JPH10508774A - 体内に薬剤を直接送出する、移植・補充可能な放出制御装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、移植可能な、補充可能な、速度制御薬剤送出装置（２０）であり、中空貯蔵所（２５）と前記中空貯蔵所（２５）に連絡する薬剤送出管（２１）とを備える。薬剤送出管（２１）は、薬剤送出を調節する、少なくとも１つの速度規制浸透膜（３８）を有する。体の内部領域への薬剤の送出を制御する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 体内に薬剤を直接送出する、移植・補充可能な放出制御装置技術分野 本発明は、移植・補充可能な薬剤送出速度制御装置に関し、これは、中空貯蔵 所と、これに連結した薬剤送出管を備える。この薬剤送出管は、薬剤の送出を調 節する、少なくとも１つの速度規制浸透膜を含む。さらに、体内への薬剤送出制 御方法も開示する。背景技術 薬剤送出用移植可能装置は既に知られている。Ｕ．Ｓ．特許３，３１０，０５ １号（Ｓｃｈｕｌｔｅ）は、貯蔵器と裏張り膜と管とを備える空洞カテーテルを 開示する。 Ｕ．Ｓ．特許５，５１１，３５５号（Ｆｒａｎｅｔｚｋｉ等）は、体内に移植 するための注入装置を開示する。この装置は、注入液を収容するハウジング内に 可撓性壁を有する貯蔵所（これは、ハウジングからカテーテルに注入液を移動す るための投薬装置である。）と、この貯蔵所への補充装置を含んで構成される。 この装置は、インスリンを送出するのに使用される。 Ｕ．Ｓ．特許４，９６９，８７１号（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等）は、送出されるべ き有益な薬剤を収容する貯蔵所を含んで構成される薬剤送出装置を開示する。こ の送出装置は、管に連結した滴下室を備え、管はさらに経皮性の送出装置に連結 する。この管は、流れ分配器を備えるフォーミュレータに連結してもよい。この 送出装置は、経皮性の薬剤送出装置であり、これは、接着剤で皮膚に貼った貯蔵 所からなる。 Ｕ．Ｓ．特許４，５６８，３３１号（Ｆｉｓｃｈｅｒ等）は、使い捨ての薬剤 調剤装置を開示する。この装置は、薬剤を保持する室を規定する壁を備えた調剤 器と、貯蔵所に補充するための取り外し可能なキャップと、送出管と、管を介し た溶液の送出を制御する弁装置とを含んで構成される。 Ｈｅｙｅｒ Ｓｈｕｌｔｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｔａｌｏｇは、オン・オフ フラッシュ装置あるいは脳圧を調節する圧力ポンプを備えたオヤマ貯蔵所を開示 する。Ｃｏｄｍａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｔａｌｏｇは、圧流制御を有するオ ヤマ貯蔵所を開示する。Ｐ．Ｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｔａｌｏｇは、圧流制御 を有するオヤマ貯蔵所を開示する。 Ａｌｚａの「Ｏｓｍｅｔ（オスメット）」は、浸透圧で作用するポンプと、Ｎ ｏｖａのポリ無水物マトリクスである。ポリ無水物は、生物腐食性ポリマーであ り、この装置は、ポリ無水物ベース中の薬剤（ＢＣＮＵ）のマトリクスを使用す る。放出に伴われる工程は、ＢＣＮＵの溶解と、マトリクスを介しての拡散と、 ポリ無水物の分解である。これらの装置は、ここで報告するものとは、異なるメ カニズムで作用する。 腫瘍治療用薬剤は知られている。例えば、Ｕ．Ｓ．特許５，０８７，６１６号 （Ｍｅｙｅｒｓ等）は、細胞毒性薬剤結合体とこれらの腫瘍細胞への送出とを開 示する。細胞毒性物質は、ダウノマイシン、ブレオマイシン、メルファラン、ク ロラムブシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、あるいは、メ トトレキセート等の抗代謝物を包含する。 Ｕ．Ｓ．特許５，０５１，２５７号（Ｐｉｅｔｒｏｎｌｇｒｏ）は、直接腫瘍 内に送出される抗腫瘍性の溶液を開示する。