CN106413642B - 真空辅助药物递送装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于真空辅助递送药物通过器官的完整表面膜的装置。

Description

真空辅助药物递送装置

本申请要求2014年4月23日提交的美国申请No.61/983,409和2015年3月25日提交的美国申请No.62/138,330的权益，两者通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及非侵入性药物递送装置及方法。特别地，本发明涉及用于真空辅助药物递送穿过未改性的组织膜(例如眼部的上皮)的装置。

背景技术

存在许多药物递送方法。目前大多数药物递送方法需要通过经口摄入、吸入、透粘膜吸收、血管内注射或静脉内方式的初始递送。现在，一些药物可以用新技术来递送，包括离子电渗疗法、超声和透皮贴剂。最新的进展为靶向药物递送形式，其中靶向释放系统以剂量形式释放药物，从而靶向局部疾病区域并减少患者服用的药量。预期纳米颗粒的使用对药物递送具有重要影响，原因是这种小尺寸使得能够深入地接近细胞。这些提供药物最初进入体内的新技术已经带来了许多患者益处，但是其他类型的非侵入性药物递送技术仍然有机会。由于生理学和解剖学障碍，主要的挑战是向靶组织递送提供具有最小副作用的有效治疗浓度的药物。例如，上皮膜独特地保护眼部以防止异物(例如细菌)进入眼窝。此外，围绕眼部存在血液屏障，其防止分子从身体的其他部分迁移到眼部中，无论这样的分子是否包含疾病或是疾病治疗实体。由于这种自然保护，眼部可能极难治疗。通常，通过针注射递送用于治疗严重的眼部不良症状或疾病所需的治疗药物。这种技术对患者造成一些风险，特别是当需要进行多次注射时，例如将药物贝伐单抗注射到玻璃体中用于治疗年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)。

另一种类型的眼部药物递送(其对患者是痛苦的并且有时可导致眼部感染)是将药物直接递送到角膜中。目前，该方法通常需要手术除去上皮。这种侵入性方法通常用于将核黄素递送到角膜中以用于交联角膜胶原组织的目的。在除去上皮后，将核黄素的滴剂置于角膜表面上一段时间以使核黄素浸入角膜组织。在暴露于UVA光后，核黄素充当光敏剂以在胶原链之间产生新的共价交联从而提高角膜硬度。通常，上皮的再生长需要3至5天，而且在这一期间可能发生感染。此外，对患者而言，恢复期是痛苦的，并且还存在模糊和瘢痕形成的风险。尽管事实上角膜胶原交联可能与痛苦的恢复过程有关，但是临床上已经证明通过停止其进展来控制扩张性角膜疾病(例如圆锥形角膜(keratoconus))。

除了眼前段中的扩张性角膜异常之外，还有许多其他病理学病症需要治疗，例如干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS)、青光眼和前葡萄膜炎。KCS，也称为干眼症，是由缺乏泪液产生造成的角膜和结膜炎症引起的眼部症状，其在那些组织中引起干燥和疼痛。KCS症状导致眼部刺激、视力丧失、眼表面疾病和角膜溃疡的风险。干眼症影响10-15％的美国人口，主要通过局部滴剂滴注来治疗。然而，小于10％的滴注的滴眼剂量保留在眼表面上。

因此，眼部需要这样的药物递送方法，其可以：1)快速和无痛地将药物递送到治疗区域；2)以最小侵入性方式进行，即，不破坏上皮，以及3)提高药物的停留时间。这样的药物递送方法可为患者提供显著的医疗益处。

除了需要将药物递送到眼部中之外，还存在将药物最小侵入性地递送到身体的其他部分的显著需求。药物的经口摄入和注射(其各自具有全身性副作用)并不总是安全和实用的。例如，真皮和透皮药物递送的重要障碍是皮肤的表皮层(主要是角质层)对于外源性化学试剂的扩散呈现弹性屏障。另一个挑战是将多种治疗剂递送到皮肤内的更深处，例如递送到汗腺和皮脂腺中或毛囊基部。透皮药物递送的进一步发展需要开发适合现代的大分子蛋白质和核苷酸治疗剂的新递送系统。

关于药物递送形式的选择取决于几个因素，包括所讨论的活性物质、其药代动力学特性和所期望的治疗作用位置。具有靶向身体中指定位置以使药物主要在靶区域中起作用的能力是药物递送系统的最终目的。

局部递送药物的主要优点通常包括消除首过代谢、持续的药物递送、降低施用频率、减少副作用和改善患者依从性。然而，非常少的药物适于局部递送，被动穿透皮肤通常限于中性的和相对亲脂性的小分子(＜500Da)。最近，出于治疗目的，纳米材料越来越多地被开发作为载体以将药物或基因片段递送至特定的细胞靶标。

本发明解决了向多个靶标非侵入性施用治疗剂的需求，包括但不限于向皮肤的透皮施用，以及特别是向眼部的上皮局部施用。

发明内容

因此，在一个方面，本发明涉及药物递送装置，其包含：

真空源；和

与所述真空源可操作地偶联的药物储库；其中：

所述药物储库包含与器官的靶表面膜贴合或者能够与器官的靶表面膜贴合的表面，以在所述药物储库表面与所述靶表面膜之间形成气密接触，并且其中

当所述药物储库表面与所述靶表面膜接触时，所述药物储库内的流体与所述靶表面膜流体连通。

在本发明的一个方面中，真空源选自手动泵、电动泵和可数字编程泵。

上述方面可包括以下方面的一个或任意组合。

在本发明的一个方面中，所述真空源通过刚性管或柔性管与药物储库可操作地偶联。

在本发明的一个方面中，所述药物递送装置还包含流体注射端口。

在本发明的一个方面中，所述流体注射端口与药物储库偶联或与刚性管或柔性管偶联，所述刚性管或柔性管将药物储库与真空源可操作地偶联。

在本发明的一个方面中，药物储库中的流体通过与靶表面膜接触的药物储库表面中的多个孔与靶表面膜流体连通。

在本发明的一个方面中，药物储库中的流体通过相互连通或开口的(open cell)泡沫材料或多孔材料与靶表面膜流体连通，所述相互连通或开口的泡沫材料或多孔材料各自包含多个通道，所述多个通道从与药物储库中的流体相接触的泡沫或纳米多孔材料的表面延伸至与靶表面膜相接触的泡沫或多孔材料的表面。

在本发明的一个方面中，药物递送装置还包含近端流或回流禁止器(proximal orbackward flow inhibitor)(例如阀或阶梯式扩散器)以防止或减少当真空源产生真空时药物储库中的流体从药物储库中抽出。

