CN106177970B - 罗哌卡因注射用制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

罗哌卡因注射用制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗哌卡因注射用制剂，其组成如下：罗哌卡因或罗哌卡因的药学上可接受的盐，葡萄糖和/或氯化钠，以及pH值调节剂和注射用水。此外，还公开了该制剂的制备方法和应用。本发明的制剂杂质含量低，放置过程中质量稳定，且无有机溶剂，临床使用过程染菌风险降低，对患者来说更加安全有效。

Description

罗哌卡因注射用制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及罗哌卡因注射用制剂及其制备方法和应用。
背景技术
麻醉主要包括全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉是指将麻醉药通过吸入、静脉或肌肉注射、或直肠灌注进入体内，使中枢神经系统受到抑制，致使患者意识消失而周身无疼痛感觉的过程。这种麻醉方式便是常言道的“睡着状态”，特点是患者意识消失，全身肌肉松弛，体验不到疼痛。最常用的全身麻醉方式是气管插管全身麻醉，特点是采用静脉注射麻醉药或吸入麻醉药产生全身麻醉作用，术中需要行气管插管，机械辅助呼吸。局部麻醉药(local anaesthetics)，是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持一定清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。一般地，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。
常见的局部麻醉的类型包括表面麻醉(surface anaesthesia)、局部浸润麻醉(infiltration anaesthesia)、区域阻滞麻醉(field block anaesthesia)、神经传导麻醉(nerve conduction anaesthesia)。其中，神经传导麻醉中的椎管内麻醉是指将麻醉药物注入椎管的蛛网膜下腔或硬膜外腔，脊神经根受到阻滞使该神经根支配的相应区域产生麻醉作用的一种麻醉方式。根据注入位置不同，可分为蛛网膜下腔麻醉、硬膜外阻滞、腰硬联合麻醉、骶管阻滞麻醉。蛛网膜下腔麻醉(subarachnoidal anaesthesia)：又称脊髓麻醉或腰麻(spinal anaesthesia，SA)，是将麻醉药注入腰椎蛛网膜下腔，麻醉该部位的脊神经根。首先被阻断的是交感神经纤维，其次是感觉纤维，最后是运动纤维。常用于下腹部和下肢手术。腰硬联合麻醉(combined spinal-epidural anesthesia，CSEA)是将脊麻(SA)与硬膜外麻醉(EA)融为一体的麻醉方法，发挥了脊麻起效迅速、效果确切、局麻药用量小及硬膜外麻醉的可连续性、便于控制平面和术后止痛的优点，已成功地应用于下腹部以下几乎所有手术麻醉及分娩镇痛。
一般认为，比重比(baricity)是两溶液密度之比，即药液的密度与脑脊液的密度相比。当二者比重比低于1.0000或药液的比重略低于1.0069(脑脊液比重平均值)，认为是低比重的药液。当二者比重比等于1.0000或药液的比重等于1.0069，认为是等比重的药液。当二者比重比高于1.0000或药液的比重高于1.0069，认为是重比重的药液。临床上较多研究显示，比重是影响局部麻醉药在蛛网膜下腔扩散的主要因素，重比重溶液相比于等比重溶液和低比重溶液具有更好的麻醉效果。
罗哌卡因是单一对映结构体长效酰胺类局麻药，其作用机制与其它局麻药相同，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导。罗哌卡因具有对中枢神经系统和心血管的毒性较低，且具有运动和感觉神经阻滞分离的特点，有利于手术麻醉后的苏醒和恢复。
此外，药物组合物的稳定性是也是制剂研究中的一个重要的考虑。药物组合物必须具有足够的化学和物理稳定性，以致药学活性药物的效力被维持在要求的水平，且维持总的制剂的完整性，以能够安全施用。重要的是将可能有害的降解物和副产物的形成最小化。
药物组合物的耐受性是又一重要的考虑，因为椎管内制剂不应刺激或损害患者的神经组织。而神经组织较敏感，需进行渗透压调节，避免药物组合物在施用过程中引起不适当的不耐性，或可选地应当减少神经组织的不耐性。
然而，目前国内外均没有上市专门的针对蛛网膜下腔的重比重局麻药。现有技术中的罗哌卡因用于腰麻时需要与葡萄糖现配现用，这会产生染菌的风险，并且使用不便，同时配制的罗哌卡因葡萄糖溶液长期保存时会出现沉淀和染菌。另外，由于蛛网膜下腔麻醉常用剂量仅为3～5ml，这相当于盐酸罗哌卡因15～25mg(或相当于甲磺酸罗哌卡因18～30mg)，临床常用配制方法为0.75％的盐酸罗哌卡因1ml+10％的葡萄糖2ml或0.89％的甲磺酸罗哌卡因1ml+10％的葡萄糖2ml；而市场上销售的0.75％的盐酸罗哌卡因注射液或0.89％的甲磺酸罗哌卡因注射液最小规格为10ml，相当于75mg的盐酸罗哌卡因或相当于90mg的甲磺酸罗哌卡因，这意味着现配现用会造成极大的浪费。
