KR20200081440A - 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조 약제학적 제제, 이들의 제조 방법, 상기 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 조성물 및 암의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제{Lyophilized preparations of melphalan flufenamide}
본 발명은 멜팔란 플루펜아미드(melphalan flufenamide) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조 약제학적 제제, 이의 제조 방법, 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 조성물 및 암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
암은 치유가 어렵고 치명적일 수 있는 질환이다. 따라서, 암의 새로운 치료법을 개발하기 위한 노력이 당해 연구 분야에서는 지속적으로 이루어지고 있다. 암의 대부분은 고형암, 예를 들면, 폐암, 유방암, 전립선암으로 존재하는 한편, 나머지는 혈액 및 림프계 악성 종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종이다.
화학요법은 종종 질환을 치유하거나 완화시키기 위한 시도로 사용된다. 암세포는 전형적으로 신속하게 분열하기 때문에, 화학요법은 보통 신속하게 분열하는 세포를 사멸시킴으로써 작용한다. 넓은 의미에서, 대부분의 화학요법 약물은 유사분열(즉, 세포 분열)을 손상시킴으로써 작용하며, 빠르게 분열하는 세포를 효과적으로 표적화한다. 이들 약물이 세포를 손상시키기 때문에, 이들을 세포독성제라 부른다. 일부 약물은 세포가 아폽토시스(소위 "프로그래밍된 세포 사멸")를 겪게 한다. 항종양 효과를 최적화하고, 부작용을 최소화하고, 내성 발달을 예방하기 위하여 상이한 작용 방식을 갖는 2종 이상의 약물이 함께 사용되는 경우, 종종 조합 요법이 사용된다. 화학요법으로 수득되는 결과는 종양 유형에 따라 달라진다. 일부 종양은 매우 민감하며, 이런 경우 치료는 치유에 이를 가능성이 높다.
화학요법 약물은 일반적으로 알킬화제, 항대사제, 안트라사이클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 저해제 및 기타 항종양제로 분류할 수 있다. 약물은 세포 분열 또는 DNA 합성에 영향을 준다.
알킬화제, 예를 들면, 질소 머스터드 유래의 약물, 즉 비스(2-클로로에틸)아민 유도체는 광범위한 종양성 질환의 치료에 화학요법 약물로 사용된다. 알킬화제는 세포의 음전기 부위(electronegative site)에 알킬 그룹을 공유 결합시키는 능력을 나타낸다. 따라서, 이들 제제는 생물학적으로 중요한 분자, 예를 들면, RNA, DNA 및 단백질 중의 헤테로원자와 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시키는 작용을 한다. 알킬화제의 예로는 세포의 DNA를 화학적으로 변형시키는 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드, 테모졸로미드 및 멜팔란을 들 수 있다.
국제공개공보 제WO 01/96367호는 알킬화 디- 및 트리펩티드 및 하나 또는 두개의 추가 아미노산 또는 아미노산 유도체를 개시한다. 이들 유도체는 다양한 종양 유형에 대해 개선된 효능을 갖는 것으로 입증되었다.
동결건조(lyophilization) 또는 동결-건조(freeze-drying)는 안정성 보존 또는 증가 또는 분해 정지에 사용되는 샘플의 탈수 방법이다. 전형적으로 대략 1 내지 4%인 동결건조 생성물의 낮은 물 함량으로 인하여, 미생물 및 효소의 작용이 저해되며, 이에 따라 제품 수명(product life)이 연장된다. 동결건조에서, 동결건조시키고자 하는 샘플을 수용액에 용해시킨 다음 동결시키고 주변 압력을 감소시킨다. 이어서, 고체상으로부터 기체상으로 냉동된 물을 직접 승화시키기 위해, 임의로 열을 적용하여 샘플을 승화시킨다. 생성물 내의 최종 물 함량은 매우 낮아서, 전형적으로 대략 1% 내지 4%이다. 동결건조는 통상 약제학적 생성물의 저장 수명을 증가시키기 위하여 약제 분야에서 사용된다.
본 발명은, 멜팔란 플루펜아미드로서 또한 공지된 멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르를 포함하는 동결건조 제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드 또는 J1로서 또한 공지된 멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드에 관한 것이다.
멜팔란 플루펜아미드는 수용액에서 낮은 용해도 문제를 갖고 있다. 따라서, 이러한 화합물을 용해시키기 위해 DMA(디메틸아세트아미드)와 같은 유기 용매를 사용할 필요가 있다. 그러나, 유기 용매는 종종 독성이 있으며, 또한 암 환자와 같은 대상체에게 화합물을 투여하기 위해 사용되는 의료 장치의 파괴를 유발할 수 있다. 결과적으로, 유기 용매 중에 화합물의 용해 및 제공에 관한 문제를 극복하기 위해서, 생리학적으로 허용되는 용액 중에 충분한 용해도 및 최적 용해 속도를 갖는 멜팔란 플루펜아미드의 대안적인 약제학적 제제가 요구된다.
본 발명의 한 가지 양태는 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 부형제로서 슈크로즈를 포함하는 동결건조 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 수용액에 가용성인 동결건조 약제학적 제제이다.
본 발명의 양태는 본원에 정의된 바와 같은 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 제1 용기 및 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 제2 용기를 포함하는 부품의 키트이다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약품으로 사용하기 위한 본원에 기재된 동결건조 약제학적 제제이다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약품으로 사용하기 위한 본원에 기재된 부품의 키트이다.
본 발명의 양태는 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 고형암 또는 혈액암과 같은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 동결건조 약제학적 제제이다.
본 발명의 다른 양태는 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 고형암 또는 혈액암과 같은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 부품의 키트이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기재된 동결건조 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 투여함으로써 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 고형암 또는 혈액암과 같은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 나타낸다. 비록 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 재료들이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료들은 후술되어 있다. 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌들은 그 전체 내용이 참조로서 포함된다. 상충되는 경우, 정의들을 포함한 본 명세서가 대체할 것이다. 또한, 재료들, 방법들 및 실시예들은 설명을 위한 것일 뿐 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수용액에서의 용해도가 낮을 수 있으며, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시키기 위해서는 유기 용매, 예를 들면, DMA(디메틸아세트아미드)를 사용할 필요가 있을 수 있다. 따라서, 멜팔란 플루펜아미드를 환자에게 투여하고자 하는 경우, 먼저 물질을 DMA와 같은 유기 용매에 용해시켜야 하고, 이어서 환자에게 투여하기 전에 주입 용액에 희석시켜야 한다. 이러한 방법에 의해 환자는 유기 용매에 노출되며, 이러한 노출은 환자에게 위험할 수 있다. 또한, 유기 용매는 멜팔란 플루펜아미드를 대상체, 예를 들면, 암 환자에게 투여하는데 사용되는 의료 장치를 파괴할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 슈크로즈의 존재하에 동결건조되면 생성된 동결건조 약제학적 제제는 생리학적으로 허용되는 용액 중에서 높은 용해도를 갖고, 추가로 용해 속도가 높으며, 이는 환자에게 투여 전에 및 투여 중에 용해 동안 멜팔란 플루펜아미드의 분해를 방지하는데 유리할 수 있음을 발견하였다.