在本发明的一个方面中，多个孔的直径为约0.001mm至约10mm。

在本发明的一个方面中，多个孔的数目为1至约1,000,000个孔。

在本发明的一个方面中，真空源能够产生约760托低至约1托的真空。

在本发明的一个方面中，当药物储库表面与靶表面膜贴合并接触时，可以使真空源脉冲(pulse)以交替地产生并释放药物储库中的真空。

在本发明的一个方面中，可以使真空源在约1托至约760托之间脉冲。

在本发明的一个方面中，可以使真空源以约1秒至约20分钟的循环速率脉冲。

在本发明的一个方面中，可以使真空源以约5秒至约20秒的循环速率脉冲。

在本发明的一个方面中，靶表面膜是眼部的上皮或结膜。

本发明的一个方面是用于非侵入性地将药物递送到眼部中以用于治疗疾病或病症的方法，其包括：

将药物储库的表面放置为与眼部的上皮或结膜表面接触，所述药物储库的表面与所述眼部的上皮或结膜表面贴合以使得药物储库表面与上皮或结膜表面之间形成气密接触以及使得所述药物储库中的流体放置为与所述上皮或结膜表面流体连通；和

在所述药物储库内产生真空以实现药物储库中的流体扩散通过上皮或结膜表面并进入眼部的表面下(subsurface)。

上述方面可包括以下方面的一个或任意组合。

在本发明的一个方面中，眼部的表面是上皮表面。

在本发明的一个方面中，所述流体包含能够催化眼部中大分子交联的物质。

在本发明的一个方面中，所述物质是核黄素。

在本发明的一个方面中，所述方法用于治疗需要治疗疾病的患者。

在本发明的一个方面中，所治疗的疾病是圆锥形角膜。

在本发明的一个方面中，在将有效量的核黄素递送到眼组织后，可使眼部暴露于辐射(例如紫外线)以使暴露于核黄素的组织交联，核黄素充当光敏剂以在胶原链之间产生新的共价交联从而提高角膜硬度。

在本发明的一个方面中，所述流体包含抗微生物药、抗炎药、镇痛药或抗VEGF药。

在本发明的一个方面中，所述药物的递送用于治疗葡萄膜炎(uveitis)、圆锥形角膜、青光眼(glaucoma)、干眼症(dry eye)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)、年龄相关性黄斑变性、角膜感染或巨细胞病毒性视网膜炎。

在本发明的一个方面中，药物储库中的流体放置为通过药物储库的表面中的多个孔与眼部的上皮或结膜流体连通。

在本发明的一个方面中，药物储库中的流体包含用于在眼部中控制释放药物或基因治疗的微粒或纳米颗粒的混悬液。

在本发明的一个方面中，真空的靶区域为1至100mm²，或更精确地，1至5mm²、5至10mm²、10至20mm²、20至50mm²、50至100mm²或大于100mm²。

本发明的一个方面是用于非侵入性地递送药物通过表皮的方法，其包括：将药物储库的表面放置为与表皮的靶区域接触，其中药物储库的表面配置为在所述药物储库表面与所述表皮表面之间形成气密接触，并且其中药物储库中的流体与所述表皮表面流体连通；以及在所述药物储库内产生真空以加速药物储库中的流体扩散通过所述表皮并进入表皮下的靶组织中。

上述方面可包括以下方面中的一个或任意组合。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，药物储库表面与表皮表面之间的气密接触由位于药物储库表面周边的粘合层辅助，粘合层放置为与表皮表面接触。

在本发明的一个方面中，所述方法用于治疗需要治疗疾病或病症的患者。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，所述流体包含选自以下的物质：用于治疗皮肤癌的化学治疗剂、痤疮药、疫苗和化妆品物质。

在本发明的一个方面中，使真空脉冲以进一步改善流体通过表皮的扩散。

在本发明的一个方面中，药物储库表面是柔韧的以使得其可以在保持气密接触的同时贴合表皮的移动。

在本发明的一个方面中，所述流体包含用于治疗痤疮或毛发损失(hair loss)的药物。

在本发明的一个方面中，靶区域为10至100mm²。

本发明的一个方面是用于非侵入性地递送流体通过内脏器官的表面膜的方法，其包括：接近内脏器官；药物储库的表面放置为与内脏器官的表面膜上的靶区域接触，其中所述药物储库的表面配置成在所述药物储库表面和所述内脏器官膜表面之间形成气密接触，并且其中所述药物储库中的流体与所述内脏器官表面流体连通；以及在所述药物储库内产生真空以加速所述药物储库中的流体扩散通过所述内脏器官的表面并进入下面的靶组织中。

在本发明的一个方面中，所述方法用于治疗需要治疗疾病的患者。

在本发明的一个方面中，所述疾病包括癌症，其包括肿瘤。

在本发明的一个方面中，所述癌症包括胃肠道中的癌症(例如胃癌或食道癌、结肠癌)、肝癌、肺癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、口腔癌(例如舌癌或咽喉癌)。在这些方面中，药物可在解剖结构(anatomy)中存在的肿瘤部位递送。

在一个方面中，药物通过器官的浆膜递送，特别是通过内脏膜以及通周缘层。

在本发明的一个方面中，施加真空的靶区域为1至100mm²。

在本发明的一个方面中，在上述方法中，所述流体包含用于位点特异性治疗癌性肿瘤的化学治疗剂。

本发明的另一方面是用于非侵入地将药物递送到眼部中以用于治疗疾病或病症的方法，其包括：在眼部的上皮或结膜表面的靶区域处或其附近布置用于减轻疾病的药物；并在靶区域上方产生负压，这引起药物扩散通过上皮或结膜表面并进入眼部的表面下。在一个方面中，负压定位在靶区域上方。这些方面可包括有关将药物递送到眼部中的上述方面中的一个或任意组合。

本发明的另一方面是用于非侵入性地递送药物通过表皮以治疗疾病或病症的方法，其包括：在表皮的靶区域处或其附近布置用于减轻疾病的药物；并在靶区域上产生负压以加速药物通过表皮扩散到表皮下面的靶组织中。在一个方面中，负压定位在靶区域上方。该方面可包括关于通过表皮递送药物的上述方面中的一个或任意组合。靶区域可以是解剖结构的一部分上方表皮的一小部分，例如在面部、手臂等上的一片表皮；解剖部分表皮的全部或大部分，例如手臂、面部、背部、躯干、腿等，或人体的全部或大部分。本发明的另一方面是用于通过内脏器官的表面膜非侵入性地递送流体的方法，其包括：在内脏器官的表面膜上的靶区域处或附近布置用于减轻疾病的药物，并且在靶区域上方产生定位负压以加速药物扩散通过内脏器官的表面并进入下面的靶组织中。在一方面中，负压定位在靶区域上方。该方面可包括关于通过内脏器官的表面膜递送药物的上述方面中的一个或任意组合。