因此，本领域渴望一种更适合蛛网膜下腔麻醉的局部麻醉药物组合物，并使其能够在室温下长期稳定，同时减少临床使用不便和染菌的风险，以及避免不必要的浪费。
发明内容
本发明涉及局麻药物制剂且更特别地涉及重比重类的局麻药物制剂。在本发明中，令人惊奇地发现葡萄糖与长效局麻药罗哌卡因的组合，能够提供产品稳定性和耐受性的期望的平衡，最终药物产品制剂是稳定性和耐受性的复杂相互作用的结果。本发明涉及药物制剂，其包括罗哌卡因或其药学上可接受的盐和选自以下组成的比重调节剂：氯化钠、葡萄糖或其混合物。这些制剂具有改善的化学和物理稳定性，和蛛网膜下腔内施用的耐受性，并降低临床用药的感染风险。
本发明的目的是提供一种罗哌卡因注射用制剂。
本发明的第二个目的是提供上述注射用制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述注射用制剂的应用。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种罗哌卡因注射用制剂，其组成如下：罗哌卡因或其药学上可接受的盐，葡萄糖和/或氯化钠，以及pH值调节剂和注射用水。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：罗哌卡因或其药学上可接受的盐，氯化钠，以及pH值调节剂和注射用水。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：罗哌卡因或其药学上可接受的盐，葡萄糖，以及pH值调节剂和注射用水。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：罗哌卡因或其药学上可接受的盐，氯化钠，葡萄糖，以及pH值调节剂和注射用水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其为包含水溶液或呈水溶液的形式的注射用制剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其为包含干混合物或呈干混合物的形式的注射用制剂，该干混合物是通过冻干制备的。通过采用注射用溶媒(例如注射用水或灭菌用水等)与所述干混合物进行重新构成。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中所述的罗哌卡因的药学上可接受的盐，包括但不局限于盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，可以由以下参数的至少一种所测定，其具有改善的稳定性：
(a)该制剂的pH保持在其原始pH的约20％之内，或
(b)所述制剂保留罗哌卡因的初始量的至少约90％重量或至少95％重量，或
(c)所述制剂的每个100ml以下的供试品容器中含10μm及10μm以上的微粒数不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过600粒，可以使用2015年版中国药典四部通则0903不溶性微粒检查法中标示装量为25ml以下的静脉用注射液的要求测定。
此外，在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，使该制剂保持在室温下至少1个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月，此时间段内测定本发明参数(a)、(b)或(c)中的任何一个，结果均符合规定。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：
与所述制剂的总重量相比，按重量计约0.25％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.30％至约1.20％的甲磺酸罗哌卡因，优选地，按重量计约0.33％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.40％至约1.20％的甲磺酸罗哌卡因，更优选地，按重量计0.5％的盐酸罗哌卡因，或0.6％的甲磺酸罗哌卡因；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计约0.30％至约0.90％的氯化钠，优选地，按重量计约0.8％的氯化钠；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为约4.0至约6.0。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：