抗腫瘍性薬剤は、ニトロソ尿素、好 ましくは、ＢＣＮＵ（１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素） を包含する。この化合物は、脳腫瘍内に針で注入できる。 Ｕ．Ｓ．特許４，２７３，７６１（Ｍａｔｓｕｄａ等）は、ブレオマイシンを 含有した抗腫瘍組成物と、胃腸腫瘍部位治療用吸収強化剤を開示する。この薬剤 は、経口的に、あるいは皮下注射で投与される。 Ｕ．Ｓ．特許５，２２９，５００号（Ｂａｒｄｅ等）は、オマヤ貯蔵所を介し て送出できる、脳由来神経栄養性因子（あるいはＢＤＮＦ）を開示する（参照： カラム３５、３３〜３５行）。 Ｕ．Ｓ．特許５，１８０，８２０号（Ｂａｒｄｅ等）は、オマヤ貯蔵所を介し て送出できる、脳由来神経栄養性因子（あるいはＢＤＮＦ）を指向する抗体を開 示する。 Ｒ．Ａ．Ｍｏｒａｎｔｚ等の「ブレオマイシンと脳腫瘍。レビュー」Ｊ．Ｎｅ ｕｒｏｏｎｃｏｌ（Ｕ．Ｓ．）１９８３年２４９〜５５頁。この刊行物は、オマ ヤ貯蔵所を使用した脳腫瘍へのブレオマイシンの送出を開示する。 Ｓ．ナカガワ等の「脳腫瘍の新しい治療法２．アドリアマイシンの局所注射」 脳神経外科（日本）、１９８３年８月、１１（８）、８２１〜７頁。この刊行物 は、オマヤ貯蔵所を使用した脳腫瘍へのブレオマイシンの送出を開示する。 Ｓ．ナカガワ等の「悪性脳腫瘍の新しい治療法−１：ブレオマイシンの局所注 射」脳神経外科（日本）、１９８１年１２月、９（１３）、１４８７〜９３頁。 この刊行物は、頭皮の下に皮下的に移植できるオマヤ貯蔵所を使用した脳腫瘍へ のブレオマイシンの送出を開示する。 Ｆ．ナカジマ等の「シス−白金、ビンブラスチンおよびブレオマイシンを用い た組み合わせた化学療法で治療する、α−フェトプロテインを生じる初期の頭蓋 内胚癌の場合」脳神経外科（日本）、１９８１年、９（３）、３７１〜５頁。こ の刊行物は、オマヤ貯蔵所を使用した脳腫瘍へのブレオマイシンの送出を開示す る。 Ｔ．シムラ等の「頭蓋内細菌細胞腫瘍の場合の抗腫瘍性放射線療法の後に生じ る、多重カルシウム堆積を伴った散在性壊死性白質脳症：コンピュータによる断 層Ｘ線写真の研究」脳神経外科（日本）、１９８９年６月、１７（６）、５７３ 〜７頁。この刊行物は、オマヤ貯蔵所を使用した脳腫瘍へのブレオマイシンの心 室内への送出を開示する。 Ｒ．Ｏ．ＭｃＫｅｒａｎ等の「ヒト脳神経膠腫の治療におけるリポソーム内に 補足された薬剤の脳内注射のための電位適用」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓ ｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（英国）１９８５年１２月、４８（１２）、１２ １３〜９頁。この刊行物は、オマヤ貯蔵所を使用した脳腫瘍へのブレオマイシン の送出を開示する。 既知の装置は、脳内のあるいは脳からの除液管液内の圧力を開放あるいは調整 する圧力開放弁を包含することができる。制御された割合で送出されるべき薬剤 を放出するように設計された量規制浸透膜あるいは薬剤送出制御装置は、現存の 移植可能な薬剤送出装置にはない。 本装置は、先行技術の不足を、少なくとも１つの量規制浸透膜を備える薬剤送 出装置制御手段を備える、移植可能な補充可能な薬剤送出装置を提供することに よって克服する。発明の開示 本発明の目的は、一度移植したら、体の内部領域にさらに針を刺すことなく、 続けて、その領域にアクセスできる装置を提供することである。代わりに、装置 の管状部が体内に残り、作用領域に延びて、そこで、一度だけ配置され続けて利 用できる導管として機能する。その後、注射器あるいは他の装置が、内部領域に 液を注入、回収、混合するこの導管と液結合する際に必要になるだけである。こ の送出管は、制御された速度で送出されるべき薬剤を放出するように設計された 量規制浸透膜を少なくとも１つ備える。 好ましい態様では、この装置は、制御された速度で脳腫瘍に薬剤を送出するよ うに適用される。 本発明の上記のあるいは他の目的は、以下の詳細な説明および図面により、当 業者には容易に明らかになる。