本发明的一个方面包括药物递送装置，其包含真空源和与所述真空源可操作地偶联的药物储库，所述药物递送装置用于在有需要的患者中治疗或减轻眼部疾病或病症，其中药物储库的表面放置为与患者眼部的上皮或结膜表面的靶区域接触，药物储库的表面与该靶区域贴合以使得药物储库表面和上皮或结膜表面的靶区域之间形成气密接触以及使得药物储库中包含用于治疗或减轻疾病或病症之药物的流体放置为与上皮或结膜表面的靶区域流体连通，并且在药物储库中产生真空以实现药物储库中的流体扩散通过上皮或结膜表面并进入眼部的表面下。该方面可以包括关于将药物递送到眼部中的上述方面中的一个或任意组合。

本发明的一个方面包括药物递送装置，其包含真空源和与真空源可操作地偶联的药物储库，所述药物递送装置用于在有需要的患者中治疗或减轻皮肤相关疾病或病症，其中药物储库的表面放置为与患者的表皮的表面的靶区域接触，药物储库的表面与该表面贴合以使得药物储库表面与表皮表面的靶区域之间形成气密接触以及使得药物储库中包含用于治疗或减轻疾病或病症的药物的流体放置为与表皮表面的靶区域流体连通，并且在药物储库内产生真空以加速药物储库中的流体扩散通过表皮表面的靶区域并进入表皮下面的靶组织中。该方面可以包括关于通过表皮递送药物的上述方面中的一个或任意组合。

本发明的一个方面包括药物递送装置，其包含真空源和与真空源可操作地偶联的药物储库，所述药物递送装置用于在有需要的患者中治疗或减轻内脏器官的疾病或病症，其中药物储库的表面放置为与患者的内脏器官的表面膜上的靶区域接触，所述药物储库的表面与该表面贴合以使得所述药物储库表面与内脏器官膜表面的靶区域之间形成气密接触以及使得药物储库中包含用于治疗或减轻疾病或病症的药物的流体放置为与内脏器官膜表面的靶区域流体连通，并且在药物容器中产生真空以加速药物容器中的流体扩散通过内脏器官表面的靶区域并进入下面的靶组织中。该方面可包括关于通过内脏器官的表面膜递送药物的上述方面中的一个或任意组合。

在一个方面中，本发明包括用于将药物真空辅助递送到需要治疗疾病或病症的患者的靶表面膜的装置，其包含：装置主体，其包含近端和远端，在近端和远端之间具有流体连通以允许在装置主体内产生真空；在近端处或其附近用于与靶表面膜接触的扩散膜，当向该装置施加真空时，包含用于治疗疾病或病症之药物的流体通过该扩散膜从该装置渗透到靶表面膜，其中在施加真空期间所述扩散膜为靶表面膜提供支撑，这减少或防止在施加真空期间对靶表面膜的损伤，其中所述扩散膜是多孔的以允许流体从该装置渗透到靶表面膜；近端流禁止器机构，其减少或防止在施加所述真空期间所述流体的近端流远离所述扩散膜；以及邻近所述扩散膜具有远端表面的流体分配器，其提供流体在所述扩散膜的区域上均匀分布和递送。该装置可包括以下方面和涉及有关将药物递送至眼、表皮和内脏器官的任何方面的一个或任意组合。在一个方面中，所述装置中所述流体分配器的远端表面包含设置为在所述扩散膜的区域上提供流体的均匀分布和递送的突起。在一个方面中，所述装置中流体分配器的远端表面包含突起并且当抽真空时，扩散膜被向近端拉动抵靠支撑扩散膜的突起，同时保持流体分配器和流扩散膜之间的均匀分布流体的腔室。在一个方面中，所述装置中所述扩散膜包含允许药物渗透到靶表面膜的多个开口并向靶表面膜施加真空，其中开口的数目为100至1百万。在一个方面中，所述装置中所述近端流禁止器机构包含在所述扩散膜近端的单向阀或阶梯式几何结构(stepped geometry)。在一个方面中，所述装置中用于与所述靶表面膜接触的扩散膜表面的面积为1mm²至1000mm²。在一个方面，所述装置中扩散膜的表面被弯曲以贴合所述靶表面膜。扩散膜的表面可以是凹形、凸形或其组合。在一个方面中，所述装置中装置主体包含用于将所述装置偶联至真空源的真空端口。

具体实施方式

附图说明

本文的附图用于帮助理解本发明，并不旨在也不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。因此，虽然附图本身涉及用于真空辅助非侵入性地将药物递送到眼部和皮肤的装置，但应理解，可以以基于本文的公开内容的方式修改附图以适应通过任何器官的外层真空辅助非侵入性地递送药物。

图1是阐明真空递送系统的作用机制的示意图。

图2是装置的侧面图。手柄在曲线的半径上。真空管在手柄的近端上。

图3是通过中心轴线的剖视图。示出了保持溶质不被所施加的真空收回的近端流或回流禁止器或阶梯式扩散器。溶质入口正好在与眼部表面接触的穿孔波状表面上方。装置的该部分称为喷嘴。

图4示出了具有至少250个端口以提供溶质的均匀递送的喷嘴设计。

图5示出了可施加于皮肤以促进递送一种或更多种药物的真空递送系统的实例。

图6是可施加于皮肤以促进递送一种或更多种药物的真空递送系统的分解图。

图7示出了可施加于皮肤以促进递送一种或更多种药物的真空递送系统的分解顶视图。

图8示出了可施加于皮肤以促进递送一种或更多种药物的真空递送系统的横截面图。

讨论

应理解，关于本说明书和所附权利要求，以单数形式提及的本发明的任何方面包括复数，反之亦然，除非从上下文中明确说明或清楚表明不是这样。例如，提及“物质”应解释为涉及单一物质或者两种或更多种物质。同样，提及“多个”应解释为指被称为多个的一个以及多于一个的元件。

如本文使用的任何近似术语，例如但不限于：近似于、约、大约、大体上、基本上等，意指由近似术语修饰的词或短语不需要精确地为所书写的词或短语，而是可在一定程度改变书面描述。描述可被改变的程度将取决于能够进行多大的改变，并且本领域普通技术人员认识到修改版本仍然具有未经近似术语修饰的词或短语的性质、特性和能力。一般，除考虑到前面的讨论之外，除非另有明确说明，否则本文中通过近似的词修饰的数值可以等于所述的数值，或者从所述数值变化±10％。

术语“近端”和“远端”简单地指构造的相对端并且用作相对于另一个对象定向对象的方法，例如本发明最接近用户的药物递送装置的一端以及离用户最远且最接近解剖结构的装置的部分的定向或位置。例如，近端可指朝向或最抵靠装置的使用者，而远端可指离开或最远离装置的使用者或最抵靠待处理的解剖结构。一般，除非上下文明确地表示，否则哪个末端被指定为近端以及哪个末端为远端是纯粹任意的。