与所述制剂的总重量相比，按重量计约0.25％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.30％至约1.20％的甲磺酸罗哌卡因，优选地，按重量计约0.33％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.40％至约1.20％的甲磺酸罗哌卡因，更优选地，按重量计0.5％的盐酸罗哌卡因，或0.6％的甲磺酸罗哌卡因；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计约1.16％至约8.33％的葡萄糖，优选地，按重量计约5.0％的葡萄糖；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为约4.0至约6.0。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：
与所述制剂的总重量相比，按重量计约0.25％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.30％至约1.20％的甲磺酸罗哌卡因，优选地，按重量计约0.33％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.40％至约1.20％的甲磺酸罗哌卡因，更优选地，按重量计0.5％的盐酸罗哌卡因，或0.6％的甲磺酸罗哌卡因；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计约0.30％至约0.90％的氯化钠，优选地，按重量计约0.5％的氯化钠；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计约1.16％至约8.33％的葡萄糖，优选地，按重量计3.33％的葡萄糖；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为约4.0至约6.0。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：
约7.5mg至约30.0mg的盐酸罗哌卡因，或约9.0mg至36.0mg的甲磺酸罗哌卡因，和
约9.0mg至约27.0mg的氯化钠；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为约4.0至约6.0。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：
约7.5mg至约30.0mg的盐酸罗哌卡因，或约9.0mg至36.0mg的甲磺酸罗哌卡因，和
约50.0mg至约250.0mg的葡萄糖；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为约4.0至约6.0。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其组成为：
约7.5mg至约30.0mg的盐酸罗哌卡因，或约9.0mg至36.0mg的甲磺酸罗哌卡因，和
约9.0mg至约27.0mg的氯化钠，和
约50.0mg至约250.0mg的葡萄糖；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为约4.0至约6.0。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中，pH值调节剂可以选自1N氢氧化钠水溶液或HCl水溶液，或者1N枸橼酸或1N枸橼酸钠水溶液等。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中，所述制剂的pH值为约4.0至约6.0，优选地为约4.5至约5.5，更优选地为约5.0。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中，本发明涉及以单位剂量的形式的制剂。此外，本发明还涉及药盒，其包括上述的制剂和容器。该容器可以是瓶、管瓶或注射器，或该制剂可以进一步包括容器，例如瓶、管瓶或注射器。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中进行8小时的稳定性对比研究，考察指标为：性状、溶液的澄清度与颜色、pH值、渗透压、比重、5-羟甲基糠醛(5-HMF)、有关物质、含量等，各项数据均符合标准规定。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中，本发明涉及的制剂的稳定性试验的步骤为：配制由一定量的罗哌卡因与不同比例的氯化钠制成的注射液，置于60℃条件下，进行30天的稳定性研究，考察指标为：性状、溶液的澄清度与颜色、pH、可见异物、渗透压、比重、含量等，各项数据均符合标准规定。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中，本发明涉及的制剂的稳定性试验的步骤为：配制由一定量的罗哌卡因与不同比例的葡萄糖制成的注射液，置于60℃条件下，进行30天的稳定性研究，考察指标为：性状、溶液的澄清度与颜色、pH、可见异物、渗透压、比重、5-羟甲基糠醛(5-HMF)、含量等，各项数据均符合标准规定。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗哌卡因注射用制剂，其中，本发明涉及的制剂的稳定性试验的步骤为：配制由一定量的罗哌卡因、氯化钠与不同比例的葡萄糖制成的注射液，置于60℃条件下，进行30天的稳定性研究，考察指标为：性状、溶液的澄清度与颜色、pH、可见异物、渗透压、比重、5-羟甲基糠醛(5-HMF)、含量等，各项数据均符合标准规定。