기존 제제에서, 멜팔란 플루펜아미드는 결정형의 백색 분말로서 합성을 통해 수득되었다. 이 결정형은 산성도가 높은 수용액 중에만 용해될 수 있으며, 이는 실제의 제조 목적상 불가능한 조건이다. 이와 같은 부형제의 존재는 용해도를 충분히 개선시키지 못하였다. 따라서, 기존에는 그 대신에 멜팔란 플루펜아미드를 글루코즈 용액 중의 DMA(디메틸아세트아미드)에 용해시켰다. 제제는 실현가능하였지만, 불안정하여 7% 분해/시간을 나타내었다. 또한, 이량체화가 발생하고 용액은 밝은 황색으로 변하였다. 그러나, 이 제제는 신뢰할 수 없고, 중합 속도는 허용되지 않는 방식으로 변화하였다.
따라서, 가용성이고 용해 속도가 충분하며 안정성이 증가된 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 제공하는 대안적인 방법을 찾아낼 필요가 있다. 추가로, 환자에게 제공되는 제품 내에 유기 용매(예를 들면, DMA)가 갖는 부정적인 문제를 피하기 위하여 제제는 수용성이어야 한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 슈크로즈를 포함하는 동결건조 약제학적 제제가 제공된다.
이러한 양태의 한 가지 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드는 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:2 내지 약 1:500이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:2, 약 1:10, 약 1:25, 약 1:50, 약 1:75, 약 1:100 또는 약 1:500으로부터 선택된다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:2 내지 약 1:75이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:2 내지 약 1:50이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:25 내지 약 1:75이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:50이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 25mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 1.25g의 슈크로즈를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 50mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)와 약 2.5g의 슈크로즈를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 15mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 0.75g의 슈크로즈를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 20mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 1.0g의 슈크로즈를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 40mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 2.0g의 슈크로즈를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 55mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 2.75g의 슈크로즈를 포함한다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 약 200mg 이상의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1), 예를 들면, 약 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg 또는 800mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함한다. 이러한 제제는, 예를 들면, 이식 전의 단일 고용량으로 특히 유용할 수 있다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 약제학적 제제는 유기 용매를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는다.
사용 전에, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 슈크로즈를 포함하는 동결건조 약제학적 제제는 생리학적으로 허용되는 용액에서 희석되어 유용한 조성물을 수득할 수 있다. 따라서, 이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 멜팔란 플루펜아미드의 약제학적 제제를 포함하는 조성물이 제공된다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 용액을 포함한다. 바람직하게는, 상기 생리학적으로 허용되는 용액은 글루코즈 용액이다. 전형적으로, 글루코즈의 양은 동결건조 제제의 약 4.5 내지 5.5중량%이다.
본 발명은 건조 형태에서 안정하고 유기 용매의 부재하에 수용액에 가용성인 동결건조 제제를 제공한다. 기존에도 멜팔란 플루펜아미드 단독의 동결건조 제제를 제조하는 것이 가능하였으나, 이 제제는 분해 시간과 비교하여 수용액 중에 너무 서서히 용해되었다. 동결건조 멜팔란 플루펜아미드 제제에 슈크로즈를 포함시키면(유기 용매 중의 초기 용액을 통해) 재구성 시간을 상당히 개선하지만, 재구성된 멜팔란 플루펜아미드의 안정성을 현저하게 변화시키지 못한다. 그 결과, 재구성된 멜팔란 플루펜아미드의 시간 윈도우(time window)가 확대되며, 이는 필요한 경우, 예를 들면, 주입 속도의 저하를 가능하게 함으로써 환자의 치료를 개선한다. "유기 용매 부재하"의 제제는 미량의, 전형적으로 0.5%(w/w) 미만의 유기 용매를 포함할 수 있었다.
본원에 기재된 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동결건조 약제학적 제제는, 밀도가 크고 약간 황색을 띠는 분말의 형태일 수 있는 동결건조되지 않은 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 대조적으로 백색의 거품상 분말이다.
전형적으로, 동결건조는 전처리, 냉동, 1차 건조 및 2차 건조의 4 단계를 포함한다. 전처리 단계에서, 예를 들면, 허용가능한 결과를 수득하기 위해 물질을 추가의 성분과 혼합하거나 목적하는 농도의 용액을 제조함으로써 동결건조시키고자 하는 물질을 동결건조시킬 준비를 한다. 냉동 단계는, 예를 들면, 기계적 냉각, 드라이아이스 및 메탄올, 또는 액체 질소에 의해 냉각된 욕 중의 냉동-건조 플라스크에서 실행될 수 있다. 더 큰 규모로 동결건조시키기 위해 동결-건조 기계를 이용할 수 있다. 통상, 냉동 온도는 -50℃ 내지 -80℃이다.
1차 건조 단계에서, 압력을 몇 밀리바의 범위로 낮추고, 물이 재료로부터 승화하도록 열을 공급할 수 있다. 필요한 열의 양은 승화하는 분자의 승화 잠열을 이용하여 계산할 수 있다. 이러한 지속 기간은 다를 수 있지만, 물질 구조를 보존하기 위하여 수일간 지속될 수 있다.
최종적인 2차 건조 단계의 목적은 임의의 냉동되지 않은 물 분자를 제거하기 위한 것이다. 이 단계에서는, 물 분자와 냉동된 물질 사이에 형성된 임의의 물리화학적 상호작용을 파괴하기 위해 온도가 0℃ 이상과 같이 높을 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 동결건조되는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동결건조 약제학적 제제"는 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 동결건조된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가 양태는 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이러한 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 부품의 키트, 이러한 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법, 이러한 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 맥락에서 "동결건조", "동결건조된" 등은 "냉동-건조", "냉동-건조된" 등과 호환가능하게 사용될 수 있다.
멜팔란 플루펜아미드는 또한 이의 원자들의 하나 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소, 예를 들어 중수소(2H)를 함유할 수 있다. 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중 수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사능 표지될 수 있다.
슈크로즈의 포함은, 자체로 안정하고 유기 용매의 부재하에 분해 속도와 비교하여 충분한 속도에서 수용성인 동결건조 제제를 제공하며, 이에 의해 치료법에 유용하고 독성이 적다.
본 발명의 모든 양태에 있어서 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 충분히 염기성인 본원에 기재된 화합물의 산부가염, 예를 들면, 무기 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔 설폰산, 2-메시틸렌 설폰산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 푸마르산, 락트산, 석신산, 말산, 말론산, 말레산, 1,2-에탄디설폰산, 아디프산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에탄설폰산 또는 니코틴산과의 산부가염일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "멜팔란 플루펜아미드"가 사용되는 경우, 명시적으로 언급되지 않은 경우에도, 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)도 포함시키고자 한다.
앞에서 언급한 바와 같이, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 슈크로즈의 존재하에 동결건되는 경우, 동결건조된 약제학적 제제의 안정성에서 예상치 않은 높은 증가가 수득될 수 있고, 이는 생리학적으로 허용되는 용액 등의 수용액에서 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드의 직접 용해를 가능하게 한다. 이는, 수용액에서 직접 용해할 수 없고 먼저 수용액에서 희석 전에 유기 용매에 희석시켜야 하는 비-동결건조된 멜팔란 플루펜아미드와 대조적이다. 따라서, 본원에는, 멜팔란 플루펜아미드가 슈크로즈의 존재하에 동결건조되어 있는, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 동결건조된 약제학적 제제가 제공된다.