如本文使用的用法“优选的”、“优选地”或“更优选的”等是指在提交本专利申请时存在的优选。

如本文使用的术语“眼部”是指其前段和后段二者。

如本文使用的术语“对象”是指哺乳动物对象，优选人。哺乳动物包括但不限于：灵长类动物、农场动物、运动动物(sport animal)、猫、狗、兔、小鼠和大鼠。人对象也可称为需要治疗病症或疾病的患者。

如本文使用的术语“药物”、“治疗剂”、“流体”和“溶质”可互换使用，并且是指使用本发明的真空递送系统递送的任何物质。

如本文使用的术语“设备”和“装置”可互换使用，并且指提供将溶质递送到组织中的真空源和药物储库。其还可以指可以是真空源的一部分的手柄或偶联至真空源、药物储库或真空源和药物储库二者的单独实体。

如本文使用的“真空”是指负压。

治疗可以是但不限于对疾病、病症或障碍的治疗、缓和、缓减、减轻或预防。

关于递送药物的本发明的所有方面包括但不限于递送治疗剂量的药物或有效剂量的药物。

如本文使用的“负压”是指小于环境压力或海拔高度处环境大气压力的压力。负压也可以指小于760托的压力。

如本文使用的“正压”是指大于环境压力或海拔高度处环境大气压力的压力。正压也可以指大于760托的压力。

“环境”可以指患者的治疗的周围环境或包括待治疗区域的患者身体的一部分。

如本文使用的“定位”可以指完全或大致局限于其修饰的事物的特定地点或部分。

如本文使用的“真空源”是指适于在选定范围内产生真空的任何装置。真空源可以是真空泵，其可以是手动的、手动操作的或者可以是电动操作的。它也可以是可数字编程的。真空源还指注射器，当注射器端部的表面放置为与膜表面气密接触时，可简单地通过抽拉注射器的筒而产生真空。

如本文使用的能够被“脉冲”或“脉冲的”的真空源是指这样的源，其中可以以控制的方式产生和释放真空以便在一个真空水平下交替地向膜表面施加负压，然后部分地释放到较小的负压或基本上完全接近大气压，将真空释放到不同的真空水平，然后重复该过程，回到较大的负压。从一个负压到另一个负压然后再返回的过程在本文中称为真空的“循环”施加。单个循环，即，从第一负压到第二负压并再次返回到第一负压，在本文中称为“循环速率”，可以进行约1秒至约20分钟，目前优选为约5秒至约20秒，约10秒至约15秒。

真空源可以使用配置为使压力从一个负压和更高压力脉冲并返回的控制器使压力脉冲。控制器可包括例如为可调电阻器的变阻器，其调节电流以调节真空泵的电机的速度。控制器可以例如控制真空泵的隔膜。

如本文使用的“药物储库”是指偶联至真空路线并且包含将通过器官的靶表面膜扩散的溶质或流体的封闭腔室。

如本文使用的“器官”是指任何身体器官，包括但不限于外部器官的完整表面(例如眼部和皮肤)以及内脏器官的完整外表面。

如本文使用的术语“溶质(solute)”和“流体”可互换使用，并且是指含有药理活性物质的液体，所述药理活性物质可溶解或悬浮在液体中。

如本文使用的术语“喷嘴”和“药物储库表面”可互换使用并且是指药物储库的端部，其被放置为与膜表面接触，流体通过该膜表面扩散，并且其包含多个通道，含有药理活性物质的液体可以通过所述通道从药物储库到达靶表面膜。

如本文使用的“端口”、“孔”和“通道”都是指穿过材料厚度的通道，其允许流体从材料厚度的一侧穿到材料厚度的另一侧。

本发明涉及用于非侵入性递送治疗药物穿过完整的膜并进入身体组织的装置。此外，该装置可促进已植入或已经存在于身体组织中的药物的移动和进一步渗透。药物可以是小分子、化学品、抗生素、抗病毒剂、肽、蛋白质、糖蛋白、标志物、治疗剂、碳水化合物或其他生物大分子(例如基因治疗剂)、大分子、胶束或纳米颗粒的形式，膜可以是眼部(例如，上皮)、皮肤(例如，角质层)、皮下组织、肌肉内脏、腺体、细胞屏障，加上多种其他身体组织以及良性或恶性肿瘤的覆盖物。用于穿透这些膜表面，同时允许这样的表面维持其各自的细胞完整性的药物递送过程是可能产生负压和/或正压的真空的新定位应用。该方法的负压可以与正压组合使用。这种真空介导的压力可以以恒定或脉冲的不同程度施加，并且作为辅助手段，这样的压力可以与施加变化的温度(例如，热或冷)和/或振动相结合，其可在压力之前或之后施加。真空介导的压力可以与辅助渗透增强剂一起使用，所述辅助渗透增强剂包括但不限于化学品，例如醇、丙酮和多种有机酸。还可以施加能量源，例如光源(例如，UV光或其他波长的光)或辐射热。它还可与药物递送的其他方式(例如，离子电渗疗法)组合。在说明书中包括的是可以提供医学治疗或可以作为用于产生医学治疗的基本成分的治疗剂。

本发明包括用于将多种溶质递送到身体组织中而不会不利地破坏进入处身体的外表面膜的真空介导的药物递送系统。对身体保护膜的不利破坏的一个实例是用刀片、解剖刀或刮刀器械对眼部的上皮表面进行物理清创术，有时进行所述物理清创术以改善局部施加的药物渗透到眼部中。本发明增强了身体的自然扩散过程，特别是与身体组织表面接触的物质扩散通过组织表面并进入表面下区域。本发明具有至少一个特征，其中在药物进入区域产生表面真空，这产生不会损伤组织或器官的负压梯度，并且使放置在表面上的药物从药物进入区域扩散到靶区域。

用真空将药物从药物储库的表面递送到靶表面膜存在若干挑战。用于实现或加速药物通过眼部、表皮或内部组织的外表面扩散的真空压力可能易于损伤靶组织。另一个挑战是确保药物的均匀分布以均匀地递送药物穿过靶表面。另一个是减少或防止药物从药物储库回流到真空泵中。本发明的装置保持靶组织的支撑状态以使得其在药物递送过程中不被损伤。本发明可包括解决这些挑战的一个或更多个方面。