本发明的注射用制剂具有足够的化学和物理稳定性以能够向患者施用并维持药学活性物质的功效有用的时间长度。在一种实施方式中，在注射用制剂中，罗哌卡因活性成分的维持通过保留药学活性物质在溶液中，限制注射用制剂的药学活性物质或其它组分的化学降解，或限制注射用制剂的物理降解。在一种实施方式中，注射用制剂保留了药物的溶解度，药物功效或保护制剂的药物或组分免于化学或物理降解。在另一实施方式中，注射用制剂保留初始制剂的药物效力或与初始制剂基本上相似的效力。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的注射用制剂，其中所述制剂具有改善的稳定性，和/或所述制剂提供椎管耐受性的可测量的增强。
本发明涉及这样的注射用制剂，在大鼠蛛网膜下腔内置入导管至脊髓腰段后注射本发明的制剂并评价所述椎管耐受性。以40μl/min的速率在大鼠脊髓腰段注射本发明的制剂，持续30-35s，每隔2h给注射一次，12h内可累计注射7次。研究结果表明，在12h内每间隔2h使用微量注射泵向蛛网膜下腔内间断注射本发明的注射用制剂未见其对大鼠腰膨大处脊髓产生病理性损伤。
第二方面，本发明提供了上述注射用制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水，将罗哌卡因或罗哌卡因的药学上可接受的盐，葡萄糖和/或氯化钠加入配液桶中，搅拌溶解；
(2)用pH值调节剂调节pH为4.0至6.0，优选地调节pH为4.5至5.5，更优选地调节pH为5.0，用注射用水定容至终重量或体积；
(3)将定容后的配制液用滤芯过滤，分装于的容器中。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述注射用制剂的制备方法，其中，步骤(2)为用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0，用注射用水定容至终重量或体积。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述注射用制剂的制备方法，其中，步骤(3)为将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤，分装于5ml或10ml的容器中。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述注射用制剂的制备方法，其中，其为包含水溶液或呈水溶液形式的制剂，该制剂的灭菌方法为：将罗哌卡因注射用制剂在饱和蒸汽、热压条件下进行终端灭菌，温度为115℃，时间为30～35分钟，F0≥8，或温度为121℃，时间为12～15分钟，F0≥12。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述注射用制剂的制备方法，其中，本发明涉及包含干混合物或呈干混合物的形式的制剂，该制剂通过冻干制备。冻干也称作冷冻干燥，是从材料除去液体的脱水程序，该液体通常为水和其它相对挥发的溶剂。冻干通过冷冻材料然后降低环境压力，若合适，加入足够的热量以使材料中的冻住的流动水和其它溶剂从固相直接升华成气相来作用。该制剂的冻干工艺为：待冻干机硅油温度降至-5.0℃后，将灌装半加塞好的半成品送入冻干箱内，打开冻干机预冻降至-50.0℃，保冻约2h，抽真空至150e-3mbar，开始升华干燥，升温至-35.0℃，保温约2h，升温至-10.0℃，保温约6h，继续升温至0℃，保温约2h后开始第二阶段干燥，升温至10.0℃，保温约1h，升温至20.0℃，保温约1h，升温至30.0℃，保温约2h后，进行压力升试验(每分钟回升≤20e-3mbar)，合格后再保温1h；往箱体内充入经除菌过滤的无菌氮气破除真空(真空控制范围：600mbar-700mbar)并压塞出箱轧盖。
第三方面，本发明提供了上述注射用制剂的应用。这些制剂用于蛛网膜下腔麻醉(俗称腰麻)，适用于2～3小时内的下腹部及盆腔手术(如阑尾切除术、疝修补术、膀胱手术等)，肛门及会阴部手术)如痔切除术、肛瘘切除术等)，以及下肢手术(如剖腹产手术、脱臼复位术、截肢术等)。同时，这些制剂还可应用于蛛网膜下腔麻醉－硬膜外阻滞联合麻醉(简称腰－硬联合麻醉)。腰－硬联合麻醉保留了腰麻起效迅速，作用完全的优点，同时手术中可以根据手术时间需要术中追加麻醉剂，调节麻醉时间，适用于较长时间的手术(大于3个小时)。因此，本发明应用广泛，即可用于蛛网膜下腔麻醉以满足短小手术的需求，同时也可以应用于腰－硬联合麻醉以适合可调节的长时间的手术。