ここでは、本発明の実施の最適の態様を例示して 、本発明の好適例のみ示され、説明される。容易にわかるので、本発明の範囲を 離れることなく、当業者は、本発明を変形できる。図面の簡単な説明 図１は、本発明の制御送出装置の概略図である。 図２は、貯蔵所からのブレオマイシンの放出が、最初の７日間の間は疑似的に ゼロのオーダーであったことを示す。これは、約２５％のブレオマイシンの放出 に相当する。この期間の後、放出は貯蔵所の減少をゆっくりと示し始めた。管を 繰り返し補充することは、単位時間あたりの放出％に影響がないようであった。 図３は、補充後の最初の７日間にわたる放出速度が貯蔵所内のブレオマイシン の濃度に正比例することがわかったことを示す。 図４は、頭骨の一部の部分断面図であり、本発明の装置を、通常の、応力がか かっていない状態で、部分的に切り欠いた断面図で示す。 図５は、部分的に切り欠いた断面の、本発明にかかる平面図である。 図６は、図４の線３−３における装置の底面図である。 図７は、図４の一部の部分断面図であり、別の状態における装置を示している 。発明の説明 本発明は、一度移植すると、体の内部領域に、さらに針を刺すことなく、続け てアクセスできる装置を提供する。代わりに、装置の管状部分が体内に残り、一 度だけ配置され続けて利用できる導管として機能する作用箇所に延びている。そ の後、注射器あるいは他の装置が、内部貯蔵所に液を注入、回収、混合するこの 導管と液結合する際に必要になるだけである。この装置は、制御された速度で送 出されるべき薬剤を放出するように設計された量規制浸透膜を備える。好ましい 態様では、この装置は、さらに、中空の貯蔵所の周りを囲む、膜のような裏張り 部材を含んで構成される。 さらに好ましい態様では、装置は、制御された速度で脳腫瘍に薬剤を送出する ように設計される。本発明の装置は、送出管に連結した、薬剤溶液を収容する、 補充可能な貯蔵所から構成される。管は、脳（腫瘍）の目的の領域に、頭骨に開 けた孔を介して挿入される。貯蔵所は、頭皮の下で頭骨の外側に残り、そのため 、容易に補充できる。貯蔵所から管、そこから脳への薬剤の拡散は、速度規制浸 透膜により制御される。脳への送出速度は、膜によりおよび貯蔵所内の薬剤濃度 により制御される。 この装置は、多種類の薬剤や他の試薬を、体内のいずれの領域へも、好ましく は脳へ、送出することができる。ブレオマイシンは、脳腫瘍の治療用貯蔵所送出 装置内で使用される好ましい薬剤である。 脳腫瘍は、小児科における癌のうち、第２の死因であり、中年男性のうち第４ の死因である。合衆国において毎年、約４０，０００人が初期の脳腫瘍あるいは ２次の脳悪性疾患であると診断され（１）〔下記の参考を参照のこと〕、１０， ０００人が死亡する（２）。グリア芽細胞腫は、特に血流を遮断する。積極的な 多様な治療にもかかわらず、２年の生存率は、約２５％であり（３）、新しい治 療法が早急に必要である。 脳では、細胞増殖は、普通は極端に制限されるので、脳腫瘍は、細胞周期特異 試薬の影響を受けやすいことが期待できる。しかし、化学療法の有効性を制限す る２つの主な問題がある。第１には、血液中では薬剤を高レベルにできるが、多 くの薬剤が血液脳関門を通り難いため、目的箇所では治療レベルを達成できない 。 これは、特に、親水性薬剤に対して当てはまる（４、５）。第２には、グリア芽 細胞腫では、その細胞の成長が遅いことである（健康な脳組織よりはずっと早い が）。普通、脳腫瘍の細胞の１０％未満が、どの時期でも、活動周期にある（２ ）。 脳腫瘍への投与の最も直接的な方法は、直接腫瘍内（ＩＴ）注射である。この 方法の利点は、ほとんどの初期の脳腫瘍および転移部は、単一の領域に集中する ので、ＩＴ注射は、少なくとも最初に目的箇所に集中して送出できる。アドリア マイシン（６）およびロムスチンのような抗体のＩＴ送出に関するヒトおよび動 物の研究は（７）、脳内に高濃度の薬剤を示し、ある場合には、生存時間を延ば した（６）。 ヒトの研究では、ＩＴ投与は、普通、頭皮の下の補充貯蔵所に結合される、脳 内に移植さた内在するカテーテルを用いて行われる（８）。