CN101642453B - 一种含有埃坡霉素b的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成,所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。使用上述组成的药物制剂,既确保了药物临床应用的安全性,又很好解决了药物的溶解性,使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象,以致影响药物吸收。

Description

一种含有埃坡霉素B的药物制剂
技术领域
本发明涉及一种埃坡霉素B制剂及其制备方法,更具体地涉及作用于微管的埃坡霉素B制剂及其制备方法。
背景技术
埃坡霉素B是一种作用于微管的抗肿瘤药物,具有很强的抗肿瘤活性,能在较低浓度杀死癌细胞。其作用机制与紫杉醇相似:可促进GTP依赖性微管蛋白聚合形成微管,且对微管具有稳定作用。通过稳定微管组装过程抑制微管解聚,抑制有丝分裂,从而抑制肿瘤细胞的生长,甚至诱导肿瘤细胞的死亡。
中国专利99803672.2涉及一种包含埃坡霉素A或B的药物制剂,该药剂中所用的溶剂为聚乙二醇或者聚乙二醇与水按70∶30体积比组成的混合物。申请人在研究中发现这种制剂存在一些缺陷。由于采用纯聚乙二醇作为溶剂,在给药状态下,聚乙二醇的含量过高,存在用药安全性的问题。例如,在一种以PEG300为溶剂,体积为2ml,药物量为5mg的包装剂型中,临床使用时以生理盐水稀释至1mg/ml,静脉注射给药,在该给药浓度下,PEG300的浓度达40%,超过了30%的安全线,具有一定的安全性问题。
发明内容
为克服现有技术中所存在的安全性问题,本发明提供了一种确保安全性的含埃坡霉素B的药物制剂。
根据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成,所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。
在一种具体实施方式中,所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。
在一种具体实施方式中,所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3∶1。
使用上述组成的药物制剂,既确保了药物临床应用的安全性,又很好解决了药物的溶解性,使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象,以致影响药物吸收。
具体实施方式
组合物的组成
在本发明药物组合物中,用于混合溶剂的聚乙二醇的平均分子量在600道尔顿以下,通常在200-600道尔顿之间。如果超过600道尔顿,则活性成分在溶剂中的溶解性能和稳定性将变差。优选使用300-400道尔顿之间的聚乙二醇。
在本发明中,聚乙二醇与乙醇的比例在1-3∶1体积比的范围。如果聚乙二醇的比例过高,在临床使用时会将超量的聚乙二醇引入病人体内,存在安全隐患。如果乙醇含量过高,对于不耐受酒精的病人会出现用药限制,另外在以生理盐水稀释后会出现析晶现象。在本发明中,优选2-3∶1的体积比,其中最优选3∶1。
在本发明的药物组合物中,可以为每10mg埃坡霉素B使用3-5ml的上述混合溶剂。发明人发现,在此使用范围内,所得到的药物组合物既具有很好的溶解性,在加入生理盐水时也不会有析晶现象。
使用上述组成的药物制剂,既确保了药物临床应用的安全性,又很好解决了药物的溶解性,使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象,以致影响药物吸收。
另外,与单独使用聚乙二醇(例如PEG300)作为溶剂的方案相比,本发明的技术方案还具有溶解迅速的优势。发明人发现,单独使用聚乙二醇作溶剂,药物溶解速度较慢,需要经过静置过夜处理。而按照本发明的技术方案,加入无水乙醇后,药物溶解速度大大加快,可以在数分钟完全溶解。相比于聚乙二醇与水的混合溶剂,本发明的制剂具有更加稳定的储存性。发明人在研究中发现,在采用水体积不超过30%的聚乙二醇-水混合溶剂的情况下,当药物制剂被生理盐水稀释后,其存在不稳定的缺陷,在4℃的冰箱中储存时会出现晶体析出现象,而根据本发明的制剂则没有这种现象。
制备方法
在上述药物组合物的制备中,需要将溶剂成分进行灭菌处理,然后将埃坡霉素B溶解到溶剂中,最后进行灌装。可以将聚乙二醇与乙醇分别经过灭菌处理,也可以将二者混合后进行灭菌处理。
在一种优选方式中,采用终端滤膜除菌方式进行药物成分的灭菌,即,将完全溶解后的组合物产品通过0.20-0.25μm(例如0.22μm)的滤膜过滤入包装容器中,这种方式比热压灭菌具有优势,即避免对活性成分的破坏。
具体实施例
制备例
取PEG300或PEG400,加入针用活性炭,用量为0.1%,50℃~90℃保温2小时,以孔径为0.45μm的滤膜过滤,然后,以0.22μm滤膜过滤,热压灭菌,备用。取无水乙醇,加入针用活性炭,用量为0.1%,室温放置1小时,以孔径为0.45μm的滤膜过滤,然后,以0.22μm滤膜过滤,备用。
在无菌车间(满足100级,或制备分装粉针的车间)进行制备,取经除菌处理的无水乙醇300ml将药物溶解(5g),添加1500ml经灭菌处理的PEG300或400,补加经除菌处理的无水乙醇至2000ml,混合均匀,备用。在万级无菌局部百级条件下用孔径为0.22μm的微孔四氟乙烯膜过滤至可见异物合格,灌装于棕色西林瓶中,体积为2ml,压盖。
配方例
按照表1中示出的溶剂比例配制药物组合物,其中每个样品中皆含有10mg埃坡霉素B,它们被配成不同的体积,如表1中示出的2、3、4、5ml。用生理盐水稀释每个样品,使埃颇霉素B原料药的浓度为1mg/ml,室温放置6小时,目测结晶析出情况,结果见表1。
表1.埃颇霉素B原料药药液加入生理盐水后的析晶现象*
                      2ml               3ml             4ml       5ml
PEG300                结晶析出          结晶析出        无        无
PEG-无水乙醇(3∶1)    无                无              无        无
PEG-无水乙醇(2∶1)    无                无              无        无
PEG-无水乙醇(1∶1)    无                无              无        无
PEG-无水乙醇(1∶3)    结晶析出          结晶析出        无        无
无水乙醇              结晶析出          结晶析出        无        无
*所用的聚乙二醇为PEG300或PEG400
表1显示,当混合溶剂为PEG-无水乙醇(1-3∶1)时,药物制剂在用盐水稀释时具有很好的溶解性,而且该制剂对于人体是安全的。

Claims (5)

1.一种含有埃坡霉素B的药物制剂,其由埃坡霉素B和混合溶剂组成,所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。
3.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3∶1。
4.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,为每10mg埃坡霉素B使用3-5ml的所述混合溶剂。
5.用于制备权利要求1至4任一项所述药物制剂的方法,其特征在于,通过用0.20-0.25μm的滤膜将所述药物制剂滤入包装容器来实现灭菌。
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CN1292683A (zh) * 1998-02-05 2001-04-25 诺瓦提斯公司 含有有机化合物的组合物

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