与现有技术相比，本发明的罗哌卡因注射用制剂用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬手术联合，以适用于2～3小时内的下腹部及盆腔手术或较长时间的手术(大于3小时)，同步降低临床现配使用的感染风险。当用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合手术时，这些制剂具有增强的稳定性和增强的患者耐受性。增强的稳定性是重要的，因为药物组合物必须具有足够的贮存期以方便地贮存，持续有用的时间段。与不采用本发明可能获得的制剂相比，本发明提供了增强患者耐受性的制剂。药物制剂有效是不够的，重要的是在适当的安全和耐受水平下达到功效。因此，本发明的注射用制剂提供了胜过本领域现状的优势。
附图说明
图1表示的是电镜下阴性对照组大鼠脊髓超微结构(醋酸铀、硝酸铅染色)
A：脊髓神经元×5800；B：脊髓轴索×9700。
图2表示的是电镜下甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖制剂组脊髓超微结构(醋酸铀、硝酸铅染色)
A：脊髓神经元×5800；B：脊髓轴索×9700。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案，对于本领域的技术人员而言，下列实施例不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的盐酸罗哌卡因、氯化钠的注射用制剂
处方组成：
成份 mg/ml ％(重量/体积) 批量处方
盐酸罗哌卡因 5.0 0.5 15.0g
氯化钠 8.0 0.8 24.0g
1N NaOH和/或HCl 适量 适量 适量
注射用水 加至 / / 3000ml
制备方法：
1.向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水；
2.再加入处方量的氯化钠，搅拌溶解；
3.将处方量的盐酸罗哌卡因加入上述溶液中，搅拌溶解；
4.用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0；
5.用注射用水定容到终体积；
6.将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤；
7.分装于5ml或10ml的容器中，灭菌，贴签，即得。
实施例2
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的甲磺酸罗哌卡因、氯化钠的注射用制剂
处方组成：
成份 mg/ml ％(重量/体积) 批量处方
甲磺酸罗哌卡因 6.0 0.6 18.0g
氯化钠 8.0 0.8 24.0g
1N NaOH和/或HCl 适量 适量 适量
注射用水 加至 / / 3000ml
制备方法：
1.向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水；
2.再加入处方量的氯化钠，搅拌溶解；
3.将处方量的甲磺酸罗哌卡因加入上述溶液中，搅拌溶解；
4.用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0；
5.用注射用水定容到终体积；
6.将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤；
7.分装于5ml或10ml的容器中，灭菌，贴签，即得。
实施例3
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的盐酸罗哌卡因、葡萄糖的注射用制剂
处方组成：
成份 mg/ml ％(重量/体积) 批量处方
盐酸罗哌卡因 5.0 0.5 15.0g
葡萄糖 50.0 5.0 150.0g
1N NaOH和/或HCl 适量 适量 适量
注射用水 加至 / / 3000ml
制备方法：
1.向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水；
2.再加入处方量的葡萄糖，搅拌溶解；
3.将处方量的盐酸罗哌卡因加入上述溶液中，搅拌溶解；
4.用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0；
5.用注射用水定容到终体积；
6.将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤；
7.分装于5ml或10ml的容器中，灭菌，贴签，即得。
实施例4
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖的注射用制剂
处方组成：
成份 mg/ml ％(重量/体积) 批量处方
甲磺酸罗哌卡因 6.0 0.6 18.0g
