CN102670489B - 一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法，包括配料、炭吸附、粗滤、精滤、灌装、灭菌、灯检和包装等工艺步骤，制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液药效明确，安全性高，稳定性试验中各项指标的测定结果均符合规定，并解决了罗哌卡因水针需要多次注射、使用不便，冻干粉容易增加二次污染等缺陷，尤其适合使用镇痛泵的患者，大容量使用时，使药液保持一个及时的稳定浓度，不仅产生明显的术后镇痛效果，对阿片类药物的需求明显下降，并且通过病人自行按压给药可迅速加强效果。

Description

一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种注射液及其制备方法，具体涉及一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术

罗哌卡因是第一个合成的纯异构体新型长效酰胺类局麻药，其药理学特性为心脏毒性低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用。罗哌卡因具有麻醉和镇痛双重作用，高浓度可产生外科麻醉作用，较低浓度能够有效阻滞感觉神经传递而产生镇痛作用，其对运动神经影响较小。

现有技术中甲磺酸罗哌卡因注射液需要多次水针注射才能提供24小时、48小时甚至72小时术后镇痛，患者的痛苦不言而喻；对使用镇痛泵的患者来讲也不方便，需要多次定时向镇痛泵注入药液才能提供持久镇痛效果；由盐酸罗哌卡因加入药理允许的支撑物质，制成质量稳定的注射用粉针或冻干粉针，使用时需要先溶解再注射，操作不当，增加污染的机会。

现有技术罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法中灌装前的过滤采用0.45μm的微孔滤膜或超滤棒精滤，其过滤除菌不彻底，产品质量存在安全隐患，并且该大容量注射剂需要较低的pH才能确保成品的质量稳定性，过低的pH会引起病人的不适，甚至静脉炎的发生。

发明内容

本发明针对罗哌卡因水针需要多次注射、使用不便，冻干粉容易增加二次污染等缺陷，提供了一种大容量术后镇痛效果良好的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法，尤其适合使用镇痛泵的患者,使药液保持一个及时的稳定的浓度，不仅产生明显的术后镇痛效果，对阿片类药物的需求明显下降，并且通过病人自行按压给药可迅速加强效果，治疗更加个体化。

一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，每升注射液中含盐酸罗哌卡因1.0-4.0g、氯化钠6.0-10.0g。

一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，每升注射液中含盐酸罗哌卡因2.116g、氯化钠8.6g。

当患者在术后需要大容量使用盐酸罗哌卡因氯化钠注射液时，该处方可以使药液保持一个及时稳定的浓度，大大减轻患者的痛苦，尤其适合使用镇痛泵的患者,并且通过病人自行按压给药可迅速加强镇痛效果。

所述的注射液pH值为4.0-6.0，优选为4.5-5.5，注射液的pH值过高或过低都会引起患者的不适，本发明所制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液的pH值范围，既能保证产品质量的稳定性，给患者使用大容量注射液时也不会引起身体的不适。

制备盐酸罗哌卡因氯化钠注射液的方法，具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到注射用水中，搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入活性炭，经充分吸附后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调pH值至4.0-6.0，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因合格，氯化钠合格，pH为4.0-6.0；

（5）灌装：将检测合格后的产品先粗滤，再精滤，经灌装处取样，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用F0≥8方式灭菌；

（7）灯检、贴签、包装、入库。

制备盐酸罗哌卡因氯化钠注射液的方法，具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到占注射用水总量20%-50%的注射用水中，再搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入0.05%（g/ml）针用活性炭，于80℃保温30分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量后，调pH到4.5-5.5，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因为标示量的95.0-105.0%，氯化钠为标示量的95.0-105.0%，pH为4.5-5.5，即为合格产品；

（5）灌装：将检测合格后的产品先钛棒粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，经灌装处取样20瓶，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用121℃热压灭菌8分钟；

（7）灯检、贴签、包装、入库。

其中，步骤（3）中选用活性炭量为0.05%（g/ml），这是因为活性炭加入量过多时对盐酸罗哌卡因有一定的吸附作用，影响产品的质量，加入量过少时，不足以达到除菌除热原的效果。经实验证明，在可见异物含量合格的基础上，选择活性炭量为0.05%（g/ml）时对盐酸罗哌卡因几乎没有吸附作用，从而提高了产品的质量；

所述步骤（3）中pH调节剂为盐酸或柠檬酸或醋酸或硫酸或乳酸中的一种，优选为盐酸，因为本发明处方中含有活性组分盐酸罗哌卡因，所以步骤（3）中pH调节剂优选为盐酸，加入适量盐酸调节注射液pH值为为4.0-6.0，优选为4.5-5.5，该范围既能保证产品质量的稳定性，给患者使用大容量注射液时也不会引起身体的不适。

为了保证所得产品的质量，所述步骤（5）中将检测合格后的产品先用钛棒进行粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，最后经可见异物检测合格后进行灌装封口。