약물을 환자에게 투여하기 위해 사용되는 생리학적으로 허용되는 수용액에서 동결건조되지 않은 멜팔란 플루펜아미드의 낮은 용해도로 인하여, 동결건조되지 않은 멜팔란 플루펜아미드를 유기 용매, 예를 들면, DMA에 먼저 용해시킬 필요가 있다. 따라서, 멜팔란 플루펜아미드는 종종 DMA에 용해된 상태로 보관된다. 기존에는 멜팔란 플루펜아미드를 수용액에 직접 용해시키는 것이 가능하지 않았고, 유기 용매가 사용되어야만 하였다. 일단 유기 용매에 용해되면, 멜팔란 플루펜아미드 및 유기 용매의 상기 용액은 대상체에게 투여되기 위하여 생리학적으로 허용되는 용액에 용해될 수 있다.
멜팔란 플루펜아미드는 독성이 크기 때문에, 이러한 약물에 의료인의 노출을 최소화하기 위하여, 유기 용매에 용해된 후에 약물을 투여용 용액으로 이동시키기 위한 특별한 장치가 사용된다. 이들 이동 장치는 종종 폴리카보네이트를 포함하는 플라스틱 튜브이다. 그러나, 이러한 튜브는 DMA와 같은 유기 용매에 민감하고 이에 의해 파손될 수 있다. 따라서, 투여될 약물이 이러한 유기 용매에 용해되어 있는 경우에는, 이동 장치를 사용하는 것이 가능하지 않을 수 있고, 그 대신에 용해된 약물은 환자에게 투여되는 시점 직전에 투여에 사용되는 생리학적으로 허용되는 용액에 직접 첨가되어야만 한다. 이는 의료계 종사자에게 위험할 수 있고, 그 종사자는 독성 약물에 노출된 위험한 상태에 있을 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조는 생리학적으로 허용되는 용액에서 이의 용해도를 증가시킨다. 이러한 증가는 멜팔란 플루펜아미드가 슈크로즈의 존재하에 동결건조되는 경우 훨씬 더 확연할 수 있다. 본원에서 기재한 바와 같이, 멜팔란 플루펜아미드가 슈크로즈의 존재하에 동결건조되는 경우, 멜팔란 플루펜아미드의 용해도는 동결건조되지 않은 멜팔란 플루펜아미드와 비교하여 증가될 수 있다. 우선 멜팔란 플루펜아미드를 용해시키기 위해 DMA와 같은 유기 용매를 사용하는 것을 피할 수 있다.
슈크로즈의 존재하에 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드는 생리학적으로 허용되는 용액, 예를 들면, 약 4.5 내지 5.5중량%, 예를 들면, 약 5%의 글루코즈 용액 또는 수성 NaCl 용액(예: 약 0.9중량% NaCl)에 직접 용해시킬 수 있다. 이에 의해, 폴리카보네이트를 포함하며 멜팔란 플루펜아미드의 투여에 사용되는 장치를 사용하여, 약물에 의료인이 노출되는 위험을 최소화할 수 있다. 또한, 이런 방식으로 독성 DMA를 환자에게 투여하는 것을 피할 수 있다. 이는 환자에게 투여하기에 적합한 농도로 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 용액을 직접 제조할 수 있게 한다. 대안적으로, 생리학적으로 허용되는 용액 중에 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 농축된 용액을 먼저 제조한 다음, 통상 사용되는 이동 장치를 사용하여 주입용 백으로 이동시킬 수 있다.
또한, 멜팔란 플루펜아미드가 DMA에 용해되는 경우, 멜팔란 플루펜아미드와 DMA 사이의 어덕트(adduct)가 형성될 수 있다. 본 발명에 따라 제공된 동결건조 약제학적 제제를 사용함으로써 멜팔란 플루펜아미드를 DMA에 먼저 용해시키는 것을 피하면서 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드를 직접 생리학적으로 허용되는 용액에 용해시킬 수 있다. 이에 따라, DMA-멜팔란 플루펜아미드 어덕트의 형성을 피할 수 있고, 어덕트도 DMA도 환자에게 투여될 필요가 없다.
또한, 임의로 본원에 개시된 바와 같은 동결건조 제제를 제조하는 방법에 의해 수득할 수 있는, 본원에 정의된 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 약제학적 조성물은 생리학적으로 허용되는 용액, 예를 들면, NaCl 수용액(예: 약 0.9중량%) 또는 글루코스 용액(예: 약 4.5 내지 5.5중량%, 예를 들면, 약 5중량%의 글루코스)을 추가로 포함할 수 있다. 이 약제학적 조성물은 대상체에게 투여되기 전에 희석되도록 농축된 용액이거나, 환자에게 직접 투여될 수 있는 용액일 수 있다.
본원에 기재된 슈크로즈의 존재하에 동결건조 후에 멜팔란 플루펜아미드의 증가된 용해도로 인하여, 용해된 멜팔란 플루펜아미드 용액, 예를 들면, DMA, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세트산, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 3급-부탄올, 2급-부탄올, 메탄올, 에탄올 및 아세트산과 같은 유기 용매를 실질적으로 함유하지 않는, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
본 명세서에서 "실질적으로 함유하지 않는"은 약제학적 조성물이 미량의 유기 용매, 예를 들면, 총 약 1중량% 미만의 유기 용매, 바람직하게는 총 약 0.5중량% 미만의 유기 용매, 보다 바람직하게는 총 약 0.1중량% 미만의 유기 용매 만을 포함함을 의미한다. 한 양태에서, 동결건조 제제 또는 약제학적 조성물은 임의의 측정가능한 양의 유기 용매를 함유하지 않는다. 이러한 제제는 독성이 적으므로 환자에 의해 더 잘 용인되어 구토, 오심 또는 주입시의 기타 일반적인 증상과 같은 부작용이 줄어들 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 유기 용매를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는, 본원에 기재된 동결건조 약제학적 제제가 제공된다.
약제학적 조성물은, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적 염을 포함하는, 본원에 개시된 동결건조 약제학적 제제, 및 생리학적으로 허용되는 용액, 예를 들면, 글루코스 용액으로 구성될 수 있다.
본원에 정의된 용어 "생리학적으로 허용되는 용액"은 수용액, 예를 들면, NaCl 용액(예: 약 0.9중량% NaCl) 또는 글루코즈 용액, 예를 들면, 약 4.5 내지 5.5중량% 글루코스, 예를 들면, 약 5중량%의 글루코스 용액, 또는 다른 생리학적으로 허용되는 용액이다. 임의의 이러한 용액은 임의로 완충될 수 있다.
대상체에게 직접 투여하기 위한 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드 및 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 약제학적 조성물은 일반적으로 약 1mg/ml 이하, 예를 들면, 약 0.2mg/ml의 농도로 멜팔란 플루펜아미드를 포함한다. 그러나, 약제학적 조성물은 환자에게 투여되기 전에 생리학적으로 허용되는 용액에 희석하기 위해 약 4mg/ml 이하의 농도로 멜팔란 플루펜아미드를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는,
a. 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유기 용매에 용해시켜 멜팔란 플루펜아미드 용액을 수득하는 단계;
b. 멜팔란 플루펜아미드 용액을 슈크로즈에 첨가하여 멜팔란 플루펜아미드/슈크로즈 수용액을 수득하는 단계; 및
c. 멜팔란 플루펜아미드/슈크로즈 수용액을 동결건조로 처리하는 단계에 의해 동결건조 약제학적 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
이러한 양태의 한 가지 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:2, 약 1:10, 약 1:25, 약 1:50, 약 1:75, 약 1:100 또는 약 1:500이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:2 내지 약 1:50이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:50이다.