葡萄糖 50.0 5.0 150.0g
1N NaOH和/或HCl 适量 适量 适量
注射用水 加至 / / 3000ml
制备方法：
1.向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水；
2.再加入处方量的葡萄糖，搅拌溶解；
3.将处方量的甲磺酸罗哌卡因加入上述溶液中，搅拌溶解；
4.用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0；
5.用注射用水定容到终体积；
6.将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤；
7.分装于5ml或10ml的容器中，灭菌，贴签，即得。
实施例5
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的盐酸罗哌卡因、葡萄糖、氯化钠的注射用制剂
处方组成：
成份 mg/ml ％(重量/体积) 批量处方
盐酸罗哌卡因 5.0 0.5 15.0g
葡萄糖 33.3 3.33 100.0g
氯化钠 5.0 0.5 15.0g
1N NaOH和/或HCl 适量 适量 适量
注射用水 加至 / / 3000ml
制备方法：
1.向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水，分别加入处方量的葡萄糖，搅拌溶解；
2.再加入处方量的氯化钠，搅拌溶解；
3.将处方量的盐酸罗哌卡因加入上述溶液中，搅拌溶解；
4.用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0；
5.用注射用水定容到终体积；
6.将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤；
7.分装于5ml或10ml的容器中，灭菌，贴签，即得。
实施例6
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖、氯化钠的注射用制剂
处方组成：
成份 mg/ml ％(重量/体积) 批量处方
甲磺酸罗哌卡因 6.0 0.6 18.0g
葡萄糖 33.3 3.33 100.0g
氯化钠 5.0 0.5 15.0g
1N NaOH和/或HCl 适量 适量 适量
注射用水 加至 / / 3000ml
制备方法：
1.向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水，分别加入处方量的葡萄糖，搅拌溶解；
2.再加入处方量的氯化钠，搅拌溶解；
3.将处方量的甲磺酸罗哌卡因加入上述溶液中，搅拌溶解；
4.用1N NaOH和/或HCl调节pH至5.0；
5.用注射用水定容到终体积；
6.将定容后的配制液用0.22μm滤芯过滤；
7.分装于5ml或10ml的容器中，灭菌，贴签，即得。
实施例7
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的罗哌卡因、不同比例氯化钠的注射用制剂的比重及渗透压。
实施例8
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的罗哌卡因、不同比例葡萄糖的注射用制剂的比重及渗透压。
实施例9
用于蛛网膜下腔内施用或腰-硬联合麻醉的罗哌卡因、氯化钠、不同比例葡萄糖的注射用制剂的比重及渗透压。
实施例10稳定性
评价本发明注射用制剂的稳定性。
(1)模拟临床配伍药液与实施例6制备的药液的8小时稳定性结果对比
注：“/”表示未检出。
由以上实验数据可知，自制药液与使用原研制剂模拟临床配伍的药液，室温下放置8小时，各理化无显著差异。
(2)影响因素试验
将制备的样品至于60℃的留样箱中，在第5天、第10天、第30天取样测定外观性状、pH、5-羟甲基糠醛(5-HMF)、比重、渗透压等，考察其稳定性。稳定性试验结果见下表：
由上述实验结果可以看出，本发明的注射用制剂具有较好的稳定性。
实施例11椎管耐受性
本发明的注射用制剂的椎管耐受性通过在大鼠蛛网膜下腔内置入导管至脊髓腰段后注射进行初步评价。实验方法如下：大鼠腹腔注射4％水合氯醛溶液(400mg/kg)，麻醉后腹侧朝下固定大鼠于立体定位仪上，并将动物的头部固定牢，以便植入导管。剃去头部的毛同时观察其麻醉程度，用安尔碘消毒后沿两耳中点连线向上、下切开头颈部皮肤约3cm。分离皮下脂肪和浅筋膜，暴露颈部肌肉，沿中线做钝性分离。从中线上的任一侧的0.5cm处，利用刮刀将肌肉从枕骨上的它们的原点释放，暴露头骨的背面，直到可见正中间的一小块白色组织，即暴露出坚韧而富有弹性的寰枕后膜，再用一钩形器械深入其中向外挑开一个小切口，注意不可太深入以免损伤脊髓。挑开后会有脑脊液流出，将已经消毒、一端封闭的充满生理盐水的外径0.6mm导管向尾端插入7.0～7.5cm。直到插管前端到达腰椎膨大部位后，固定插管。