解决这些挑战的一个方面是该装置可包含与靶表面膜或处理组织直接接触的扩散膜。扩散膜在巨大的真空下为组织提供支撑。如果没有充分支撑，所施加的真空范围很容易损伤组织。为了在提供递送药物穿过靶表面膜的同时提供支撑，装置膜可包含允许药物从装置渗透到组织的多孔表面。装置膜可包含允许药物和真空交换的同时支撑组织的一系列孔、端口或开口。所述孔、端口、开口配置为具有允许流体转移的同时在巨大的真空下支撑组织的尺寸。因此，可优选具有大量的孔，每个孔具有小的表面，从而向组织提供充分的药物递送和支持。预期暴露于真空的每个孔的组织的表面面积越小，组织破裂的可能性越低。例如，如下面更详细描述的，根据处理组织，膜可包含100至一百万或更多个孔。

解决这些挑战的另一方面是近端流禁止器机构，其减少或防止药物回流到真空泵中。这种机构可包含一系列几何结构(例如，阶梯式几何结构或单向流动阀)以抑制液体/药物流入真空泵。

为了进一步解决这些挑战，装置的药物储库还可包含在扩散膜近端的结构，该结构具有远端表面，该远端表面具有布置为确保在给定表面面积上均匀的药物和真空递送的突起。突起用作布置为将药物均匀地分布在整个表面上的间隔物，并且还充当支座(standoff)。当抽真空时，扩散膜被向近端拉动抵靠突起或支座。突起或支座支撑扩散膜，同时在结构和扩散膜之间维持均匀分布的药物的腔室。药物储库还允许药物在该过程中交换/流动。在该过程中可将药物添加到储库中。这可以用于对储库再充注或用新鲜药物进行循环的目的。突起或支座将储存空间固定在扩散膜和药物储库的上边界之间，使得即使在膜的表面围绕有波形的靶表面膜贴合时，药物递送也可保持恒定。

眼部的靶表面膜可对应于角膜或其部分、巩膜或其部分、眼部的整个前部、眼部的后部或眼部的前部和后部。靶表面面积可以为1mm²至8000mm²，更精确地，1至3mm²、1至10mm²、3至10mm²、10至20mm²、20至100mm²、100至1000mm²、1000至4000mm²、4000至8000mm²。

表皮的靶表面可以是解剖结构的一部分上的表皮的一小部分，例如在面部、手臂等上的表皮的一片；解剖部位(例如手臂、面部、背部、躯干、腿等)的表皮的全部或大部分或者人体的全部或大部分。靶表面面积可以为1mm²至4m²，或更精确地，1至3mm²、1至10mm²、3至10mm²、10至20mm²、20至100mm²、100至1000mm²、1000至10000mm²、10000至100000mm²、100000mm²至1m²、1至4m²。

内脏器官的靶表面膜可对应于小区域，例如，肿瘤的位置，大部分或主要部分或整个器官区域。靶表面面积可以为1mm²至100000mm²，或更精确地，1至3mm²、1至10mm²、3至10mm²、10至20mm²、20至100mm²、100至1000mm²、1000至10000mm²、10000至50000mm²或10000至50000mm²。

靶表面膜的面积可取决于疾病或病症以及施加、眼、表皮或内脏器官。用于接触处理区域的扩散膜的药物储库表面面积可对应于包括上述公开的靶表面膜的任何范围的靶表面膜面积。

扩散进入身体组织中的步骤通过在递送设备的基部、底部或喷嘴处小扩散端口滴注来实现。在一个实施方案中，这些端口是圆形的，其直径范围为0.01至10mm、0.5mm至10mm，或更精确地，0.01至0.1mm、0.1至0.3mm、0.3至0.5mm、0.5mm至1mm、1mm至5mm或5mm至10mm。在一个实施方案中，扩散膜的表面面积可以为1mm²至100mm²，或更精确地，1至5mm²、5至10mm²、10至20mm²、20至50mm²、50至100mm²或大于100mm²。扩散端口的数目可以是1至1,000，或更精确地，1至10、10至100、100至500，或500至1000，这取决于被处理的表面面积。在另一个实施方案中，可以使用开口泡沫、纳米多孔材料或具有相互连接通道的膜，其可以是或可以不是柔性的并且能够贴合下层组织的形貌。在另一个实施方案中，递送系统可包含一个大的扩散端口，其中，在一些情况下，组织表面可以扩张以进一步改善药物递送。在另一个实施方案中，递送系统的喷嘴可具有一个或更多个具有几个支座的大扩散口以防止组织扩张到递送系统中。

使用眼部作为实例，本发明提供了装置和方法，其中将核黄素(一种药物)放置于完整的上皮上，并且在限定的表面上通过专用设备施加真空，这使核黄素以与所施加的真空的幅度和/或施加时间成比例的速率均匀地渗透(或，在某些情况下，小心地)穿过完整的上皮进入角膜基质组织。该专用设备包含同时用作药物储库和真空二者的腔室。将设备的端表面(喷嘴)放置到组织表面上使腔室“完整”，在表面/喷嘴与组织的界面处形成基本上气密和水密密封的封口。然后对覆盖组织的腔室施加真空，该腔室含有待扩散的药物。随时间，真空在下面的组织中产生负压或负压梯度，其进而将含药物的流体吸入其中。因此，在前述实例中，真空充当药物(例如核黄素)穿过上皮并进入角膜组织的驱动力。因为压力是标量而不是矢量，所以只要施加真空，药物就可以被迫均匀地扩散到下面的组织中，或者直到在组织和溶质之间实现完全平衡混合。

在将有效量的核黄素递送至眼组织后，可将眼部暴露于辐射(例如紫外线)以使暴露于核黄素的组织交联。核黄素充当光敏剂以在胶原链之间产生新的共价交联以增加角膜硬度。硬度的这种增加减少或防止了扩张性角膜疾病(例如圆锥形角膜)的进展。

在一个优选的实施方案中，将用于将溶质递送到组织并产生真空的设备设计成当真空启动时防止药物的任何吸入或回流。这通过在设备中安装近端流或回流禁止器(例如阀或阶梯式扩散器)或类似机构来实现。

在一个实施方案中，因为通过施加上覆的真空在组织内产生负压使得核黄素穿过上皮渗透到角膜组织中。这种现象在某种程度上违反直觉，因为正压力梯度更常被认为是例如，流体通过窄管的驱动力。众所周知，在不存在核黄素的压力梯度的情况下的局部施加确实渗透穿过角膜上皮，但是以非常慢的速率。因此，本发明产生大大加速这种自然扩散过程的反向压力梯度。这样的药物的递送包含通过递送装置的尺寸和孔隙度实现的可以尽可能精确地调制的控制元件。该装置可以在至少几秒、约1分钟、至少约3分钟、至少约10分钟、至少约30分钟、大于30分钟(如果需要)或1至3分钟、3至10分钟、10至30分钟内递送多种治疗药剂。在一个优选的变型中，药物在最短的时间内递送到组织中。可在药物递送时间期间保持如本文所述的负压或负压的脉冲。

