviny vaječníků, rakoviny pankreatu, neuroblastomu, rakoviny močových cest, rakoviny mozku, rakoviny zažívajícího traktu nebo s výhodou rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny prostaty, rakoviny prsu, rakoviny plic (zvláště „non-small cell lungkt), nebo epiteliální, zvláště epidermoidní, například cervikální, rakoviny. Navíc zředěný prostředek podle vynálezu má dobré léčebné účinky při léčbě stavů, pro to které je stejným způsobem používán Paclitaxel®. U určitých nádorů nabízejí epothilony lepší léčebné účinky než Paclitaxel®. U určitých nádorů, například určitých typů plicních nádorů, například A549, nabízí epothilon B lepší léčebné účinky než Paclitaxel®.
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu může obecně být aplikován v množství, které je terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, které může být léčeno podáváním epothilonu, například epothilonu A a/nebo epothilonu B, zvláště epothilonu B. Taková proliferativní onemocnění zahrnují kteréhokoliv proliferativní onemocnění, jak bylo uvedeno výše, zvláště pak nádorová onemocnění. Působení terapeuticky účinného množství se projevuje snížením proliferace, tj. snížením rychlosti růstu nádoru nebo dokonce (lépe) regresí nádoru, nebo (nejlépe) jeho vymizením. Přesné množství a doba podávání závisí na charakteru epothilonu, například epothilonu A, epothilonu B, nebo jejich směsi, na typu maligně proliferuj ících buněk, charakteristických pro daný nádor, na závažnosti pacientova stavu, a na rychlosti podávání, právě tak jako na pacientově zdravotním stavu a odpovědi na léčbu.
-7CZ 303168 B6
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu ve vhodné formě pro parenterální aplikaci, například ve formě in fúzního roztoku, připravovaného zředěním infúzního koncentrátu nebo rekonstituci lyofilízovancho prostředku, se rovněž může kombinovat s jinou proti nádorovou terapii, známou odborníkovi, například s radiační terapií, nebo se může podávat jako součást kombi5 načni terapie, při které se používá alespoň jedna jiná chemoterapeutická látka. Podávání kombinace aktivních látek může být současné nebo následné, přičemž jako první se může použít kterákoliv z účinných látek. Množství podaných aktivních látek závisí na účinnosti a místě působení každé z aktivních látek, právě tak jako na synergickém působení mezi látkami v kombinační terapii použitými.
Jiné chemoterapeutické látky mohou zahrnovat zvláště jakoukoliv chemoterapeutickou látku, která se muže používat při léčbě nádorových onemocnění, jako jsou chemoterapeutika, odvozená z následujících tříd:
(Λ) Alky lačn i činidla, zvláště „cross-linking“ chemoterapeutika, s výhodou bis-alky lační činid15 la;
(B) protinádorová antibiotika, s výhodou doxorubicin (Adriamycin®, Rubex®);
(C) antimetabolity;
(D) rostlinné alkaloidy;
(E) hormonální činidla a antagonisti;
2o (F) modifikátory biologické odezvy, s výhodou lymfokiny nebo interferony;
(G) inhibitory protein tyrosin kináz a/nebo serin/threonin kináz;
(II) antisensní oligonukleotidy nebo deriváty oligonukleotidu; nebo (I) různé látky, nebo látky s jiným nebo neznámým mechanismem účinku, zvláště látky taxano25 vé skupiny, zvláště Taxoter®, nebo paclitaxel (Taxol®).
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu může být proto užitečný jako proti nádorový prostředek s jednou účinnou látkou, nebo jako součást kombinačního režimu pro léčbu různých nádorů.
