JP6322142B2 - オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法 - Google Patents
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Description
ここで、A、B、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rk、及びRjは、別途規定する通りである。
本開示の全体を通して使用する以下の用語は、特段の記載がない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。
本発明によると、特定の小分子リガンドが、オプシンタンパク質に非共有結合的に可逆的に結合し、オプシンのレチナール結合ポケットに対する11−シスレチナールの結合を抑制できることが見出された。レチナール結合に対するこうした妨害は、オールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の産生を抑制し、それによって、リポフスチンやA2Eのような化合物の産生を阻害し、これらの物質の蓄積から生じ得る毒性の危険や発生の低下をもたらす。薬理的シャペロンとして作用するこうした化合物は、RPに伴う変異オプシンの適正な折り畳みと輸送を促進することもできる。さらに、11−シスレチナール結合とロドプシン生成を抑制することにより、とりわけ網膜手術の際のまぶしい光に網膜を曝すことによって生じるロドプシンの過度の蓄積と結果的な活性化による光細胞の死を低減する。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、3)−CH2CH3、又は4)重水素であり;
R4は、1)水素、2)低級アルキル、3)低級ハロアルキル、又は4)重水素であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;ここで、RiとRjは、オキソ(=O)として統合することができ;
Bは、1)酸素、2)S(O)n、3)NR5、又は4)CRqRsであり、ここで、nは、0、1、又は2であり、
RqとRsは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり、ここで、RqとRsは、オキソ(=O)として統合することができ、
R5は、1)水素、又は2)低級アルキルであり、
Re、Rf、Rg、Rh、及びRkは、それぞれ独立して、1)水素、2)低級アルキル、3)低級ハロアルキル、4)ハロゲン、5)ニトロ、6)ヒドロキシ、7)アルコキシ、8)ニトリル、9)カルボキサミド、10)アリールカルボニル、11)カルバモイル、12)アミジル、13)アミノ、14)アルキルカルボニル、又は15)ユリアであり、
ReとRfは、1)−OCH2O−、又は2)−OCF2O−として統合することができ、
ただし、R1及び/又はR2が水素の場合、RaとRbは、それぞれメチル又はエチルから選択され、
そして、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンズアミド(化合物3);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(化合物4);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物11);
3−(トリフルオロメチル)−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物12);
3−フルオロ−N−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物13);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物14);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物16);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物17);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物18);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物19);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
2−m−トリル−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物21);
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物22);
2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物23);
2−フルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物24);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物25);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物26);
1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物27);
2−フルオロ−1−メチル−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物28);
1,2−ジフルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物29);
2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物30);
3−メトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物31);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物32);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物33);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物34);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物35);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37);
3−フルオロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物38);
3−フルオロ−N−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物39);
3−エトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物40);
3−イソプロポキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物41);
1−エチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物42);
1−メトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物43);
1−エトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物44);
(R)−2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物45);
2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物46);
3−エチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物47);
N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物48);