选择蛛网膜下腔置管成功的雌雄大鼠，随机分为两组，即阴性对照组(5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液)，实施例1-9的盐酸罗哌卡因/甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖和(或)氯化钠组合物组(简称组合物组)，每组6只大鼠(雌雄各3只)，分别用微量注射泵经内置管注射5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液或盐酸罗哌卡因/甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖和(或)氯化钠组合物。组合物组和阴性对照组给药方式、时间和体积保持一致，注射速度40μl/min，首次注射35s，以后注射30s，每隔2h给注射一次，12h内共7次。
末次给药后断头处死大鼠，取脊髓腰膨大组织，迅速用双面薄刀片每组随机切取1mm3脊髓后角组织和1mm脊髓轴索，于2.5％戊二醛磷酸缓冲液中固定，透射电镜观察脊髓组织细胞的超微结构。
透射电镜结果显示(见图1和图2，仅提供甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖组合物(甲磺酸罗哌卡因6mg/ml，葡萄糖50mg/ml)电镜结果，其余组合物电镜结果与其相似)，阴性对照组大鼠脊髓组织超微结构正常：神经元和神经胶质细胞核结构正常、神经元胞质内可见包膜完整、嵴清晰的线粒体。有髓神经纤维的髓鞘清晰完整，轴索结构正常。组合物组脊髓透射电镜结果与阴性对照组基本一致，未见神经元细胞核出现核膜皱缩，染色质边聚、胞质中线粒体和粗面内质网肿胀，结构模糊，髓神经纤维髓鞘变性等毒性反应。
综上所述，在12h内每间隔2h使用微量注射泵向蛛网膜下腔内间断注射实施例1-9的盐酸罗哌卡因/甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖和(或)氯化钠组合物未见其对大鼠腰膨大处脊髓产生病理性损伤，表明实施例1-9的盐酸罗哌卡因/甲磺酸罗哌卡因、葡萄糖和(或)氯化钠组合物可供临床腰麻或腰-硬联合麻醉使用。

Claims (8)

1.一种罗哌卡因注射用制剂，其组成如下：
与所述制剂的总重量相比，按重量计0.25％至约1.00％的盐酸罗哌卡因，或0.30％至1.20％的甲磺酸罗哌卡因；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计0.5％的氯化钠；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计3.33％至8.33％的葡萄糖；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为4.0至6.0；
其中，所述制剂的pH值为4.0至6.0；
所述的制剂，由以下参数的至少一种所测定：
(a)该制剂的pH保持在其原始pH的20％之内，或
(b)所述制剂保留罗哌卡因的初始量的至少90％重量或至少95％重量，或
(c)所述制剂的每个100ml以下的供试品容器中含10μm及10μm以上的微粒数不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过600粒。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂的pH值为4.5至5.5。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂的pH值为5.0。
4.根据权利要求1所述的制剂，其组成为：
与所述制剂的总重量相比，按重量计0.5％的盐酸罗哌卡因，或0.6％的甲磺酸罗哌卡因；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计0.5％的氯化钠；和
与所述制剂的总重量相比，按重量计3.33％的葡萄糖；以及
pH值调节剂和注射用水，并且pH值调节剂的量为使制剂的pH值调节为4.0至6.0。
5.根据权利要求1所述的制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)向配液桶中加入70％配制液体积的注射用水，将盐酸罗哌卡因或甲磺酸罗哌卡因，葡萄糖和氯化钠加入配液桶中，搅拌溶解；
(2)用pH值调节剂调节pH为4.0至6.0，用注射用水定容至终重量或体积；
(3)将定容后的配制液用滤芯过滤，分装于的容器中。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的制剂在制备麻醉药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，所述的麻醉是蛛网膜下腔麻醉或腰－硬联合麻醉。
8.一种药盒，包括权利要求1-4中任一项所述的制剂和容器，其中，所述容器是瓶或注射器。
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