Užitečnost všech zředěných prostředků podle předloženého vynálezu je možno pozorovat za použití standardních klinických testů, například na známých indikacích epothlionových dávek, které dávají stejné hladiny epothilonu v krvi; například při použití dávek epothilonu v rozmezí od přibližně 0,1 do 6 mg/m2 pro týdenní léčbu a přibližně 0,3 až 18 mg/m2 pro třítýdenní léčbu savce o hmotnosti 75 kilogramů, tj. dospělého člověka (1,73 m2), a na standardních zvířecích modelech. Tak například protinádorový účinek v jednodávkovem režimu se studuje na modelu lidské ovariální rakoviny SKOV3 a na modelu U373 gliomu.
Zvýšená biologická dostupnost epothilonu, podávaného ve formě zředěného prostředku podle vynálezu, se může stanovit standardními testy na zvířatech a klinickými pokusy, jak bylo například popsáno výše. Přesná množství podávaného epothilonu a farmaceutického prostředku mohou samozřejmě záviset na mnoha faktorech, například na léčeném stavu, na použitém epothilonu, na požadované délce léčby a na rychlosti podávání epothilonu. Tak například potřebné množství epothilonu a rychlost podávání se mohou určit na základě známých technik invivo a in vitro, například tak, jak je popsáno výše, přičemž se stanovuje jak dlouho zůstává daný epothilon v krevní plazmě na úrovni, přijatelné pro terapeutický účinek.
Zředěné prostředky podle předloženého vynálezu se mohou pohodlně aplikovat intravenózně v dávkách od přibližně 0,1 až 100 mg/m2, například 0,2 až 100 mg/m2, epothilonu A, a od při50 bližně 0,1 do 50 mg/m2, například 0,2 až 50 mg/m3, epothilonu B. Výhodná dávka pro týdenní podávání se pohybuje mezi 0,1 a 6 mg/m2, s výhodou 0,1 a 5, lépe 0,1 a 3, ještě lépe 0,1 a 1,7 mg/m-, a nejlépe 0,1 a 1 mg/m2; a nejlépe 0,1 a 1 mg/m2; pro třítýdenní léčbu jsou dávky
-8CZ 303168 116 mezi 0,3 a 18 mg/m, s výhodou 0,3 a 15, lépe 0,3 a 12, ještě lépe 0,3 a 7,5 ing/m2, a nejlépe 1,0a 3,0 mg/m. Tato dávka je s výhodou podávána lidem intravenóznč během 3 až 180 minut, lépe 2 až 120 minut, ještě lépe 5 až 30 minut, a nejlépe během 10 až 39 minut, například během 30 minut.
Koncentrace a dávkování mohou být s výhodou lakové, aby se dosáhlo účinné dávkové hladiny přibližně 0,5 až 15 mg/den, lépe I až 10 mg/den, a ještě lépe 2 až 8 mg/den. Dávka, obdržená intravenózním podáním a koncentrace v krvi se mohu přesně určit známými in vivo a in vitro technikami.
Metoda podávání epothilonu pacientovi potřebujícími léčbu cpothilonem spočívá v tom, že se zředěný prostředek podle předloženého vynálezu podá parenterálně pacientovi, potřebujícímu takovou léčbu. Přesněji řečeno, taková metoda podávání epothilonu zahrnuje (a) zředění farmaceutického prostředku podle vynálezu, například ve formě inťúzního koncentrátu nebo lyofil izovaného prostředku, vodným médiem, čímž se získá roztok vhodný pro parenterální, například intravenózní, podání a (b) podání takového roztoku pacientovi.
Dalším aspektem vynálezu proto je způsob přípravy farmaceutického prostředku pro intravenózní podávání inťúzního roztoku epothilonu pacientovi, spočívající v tom, že se zředí farmaceutický prostředek podle vynálezu vhodným médiem, čímž vznikne infúzní roztok pro intravenózní podávání.