多種の細胞毒性試薬 の使用にもかかわらず、診療結果は、期待外れであった（８−１０）。脳腫瘍の 成長速度が遅いことから、細胞毒性試薬の治療効力のある濃度、特に細胞周期特 異試薬を、長期間維持できれば、より良い結果が得られることを示している。 ブレオマイシンは、ストレプトマイセスバーティシラス（ｖｅｒｔｉｃｉｌｌ ｕｓ）から単離される大きい（分子量１４００）親水性化合物の一群である。ブ レオマイシンは、ＤＮＡに作用して、ストランド分離を生じると考えられており 、作用様式の研究は、Ｂｙｒｎｅｓ等（１９９０年）により得られる（１１）。 ブレオマイシンは、生体外でＧ２相の細胞の蓄積を起こし（１２）、皮膚、首お よび肺の偏平な（ｓｑｕａｍｏｕｓ）癌を含む種々の腫瘍、リンパ腫および精巣 腫瘍に使用される（１２）。ブレオマイシンは、腫瘍細胞上および腫瘍細胞内に 集中し（１３）、外胚葉組織に特異な親和性を有する（１４）。ブレオマイシン は、０．４７μＭ以上の濃度で培養中にヒト神経膠腫細胞の成長の阻害を示した 。神経膠腫はもともと外胚葉性なので、ブレオマイシンは、これらの腫瘍に対し て効果的であると期待できた。ブレオマイシンは、悪性の脳組織によって吸収さ れるのが好ましく、⁵⁷Ｃｏ標識ブレオマイシンシンチグラム造影法を脳転移部を 検出するのに使用できる（１６）。実施例１ 材料と方法 ９８％加水分解されたポリビニルアルコールをＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ会社から購入した。分子量範囲は、７０〜８０Ｋであった。硫酸ブレオマイ シン（ブレノキサン）を日本の日本化学株式会社から得た。リン酸ナトリウム（ 一および二塩基をＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。）。移植可能な速度制御薬剤送出貯蔵所からのブレオマイシンの放出 ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の溶液を、８０℃で、１００ｍｌの脱イオン 水中に２ｇのＰＶＡを溶解することにより調製した。室温に冷却後、その溶液を ガラス板上に注ぎ、乾燥して薄フィルムを形成した。その後、フィルムを除去し 、２時間１２０℃に加熱した。１ｃｍ²のフィルムを切り出し、固定した（図１ ）。中空貯蔵所を、３Ｕ／ｍＬのブレオマイシンを含有したリン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）で満たし、送出管を５ｍＬの緩衝液中に浸漬した。貯蔵所、管あるいは コネクタ中に空気泡が入らないように注意した。試料（１ｍＬ）を周期的に除去 し、２９０ｎｍでＵＶ検出により分析した。 １０日後、ブレオマイシン溶液を、５ｍｌ注射器および２０ゲージ針を用い貯 蔵所から除去した。その後、貯蔵所を１０Ｕ／ｍＬブレオマイシン溶液で満たし 、再び、１０日間放出を測定した。同じ方法を、さらにもう一度、２２．５Ｕ／ ｍＬブレオマイシン溶液を用いて繰り返した。ラットの脳への移植 動物に、０．４ｍｌのケタミン／ロンプン（ｒｏｍｐｕｎ）混合物（５５％： ４５％）の、皮下注射で、麻酔をかけた。その後、頭骨を、♯１１の外科用メス を用いて露出し、頭骨に３ｍｍの孔を開け、硬膜を露出した。その後、管の先を 硬膜を通って３ｍｍの深さに挿入した。その後、管を歯のアクリル樹脂を用いて 適所に固定し、傷をシルク縫糸で閉じた。その後、貯蔵所を３Ｕ／ｍＬブレオマ イシン溶液で満たした。その後、ラットの背中を切開して、貯蔵所を皮膚の下に 移植した。貯蔵所からのブレオマイシンの放出 貯蔵所からのブレオマシインの放出は、最初の７日間は疑似的にゼロのオーダ ーであった（図２）。これは、約２５％のブレオマイシンの放出に相当する。こ の後、放出は、貯蔵所の減少を反映して遅くなりはじめた。管に繰り返し補充し たことは、単位時間あたりの放出％に影響がないようであった。補充後の最初の ７日間にわたる放出速度は、貯蔵所内のブレオマイシンの濃度に正比例すること がわかった（図３）。