真空递送系统可以利用多种治疗剂用以治疗本文公开的多种疾病或病症。这些包括但不限于提供细胞活性催化剂的药物(例如核黄素)或其等同物、抗感染剂、抗炎剂、生长促进剂、抗增殖剂及其组合。抗感染剂的实例包括抗菌剂、抗真菌剂和防腐剂。抗炎剂可以是非甾体抗炎剂(NSAID)或甾体抗炎剂。真空递送系统还可用于将特殊药物，例如抗血管内皮生长因子(抗VEGF)分子递送至后段或眼部，并将化学治疗剂局部递送至身体的各个部分。示例性抗癌剂或化疗剂包括烷化剂、抗肿瘤剂、抗代谢物类固醇和二膦酸盐。另外，真空递送系统可用于递送使用多种形式的肉毒杆菌毒素(例如)的药物的组以临时麻痹肌肉活动。用于治疗痤疮的另外的试剂包括例如视黄醇和维生素A衍生物、过氧化苯甲酰和水杨酸。

本发明还可以涉及将麻醉剂递送到靶表面膜。麻醉剂包括例如利多卡因、苯佐卡因、马卡因和新诺肝素。

自从20世纪80年代以来，随着透皮贴剂得到FDA批准，透皮药物递送市场每年增长超过50亿美元。皮肤是高度特化的器官，其表皮提供防止化学、微生物和物理攻击的保护。皮肤的这些屏障性质使其成为递送治疗剂的具有挑战性的途径。然而，本发明的一个优选实施方案是穿透并由此提供药物通过角质层的位点特异性递送，角质层是皮肤的最外层并且已被确定为大多数药物渗透的主要屏障。通常，该层的厚度为10μm。由于其能够引起或加速穿透通过角质层，真空递送系统可以有效地靶向系统循环并且为多种治疗剂(例如疫苗和过敏药物)提供透皮或经皮递送，其通常必须通过针、经口或通过鼻粘膜递送。

药物分子基本上有三种方式可以穿过完整的角质层。首先，药物可以通过包括毛囊和汗腺的附器(appendage)直接穿过角质层屏障。然而，这些途径确实包含潜在的抗性，因为汗液抵抗药物扩散，并且来自皮脂腺的皮脂可能存在屏障。其次，药物可通过跨细胞途径进入皮肤，其中角质细胞提供药物(特别是亲水性药物)可通过的水性环境。第三，存在涉及药物通过连续脂质基质扩散的细胞间途径，这是最迂回的途径，因为药物必须通过重复的水性和脂质结构域扩散。特定的药物可以通过这三种途径的组合渗透穿过角质层。

在一个优选的实施方案中，本文的真空递送系统可用于利用上文提到的任何一种、两种或所有三种药物穿透途径实现穿透或增强一种或更多种药物穿过角质层的递送，并且可以在不破坏或损伤角质层的任何部分的情况下实现这样的递送。

在另一些优选实施方案中，真空递送系统还可用于递送任何数量的用于治疗其中疾病或病症在器官内本身存在的皮肤本身(表皮或真皮)的治疗剂。例如，其可以用于治疗瘤形成(neoplasias)、炎性疾病和微生物感染。此外，其可用于递送毛发生长剂例如米诺地尔或前列腺素(例如比马前列素)、抗疣药物或抗痤疮药物，例如但不限于过氧化苯甲酰、水杨酸、抗生素(例如米诺环素和克林霉素)、抗真菌剂、抗病毒剂、视黄酸及其衍生物、维生素(例如维生素A、C、E)和多种光动力治疗剂。本发明还可递送麻醉剂(例如利多卡因)以及类固醇，包括雄激素和雌激素类固醇或皮质类固醇，以及治疗实体癌(包括但限于基底细胞癌和鳞状细胞癌)的化学治疗剂。

在另一个实施方案中，本发明可用于治疗多种类型的肿瘤，例如在皮肤和内脏器官上的肿瘤。肿瘤可以是癌性的或良性的。当用化学治疗剂治疗骨肿瘤或软组织肿瘤时，一个重要的考虑因素是在肿瘤细胞的位点保持长效、定位但有效高浓度的药物，同时产生最小的全身副作用。通过使用本文的真空递送系统能够实现的在皮肤或器官组织的表面上进行递送的定位化学疗法可以降低在肿瘤部位局部复发的风险，同时限制与传统全身性化学治疗相关的毒性问题。

在另一个实施方案中，本发明可用于通过粘膜递送药物，例如在胃肠道和舌头中遇到的那些粘膜。虽然粘膜与例如皮肤或角膜上皮相比更具渗透性，但是难以通过这些组织递送某些药物，例如具有高分子量和/或不规则分子结构的那些。

在另一个实施方案中，本发明可用于递送已被包封在聚合物混合物中的持续释放药物，所述聚合物混合物可以是纳米尺寸。纳米技术在制造业带来了根本性变化，并且预期其对药物递送具有巨大的积极影响。纳米颗粒的一些显著特征包括：1)小尺寸(例如，1至1000微米直径)；2)高表面面积；3)易于悬浮在液体中；4)深入细胞；5)可变光学和磁性性质。

可以借助多种设计产生用于产生介导的真空并由此将治疗剂递送到组织中的装置，但至少包含抽真空能力和端口系统。另外，这些装置对于药物施用目的是稳定的；它们是生物相容的；并且，可以以一定的再现性制备。在一个实施方案中，在真空递送系统中使用的真空类型可以是电泵或简单的注射器。负真空压力的量可以为1至760托。用于加速药物递送的特别有效的负压可以显著低于760托或环境压力。更精确地，真空或负压的量可以是约1托、约10托、约100托、小于600托、小于300托、小于100托、1至10托、10至100托、1至300托、10至300托、100至300托，100至200托或200至600托。在药物递送时间期间，负压可以是恒定的或保持在负压处(或变化小于10％)。该压力可以以多种工作循环施加，包括在用目的治疗剂进行“浸泡”阶段之前或之后施加真空的那些。在该施加中，组织被动地暴露于试剂，并允许重新平衡和吸收相邻的流体。在另一个实施方案中，可在局部施用药物之后或之前施加真空。

在一个优选的实施方案中，产生的用于递送溶质的真空可以是脉冲的，其中在身体组织上产生一定的压力；它被保持数秒钟然后释放；在特定几秒之后，然后重新施加压力。这种脉冲效应使得药物更快和更均匀地扩散到组织中。

从第一负压到第二负压并且再次返回到第一负压的单个脉冲循环(本文称为“循环速率”)可进行约1秒至约20分钟，目前优选为约5秒至约20秒、约10秒至约15秒。脉冲范围，即第一负压到第二负压可以是1至760托、10至760托、100至760托、1至600托、100至600托、10至100托或100至400托。