Ještě další aspekt vynálezu se týká použití epothilonu při výrobě léčiva vhodného pro parenterální aplikaci.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které nijak neomezují rozsah předloženého vynálezu. Všechny procentické údaje jsou v hmotnostních procentech, pokud není uvedeno jinak. Jakékoliv komponenty farmaceutických prostředků mohou být dále popsány v publikaci: Fiedler, H.P.: „Lexikon der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete'\ Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšířené vydání (1996), na kterou se odvoláváme.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Epothilon (15 mg B, nebo 50 mg A) se rozpustí v 98 až 100% propylenglykolu (1,0 ml). Roztok se sterilně zfiltruje přes filtr o velikosti pórů 0,22 mikronů a naplní se do 1 ml ampuli. Naplněné ampule se použijí pro uskladnění a odeslání. Naplněné ampule jsou stálé po dobu přinejmenším 12 měsíců při teplotě 2 až 8 °C. Před intravenózní aplikací se obsah ampule přidá do 250 až 1000 ml 5% roztoku glukózy ve vodě pro injekce.
Takto připravený intravenózní roztok je stálý 8 hodin při teplotě místnosti.
Příklady 2 až 7
Postup, popsaný v příkladu 1, se opakuje za použití systémů s absolutním a vodným ethanolem a různých systémů s polyethylenglykoíem jako rozpouštědlem (Tabulka 1).
-9CZ 303168 Β6
Tabulka I
| Příklad | Rozpouštědlový systém |
| 9 | .absolutní ethanol |
| -3 | polyethylenglykol 300 |
| 4 | polyethylenglykol 400 |
| 5 | 50 až 100 3 ethanol |
| o | polyethylenglykol 300: 90 až 100 š |
| P i | polyethylenglykol 400: 90 až 100 % |
Všechny infúzní roztoky, získané v příkladech 2 až 7, jsou stálé po dobu 8 hodin za teploty místností.
Příklad 8
Rozpustnosti v různých rozpouštédlových systémech jsou shrnuty v Tabulce 2. Pokud není uvedeno jinak, všechny rozpustnostní údaje jsou pro teplotu T = 22 °C.
Tabulka 2
Rozpustnost epothilonu B v různých rozpouštédlových systémech
| RozpcGŠcědlo/rozpouštedlový | systém | Rozpustnost (g/1)±10% |
| voda (pH 6,0) | 0,15 (0,19, 4 °C) | |
| fosfátový pufr, pH 7,4 | 0,16 (0,19, 4 ’C) | |
| voda, 0,5 % .glukóza | 0, 16 | |
| voda, 5 $ clukoza | 0,16 | |
| voda, 15 % glycerin | 0,19 | |
| voda, 5 % poloxamer 1S3 | 0,23 | |
| ethanol/vcda (cbj./obj.) | 100/0 | >50 |
| 50/50 | 27 | |
| 30/70 | 4,1 | |
| 20/90 | 1,3 | |
| 10/90 | 1,1 | |
| PEG 300/voda (obj./obj.) | 100/0 | 12 |
| 50/50 | 10 | |
| 70/30 | 2,5 | |
| PEG 400/vcda (cbj./obj.) | 100/0 | 30 |
| 50/50 | 11 | |
| 70/30 | 2,3 | |
| Propvlenglykol/voda(obj./obj. | ) 100/0 | 26 |
| 70/30 | 10, 4 | |
| 50/50 | 1,6 |
- 10CZ 30J168 Bó
Rozpustnost epolhilonu B ve vodě při neutrálním pil je přibližně 160 mg/1; podstatně vyšší rozpustnosti se dosáhne ve směsích PLG/voda, propy lenglykol/voda nebo elhanol/voda. Pro srovnání, dříve publikovaná rozpustnost epolhilonu Λ ve vodě je 940 mg/1, a 700 mg/1 pro směsi s epolhilonu Λ a B.