ラットの脳への移植 移植の後、動物は、移動性あるいは運動性に観察できる損失はなく、十分に回 復したようであった。装置からの放出は、疑似的にゼロのオーダーであり、貯蔵 所内の濃度に正比例することを、生体外のデータは示す。また、データは、放出 特性が変わることなく、装置に補充できることを示す。以前の研究から、ブレオ マイシンが頭蓋内に直接注入されることは、ラットおよびヒトに対して耐え得る ことが示された（１８）。同様に、ＰＶＡの装置を体内の種々の部位に、悪影響 なく、移植した（１９、２０）。移植可能な貯蔵所は十分に耐性である。ここで 、示した研究は、ブレオマイシンを収容した移植可能な貯蔵所およびＰＶＡの膜 は、十分に耐性であることを示す。 本発明の装置は、中央の通路を有する管を含んで構成され、その管は、体の内 部に挿入できるので、その通路は、選択した領域に連絡する。中空貯蔵所は、こ の管に連結されるべく適用され、体の皮膚の真下に配置される。この中空貯蔵所 は、内周を有する囲い込みと、第１、第２壁とを含んで構成され、これらの壁は 、貯蔵所の内側で互いに向かい合っている。皮膚の次の壁は、針を刺しても耐え 、事後に自己封止される。壁のうち一方は、管を介して通路を有する。この管は 、目的の箇所に薬剤を送出する速度を制御する、速度規制浸透膜を含む。好まし い例では、送出管は、２つの速度規制浸透膜を含んで構成される。 このように、本発明は、送出管に連結した、薬剤溶液を収容する、移植可能な 補充可能な貯蔵所に関する。この管は、体の内部目的領域に挿入される。貯蔵所 から管へのおよび体内の目的領域への薬剤の拡散は、速度規制浸透膜により制御 される。体内の目的領域内への送出速度は、膜によりおよび貯蔵所内の薬剤濃度 により制御される。 本発明の好ましいけれど任意の特徴は、壁の一方が、可撓性であり、手で加え られる力により、皮膚を介して触診できることである。可撓性壁の材料は、他方 の壁に向かって十分動く程の可撓性を有し、これにより、貯蔵所の体積を減少さ せ、また、正常な、応力のかかっていない状態に、十分に弾力的に戻り、これに より、混合を目的とする通路内で２方向流を生じるポンプ装置を供給できる。 本発明の上記のおよび他の特徴は、以下の詳細な説明および添付図面により十 分に理解できる。 図４は、頭骨１０を例示する。頭皮１１と脳１３を囲む頭骨の骨１２を示す。 解剖部位の図は、単純化する。本発明に関係ないからである。装置は、頭骨の骨 内に内壁１５を有するバリ（ｂｕｒｒ）孔１４内に配置され、縫合されるスリッ ト１６を利用して頭皮の皮膚の真下に保持されることに注目される。 貯蔵所、つまり本発明を構成する部材２０は、中央通路２２と閉塞端部２３と を有する管２１を含む。壁を通る穿孔２４は、管の通路と外側との間を液連結す る。管は、連結部２６を用いて貯蔵所２５に連結される。この連結部は、通路伸 長部２７に取り付けられ、伸長部２７は、通路２８を有し、貯蔵所の１つの壁を 介して貯蔵所内に入る。この管は、薬剤送出の目的箇所に薬剤を送出する速度を 制御する、少なくとも１つの速度規制透過膜３８を備える。選択的な態様では、 速度規制浸透膜は、管のいずれの場所でも、あるいは貯蔵所の開口と管との間に 位置することができる。貯蔵所はバリ孔１４内に適合するボス２９を有し、装置 の横への移動を制止する。ボスの外側の貯蔵所は頭骨上に納まって、縦の移動を 制止する。 貯蔵所は、連続した囲みであり、周縁３０により規定された周囲を含む。第１ ・第２内部壁３１、３２は、周囲の反対側に設けられる。第１壁は、頭骨のより 近くにあり、貯蔵所の内部への通路２８の開口３４を囲む内部クラウン３３を含 む。クラウンは、そこに形成された複数のノッチ３５を有する。 第２壁３２は、一般に、半球形であり、その中央部は、縁より厚い。この壁は 、可撓性であり、図４に示すように、頭皮を介して指圧により触診でき、第１壁 に向かって動かすことができる。これにより、貯蔵所の体積が減少する。第１・ 第２壁が互いに接着し、通路を塞ぐことを回避するために、クラウンは、それら を離しておくために備えられる。