所述步骤（6）中采用121℃热压灭菌8分钟，实验证明，在这样的灭菌条件下灭菌效果较好，所得产品质量较高。

本发明是盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法，与现有技术相比，所述盐酸罗哌卡因氯化钠注射液的制备工艺成熟，产品质量稳定、刺激性小，作为术后镇痛的局麻药药物，大容量使用时，使药液保持一个及时的稳定的浓度，能够产生明显的镇痛效果，解决了罗哌卡因水针需要多次注射、使用不便，冻干粉容易增加二次污染等缺陷。临床研究表明，在胸部、上腹部、下腹部及其它外科手术患者中，大容量给予盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，不仅产生明显的术后镇痛的效果，对阿片类药物的需求明显下降，并且患者能够早期活动。

采用本发明制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，药效明确，安全性高，稳定性试验中各项指标的测定结果均符合规定，并解决了罗哌卡因水针需要多次注射、使用不便，冻干粉容易增加二次污染等缺陷，尤其适合使用镇痛泵的患者，大容量使用时，使药液保持一个及时的稳定的浓度，不仅产生明显的术后镇痛的效果，对阿片类药物的需求明显下降，并且通过病人自行按压给药可迅速加强效果。

附图说明

图1是本发明的工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，每升注射液中含盐酸罗哌卡因1.0g、氯化钠6.0g。

制备方法具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到占注射用水总量20%的注射用水中，再搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入0.05%（g/ml）针用活性炭，于80℃保温30分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量后，调pH到4.0-4.5，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因为标示量的95.0-105.0%，氯化钠为标示量的95.0-105.0%，pH为4.0-4.5，即为合格产品；

（5）灌装：将检测合格后的产品先钛棒粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，经灌装处取样20瓶，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用121℃热压灭菌8分钟；

（7）灯检、贴签、包装、入库。

实施例2

一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，每升注射液中含盐酸罗哌卡因2.116g、氯化钠8.6g。

制备方法具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到占注射用水总量35%的注射用水中，再搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入0.05%（g/ml）针用活性炭，于80℃保温30分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量后，调pH到4.5-5.5，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因为标示量的95.0-105.0%，氯化钠为标示量的95.0-105.0%，pH为4.5-5.5，即为合格产品；

（5）灌装：将检测合格后的产品先钛棒粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，经灌装处取样20瓶，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用121℃热压灭菌8分钟；

（7）灯检、贴签、包装、入库。

实施例3

一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，每升注射液中含盐酸罗哌卡因4.0g、氯化钠10.0g。

制备方法具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到占注射用水总量50%的注射用水中，再搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入0.05%（g/ml）针用活性炭，于80℃保温30分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量后，调pH到5.5-6.0，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因为标示量的95.0-105.0%，氯化钠为标示量的95.0-105.0%，pH为5.5-6.0，即为合格产品；

（5）灌装：将检测合格后的产品先钛棒粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，经灌装处取样20瓶，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用121℃热压灭菌8分钟；

（7）灯检、贴签、包装、入库。

实验例1

为了提高产品的质量，对活性炭用量进行了研究，分别考察三个浓度0.05%（g/ml）、0.1%（g/ml）、0.2%（g/ml）的活性炭吸附情况，加入活性炭后，在80℃保温30分钟，过滤除炭，补水至1000ml，观察可见异物、盐酸罗哌卡因及氯化钠的标示含量，实验结果见表1：

表1活性炭吸附试验结果

活性炭用量（gml）	0	0.05%	0.1%	0.2%
					可见异物	合格	合格	合格	合格
盐酸罗哌卡因	100.4%	100.1%	98.32%	96.17%
					氯化钠	99.58%	99.70%	99.63%	99.53%

从表1可以看出，在可见异物、含量合格的基础上，当活性炭加入量过多时对盐酸罗哌卡因有一定的吸附作用，在活性炭量为0.05%（g/ml）时对盐酸罗哌卡因几乎没有吸附作用，故为了保证产品的质量，选用活性炭量为0.05%（g/ml）。

实验例2

本品包装为输液瓶或输液袋，分别采用115℃热压灭菌30分钟、121℃热压灭菌8分钟，考察灭菌后外观性状、pH、标示含量及有关物质指标，实验结果见表2：

表2灭菌试验结果

从表2可以看出，121℃热压灭菌8分钟后，盐酸罗哌卡因含量下降较小，且采用该灭菌方式得到的有关物质较低，灭菌效果较好，故选用121℃热压灭菌8分钟。

实验例3

本发明制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液按照稳定性实验指导原则（中国药典二部附录ⅩⅨC）及注射剂项下有关规定进行稳定性实验，考察项目为外观、pH值、有关物质、2，6-二甲基苯胺、可见异物和含量，其中，表中*代表无色澄明液体，(1)为盐酸罗哌卡因的标示含量，（2）为氯化钠的标示含量。

1、影响因素试验

将实施例2制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液在光照（4500lx）、高温60℃、低温4℃条件下放置10天，于0天、5天和10天取样，考察其各项指标的变化情况，为确定本发明所得产品的包装储存条件提供依据，考察结果见表3：