이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:25 내지 약 1:75인 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)는 약 1:50이다.
유기 용매는 에탄올, 에탄올 함유 산, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리돈, 이소프로판올, n-부탄올, 3급-부탄올, 메틸 3급-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 아세트산, 락트산, 프로피온산, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 3급-부탄올, 3급-부탄올과 물의 혼합물, 2급-부탄올, 메탄올, 및 에탄올과 물의 혼합물 중의 어느 하나로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 3급-부탄올 또는 3급-부탄올과 물의 혼합물, 보다 바람직하게는 약 1:1 용적 비의 3급-부탄올과 물의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는,
a) 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유기 용매에 용해시키는 단계;
b) 물을 단계 a)에서 수득된 용액에 첨가하여 상기 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용액을 약 0.2 내지 3.0mg/ml의 농도로 수득하는 단계;
c) 슈크로즈를 단계 b)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계 및
d) 단계 c)에서 수득된 용액을 동결건조로 처리하는 단계에 의한 본원에 기재된 동결건조 약제학적 제제의 제조 방법이다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 3급-부탄올이다.
본 발명의 또 다른 양태는
a) 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 3급-부탄올과 물의 1:1(v/v) 혼합물에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
b) 단계 a)의 용액을 동결건조된 슈크로즈에 첨가하여 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1), 3급-부탄올, 물 및 슈크로즈의 용액을 수득하는 단계 및
c) 단계 b)에서 수득된 용액을 동결건조로 처리하는 단계에 의한 본원에 기재된 동결건조 약제학적 제제의 제조 방법이다.
단계 a)에서 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시키는데 유용한 유기 용매의 예는 에탄올, 에탄올 함유 산, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리돈, 이소프로판올, n-부탄올, 3급-부탄올, 메틸 3급-부틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 아세트산, 락트산, 프로피온산, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 3급-부탄올, 3급-부탄올과 물의 혼합물, 2급-부탄올, 메탄올, 및 에탄올과 물의 혼합물로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 3급-부탄올 및 물에 용해시키는 경우, 3급-부탄올의 농도는 약 10 내지 100용적%, 예를 들면, 10 내지 90용적%, 30 내지 70용적% 또는 약 50용적%일 수 있다.
본 발명에 따르는 동결건조 약제학적 제제의 샘플을 용해 및/또는 희석시키는데 사용된 물은 멸균수 또는 정제수, 또는 주사용수(WFI)이다.
동결건조를 수행하는 방법에 대한 정보는, 예를 들면, 문헌[참조: Rey, L. and May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4]에서 발견할 수 있다. 냉동 단계에서, 샘플은, 예를 들면, 약 -70℃ 내지 -90℃, 예를 들면, 약 -70℃, -75℃, -78℃, -80℃, -82℃, -85℃, -88℃ 또는 -90℃의 온도에서, 예를 들면, 10분 내지 120분 동안 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉동시킨다.
대안적으로, 샘플은 약 -14℃ 내지 -25℃, 예를 들면, -14℃, -16℃, -18℃, -20℃, -22℃ 또는 -25℃의 온도에서, 예를 들면, 약 10분 내지 24시간 동안 냉동고에서 냉동시킬 수 있다. 샘플을 액체 질소에서 냉동시키는 것도 가능하다.
1차 건조 단계에서, 압력은 약 0.1 mbar 내지 50 mbar, 예를 들면, 1 mbar 내지 10 mbar로 저하될 수 있다. 온도는 전형적으로 0℃ 이하, 예를 들면, -50 내지 0℃, 또는 -20 내지 -1℃, 예를 들면, -50, -40, -30, -20, -10 또는 -5℃이다. 이 상태는, 예를 들면, 4 시간 내지 48 시간, 예를 들면, 12 시간 내지 24 시간 동안 지속될 수 있다.
최종 건조 단계에서, 대부분의 물이 증발되는 경우, 온도는 1차 건조 단계에서와 같거나, 0℃ 이상일 수 있다.
슈크로즈는 단계 a)에서 수득된 용액을 희석시키기 전 또는 후에, 및 동결건조를 수행하기 전에 첨가할 수 있다. 슈크로즈는 전형적으로 분말 형태이지만, 수용액으로 첨가할 수도 있다.
본 발명은 또한 상기 개시된 방법에 의해 수득할 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 동결건조 약제학적 제제에 관한 것이다.
또한, 본원에는,
(i) 본원에 기재된 바와 같은 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 제1 용기; 및
(ii) NaCl 용액(예: 약 0.9중량% NaCl) 또는 글루코즈 용액 등과 같은 생리학적으로 허용되는 용액, 예를 들면, 약 4.5 내지 5.5중량% 글루코즈 용액, 예를 들면, 약 5중량% 글루코즈 용액 또는 기타 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 제2 용기를 포함하는 부품 조합의 키트가 제공된다.
이러한 키트는 또한 환자에게 투여하기 위한, 2개 용기의 내용물을 서로 혼합하고/하거나 생성 혼합물을 장치로 이동시키기 위한 장치, 예를 들면, 글루코즈 용액을 포함하는 백을 포함할 수 있다.
이러한 키트는 본원에 기재된 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 동결건조 약제학적 제제를 포함하는 제1 용기와 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 제2 용기로 구성될 수 있다. 키트 내의 멜팔란 플루펜아미드는 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와의 혼합물일 수 있다. 한 가지 예는 5% 글루코즈와 함께, 예를 들면, 1% 알부민 또는 다른 단백질 또는 화합물이다. 생리학적으로 허용되는 용액의 양은 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 동결건조 약제학적 제제의 농축된 용액을 제조하기 위한 소량이거나, 환자에게 투여하기 위한 목적 농도를 갖는 용액을 제조하기 위한 다량일 수 있다. 대안적으로, 키트는 동결건조 약제학적 제제의 농축된 용액을 제조하기 위한 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 제1 용기 및 대상체에게 투여하기 위해 좀 더 희석된 용액을 제조하기 위한 다량의 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는 제2 용기, 예를 들면, 주입백을 둘 다 포함할 수 있다.
본원에 제공된 동결건조 약제학적 제제, 약제학적 조성물 또는 키트는 항종양제로서 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염만을 포함할 수 있다. 그러나, 멜팔란 플루펜아미드는 하나 이상의 항종양제, 예를 들면, 다른 항종양 물질, 예를 들면, 겜시타빈, 에토포시드, 독소루비신 또는 탁산 또는 다른 치료적으로 유효한 물질과 조합될 수도 있다. 다른 항종양제와 조합되는 경우, 이들은 동결건조 전에 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합된 다음 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 동결건조되거나, 동결건조 후에, 예를 들면, 키트 또는 약제학적 조성물에서 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합될 수 있다. 동결건조된 멜팔란 플루펜아미드는 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동결건조 후에, 비록 동결건조되지 않았다 하더라도, 건조 형태의 하나 이상의 항종양 물질과 혼합될 수도 있다.