しかし、第２壁がクラウンに向かって押される 場合でさえ、ノッチは通路に向かってクラウンを通る液流を提供する。 全体の構造は、接触するヒトの組織に適合する材料により作られる。適した材 料は、ミシガン州ミッドランドのＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ会社製造のシリコーン ゴムである。好ましい態様では、装置の材料は、ポリビニルアルコールである。 裏張り部材が好ましい例に設けられる場合は、裏張り部材は、ヒトの体に耐性な 材料で作られ、好ましくは、エチレンビニル酢酸、テフロン、シリコーン、シラ スティックおよびナイロンである。速度規制浸透膜は、ポリビニルアルコール、 酢酸エチレンビニル、シリコーン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネー ト、セルロース、酢酸セルロース、セルロースエステルあるいはポリエーテルス ルホン等の組成物より作られる。 第２壁の厚さは、図４に示されるように、正常な、応力のかかっていない状態 にそれ自体で戻る程度に弾性を有し、しかも、図７に示される形状に変形できる ように十分可撓性を有するように選択される。さらに、繰り返し針を刺す（妥当 な回数）ことに耐性であることである。理由は、図４に最良の状態を示すように 、材料は、頭皮と第２壁を針で刺すことにより、皮下注射３６から注入されるこ とができるからである。針を引き抜くとき、第２壁の材料は針によりできた開口 を封止できる。 装置の使用法は、前記のことから明らかなはずである。装置は、体の内部領域 に薬剤の送出速度を制御するように使用される。 最も好ましい態様では、本装置は、薬剤を送出するためにのみ適用される。ま た、別の態様では、脳内の領域３７から液を回収すること、あるいはそこに薬物 を導入することを望む場合には、管は、外科の技術分野で周知の方法により、こ の領域に押し込まれる。適所への一度の挿入で、管は、貯蔵所に連結され、貯蔵 所は示されるような位置に配置される。そして、頭皮は、貯蔵所を覆って縫合さ れる。薬物は、示されるように注射器によりその領域に導入され、混合は、第２ 壁を押すかあるいは注射器でポンピングすることによりなされる。 これにより、本装置は、液の貯蔵所を提供し、治療あるいは研究の範囲を広げ る。脳あるいは他の領域にたった一度刺す必要があるだけである。理由は、管を 、その領域に、継続して利用できる導管を、適当な期間適所に残しておくことが でき、さらに、第２壁が硬すぎて、撓まない場合でさえ、ドームを材料の導入お よ び回収に利用できるからである。一方、装置は、本目的のためには、十分可撓性 を有するように作られるべきである。これにより、２方向の流れが作られ、より 良い結果が得られるのである。実施例２ 再発性の悪性神経膠腫用のＩＴブレオマイシンのフェーズＩ実験は、本発明に かかる移植可能な貯蔵所を使用して完成された。その全体の参照のために含めた 、ケンタッキー大学♯９３−３００２６を参照のこと。本装置は、非常に耐性で あった。９グループを投与量増加研究に使用し、４．９単位／週から始まって、 ２４．５単位／週にブレオマイシンの投与量を週毎に増やした。その結果、腫瘍 内ブレオマイシンの週毎の許容できる最大投与量は、１６単位／週であった。毒 性は、ある場合でも、高投与量で最少であり、それは、眠い、無気力というもの であり、現に不調を訴えいてる患者において発病回数は増えた。３００単位で投 与量が増加した二人の患者に、注入部位周囲に皮膚潰瘍ができた。ブレオマイシ ンによる他の神経的なあるいは組織的な毒性は起こらなかった。ＩＴブレオマイ シン治療の開始後の生存中央値は、３９週であった。そしてこれは、再発性の進 んだ神経膠腫を患う患者に予想される８〜１２週の生存と比べて有利であった。 フェーズＩの研究から、本発明の移植可能な装置は、悪影響なく良好に機能し、 ブレオマイシンのＩＴ投与が、かなり無毒で、十分に耐性であることがわかった 。 総括すると、本発明は、送出管に連結した、薬剤溶液を収容する、移植可能な 、補充可能な貯蔵所を提供する。