Příklad 9 io Je určena a porovnána stabilita vodnýeh a nevodnýeh polyethylenglykolových infúzních koncentrátů, obsahujících epothtlon B v různých koncentracích, a při různých teplotách. V typickém experimentu se rozpustí známé množství epothilonu B v 1,0 ml daného rozpouštěd lového systému, roztok se sterilně zfiltruje a přenese do 1 ml lěkovek z bílého skla se zátkami ze šedé gumy a s šedými čepičkami („llip-off*). Tabulka 3 ukazuje množství degradační ho produktu, který is vznikl během až 7 měsíců. Stabilita se studuje stanovením degradačních produktů v každém z infúzních koncentrátů jako funkce času a teploty. Každý vzorek se analyzuje HPLC, vzorek se připraví zředěním koncentrátu vodným médiem. Stabilita všech infúzních koncentrátů po 3 měsících při 2 až 8 °C je srovnatelná. Při vyšších teplotách, například při 25 °C, nevodné rozpouštědlově systémy obsahující PEG vykazují obecně vyšší stabilitu než vodné rozpouštěd lové sys3o témy obsahující PEG.
Tabulka 3
Podíl degradačních produktů v infúzních koncentrátech ve vodných a nevodnýeh polyethylengíykolech
| Rozpouštědlo | Dávka | oas | 2-3 ŮC | 25 aC |
| PEG 400 | 1 mg/ml | 3 měsíce | <0,1 | 0,2 |
| PEG 400/voda 90:10 (hmotn.) | 1 mg/ml | 3 měsíce | < 0,1 | r> 4 |
| PEG 300 | i 1 mg/ml | 1 3 měsíce | < 0,1 | - |
| PEG 300/voda 90:10 (hmotn.} | 15 mg/ml | 7 měsíců | <0,1 | 1,0 |
| ethanol/voda 59:41 (hmotn.) | 5 mg/ml | počáteční 1 měsíc 5 měsíců | < 0,1 0,3 0,3 |
Příklad 10
Epothilon B (5,0 mg) a mannit (1500 mg) se rozpustí ve vodě pro injekce a roztok se doplní na 30 ml. Roztok se přefiltruje přes sterilní membránový filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometrů, a pak se za aseptických podmínek naplní do skleněné lékovky, která se asepticky uzavře sterilní zátkou až do lyofilizace. Naplněná lékovka se potom umístí do lyofílizační komory a ochladí se na -40 °C. Chladič lyofilizátoru se ochladí na přibližně -60 °C a komora se evakuuje na přibližně 0,1 militorr (asi 0,133 Pa). Na začátku lyofilizačního pochodu se teplota lyofilizační komory nastaví na přibližně 20 °C. Asi po 20 hodinách lyofilizace stoupne tlak v komoře na přibližně
0,2 militorr (asi 0,267 Pa) a sušicí pochod se považuje za ukončený. Tlak v komoře se upraví na atmosférický tím, že se do komory asepticky vpustí sterilní vzduch nebo dusík. Pak se zátka asepticky nasadí na lékovku tak, aby bylo zajištěno hermetické sterilní uzavření. Uzavřená
- 11 CZ 303168 B6
Ickovka obsahuje jednotlivou dávku epothilonu B, která se krátce před podáním rekonstituuje přidáním 25 ml vody pro injekce. Dávka se podává intravenózně. Lyolllízovaný produkt má charakteristiky, požadované pro lyofilizované prostředky podle vynálezu.
Příklady I 1 až 14
Lyoíllizované produkty se připraví stejně jak je popsáno v příkladu 10 za použití tabelovaných složek (Tabulka 4).
Tabulka 4
| Epothilon B (mc) | Hydroxypropyi-beta-cyklcdextrin (mg) | Voda pro injekce (mi) | |
| 11 | 5, 3 | 400 | do 4/2 |
| 12 | 5,0 | 500 | do 5/0 |
| 13 | 5,0 | 420 | do 4/2 |
| 1 1 | 5/0 | 420 | do 3, 5 |
Lyofilizované produkty, připravené podle příkladů II až 14, mají charakteristiky, požadované pro lyofilizované prostředky podle vynálezu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY25 1. Farmaceutický prostředek ve formě infúzního koncentrátu na bázi epothilonu, vyznačující se tím, že obsahuje epothilon a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, zvolené ze skupiny (i) alkoholů, nebo (ii) N-alkylpyridonů.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky 30 přijatelné organické rozpouštědlo je polyethylenglykol.