본원에 제공된 멜팔란 플루펜아미드는 세포독성 활성을 갖고, 따라서 다른 문헌(참조: WO 01/96367)에 기재된 바와 같이 암의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 멜팔란 플루펜아미드가 종양 세포 생존을 저하시키는 것이 국제공개공보 제WO 01/96367호에서 상이한 혈액 및/또는 고형 종양, 예를 들면, 폐암, 골수종, 림프종, 백혈병, 유방암 및 난소 암종에 대해 입증되었다. 또한, 멜팔란 플루펜아미드는 국제공개공보 제WO 01/96367호에서 멜팔란 내성을 회피하는 것으로 입증되었다. 따라서, 멜팔란 플루펜아미드는 암의 예방 및/또는 치료, 종양 성장의 저하 및/또는 종양 세포의 사멸에 사용될 수 있다. 따라서, 멜팔란 플루펜아미드는 암 질환이 발병된 환자의 치유 및/또는 생존기간의 연장에 사용될 수 있다. 멜팔란 플루펜아미드는 또한 이식 전에 암 환자의 단일 고용량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약품으로 사용하기 위한 본원에 개시되고 청구된 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
이러한 양태의 한 가지 실시형태에서, 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물은 3주마다 전형적으로 3 내지 6 치료 사이클 동안 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 이식 전에 사용하기 위한 본원에 개시되고 청구된 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 용도에 있어서, 상기 제제는 약 200mg 이상의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1), 예를 들면, 약 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg 또는 800mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함한다. 이러한 제제는 이식 전에 단일 고용량으로서 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 본원에 개시되고 청구된 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 이식 전에 의약품을 제조하기 위한 본원에 개시되고 청구된 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 이러한 용도에 있어서, 상기 제제는 약 200mg 이상의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1), 예를 들면, 약 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg 또는 800mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함한다. 이러한 제제는 이식 전에 단일 고용량으로서 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해, 암의 치료에 유용한 또 다른 약물과 조합하여 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함하는 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방 방법이다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 본원에 제공된 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 대상체는 전형적으로 인간 또는 가축 동물이다.
이러한 양태의 한 가지 실시형태에서, 본원에 제공된 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 전형적으로 3 내지 6 치료 사이클 동안 치료학적 유효량으로 3주마다 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태는 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)을 포함하는 상기 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물을 암의 치료에 유용한 또 다른 약물과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 제공하는, 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방 방법이다. 대상체는 전형적으로 인간 또는 가축 동물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함하는 상기 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 제공하는, 암, 예를 들면, 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 및/또는 임의의 다른 고형암 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방 방법이다. 상기 대상체는 일반적으로 인간 또는 가축동물이다. 이러한 방법에 있어서, 상기 제제는 약 200mg 이상의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1), 예를 들면, 약 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg 또는 800mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함한다. 이러한 제제는 이식 전에 단일 고용량으로 특히 유용할 수 있다.
이를 필요로 하는 대상체에게 동결건조 약제학적 제제, 키트 또는 약제학적 조성물의 투여는 정맥내 주사로 실시할 수 있다. 또한, 동결건조 멜팔란 플루펜아미드, 또는 이러한 동결건조 멜팔란 플루펜아미드를 체강, 예를 들면, 방광내 또는 복강내 또는 흉강내 점적으로 포함하는 약제학적 조성물을 투여할 수 있다.
멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 내지 130mg, 예를 들면, 25 내지 75mg의 양, 예를 들면, 투여당 멜팔란 플루펜아미드의 15, 20, 25, 40, 50 또는 55mg의 총 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 본원에 제공된 약제학적 조성물 또는 키트는 이러한 양이 투여될 수 있도록 하는 양의 동결건조 멜팔란 플루펜아미드를 가질 수 있다.
멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 내지 130mg의 양, 예를 들면, 25 내지 75mg, 예를 들면, 투여당 멜팔란 플루펜아미드의 15, 20, 25, 40, 50 또는 55mg의 총 양으로 투여될 수 있다. 멜팔란 플루펜아미드를 포함하는 본원에 제공된 약제학적 조성물 또는 키트는 이러한 양이 전형적으로 3 내지 6 치료 사이클 동안 3주마다 투여될 수 있도록 하는 양의 동결건조 멜팔란 플루펜아미드를 가질 수 있다.
동결건조 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체 또는 치료되는 암에 따라, 예를 들면, 이식 전에, 매일, 2일마다 또는 3일마다, 매주, 2주마다, 3주 또는 4주마다 단일 고용량으로 투여될 수 있다. 단일 고용량은 약 200mg 이상의 멜팔란 플루펜아미드, 예를 들면, 약 300, 400, 500, 600, 700 또는 800mg의 멜팔란 플루펜아미드일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 본원에 기재된 임의의 암 형태에 대한 화학요법으로 처리되고 상기 암으로부터 발생하는 임의의 전이를 예방할 목적으로 지속적 요법으로 처리되는 환자에서의 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 양태는, 수성 용매에서 재구성되는 경우, 상기 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제의 재구성 시간을 감소시키기 위한, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동결건조 제제에서 부형제로서 슈크로즈의 용도를 제공한다.
상기 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)이다.
상기 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 멜팔란 플루펜아미드를 상기 부형제로 처리하기 전에 바람직하게는 3급-부탄올 또는 3급-부탄올과 물의 혼합물에 용해시킨다.
본 명세서에서 "동결건조", "냉동-건조", "동결건조된", "냉동-건조된" 등은 교환가능하게 사용될 수 있다.
예를 들면, CAS 등록 번호 57-50-1을 갖는 슈크로즈는 단수커(Dansukker)에 의해 시판되고 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 멜팔란 플루펜아미드, 바람직하게는 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)의 동결건조 약제학적 제제를 제조하는 방법에서 임의로 물과의 혼합물로 3급-부탄올의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 3급-부탄올은 약 1:1 용적 비로 물과의 혼합물이다.
멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 개시가 참조로서 도입되어 있는 국제공개공보 제WO 01/96367호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 국제공개공보 제WO 01/96367호의 실시예 1은 이의 개시가 본원에서 도입되는 이의 하이드로클로라이드 염 - 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드 J1(L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 화합물 J1) 뿐만 아니라 멜팔란 플루펜아미드(L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르)를 제조하는 합성 공정을 개시한다. 국제공개공보 제WO 01/96367호에서, 멜팔란 플루펜아미드는, 멜팔란보다 낮은 농도로 사용되는 경우에도, 종양에 대한 증가된 세포 사멸 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 또한, 멜팔란 내성은 회피할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 기재될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1. 동결건조 멜팔란 플루펜아미드의 용해 속도에 대한 슈크로즈의 효과
J1의 동결-건조 공정에 슈크로즈의 첨가에 의한 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)의 용해 속도를 시험했다. 슈크로즈는 FDA(미국 식품의약청)에 따라 일반적으로 안전한 것으로 승인(Generally Considered As Safe: GRAS)된 제형 제제이다.