この管は、体の特異な目的領域に挿入され、血 管等の領域に配置されることができ、薬剤を組織的な分配を行う。 貯蔵所から管へのおよび体内の目的領域への薬剤の拡散は、少なくとも１つの 速度規制浸透膜により制御される。体内の目的領域への送出速度は、その膜によ りおよび貯蔵所内の薬剤濃度により制御される。参考 １．Ｒｕｔｋａ，Ｊ．Ｔ．、Ｔｒｅｎｔ，Ｊ．Ｍ．およびＲｏｓｅｎｂｌｕｍ， Ｍ．Ｌ．「Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．」８：４２５−４３８（１９９０） ２．Ｓａｌｅｍａｎ，Ｍ．「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｃｌｉｎｉｃｓ ３」２： ２２９−２５７（１９８５） ３．Ｓａｌｅｍａｎ，Ｍ．、Ｋａｐｌａｎ，Ｒ．Ｓ．、Ｄｕｃｋｅｒ，Ｔ．Ｂ． 等「Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ」１０：４４〜４６３（１９８２） ４．Ｃｈｅｎ，Ｈ．−Ｓ．Ｇ．およびＧｒｏｓｓ，Ｊ．Ｆ．「Ｃａｎｃｅｒ Ｔ ｒｅａｔ．Ｒｅｐ．」６４：３１−４０（１９８０） ５．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｄ．Ｊ．「Ｐｒｏｇ．Ｅｘｐ．Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓ．」２ ８：３２−５０（１９８４） ６．シムラ，Ｔ．およびナカガワ，Ｓ．「脳神経外科」８：３５−４２（１９８ ０） ７．Ｔａｔｏｒ，Ｃ．Ｈ．「Ｓｕｒｇ．Ｎｅｕｒｏｌ．」７：７３−７７（１９ ７７） ８．Ｒｉｎｇｋｊｏｂ，Ｒ．「Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．」４４： ３１８−３２２（１９６８） ９．Ｗｅｉｓｓ，Ｓ．Ｒ．およびＲａｄｋｉｎｄ，Ｒ．「Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｓ ｕｒｇ．」３１：１４９−１５５（１９６９） 10．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｗ．Ａ．，Ｓａｙｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．およびＳａｍｕｅｌｓ， Ｌ．「Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．」５２：５２：２５７−２ ６１（１９６８） 11．Ｂｙｒｎｅｓ，Ｒ．Ｗ．、Ｔｅｍｐｌｉｎ，Ｊ．、Ｓｅｍ Ｄ．、Ｌｙｍａ ｎ，Ｓ．およびＰｅｔｅｒｉｎｇ，Ｄ．Ｈ．「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」５０： ５２７５−５２８６（１９９０） 12．「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｅｄｓ．」Ａ ．Ｇ．Ｇｉｌｍａｎ、Ｔ．Ｗ．Ｒａｌｌ、Ａ．Ｓ．ＮｉｅｓおよびＰ．Ｔａｙｌ ｏｒ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０、第８版 13．フジモト，Ｊ．「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」３４：２９６９（１９７４） 14．Ｂｌｕｍ，Ｒ．Ｈ．、Ｃａｒｔｅｒ，Ｓ．Ｋ．およびＡｇｒｅ，Ｋ．「Ｃａ ｎｃｅｒ」３１：９０３（１９７３） 15．カンノ，Ｔ．、クド，Ｔ．およびナカガワ，Ｔ．「Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ ．」１０：４０９−４１４（１９７０） 16．Ｎｉｅｗｅｇ，Ｏ．、Ｐｉｒｓ，Ｄ．Ａ．およびＢｅｅｋｈｕｉｓ，Ｈ．「 Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．」９０−９２、１０９−１１１ （１９８８） 17．Ａｄａｍｓｏｎ，Ｉ．