- 3. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje přidanou vodu.35
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že voda je přítomna v množství do 45 % (hmotn./obj.).
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že voda je přítomna v množství do 0,5 % (hmotn./obj.).
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že epothilon je přítomen v koncentraci 1 až 5 mg/ml.
- 7. Infúzní roztok na bázi epothilonu, vyznačující se tím, že obsahuje prostředek45 podle kteréhokoliv z předchozích nároků, a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo.-12CZ 303168 B6
- 8. Způsoby přípravy farmaceutického prostředku pro intravenózní podávání infúzního roztoku epothilonu pacientovi, vyznačující se tím, že se zředí farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároku I až 6 vhodným médiem, čímž vznikne infúzní roztok pro intravenózní s podávání.
- 9. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků I až 6 pro výrobu léku, vhodného pro parenterální podání.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9802451.6A GB9802451D0 (en) | 1998-02-05 | 1998-02-05 | Organic compounds |
| GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002834A3 CZ20002834A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ303168B6 true CZ303168B6 (cs) | 2012-05-09 |
Family
ID=26313062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002834A CZ303168B6 (cs) | 1998-02-05 | 1999-02-03 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20030203876A1 (cs) |
| EP (1) | EP1052974B1 (cs) |
| JP (2) | JP4644364B2 (cs) |
| KR (3) | KR20080016756A (cs) |
| CN (2) | CN1623543A (cs) |
| AR (1) | AR017979A1 (cs) |
| AT (1) | ATE431733T1 (cs) |
| AU (1) | AU753519B2 (cs) |
| BE (1) | BE1012140A3 (cs) |
| BR (1) | BR9907647B1 (cs) |
| CA (1) | CA2320182C (cs) |
| CL (1) | CL2003002786A1 (cs) |
| CO (1) | CO4920246A1 (cs) |
| CY (1) | CY1109311T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303168B6 (cs) |
| DE (1) | DE69940904D1 (cs) |
| DK (1) | DK1052974T3 (cs) |
| ES (1) | ES2324378T3 (cs) |
| FR (1) | FR2774909B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0101564A3 (cs) |
| ID (1) | ID26549A (cs) |
| IL (2) | IL137550A0 (cs) |
| IT (1) | IT1313549B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA00007681A (cs) |
| MY (1) | MY125921A (cs) |
| NO (2) | NO329376B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506389A (cs) |
| PE (1) | PE20000272A1 (cs) |
| PL (1) | PL201329B1 (cs) |
| PT (1) | PT1052974E (cs) |
| RU (1) | RU2214246C2 (cs) |
| SI (1) | SI1052974T1 (cs) |
| SK (2) | SK287775B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002299T2 (cs) |
| TW (1) | TW457095B (cs) |
| WO (1) | WO1999039694A2 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305799B6 (cs) * | 2001-03-14 | 2016-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6537579B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| KR100538095B1 (ko) | 1996-11-18 | 2005-12-21 | 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) | 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식 억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도 |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| WO1999001124A1 (en) | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| GB9802451D0 (en) * | 1998-02-05 | 1998-04-01 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| FR2775187B1 (fr) * | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| US6410301B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
| WO2000031247A2 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
| US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| US8618085B2 (en) * | 2000-04-28 | 2013-12-31 | Koasn Biosciences Incorporated | Therapeutic formulations of desoxyepothilones |
| US6589968B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| NZ526871A (en) | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| CA2434566A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-15 | Timothy M. Malloy | Parenteral formulation containing epothilone analogs |
| CA2434526C (en) * | 2001-01-25 | 2011-11-01 | Bristol Myers Squibb Company | Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer |
| PT1353668E (pt) | 2001-01-25 | 2008-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Processos de preparação de substâncias farmacêutica contendo substâncias análogas à epotilona para o tratamento de cancro |
| US6893859B2 (en) | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
| IL156988A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