단계 1 - J1의 준비 및 동결건조
J1(5mg)의 용액은 3급-부탄올:물 1:1(5ml)에서 제조하고, 0.2mg 슈크로즈를 함유하는 바이알에 100㎕의 용액을 첨가했다. 바이알을 알루미늄 호일로 덮고, 드라이 아이스-아세톤으로 동결시켰다. 바이알은 0.1mg J1 및 0.2mg 슈크로즈로 구성되었다. 이어서, 샘플을 갖는 바이알을 밤새 동결-건조시켰다. 동결-건조는 에이볼드 리오박(Leybold Lyovac) GT2 장치에서 수행했다.
단계 2 - 용해를 위한 글루코즈 용액
5% 글루코즈 용액(100ml)을 제조하고, 내부 마커 3-메톡시-벤조산(0.8mg/ml)을 이 용액에 첨가했다.
단계 3 - 용해 속도의 측정
단계 2로부터의 글루코즈 용액 0.5ml를 단계 1로부터의 J1 샘플을 갖는 동결-건조된 바이알에 첨가했다. 바이알을 실온에서 15초 동안 진탕시키고, 여과한 다음, HPLC를 사용한 J1 농도 측정을 위해 유리 바이알로 옮겼다. 용해된 J1의 양은 HPLC 및 검량선을 사용하여 측정했다.
결과
단계 3의 15초 동안 글루코즈 용액에 용해시킨 J1의 농도는 0.08mg/ml였고, 이는 15초 이내에 용해된 J1의 대략 40%를 나타낸다.
실시예 2. 수용액에서 멜팔란 플루펜아미드의 용해 속도에 대한 슈크로즈 양의 효과 시험
멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)의 동결-건조 공정에 대해 상이한 양의 슈크로즈의 첨가에 의한 용해 속도를 시험했다. 실험은 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행했지만, 슈크로즈의 양을 변화시켰다: J1(5mg)의 용액은 3급-부탄올:물 1:1(5ml)에서 제조했다. 100㎕의 용액은 각각 0.2mg, 5mg 및 50mg의 동결-건조 슈크로즈를 함유하는 바이알에 첨가했다. 바이알을 알루미늄 호일로 덮고, 드라이 아이스-아세톤으로 동결시켰다. 바이알은 0.1mg J1 및 0.2mg 슈크로즈(비율 1:2 w/w), 0.1mg J1 및 5mg 슈크로즈(비율 1:50 w/w) 및 0.1mg J1 및 50mg 슈크로즈(비율 1:500 w/w)로 구성되었다. 이어서, 샘플을 갖는 바이알을 밤새 동결-건조시켰다. 동결-건조는 레이볼드 리오박 GT2 장치로 수행했다. 수용액(100ml)을 제조하고, 내부 마커 3-메톡시-벤조산(0.08mg/ml)을 상기 용액에 첨가했다. 글루코즈 용액 0.5ml은 J1 샘플을 갖는 각각의 동결-건조된 바이알에 첨가했다. 바이알을 실온에서 15초 동안 진탕시키고, 여과한 다음, HPLC를 사용한 J1 농도 측정을 위한 유리 바이알로 옮겼다. 각각의 바이알 중의 용해된 J1의 양은 HPLC 및 검량선을 사용하여 측정했다. 각각의 바이알에 대해 15초 동안 수용액에 용해시킨 J1의 농도는 표 1에 제시되어 있다.
J1/슈크로즈의 양 중량 비 J1:슈크로즈 (w/w) 15초 이내에 용해된 J1의 %
0.1mg / 0.2mg 1:2 46
0.1mg / 5mg 1:50 97
0.1mg / 50mg 1:500 20
표 1의 결과는, 상기 멜팔란 플루펜아미드 및 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:50인 경우에 용해 속도의 예상치 않은 증가가 발생했지만, 상기 멜팔란 플루펜아미드 및 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 1:2인 경우에 용해 속도의 실질적 증가가 발생했음을 나타낸다.
실시예 3. 글루코즈 용액에서 멜팔란 플루펜아미드의 용해 속도에 대한 슈크로즈 양의 효과 시험
J1의 1mg/mL 용액을 3급-부탄올/물 1:1에서 제조했다. 이 용액 100㎕를 슈크로즈(0.2mg, 1mg, 2.5mg, 5.0mg, 7.5mg, 10mg 및 50mg)를 함유하는 7개의 2mL 투명 유리 바이알에 첨가했다. 유리 바이알은 동결-건조 전에 J1과 슈크로즈 사이에 균질한 혼합물이 형성되는 것을 모니터링할 수 있도록 사용했다. 바이알은 경우에 따라 진탕시켰다. 바이알 1 내지 3은 1 내지 2분 후에 투명한 용액(시각 검사)을 나타냈지만, 대량의 슈크로즈를 함유하는 바이알 4 내지 7은 당의 모든 덩어리가 용해되기 전에 최대 20분이 필요했다. 바이알 6 및 7의 경우, 2개의 상 시스템이 관찰되었고(t-부탄올/물), 균질한 용액이 수득되지 않았다. 7개 바이알을 냉각시키고, 36시간 동안 동결-건조시켰다.
0.08mg/mL의 3-메톡시-벤조산(0.5mL)을 함유하는 5% 글루코즈 용액을, J1:슈크로즈 동결건조 혼합물을 함유하는 각각의 폴리프로필렌 바이알에 한번에 첨가했다. 바이알을 15초 동안 실온에서 진탕시키고, 용액을 바이알에 공급된 필터 장치를 통해 여과하고, HPLC를 사용한 J1 농도의 분석을 위해 유리 바이알로 옮겼다. J1 피크에 대한 HPLC 적분 값을 검량선과 비교하여, 농도(mg/mL)를 계산할 수 있다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
5% 글루코즈-용액에서 15초 후에 J1의 용해
샘플 면적
(254 nM) 		면적 적분 표준
(305 nM) 		용해도(mg/mL)
(15초) 		J1:슈크로즈 (w/w) 용해된 J1 %
1 1120 242 0.16 1:2 79
2 998 249 0.14 1:10 71
3 1263 260 0.18 1:25 90
4 1195 254 0.17 1:50 85
5 1173 255 0.17 1:75 83
6 513 250 0.07 1:100 36
7 1204 264 0.17 1:500 85
표 2는 15초 후에 J1의 용해 속도가, 단지 36%가 용해된 샘플 6을 제외하고는, 슈크로즈의 모든 비율에 대해 고속인 것을 나타낸다. 상기 언급된 바와 같이, 샘플 6 및 7은 동결-건조 전에 불균일했고, 이는 타당한 설명일 수 있다.
실시예 4. 바이알 이동과 함께 글루코즈 용액에서 멜팔란 플루펜아미드의 용해 속도에 대한 슈크로즈 양의 효과 시험
실시예 3을 반복했지만, 차이점은 여과 후에 혼합물을 폴리프로필렌 필터 바이알로부터 유리 바이알로 옮겨 추가의 용해를 방지했다. 결과는 표 3에 제시되어 있다.
5% 글루코즈-용액에서 15초 후에 J1의 용해
샘플 면적
(254 nM) 		면적 내부 표준
(305 nM) 		용해도(mg/mL)
(15초) 		J1:슈크로즈
(w/w) 		용해된 J1 %
1 906 227 0.13 1:2 64
2 959 238 0.14 1:10 68
3 898 229 0.13 1:25 63
4 924 235 0.13 1:50 65
5 570 217 0.08 1:75 40
6 918 236 0.13 1:100 65
7 811 242 0.11 1:500 57
J1의 용해도는 실시예 3에 기재된 것보다 다소 낮았다. 따라서, 이들 연구를 수행할 때의 유리 바이알로의 이동은 추가의 용해를 방지하는데 중요할 수 있다. 내부 표준이 이들 실험에서 10% 이하인 것에 유의해야 한다. 이는 필터 바이알 대 유리 바이알의 압력 차이에 의해 설명될 수 있고, HPLC 상에서 주사 용적의 차이를 야기한다.