表3盐酸罗哌卡因氯化钠注射液影响因素试验结果

由表3可以看出，本品在光照（4500lx）、高温60℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标的测定结果均符合国家食品药品监督管理局标准YBH04922010。

2、加速试验

将实施例1-3所制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液按市售包装，将其在温度40℃±2℃条件下放置，于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样测定,同时期末增加了不溶性微粒、细菌内毒素、无菌的检查，检测结果见表4和表5：

表4盐酸罗哌卡因氯化钠注射液加速试验结果

表5盐酸罗哌卡因氯化钠注射液加速试验6个月部分检查项结果

样品	不溶性微粒	细菌内毒素	无菌
				实施例1	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2	符合规定	符合规定	符合规定
				实施例3	符合规定	符合规定	符合规定

从表4、表5可以看出，实施例1-3所制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液在40℃±2℃条件下放置6个月，各项指标的测定结果均符合国家食品药品监督管理局标准YBH04922010。

3、长期试验

将实施例1-3所制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液按市售包装，将其在温度25℃±2℃条件下放置，于3个月、6个月、9个月、12个月取样，测定各项指标，同时期末增加了不溶性微粒、细菌内毒素、无菌的检查，测定结果见表6和表7：

表6盐酸罗哌卡因氯化钠注射液长期试验结果

表7盐酸罗哌卡因氯化钠注射液长期试验12个月部分检查项结果

样品	不溶性微粒	细菌内毒素	无菌
				实施例1	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2	符合规定	符合规定	符合规定
				实施例3	符合规定	符合规定	符合规定

从表6和表7可以看出，将实施例1-3所制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液经加速试验6个月，长期试验12个月，各项指标的测定结果均符合国家食品药品监督管理局标准YBH04922010。

临床上盐酸罗哌卡因氯化钠注射液的镇痛效果及其安全有效性：

（1）镇痛效果

选择91例择期下腹部手术患者，对盐酸罗哌卡因进行了临床研究，试验结果表明，2.0mg/mL盐酸罗哌卡因用于硬膜外镇痛时，术后疼痛显著减轻55例，中度减轻36例，无效0例，同时对阿片类药物的需求量明显减少，运动阻滞较弱，91％的患者术后5.5小时运动阻滞已完全恢复。

（2）安全有效性

由北京大学第一医院牵头，对本发明制备的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液用于术后镇痛的效果及安全性进行了临床研究，对照药采用由AstraZeneca公司生产的耐乐品，硬膜外持续输注试验药或对照药，手术结束后即连接硬膜外导管与硬膜外镇痛泵开始给药。结果显示无论从VAS评分、PCA次数、其他镇痛药的需求情况和患者满意度比较，还是运动阻滞、感觉阻滞及不良事件观察方面，两者都具有相似的有效性和安全性。

以上试验证明，本发明作为术后镇痛的局麻药药物，可产生有效的镇痛效果，药效明确，安全性高，稳定性试验中各项指标的测定结果均符合规定，解决了罗哌卡因水针需要多次注射、使用不便，冻干粉容易增加二次污染等缺陷，尤其适合使用镇痛泵的患者，使药液保持一个及时的稳定的浓度，不仅产生明显的术后镇痛的效果，对阿片类药物的需求明显下降，并且通过病人自行按压给药可迅速加强效果。

Claims (2)

1.一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液，其特征在于：每升注射液中含盐酸罗哌卡因2.116g、氯化钠8.6g；

具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到占注射用水总量35%的注射用水中，再搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入0.05%（g/ml）针用活性炭，于80℃保温30分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量后，调pH到5.42，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因为标示量的95.0-105.0%，氯化钠为标示量的95.0-105.0%，pH为5.42，即为合格产品；

（5）灌装：将检测合格后的产品先钛棒粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，经灌装处取样20瓶，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用121℃热压灭菌8分钟；

（7）灯检、贴签、包装、入库。

2.制备如权利要求1所述的盐酸罗哌卡因氯化钠注射液的方法，其特征在于：具体步骤包括：

（1）前处理：按注射剂要求处理输液瓶或输液袋；

（2）配料：称取处方量盐酸罗哌卡因和氯化钠，加入到占注射用水总量35%的注射用水中，再搅拌使其完全溶解；

（3）活性炭吸附：向上述溶液中加入0.05%（g/ml）针用活性炭，于80℃保温30分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量后，调pH到5.42，搅拌混匀；

（4）检测：盐酸罗哌卡因为标示量的95.0-105.0%，氯化钠为标示量的95.0-105.0%，pH为5.42，即为合格产品；

（5）灌装：将检测合格后的产品先钛棒粗滤，再经0.2μm滤芯精滤，经灌装处取样20瓶，进行可见异物检查，合格后进行灌装封口；

（6）灭菌：采用121℃热压灭菌8分钟；

（7）灯检、贴签、包装、入库；

其中每升注射液中含盐酸罗哌卡因2.116g、氯化钠8.6g。