2,2−ジフルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物49);
1−フルオロ−3−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メトキシ)ベンゼン(化合物50);
3−フルオロ−N−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物51);
5−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物52);
1−フルオロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物53);
1−クロロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物54);
1,2−ジフルオロ−4−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物55);
1−フルオロ−3−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物56);
3−フルオロ−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物57);
1−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−7,7−ジメチル−1−シクロヘプテン(化合物58);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物59);
(3−フルオロフェニル)((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)スルファン(化合物60);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物61);
3−フルオロ−N−メチル−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物62);
3−フルオロ−N−((2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物63);
(R)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物64);
2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物65);
そして、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
本発明は、有害な視覚サイクル生成物の生成を低減するために式(1)の化合物の使用方法を提供するものであり、オプシンタンパク質に可逆的に結合する小分子リガンドにオプシンタンパク質を接触させて結合ポケットに結合する11−シスレチナールを抑制することを含み、それによって、湿性又は乾性のARMDに関与する有害な視覚サイクル生成物の生成を抑制し、まぶしい光の刺激によって生じる過度のロドプシン活性に伴う光細胞アポトーシスを低減させる。
(a)11−シスレチナールが存在し、生来のオプシンタンパク質に対するテスト化合物と11−シスレチナールの結合を促進する条件下で、生来のオプシンタンパク質をテスト化合物に接触させ、
(b)テスト化合物が存在しないときの速度に対する、ロドプシン生成速度の可逆的低下を測定する、
ことを含み、それによって、哺乳類の眼における光毒性を低減する小分子リガンドとしてのテスト化合物を特定する。好ましい態様において、そのテスト化合物は、本願に開示の化合物と構造的に関係する。
26Sプロテアソームは、ユビキチン化タンパク質を短鎖ペプチドに切断する多触媒プロテアーゼである。MG−132は、使用し得るプロテアソーム阻害剤の1つである。MG−132は、光毒性及び他の視覚サイクル生成物の蓄積に関係する眼疾患(例えば、オールトランスレチナール、A2E、リポフスチン)、タンパク質凝集、又はタンパク質ミスフォールディングの治療に特に有用である。本発明の方法において併用されるその他のプロテアソーム阻害剤には、ラクトシスチン(LC)、クラスト−ラクトシスチン−ベータ−ラクトン、PSI(N−カルボベンゾイル−Ile−Glu−(OtBu)−Ala−Leu−CHO)、MG−132(N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Leu−CHO)、MG−115(N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Nva−CHO)、MG−101(N−Acetyl−Leu−Leu−norLeu−CHO)、ALLM(N-Acetyl−Leu−Leu−Met−CHO)、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Phe−Ieu−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Ala−Phe−CHO、N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Phe−CHO、並びにこれらの塩及び類似体が挙げられる。その他のプロテアソーム阻害剤及び用途は、米国特許第6492333号に記載されている。
自食作用は、細胞質における細胞成分の分解についての進化的保存メカニズムであり、飢餓細胞における細胞生存メカニズムとして有用である。自食作用の際、細胞質片が細胞膜に包まれ、最終的にリソソームと融合する自己貪食空胞を形成し、内容物が分解される。自食作用阻害剤は、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と併用することができる。本発明の方法において併用される自食作用阻害剤には、限定されるものではないが、3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、アミノチオール化アデノシン類似体、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキシアミドリボシド(AICAR)、バフィロマイシンA1、並びにこれらの塩及び類似体が挙げられる。
リソソームは、細胞タンパク質分解の主要な箇所である。受容体が介在する飲食作用又は飲作用による細胞侵入タンパク質の分解、及び原形質膜タンパク質の分解は、リソソームで起きる。塩化アンモニウム、ロイペプチン、トランス−エポキシサクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン、L−メチオニンメチルエステル、メチルアミン、クロロキノン、並びにこれらの塩及び類似体などのリソソーム阻害剤が、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用される。
熱ショックタンパク90(Hsp90)は、細胞のシグナリング、増殖、及び生存に関連するタンパク質のシャペロニングに応答し、多くのタンパク質の構造的安定性と機能にとって極めて重要である。HSP−90阻害剤は、本発明の方法において、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用される。HSP−90阻害剤には、Hsp90にとりわけ結合し、その機能を変化させ、基質タンパク質のタンパク質分解を促進するゲルダナマイシンと17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)が挙げられる。その他のHSP−90阻害剤には、限定されるものではないが、ラディシコール、ノボビオシン、及びHsp90のATP/ADPポケットに結合する任意のHsp90阻害剤が挙げられる。
セラストロール、キノンメチドトリテルペンは、ヒトの熱ショック応答を活性化する。本発明の方法におけるオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて、セラストロール又は他の熱ショック応答活性剤は、PCDの治療に有用である。熱ショック応答活性剤には、限定されるものではないが、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル、ジヒドロセラストロール、及びこれらの塩又は類似体が挙げられる。