실시예 5. 수용액에서 멜팔란 플루펜아미드의 용해 속도에 대한 슈크로즈 양의 효과 시험
추가의 실험은 15초 후에 J1의 용해에 대한 글루코즈의 효과를 조사하기 위해 수행했다. 동결 건조는 상기와 같이 수행했지만, 5% 글루코즈 용액 대신에, 0.08mg/mL의 3-메톡시벤조산(0.5mL)을 함유하는 수용액을 각각의 유리 바이알에 한번에 첨가했다. 바이알을 15초 동안 실온에서 진탕시키고, 폴리프로필렌 바이알로 옮기고, 여과하고, 유리 바이알로 옮겨 추가의 용해를 방지했다. J1 농도는 HPLC로 측정했다. 실험은 중복 수행했다(a 및 b). 결과는 표 4에 제시되어 있다.
수용액에서 15초 후에 J1의 용해
샘플 면적
(254 nM) 		면적 내부 표준
(305 nM) 		용해도(mg/mL)
(15초) 		J1:슈크로즈
(w/w) 		용해된 J1 %
1a 1032 205 0.15 J1:Suc 1:2 73
1b 968 209 0.14 68
2a 945 206 0.13 J1:Suc 1:10 67
2b 850 202 0.12 60
3a 876 197 0.12 J1:Suc 1:25 62
3b 879 203 0.12 62
4a 971 209 0.14 J1:Suc 1:50 69
4b 889 204 0.13 63
5a 464 203 0.06 J1:Suc 1:75 32
5b 571 204 0.08 40
6a 473 207 0.07 J1:Suc 1:100 33
6b 907 216 0.13 64
7a 782 214 0.11 J1:Suc 1:500 55
7b 773 221 0.11 54
표 4 대 표 3은 15초 후에 용해된 J1의 양이 5% 글루코즈 용액 대신에 물을 사용한 경우와 다소 동일한 것을 나타낸다. 보다 중요한 파라미터는 동결-건조 바이알 중의 슈크로즈의 양인 것으로 생각된다. J1:슈크로즈 비 = 1:50을 사용한 결과는 보다 높은 J1:슈크로즈 비를 사용한 결과보다 더욱 일정한 것으로 생각된다.
실시예 6. J1:3급-부탄올 용액의 안정성 시험
J1 및 3급-부탄올:물(1:1)(v/v)을 함유하는 용액의 안정성을 시험했다. 1mg/ml의 농도로 3급-부탄올:물(1:1)(v/v)을 포함하는 용액을 실온에서 5일 동안 정치시켰다. J1의 양은 HPLC로 측정하고, 시그날은 97.2%에서 85.5%로 감소, 즉 11.7% 감소되었다. J1을 산성 에탄올-물 용액에 용해시킨 유사한 실험은 보다 신속하게 나타난 분해를 제공했다.
실시예 7. 본 발명의 제제의 용량 섭생
멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 슈크로즈를 포함하는 본 발명의 동결건조 약제학적 제제를 임상적으로 시험했다. 양호한 성능 상태의 고도 악성종양을 갖고 보존된 주요 기관 기능을 가지며 표준 항암 요법으로 수정가능하지는 않지만 의학적 치료를 필요로 하는 환자가 연구에 등록된다. 초기에, 치료 이익을 위한 이들의 기회를 감소시키는 생물학적 활성 수준 미만으로 치료된 환자의 수를 최소화하기 위해 가속 용량 적정 디자인을 선택한다. 1명의 환자는 용량 제한 독성이 관찰될 때까지 각각의 용량 수준으로 치료될 것이다. 이어서, 연구는 최대 허용 용량에 도달할 때까지 용량 수준당 3 내지 6명 환자의 코호트로 보존 디자인으로 대체한다.
연구를 위한 개시 용량은 등몰량 측면에서 14mg 또는 8mg/m2의 멜팔란 용량을 나타내는 고정 용량 25mg J1(대략 14mg/m2)일 것이다. 상기 용량은 소정 용량 스케쥴에 따라 관찰된 독성에 따라 증가/감소시킬 것이다. 용량 증가 섭생은 뜻밖의 독성으로부터 남성/여성을 보호하는 것을 당연히 고려하면서 개개 환자에게 치료적 이익을 가능한 신속하게 제공하도록 하는 필요에 기초한다. J1 용액은 내성 및 종양 반응에 따라 3 내지 6 치료 사이클 동안 3주마다 정맥내 주입으로 투여된다.
모든 환자는 치료 사이 21일 및 등급 1 이하로 복귀하는 임상적 관련 유해 사상을 기다리는 최대 3주까지 연기될 가능성과 함께 1일 치료 사이클 각각에 30분 정맥내 주입으로 J1 용액을 제공받는다. 환자는 적어도 3 치료 사이클을 받도록 계획된다. 환자는 8일, 10 내지 12일, 15일 및 21일 각각의 사이클에 안전성 검사를 위해 진료소로 복귀한다. 사상의 스케쥴은 관찰된 독성 및 종양 반응에 따라 최대 6 치료 사이클까지 각각의 치료 사이클을 반복한다.
치료 투여
이 연구에서 모든 환자는 처리 투여 사이에 21일과 함께 적어도 3회 치료 사이클을 제공받도록 계획된다. 사이클 3의 말기에 안정한 질환 또는 객관적 종양 관해 및 허용 독성을 갖는 환자의 경우, 치료는 연구자의 재량으로 연구 내의 또 다른 3 사이클 동안 연장될 수 있다. 이어서, 환자는 제외한다. 연구 치료는 표준 임상 루틴에 따라 이식/삽입되는 중심 정맥 카테터를 통해 투여된다. J1 농축물은 250ml 5% 글루코즈에 약국에 의해 희석된다. 주입 튜브 세트는 5% 글루코즈로 예비-충전되어야 한다. 제조로부터 주입 말기까지의 시간은 60분을 초과하지 않아야 하고, 즉 주입은 가능한 빨리 개시하여야 하지만, 제조로부터 30분 이내에 30분 중심 정맥내 주입으로 투여되어야 한다. J1 용액 투여 전에 항-구토 약물(예: Navoban: 5mg 정맥내 및 Betapred; 4mg 정맥내)을 사용한 예방적 치료가 권장된다. 지연된 구토에 대한 후속 항-구토 약물은 연구자의 판단으로 투여된다. 환자는 연구 약물 투여의 정지 후에 적어도 2시간 동안 진료소에 체류한다. 전형적으로, 상 IIa에 대한 개시 용량은 50mg이다.
종양 반응
종양 반응은 기준선 및/또는 3주 또는 9주/제3 처리 사이클마다 평가된다.
기준선에서, 종양 병변은 다음과 같이 분류된다:
측정가능: 적어도 하나의 치수(기록되는 최장 직경)에서 통상의 기술을 사용하여 ≥20mm 또는 스피랄 CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 ≥10mm로서 정확하게 측정될 수 있는 병변.