Ｙ．Ｒ．およびＢｏｗｄｅｎ，Ｄ．Ｈ．「Ａｍ．Ｊ． Ｐａｔｈ．」７７：１８５（１９７５） 18．Ｍｏｒａｎｔｚ，Ｒ．Ａ．、Ｋｉｍｌｅｒ，Ｂ．Ｆ．、Ｖａｔｓ，Ｔ．Ｓ． およびＨｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｄ．「Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｏｎｃｏｌ．」１：２ ４９−２５５（１９８３） 19．Ｓａｎｂｏｒｎ，Ｇ．Ｅ．、Ａｎａｎｄ，Ｒ．、Ｔｏｒｉ，Ｒ．Ｅ．、Ｎｉ ｇｈｔｉｎｇａｌｅ，Ｓ．Ｄ．、Ｃａｌ，Ｓ．Ｘ．、Ｙａｔｅｓ，Ｂ、Ａｓｈｔ ｏｎ，Ｐ．およびＳｍｉｔｈ，Ｔ．Ｊ．「Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．」 １１０：１８８−１９５（１９９２） 20．Ｂｌａｎｄｆｏｒｄ，Ｄ．Ｌ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｊ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｊ． Ｄ．、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐ．Ａ．およびＡｓｈｔｏｎ，Ｐ．「Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏ ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．」インプレス（Ｉｎ ｐｒｅｓｓ） 上記の説明および実施例の目的は、本発明のいくつかの態様を説明することで あり、いかなる制限をもかすものではない。本発明の範囲内で、当業者が種々の 変形装置および方法をつくることが可能であるのは明らかである。ここに参照し た全ての特許および刊行物は全体として参考にされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＷ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パッシェル ロイ エイ アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40508 レキシントン フェイェット パーク 442 (72)発明者 クーパー ジョン アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40555 レキシントン ピーオーボックス 55552 (72)発明者 ヤング ビロン エイ アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40502 レキシントン ヴォン リスト ウェイ 2040

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．移植可能な、補充可能な、速度制御薬剤送出装置であって、中空貯蔵所と、 この中空貯蔵所に連絡した薬剤送出管とを含んで構成され、前記装置が、薬剤送 出を規制する少なくとも１つの速度規制浸透膜を前記薬剤送出管に備えてなる装 置。 ２．前記装置が２つの速度規制浸透膜を備えてなる請求項１記載の装置。 ３．前記中空貯蔵所が、制御された速度で、体内の目的領域に送出されるべき薬 剤を収容してなる請求項１記載の装置。 ４．前記体内の目的領域が脳である請求項３記載の装置。 ５．前記装置が、さらに中空貯蔵所を画成する裏張り部材を備えてなる請求項１ 記載の装置。 ６．前記裏張り部材が膜である請求項５記載の装置。 ７．前記速度規制浸透膜が中空貯蔵所と薬剤送出管の開口部との間に位置してな る請求項１記載の装置。 ８．体の内部領域に抗腫瘍薬剤の送出を制御する方法であって、請求項１記載の 装置を使用して、体の内部領域に抗腫瘍薬剤を投与することを含んで構成される 方法。 ９．脳腫瘍を治療する方法であって、請求項１記載の装置を使用して、脳腫瘍に 抗腫瘍薬剤を投与することを含んで構成される方法。