遺伝子発現の規制には、動的なアセチル化と脱アセチル化によるヒストンの翻訳後修飾などのいくつかのメカニズムが介在する。可逆的なアセチル化と脱アセチル化のプロセスに応答する酵素は、それぞれヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、スクリプトエイド、APHA化合物8、アピシジン、酪酸ナトリウム、(−)−デプデシン、サーチノール、トリクロスタチンA、及びこれらの塩又は類似体が挙げられる。こうした阻害剤は、本願で開示の方法における本発明の化合物と併用することができる。
グリコシダーゼ阻害剤は、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用されると、本発明の方法に有用な一群の化合物である。カスタノスペルミン、植物群から分離されるポリヒドロキシアルカロイドは、酵素のグリコシド加水分解を阻害する。カスタノスペルミンとその誘導体は、光毒性、又はRPのような眼のタンパク質構造疾病の治療に特に有用である。また、本発明の方法に有用なグリコシダーゼ阻害剤は、オーストラリン塩酸塩、6−アセトアミド−デオキシ−6−デオキシ−カスタノスペルミン(ヘキソスアミン酵素の強力な阻害剤)、デオキシフコノジリマイシン塩酸塩(DFJ7)、デオキシノジリマイシン(DNJ)(グリコシダーゼI・IIを阻害する)、デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(DGJ)(α−D−ガラクトシダーゼを阻害する)、デオキシマンノジリマイシン塩酸塩(DM1)、2R,5R−ビス(ヒドロキシメチル)−3R,4R−ジヒドロキシピロリジン(DMDP)(2,5−ジデオキシ−2,5−イミノ−D−マンニトールとしても知られる)、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール塩酸塩、(3R,4R,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩(b−N−アセチルグルコサミニダーゼを阻害する)、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−キシリトール(β−グリコシダーゼを阻害する)、及びキフネンシン(マンノシダーゼ1の阻害剤)である。また、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて有用なものは、N−ブチルデオキシノジリマイシン(EDNJ)、N−ノニルDNJ(NDND)、N−ヘキシルDNJ(I5TDNJ)、N−メチルデオキシノジリマイシン(MDNJ)、及び当該技術で公知のその他のグリコシダーゼ阻害剤である。グリコシダーゼ阻害剤類は、例えば、インダストリアル・リサーチ・リミティッド(ウェリントン、ニュージーランド州)から市販されていり、それらの使用方法は、例えば、米国特許第4894388号、同5043273号、同5103008号、同5844102号、及び同6831176号、並びに米国特許公開第2002−0006909号に記載されている。
本発明は、薬学的に許容される担体とともにある化合物を含む医薬品であって、その化合物が、11−シスレチナールから形成されるオールトランスレチナールその他の生成物のような視覚サイクル生成物の阻害を提供することを特徴とする。こうした医薬品は、治療と予防の双方の用途を有する。1つの態様において、本医薬組成物は、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物(例えば、実施例1の方法を用いて特定される化合物)又はその薬学的に許容される塩を含み、所望により、プロテアソーム阻害剤、自食作用阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルギへのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性剤、グリコシダーゼ阻害剤、又はヒストン脱アセチル化酵素阻害である少なくとも1種の付加的化合物が組み合わされる。オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物は、好ましくは、天然又は合成のレチノイドではない。オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と付加的化合物は、一緒に又は別個に処方される。本発明の化合物は、医薬組成物の一部として投与してもよい。非経口組成物は、無菌であって、患者の投与に適する単位の重量又は体積で、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物の治療的有効量を含むべきである。本発明の組成物又は組み合わせは、各々の化合物が個々の投与量で存在するパック医薬品の一部であることもできる。
本発明の組成物は、光毒性、とりわけ眼の外科手術に関係する光毒性のような眼の疾患又は症状の治療に特に適する。
持続放出薬剤搬送システムであって、所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得る有効量の薬剤を入れた内側リザーバー、薬剤の通過に対して不透過性であり、第1端部と第2端部を有し、内側リザーバーの少なくとも一部を覆い、自重を支持可能なサイズと材料で形成された内側チューブ、内側チューブの第1端部に配置され、内側チューブの第1端部を通ってリザーバーの外に出る薬剤の通過を防止する不透過性膜、及び内側チューブの第2端部に配置され、内側チューブの第2端部を通ってリザーバーの外に出る薬剤の拡散を可能にする透過性膜、を含んでなる持続放出薬剤搬送システム;
本発明の化合物を眼のセグメントに投与する方法であって、眼のガラス質に本発明の化合物を搬送する持続放出デバイス又は眼のセグメントに本発明の化合物を投与するための移植可能な持続放出デバイスをインプラントする工程を含む方法;
持続放出薬剤搬送デバイスであって、a)診断効果を得るのに有効な又は所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得るのに有効な少なくとも1種の第1薬剤の治療的有効量を含む薬物コア、b)薬物コアを入れる内部区画を包囲・画定して薬剤の通過に基本的に不透過性である少なくとも1つの単位カップであって、その開口上端の少なくともある部分の周りに少なくとも1つの凹溝を有する開口上端を備えた単位カップ、c)薬剤の通過に透過性である透過性プラグであって、単位カップの開口上端に配置され、その溝は、透過性プラグと相互作用して適所に保持し、開口上端を閉じ、透過性プラグを通って単位カップの開口上端の外の薬物コアの外に薬剤が通過するのを可能にする透過性プラグ、及びd)診断効果を得るのに有効な又は所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得るのに有効な少なくとも1種の第2薬剤、を含んでなる持続放出薬剤搬送デバイス;
又は、所望の溶解性とポリマーコーティング層を有する薬剤の有効量を含む内側コアを含んでなり、ポリマーコーティング層が内側コアを完全に覆う、持続放出薬剤搬送デバイス。
本発明における有用な化合物は、11−シスレチナール結合性ポケットの中又はその付近で生来又は変異オプシンタンパク質に可逆的に結合する式(1)の化合物である。これらの小分子オプシン結合から生成する非漂白性又は遅漂白性の色素ロドプシンは、例えば、視覚サイクル生成物の蓄積と同時に過度のロドプシン刺激によるアポトーシス光細胞死に関連する光毒性を防止することができると考えられる。こうした結合は、通常、レチノイド類とりわけ11−シスレチナールの結合性ポケットに対する結合を予防しないにせよ抑制し、それによって、オールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の生成を抑制することができる。こうした化合物を特定するスクリーニング検定を行うには、いくつもの方法が利用可能である。1つのアプローチにおいて、オプシンタンパク質を、11−シスレチナール又はレチノイド類似体の存在下で、非レチノイド系の候補化合物又はテスト化合物に接触させ、発色団の生成速度又は収率を測定する。所望により、オプシンに対する非レチノイドの結合をキャラクタライズする。好ましくは、オプシンに対する非レチノイドの結合は、非共有結合で可逆的である。即ち、非レチノイドによるレドプシン生成の抑制は、成功したテスト化合物の識別を示す。例えば、固有波長(例えば、ロドプシンでは498nm)でタンパク質の吸収を測定することにより、又は任意の標準的方法を用いてタンパク質の生物活性(例えば、リガンドに関係する酵素活性)の向上を測定することにより、ロドプシン量の増加を分析する。有用な化合物は、少なくとも約10%、15%、又は20%、好ましくは25%、50%、又は75%、最も好ましくは90%以下、さらには100%にわたって、11−シスレチナールの結合(及びロドプシンの形成)を抑制する。
