CN101642453B - 一种含有埃坡霉素b的药物制剂 - Google Patents

Abstract

根据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。

Description

一种含有埃坡霉素B的药物制剂

技术领域

本发明涉及一种埃坡霉素B制剂及其制备方法，更具体地涉及作用于微管的埃坡霉素B制剂及其制备方法。

背景技术

埃坡霉素B是一种作用于微管的抗肿瘤药物，具有很强的抗肿瘤活性，能在较低浓度杀死癌细胞。其作用机制与紫杉醇相似：可促进GTP依赖性微管蛋白聚合形成微管，且对微管具有稳定作用。通过稳定微管组装过程抑制微管解聚，抑制有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长，甚至诱导肿瘤细胞的死亡。

中国专利99803672.2涉及一种包含埃坡霉素A或B的药物制剂，该药剂中所用的溶剂为聚乙二醇或者聚乙二醇与水按70∶30体积比组成的混合物。申请人在研究中发现这种制剂存在一些缺陷。由于采用纯聚乙二醇作为溶剂，在给药状态下，聚乙二醇的含量过高，存在用药安全性的问题。例如，在一种以PEG300为溶剂，体积为2ml，药物量为5mg的包装剂型中，临床使用时以生理盐水稀释至1mg/ml，静脉注射给药，在该给药浓度下，PEG300的浓度达40％，超过了30％的安全线，具有一定的安全性问题。

发明内容

为克服现有技术中所存在的安全性问题，本发明提供了一种确保安全性的含埃坡霉素B的药物制剂。

根据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。

在一种具体实施方式中，所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。

在一种具体实施方式中，所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3∶1。

使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。

具体实施方式

组合物的组成

在本发明药物组合物中，用于混合溶剂的聚乙二醇的平均分子量在600道尔顿以下，通常在200-600道尔顿之间。如果超过600道尔顿，则活性成分在溶剂中的溶解性能和稳定性将变差。优选使用300-400道尔顿之间的聚乙二醇。

在本发明中，聚乙二醇与乙醇的比例在1-3∶1体积比的范围。如果聚乙二醇的比例过高，在临床使用时会将超量的聚乙二醇引入病人体内，存在安全隐患。如果乙醇含量过高，对于不耐受酒精的病人会出现用药限制，另外在以生理盐水稀释后会出现析晶现象。在本发明中，优选2-3∶1的体积比，其中最优选3∶1。

在本发明的药物组合物中，可以为每10mg埃坡霉素B使用3-5ml的上述混合溶剂。发明人发现，在此使用范围内，所得到的药物组合物既具有很好的溶解性，在加入生理盐水时也不会有析晶现象。

使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。

另外，与单独使用聚乙二醇(例如PEG300)作为溶剂的方案相比，本发明的技术方案还具有溶解迅速的优势。发明人发现，单独使用聚乙二醇作溶剂，药物溶解速度较慢，需要经过静置过夜处理。而按照本发明的技术方案，加入无水乙醇后，药物溶解速度大大加快，可以在数分钟完全溶解。相比于聚乙二醇与水的混合溶剂，本发明的制剂具有更加稳定的储存性。发明人在研究中发现，在采用水体积不超过30％的聚乙二醇-水混合溶剂的情况下，当药物制剂被生理盐水稀释后，其存在不稳定的缺陷，在4℃的冰箱中储存时会出现晶体析出现象，而根据本发明的制剂则没有这种现象。

制备方法

在上述药物组合物的制备中，需要将溶剂成分进行灭菌处理，然后将埃坡霉素B溶解到溶剂中，最后进行灌装。可以将聚乙二醇与乙醇分别经过灭菌处理，也可以将二者混合后进行灭菌处理。

在一种优选方式中，采用终端滤膜除菌方式进行药物成分的灭菌，即，将完全溶解后的组合物产品通过0.20-0.25μm(例如0.22μm)的滤膜过滤入包装容器中，这种方式比热压灭菌具有优势，即避免对活性成分的破坏。

具体实施例

制备例

取PEG300或PEG400，加入针用活性炭，用量为0.1％，50℃～90℃保温2小时，以孔径为0.45μm的滤膜过滤，然后，以0.22μm滤膜过滤，热压灭菌，备用。取无水乙醇，加入针用活性炭，用量为0.1％，室温放置1小时，以孔径为0.45μm的滤膜过滤，然后，以0.22μm滤膜过滤，备用。

在无菌车间(满足100级，或制备分装粉针的车间)进行制备，取经除菌处理的无水乙醇300ml将药物溶解(5g)，添加1500ml经灭菌处理的PEG300或400，补加经除菌处理的无水乙醇至2000ml，混合均匀，备用。在万级无菌局部百级条件下用孔径为0.22μm的微孔四氟乙烯膜过滤至可见异物合格，灌装于棕色西林瓶中，体积为2ml，压盖。

配方例

按照表1中示出的溶剂比例配制药物组合物，其中每个样品中皆含有10mg埃坡霉素B，它们被配成不同的体积，如表1中示出的2、3、4、5ml。用生理盐水稀释每个样品，使埃颇霉素B原料药的浓度为1mg/ml，室温放置6小时，目测结晶析出情况，结果见表1。

表1.埃颇霉素B原料药药液加入生理盐水后的析晶现象*

                      2ml               3ml             4ml       5ml

PEG300                结晶析出          结晶析出        无        无

PEG-无水乙醇(3∶1)    无                无              无        无

PEG-无水乙醇(2∶1)    无                无              无        无

PEG-无水乙醇(1∶1)    无                无              无        无

PEG-无水乙醇(1∶3)    结晶析出          结晶析出        无        无

无水乙醇              结晶析出          结晶析出        无        无

*所用的聚乙二醇为PEG300或PEG400

表1显示，当混合溶剂为PEG-无水乙醇(1-3∶1)时，药物制剂在用盐水稀释时具有很好的溶解性，而且该制剂对于人体是安全的。

Claims (5)

1.一种含有埃坡霉素B的药物制剂，其由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3∶1。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，为每10mg埃坡霉素B使用3-5ml的所述混合溶剂。

5.用于制备权利要求1至4任一项所述药物制剂的方法，其特征在于，通过用0.20-0.25μm的滤膜将所述药物制剂滤入包装容器来实现灭菌。