在另一个实施方案中，正压可以与负压结合使用。正压的量可以为高于环境压力1至600psi。在某些方面，正压可以高于环境压力或760托1至3psi、3至10psi、10至20psi、20至50psi、50至100psi或大于100psi。在某些方面，交替的正压和负压以模式或顺序施加。在一些方面，方法可以包括将压力降低至负压以及将压力增加至正压。然后可以将压力返回到环境温度，或者可将上述过程重复一次或更多次。

在本发明中使用的装置的类型可采取多种形式，但是通常设计成具有适于预期的药物递送至靶组织中的尺寸和形状。因此，形式(即尺寸和形状)由两个因素决定：第一，装置需要达到并且递送药物到达的组织的表面面积；第二，为了递送药物在将装置密封后组织表面的形状。例如，眼部的角膜具有大约12mm的直径和约6至9mm之间(通常前部为7.8mm且后部为6.5mm)的曲率半径，并且这些测量反映在图1至8中。

可以配制广泛的药物用于使用本发明的真空递送系统递送到身体组织。所述药物可以选自合适的蛋白质、肽及其片段，其可以是天然存在的、合成的或重组产生的。另外，药物可以是纳米尺寸。

阐述了可包括在真空递送系统中的溶质的类型，但不限于本文明确提及的那些以及Prausnitz等的美国专利7,918,814中的那些，其并入本文，如同本文完整阐述一般。

图1示出了当本发明应用于眼部时本发明的作用机制的原型示意图。示出了真空尖端100的横截面与角膜101接触。真空尖端100包含外壁112和具有孔或穿孔104的远端穿孔基部110。基部110具有配置为适合角膜表面的弯曲的凹形外表面。基部110的外表面还配置成当被放置为与角膜表面接触时产生气密密封。基部110的外表面定位成与角膜表面接触，形成用于由角膜表面和外壁112界定或封闭的药物(例如核黄素)103的储库102。真空尖端的孔104允许用于通过流体端口105注入药物溶液103。在药物溶液上方施加真空吸力106(负压)在药物溶液103与角膜101之间产生压力梯度。该真空施加导致药物以加速的方式扩散107穿过其外层(上皮)进入角膜，而不需要上皮的清创。

测试本文的装置和方法以验证真空递送系统的有效性和量化在兔角膜中交联胶原角膜组织的过程中使用的核黄素的标准制剂的浓度。该测试采用在不同的施用时间段内促进核黄素的跨上皮递送的本发明，并且将核黄素的浓度与通过核黄素递送的标准方法(即其中手术除去上皮)实现的浓度进行比较。进行的测试表明，本发明使核黄素递送至角膜增加的程度等于去除角膜上皮的效果的程度。在另一些实施方案中，可使用高水平的真空，更高的核黄素浓度和使用渗透增强剂来提高核黄素在每单位时间内扩散到角膜中的量。这些动物研究清楚地提供了使用本发明的装置和方法有效地将核黄素通过完整的上皮递送到角膜中的原理验证。这些研究还提供了利用本发明的临界浓度/处理时间数据。

通过屏障膜将药物非侵入性地递送到体内可使用多种真空介导的递送装置进行。这些装置可以构造成多种尺寸和形状。该装置通常包含在手柄的近端上的真空附件，该附件可以是注射器或产生真空仪器的形式。在一些实施方案中，装置可以具有真空计。通常包括近端流或回流禁止器(例如阀或阶梯式扩散器)以保持溶质不被所施加的真空收回。装置的远端部分可具有多种形状和成角度以便于定位，使得可以充分地覆盖溶质递送的区域。通常在装置的表面区域正上方存在溶质入口，并且这使得溶质能够被放置在真空室中并且与药物靶向递送的表面区域接触。为了在靶向膜的表面区域上抽真空，优选地，该装置的远端在这样的膜上形成气密密封。该装置可在远端上包含一系列小端口，溶质通过该小端口均匀地扩散通过屏障膜并进入靶组织。当需要方便施加时，该装置可包含在周边表面上的手柄。装置可以由任何生物相容性材料制成，包括但不限于聚合物，例如聚乙烯及其共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯或其共聚物、尼龙、硅氧烷、聚氨酯、含氟聚合物、聚氯乙烯、聚酰胺、丙烯酸树脂及其组合，这取决于所需的柔性或刚度的量。它也可以由例如铝、钛或不锈钢的金属制成，或者由陶瓷(ceramic)或瓷(porcelain)制成。

该装置可以特别设计用于已配制用于治疗特定疾病或病症的溶质。此外，该设计旨在适合于与用于溶质递送之装置连接的解剖结构。经所必须的任何时间段，一旦装置已递送溶质，就释放真空密封并且从靶膜移除装置。

图2示出了用于将核黄素通过完整的上皮递送到角膜中的装置的实例。该装置具有带有弯曲的手柄的形式或形状。该图示出了在手柄的近端上连接了真空管线300。在手柄的近端和远端之间具有真空计301的入口，抓握手柄302位于手柄的弯曲的半径上。

图3是图2中的装置通过中心轴的远端的剖视图。阶梯式扩散器400保持溶质不被施加的真空收回。阶梯式扩散器可包含流量阀或类似装置以防止回流。溶质入口401在穿孔波形表面402上方，其构造成与眼部的表面接触。溶质储库和真空室403紧靠波形表面402。

图4示出了图2中装置的远端的喷嘴设计，其具有弯曲或弯曲边缘410以及具有至少250个端口411以提供溶质的均匀递送。

图5示出了当真空递送系统施加到皮肤时其远端部分的实例。主体501包含可充当药物或药物溶液的储库的内腔(未示出)。扩散或扩散膜502包含洞或孔503并且与组织直接接触。药物可渗透通过孔503，并因此暴露于组织(即，皮肤)。通过真空端口504抽吸真空。扩散膜可通过粘合带505粘附到主体501。任选地，主体501可包含用于将药物注射到内腔中的流体端口(未示出)。

图6是图5中所示真空递送系统的远端部分的实例的放大图。当经由真空端口504产生真空时，主体501里边的突起或体积支撑物506可防止扩散膜502塌陷到主体501中。体积支撑物506还布置成将药物溶液均匀地分布在扩散膜502的区域上。

图7是图5中所示真空递送系统的远端部分的分解顶视图。

图8是图5所示真空递送系统的远端部分的实例的截面图，其示出了支撑扩散膜502的体积支撑物506。主体501和扩散膜502之间的内腔508可充当药物或药物溶液的储库。

当使用本发明的装置和方法时，可能影响药物穿过身体膜的因素包括例如药物颗粒的大小和细胞密度或膜结构的特征。

在短时间段内可通过膜屏障递送的治疗剂，包括但不限于约1秒、约10秒、约20秒、约3分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟或约1小时。