実施例1a:3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に3−(トリフルオロメチル)アニリン(161mg,1.0ミリモル)を添加した。この撹拌混合物に酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で3時間にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によって反応物をクエンチした。減圧下でメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機相を水(30mL×2)とブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(200mg,収率:67%)。Rf=0.8(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(t,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),3.59(s,2H),3.52(bs,1H),1.99(t,J=6.2Hz,2H),1.67(s,3H),1.67−1.59(m,2H),1.49−1.47(m,2H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z298(M+H+)。
メタノール(5mL)中の4Nの塩酸中の実施例1aの生成物(61mg,0.21ミリモル)の溶液を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物を濃縮して白色固体が得られ、これをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得た(56mg,収率:80%)。Mp=123−124.1℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),4.98(br,1H),3.90(s,2H),1.97(t,J=6.2Hz,2H),1.58−1.53(m,5H),1.43−1.41(m,2H),0.96(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z298(M+H+)。
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に、m−トルイジン(107mg,1.0ミリモル)、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(187mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を、室温で1時間にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。減圧下でメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機相を水(30mL×2)とブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(185mg,収率:76%)。Rf=0.7(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09−7.05(m,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.42(s,1H),6.41(d,J=7.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.26(bs,1H),2.29(s,3H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.65−1.59(m,2H),1.48−1.45(m,2H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z244(M+H+)。
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に3−アミノベンズアミド(136mg,1.0ミリモル)を添加した。この撹拌混合物に酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(187mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機相を水(30mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(239mg,収率:88%)。Mp=51.2−52.4℃;Rf=0.5(20:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.72(dd,J1=8.0Hz,J2=2.4Hz,1H),6.08(bs,1H),5.74(bs,1H),3.61(s,2H),3.49(bs,1H),1.98(t,J=6.0Hz,2H),1.66(s,3H),1.64−1.61(m,2H),1.49−1.46(m,2H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z273(M+H+)。
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に3−アミノベンゾニトリル(118mg,1.0ミリモル)を添加した。この撹拌混合物に酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によって反応物をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、水性残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(30mL×2)とブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(138mg,収率:54%)。Rf=0.5(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),6.78−6.75(m,2H),3.56(s,2H),3.55(br,s,1H),1.99(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.64−1.61(m,2H),1.48(t,J=5.8Hz,2H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z273(M+H+)。
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)、3−クロロアニリン(127mg,1.0ミリモル)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(187mg,3.0ミリモル)、及び0.1mLの酢酸の混合物を室温で2日間にわたって撹拌した。反応物減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(160mg,収率:61%)。Rf=0.7(50:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(t,J=8.0Hz,1H),6.65−6.62(m,1H),6.56(t,J=2.2Hz,1H),6.46−6.43(m,1H),3.55(d,J=3.2Hz,2H),3.40(bs,1H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.64−1.59(m,2H),1.49−1.46(m,2H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z264(M+H+)。