측정불가능: 작은 병변(통상의 기술을 사용하여 최장 직경 <20mm 또는 스피랄 CT 스캔 또는 MRI를 사용한 최장 직경 <10mm) 및 진정의 측정불가능한 병변(즉, 골 병변, 연수막 질환, 복수, 심막/심막 삼출, 염증성 유방 질환, 림프관염 피부/폐문, 확인되지 않고 화상화 기술에 의해 수반되는 복부 매쓰, 및 낭포성 병변)을 포함하는 모든 기타 병변.
기관당 최대 5개의 병변 및 전체 대표적인 관련 기관에서 10개 병변의 측정가능한 병변은 표적 병변으로 동정되어야 하고, 기준선에서 기록되고 측정될 것이다. 표적 병변은 정확한 반복 측정을 위한 이들의 크기(최장 직경을 갖는 것들) 및 이들의 적합성에 기초하여 선택되어야 한다. 모든 표적 병변을 위한 최장 직경의 합계는 기준선 합계 최장 직경으로 계산 및 보고될 것이다. 기준선 합계 최장 직경은 객관적 종양 반응을 특성화하기 위한 기준으로서 사용될 것이다.
모든 기타 병변(또는 질환 부위)는 비-표적 병변으로 동정되어야 하고, 또한 기준선에서 기록되어야 한다. 이들 병변의 측정은 요구되지 않지만, 각각의 존재 또는 부재는 하기 전체에 걸쳐 유의해야 한다.
표적 병변의 평가를 위한 반응 기준
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소실
부분 반응(PR): 기준으로서 기준선 합계 최장 직경을 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합계에서 적어도 30% 감소.
안정한 질환(SD): 치료가 개시된 이래로 기준으로서 최소 합계 최장 직경을 취하여 부분 반응을 정성화하기에 충분한 수축이 없고, 진행성 질환을 정성화하기에 충분한 증가가 없음.
진행성 질환(PD): 치료가 개시된 이래로 기준으로서 보고된 최소 합계 최장 직경 또는 하나 이상의 병변의 출현을 취하여 표적 병변에서 최장 직경의 합계에서 적어도 20% 증가.
비-표적 병변의 평가를 위한 반응 조건
완전 반응(CR): 모든 비-표적 병변의 소실 및 종양 마커 수준의 정상화
안정한 질환(SD): 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속성 및/또는 정상 한계 이상의 종양 마커 수준의 유지.
진행성 질환(PD): 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존의 비-표적 병변의 명확한 진행
다른 실험
본 발명이 이의 상세한 설명과 연계하여 기재되었지만, 상기 상세한 설명은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형도 하기 특허청구범위 내에 있다.

Claims (51)

  1. 멜팔란 플루펜아미드(melphalan flufenamide) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 슈크로즈를 포함하는 동결건조 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드가 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)인, 동결건조 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:2 내지 약 1:500인, 동결건조 약제학적 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:2, 약 1:10, 약 1:25, 약 1:50, 약 1:75, 약 1:100 또는 약 1:500인, 동결건조 약제학적 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:500인, 동결건조 약제학적 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:2 내지 약 1:75인, 동결건조 약제학적 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:2 내지 약 1:50인, 동결건조 약제학적 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:25 내지 약 1:75인, 동결건조 약제학적 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:50인, 동결건조 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 25mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 1.25g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 50mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 2.5g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 15mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 0.75g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 15mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 0.75g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  14. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 20mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 1.0g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 40mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 2.0g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  16. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 55mg의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1) 및 약 2.75g의 슈크로즈를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  17. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 200mg 이상의 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)를 포함하는, 동결건조 약제학적 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는, 동결건조 약제학적 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 약제학적 제제를 포함하는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는, 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 용액이 글루코즈 용액인, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 글루코즈의 양이 동결건조 제제의 약 4.5 내지 5.5중량%인, 조성물.
  23. (i) 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 동결건조 약제학적 제제; 및
    (ii) 생리학적으로 허용되는 용액을 포함하는, 부품 조합의 키트.
  24. 제23항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 용액이 글루코즈 용액인, 부품 조합의 키트.
  25. 제24항에 있어서, 글루코즈의 양이 약 4.5 내지 5.5중량%인, 부품 조합의 키트.
  26. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 동결건조 약제학적 제제.
  27. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 동결건조 약제학적 제제.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암이 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 또는 혈액암 중의 어느 하나인, 동결건조 약제학적 제제.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 동결건조 약제학적 제제가 3주마다 제공되는, 동결건조 약제학적 제제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 동결건조 약제학적 제제가 3 내지 6 처리 사이클로 3주마다 제공되는, 동결건조 약제학적 제제.
  31. 제27항에 있어서, 이식 전에 사용하기 위한 동결건조 약제학적 제제.
  32. 제23항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 부품 조합의 키트.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암이 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 또는 혈액암 중의 어느 하나인, 부품 조합의 키트.
  34. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 동결건조 약제학적 제제를 이러한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 암을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암이 난소암, 폐암, 방광암, 중피종, 다발성 골수종, 유방암 또는 혈액암 중의 어느 하나인, 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 동결건조 약제학적 제제가 3주마다 투여되는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 동결건조 약제학적 제제가 3 내지 6 처리 사이클 동안 3주마다 투여되는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 동결건조 약제학적 제제를 이러한 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 암을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서,
    상기 동결건조 약제학적 제제가 이를 필요로 하는 대상체에게 이식 전에 치료학적 유효량으로 제공되는, 방법.
  39. a. 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유기 용매에 용해시켜 멜팔란 플루펜아미드 용액을 수득하는 단계;
    b. 멜팔란 플루펜아미드 용액을 슈크로즈에 첨가하여 멜팔란 플루펜아미드/슈크로즈 수용액을 수득하는 단계; 및
    c. 멜팔란 플루펜아미드/슈크로즈 수용액을 동결건조시키는 단계에 의해 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 동결건조 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:2, 약 1:10, 약 1:25, 약 1:50, 약 1:75, 약 1:100 또는 약 1:500인, 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:2 내지 약 1:50인, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:25 내지 약 1:75인, 방법.
  43. 제39항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드와 슈크로즈의 중량 비(w/w)가 약 1:50인, 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 3급-부탄올 또는 3급-부탄올과 물의 혼합물인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 유기 용매가 약 1:1 용적 비의 3급-부탄올과 물의 혼합물인, 방법.
  46. 제39항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드가 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)인, 방법.
  47. 수성 용매에서 재구성하는 경우, 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제의 재구성 시간을 감소시키기 위한, 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동결건조 제제에서 부형제로서 슈크로즈의 용도.
  48. 제47항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 멜팔란 플루펜아미드 하이드로클로라이드(J1)인, 용도.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 멜팔란 플루펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 멜팔란 플루펜아미드를 상기 부형제에 적용하기 전에 3급-부탄올 또는 3급-부탄올과 물의 혼합물에 용해되는, 용도.
  50. 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 약제학적 제제를 제조하는 방법에서, 임의로 물과의 혼합물에서 3급-부탄올의 용도.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 3급-부탄올이 약 1:1 용적 비로 물과의 혼합물에 존재하는, 용도.
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