| PL363363A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors |
| EP1372650B1 (en) * | 2001-03-19 | 2008-11-19 | Novartis AG | Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative |
| JP2004532888A (ja) | 2001-06-01 | 2004-10-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エポチロン誘導体 |
| TWI315982B (en) * | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| AU2008203233B2 (en) * | 2001-07-19 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| US20060089327A1 (en) | 2002-01-14 | 2006-04-27 | Hohneker John A | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| AU2003218107A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| WO2003103712A1 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| AU2003243561A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| PT1767535E (pt) | 2002-08-23 | 2010-02-24 | Sloan Kettering Inst Cancer | Síntese de epotilonas, respectivos intermediários, análogos e suas utilizações |
| AU2003275068B2 (en) | 2002-09-23 | 2009-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-Ray crystal structures of epothilone B |
| EP1551425A4 (en) * | 2002-10-09 | 2006-09-20 | Kosan Biosciences Inc | THERAPEUTIC FORMULATIONS |
| DE60310975T2 (de) * | 2002-10-15 | 2007-07-12 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Verwendung von epothilone zur behandlung hyperparathyreoidismus |
| EP1562941B1 (en) | 2002-11-07 | 2009-12-23 | Kosan Biosciences, Inc. | Trans-9,10-dehydroepothilone c and d, analogs thereof and methos of making the same |
| KR20060122819A (ko) * | 2003-10-09 | 2006-11-30 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료학적 제형 |
| MXPA06003835A (es) * | 2003-10-09 | 2006-06-14 | Kosan Biosciences Inc | Formulaciones terapeuticas. |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| CN100540550C (zh) * | 2004-01-29 | 2009-09-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 大环内酯类化合物的稳定化方法 |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP1674098A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| CN100409846C (zh) * | 2005-11-22 | 2008-08-13 | 菏泽睿鹰制药集团有限公司 | 一种埃坡霉素b脂质体制剂及应用 |
| AU2007286454A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Crystal form of epothilone B and use in pharmaceutical compositions |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| CN101642453B (zh) * | 2009-09-15 | 2011-03-16 | 湖南迪诺制药有限公司 | 一种含有埃坡霉素b的药物制剂 |
| GB201505347D0 (en) * | 2015-03-27 | 2015-05-13 | Salupont Consulting Ltd | Sterilisation of s-nitrosothiols |
| ES3024636T3 (en) * | 2017-09-27 | 2025-06-04 | Novartis Ag | Parenteral formulation comprising siponimod |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010121A1 (de) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel |
| WO1997019086A1 (de) * | 1995-11-17 | 1997-05-29 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilonderivate, herstellung und verwendung |
| WO1998025929A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Novartis Ag | Epothilone analogs |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IL27947A (en) * | 1967-05-09 | 1972-07-26 | Weitzman J | Method for the production of thermoplastic resin particles and of mixtures of such particles with additives |
| JPS56115855A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Toyota Motor Corp | Method and apparatus for controlling ignition timing of engine |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| IE62095B1 (en) * | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| FR2647343B1 (fr) * | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
| US5216011A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable solutions of mitomycin c |
| CA2086874E (en) * | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途 |
| CA2092271C (en) * | 1993-03-09 | 2009-10-13 | Eddie Reed | Use of g-csf for treating taxol side-effects |
| HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| FR2718963B1 (fr) * | 1994-04-25 | 1996-05-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
| US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
| HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3934705B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
| EP0932399B1 (en) * | 1996-03-12 | 2006-01-04 | PG-TXL Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| WO1999001124A1 (en) * | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
-
1999
- 1999-02-03 JP JP2000530194A patent/JP4644364B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 MY MYPI99000384A patent/MY125921A/en unknown