根据待穿透的膜的类型和位置来调节施加的真空量，例如，眼部对眼内压(IOP)的增加高度敏感；因此，用于将药物递送到角膜中的真空将低至足以防止IOP的任何不利增加。在将真空递送到其他身体器官(例如皮肤)的应用中没有遇到这种高度的灵敏度。

药物递送系统所利用的真空量和时间间隔或脉冲可以对实现特定药物的递送目标具有实质效应(material effect)。本文中本发明的药物递送已经用多个脉冲时间进行了测试。

通过应用本发明通过屏障膜递送的药物还可包括以下组分：例如防腐剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、标志物、润滑剂和可以帮助渗透各个膜的任何其他渗透增强赋形剂。此外，药物可以放置于可药用载体中(例如当药物包封在微粒或纳米颗粒中时)以形成混悬液，例如半固体凝胶。

基于本文所述的装置和方法的概念可用于治疗大量疾病和病症。这些将包括身体中的任何部位，其中需要穿透屏障膜用于递送位点特异性治疗的药物或提供用于在预定时间内连续释放药物的导管或储库。对于眼部，这些装置可用于递送用于治疗前段任何部分中的疾病和病症的药物，并且此类药物将包括抗微生物剂、抗炎剂和镇痛剂。抗微生物剂的实例包括但不限于用于治疗细菌性溃疡或角膜炎所需的氟喹诺酮类、万古霉素、头孢菌素类、大环内酯类或氨基糖苷类。抗真菌剂也可用于治疗真菌感染。此外，所述装置还可有效地递送用于治疗疾病例如黄斑变性和葡萄膜炎的可迁移到后段中药物，并且提供将基因治疗递送到眼部后部的机会。

此外，所述装置可通过提供使试剂穿透通过皮肤的表皮层来使得能够透皮递送疫苗。另外，所述装置可用于治疗皮肤病症，例如皮肤癌和痤疮。此外，所述装置可以递送为皮肤提供美容治疗的溶质，包括递送到更深的结构例如毛囊(用于治疗毛发损失)、皮脂腺(用于治疗痤疮)、甚至肌肉(在的情况下)。

一般，本发明可有效地将药物递送到皮肤的多个层、结构或区域，包括表皮、乳突状真皮、真皮乳突、真皮、皮下/皮下组织、皮下脂肪、汗腺、网状真皮、汗管、外分泌汗腺和管、毛囊和竖毛肌。

因为装置可具有适合任何屏障膜面积的尺寸，所以它们可用于递送用于在身体的许多部位中位点特异性癌症治疗的化学治疗剂。

虽然为了清楚理解的目的已经通过说明和实例的方式较为详细地描述了本文阐述的本发明，但是根据本发明的教导，本领域普通技术人员将容易明白，在不脱离所附权利要求的精神和范围的情况下可对其进行某些改变和修改。

Claims (15)

1.药物递送装置，其包含：

真空源，所述真空源能够产生低至1至300托的真空；和

与所述真空源可操作地偶联的药物储库；其中：

所述药物储库包含与器官的靶表面膜贴合或者能够与器官的靶表面膜贴合的表面，以在所述药物储库表面与所述靶表面膜之间形成气密接触，并且其中

当所述药物储库表面与所述靶表面膜接触时，所述药物储库内的流体与所述靶表面膜流体连通。

2.权利要求1所述的药物递送装置，其中所述真空源选自手动泵、电动泵和可数字编程泵，并且所述真空源通过刚性管或柔性管与所述药物储库可操作地偶联。

3.权利要求1所述的药物递送装置，其还包含流体注射端口，其中所述流体注射端口与所述药物储库偶联或者与刚性管或柔性管偶联，所述刚性管或柔性管将所述药物储库与所述真空源可操作地偶联。

4.权利要求1所述的药物递送装置，其中所述药物储库中的流体通过与所述靶表面膜接触的所述药物储库表面中的多个孔而与所述靶表面膜流体连通。

5.权利要求1所述的药物递送装置，其中所述药物储库中的流体通过相互连接或开口的泡沫材料或多孔材料与所述靶表面膜流体连通，所述相互连接或开口的泡沫材料或多孔材料各自包含多个从与所述药物储库中之流体相接触的泡沫或纳米多孔材料表面延伸至与所述靶表面膜相接触的泡沫或多孔材料表面的通道。

6.权利要求1所述的药物递送装置，其还包含近端流禁止器以在所述真空源产生真空时防止或减少所述药物储库中的流体从所述药物储库中抽出。

7.权利要求4所述的药物递送装置，其中所述多个孔的直径为约0.001mm至约10mm，并且所述多个孔的数目为100至约1,000,000个孔。

8.权利要求1所述的药物递送装置，其还包含控制器，所述控制器配置成当所述药物储库表面与所述靶表面膜贴合并接触时提供所述真空源的脉冲以在所述药物储库中产生并释放真空。

9.权利要求8所述的药物递送装置，其中所述控制器配置为使所述真空源在1托至760托之间脉冲。

10.权利要求9所述的药物递送装置，其中所述控制器配置为使所述真空源以约5秒至约20秒的循环速率脉冲。

11.根据权利要求1所述的药物递送装置，其用于在有此需要的患者中治疗或减轻眼部疾病或病症，其中所述药物储库的所述表面贴合以使得在使用中在所述药物储库表面与上皮或结膜表面的靶区域之间形成气密接触以及使得所述药物储库中包含用于治疗或减轻疾病或病症之药物的流体放置为与上皮或结膜表面的所述靶区域流体连通，并且在使用中在所述药物储库内产生真空以实现所述药物储库中的所述流体扩散通过上皮或结膜表面的所述靶区域并进入眼部的表面下。

12.权利要求11所述的装置，其中所述药物储库中的所述流体通过与所述上皮或结膜表面之所述靶区域接触的所述药物储库表面中的多个孔而与所述上皮或结膜表面的所述靶区域流体连通。

13.权利要求11所述的装置，其中所述药物递送装置还包含在所述药物储库之近端的近端流禁止器以在所述真空源产生真空时防止或减少所述药物储库中的所述流体从所述药物储库中抽出。

14.权利要求11所述的装置，其中所述流体包含能够催化眼部中大分子之交联的物质。

15.根据权利要求1所述的药物递送装置，其用于在有此需要的患者中治疗或减轻皮肤相关疾病或病症，

其中所述药物储库的所述表面贴合以使得在使用中所述药物储库表面与表皮表面的靶区域之间形成气密接触以及使得所述药物储库中包含用于治疗或减轻所述疾病或病症的药物的流体放置为与所述表皮表面的所述靶区域流体连通，

并且在使用中在所述药物储库内产生真空以实现药物储库中的流体扩散通过所述表皮表面的所述靶区域并进入所述表皮下面的靶组织中。