- 1999-02-03 CN CNA2004100058263A patent/CN1623543A/zh active Pending
- 1999-02-03 KR KR1020087003239A patent/KR20080016756A/ko not_active Ceased
- 1999-02-03 RU RU2000123171/14A patent/RU2214246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 ID IDW20001472A patent/ID26549A/id unknown
- 1999-02-03 SK SK1170-2000A patent/SK287775B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 MX MXPA00007681A patent/MXPA00007681A/es active IP Right Grant
- 1999-02-03 AU AU27226/99A patent/AU753519B2/en not_active Ceased
- 1999-02-03 EP EP99907491A patent/EP1052974B1/en not_active Revoked
- 1999-02-03 WO PCT/EP1999/000702 patent/WO1999039694A2/en active IP Right Grant
- 1999-02-03 KR KR1020057022710A patent/KR20060002022A/ko not_active Ceased
- 1999-02-03 CN CNB998036722A patent/CN100396276C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 PT PT99907491T patent/PT1052974E/pt unknown
- 1999-02-03 DK DK99907491T patent/DK1052974T3/da active
- 1999-02-03 BR BRPI9907647-0A patent/BR9907647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 CA CA002320182A patent/CA2320182C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 TW TW088101639A patent/TW457095B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 PL PL342629A patent/PL201329B1/pl unknown
- 1999-02-03 DE DE69940904T patent/DE69940904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-03 NZ NZ506389A patent/NZ506389A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 HU HU0101564A patent/HUP0101564A3/hu unknown
- 1999-02-03 TR TR2000/02299T patent/TR200002299T2/xx unknown
- 1999-02-03 AR ARP990100446A patent/AR017979A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-03 ES ES99907491T patent/ES2324378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-03 IL IL13755099A patent/IL137550A0/xx unknown
- 1999-02-03 KR KR1020007008399A patent/KR100669174B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-03 CZ CZ20002834A patent/CZ303168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 AT AT99907491T patent/ATE431733T1/de active
- 1999-02-03 SK SK5020-2009A patent/SK287487B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 SI SI9931034T patent/SI1052974T1/sl unknown
- 1999-02-04 IT IT1999MI000208A patent/IT1313549B1/it active
- 1999-02-04 PE PE1999000092A patent/PE20000272A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-04 BE BE9900077A patent/BE1012140A3/fr active
- 1999-02-04 CO CO99006429D patent/CO4920246A1/es unknown
- 1999-02-05 FR FR9901356A patent/FR2774909B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 IL IL137550A patent/IL137550A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 NO NO20003930A patent/NO329376B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-09 US US10/410,376 patent/US20030203876A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 CL CL200302786A patent/CL2003002786A1/es unknown
-
2006
- 2006-01-31 US US11/343,827 patent/US20060127423A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-13 US US11/598,506 patent/US20070060627A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-20 US US12/123,639 patent/US20080221065A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-12 CY CY20091100866T patent/CY1109311T1/el unknown
- 2009-12-08 JP JP2009278624A patent/JP2010090147A/ja active Pending
-
2010
- 2010-03-04 NO NO20100302A patent/NO20100302L/no unknown
-
2011
- 2011-02-04 US US13/020,907 patent/US20110124691A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010121A1 (de) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel |
| WO1997019086A1 (de) * | 1995-11-17 | 1997-05-29 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilonderivate, herstellung und verwendung |
| WO1998025929A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Novartis Ag | Epothilone analogs |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305799B6 (cs) * | 2001-03-14 | 2016-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303168B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| US6683100B2 (en) | Organic compounds | |
| RU2268045C2 (ru) | Лиофилизированная композиция | |
| EP1800664B1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| KR20090106666A (ko) | 유기화합물 함유 조성물 | |
| HK1105808B (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| HK1105808A1 (en) | Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone | |
| HK1033809B (en) | Pharmaceutical formulation containing epothilone | |
| KR20200081440A (ko) | 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150203 |