実施例6a:(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メタノール
−0℃のメタノール(10mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(1.00g,6.57ミリモル)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(486mg,13.14ミリモル)を添加し、この混合物を2時間にわたって撹拌した。次いで、0.1mLのアセトンと続いて水を添加した。有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、無色オイルとして表題化合物を得た(1g,収率:99%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(s,2H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.75(s,3H),1.70(bs,1H),1.61−1.58(m,2H),1.46−1.43(m,2H),1.04(s,6H)ppm。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.648ミリモル)、m−クレゾール(73.6mg,0.680ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(204.0mg,0.778ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(135.5mg,0.778ミリモル)を添加し、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(20mg,収率:13%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J=7.6Hz,1H),6.79−6.75(m,3H),4.41(s,2H),2.34(s,3H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.05(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z245(M+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.648ミリモル)、3−フルオロフェノール(76.2mg,0.680ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(204.0mg,0.778ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(135.5mg,0.78ミリモル)を添加した後、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(40mg,収率:25%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J=15.2,8.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.70−6.62(m,2H),4.41(s,2H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.04(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z248(M+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.65ミリモル)、3−クロロフェノール(87mg,0.68ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(204.0mg,0.78ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(135.5mg,0.78ミリモル)を添加した後、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(40mg,収率:23%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=8.2Hz,1H),6.97−6.91(m,2H),6.86−6.84(m,1H),4.41(s,2H),2.05(t,J=6.4Hz,2H),1.70(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.04(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z264(M+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.65ミリモル)、3−(トリフルオロメチル)フェノール(110mg,0.68ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(204.0mg,0.78ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(135.5mg,0.78ミリモル)を添加した後、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(45mg,収率:23%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,J=7.8Hz,1H),7.21−7.18(m,2H),7.13−7.11(m,1H),4.46(s,2H),2.06(t,J=6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.69−1.63(m,2H),1.53−1.50(m,2H),1.05(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z298(M+)。
実施例10a:3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(4mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(200mg,1.32ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(146.2mg,1.32ミリモル)を添加した。次いで、この撹拌混合物に酢酸(0.15mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(248.0mg,3.95ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。この反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=90/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(245mg,収率:75%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11−7.06(m,1H),6.38−6.25(m,3H),3.55(d,J=4.0Hz,2H),3.43(bs,1H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.65−1.59(m,2H),1.49−1.46(m,2H),1.02(s,6H)ppm。
実施例10aの生成物(40mg,0.16ミリモル)を、0℃の塩酸で飽和されたジエチルエーテル(3mL)に添加した。この混合物を、室温まで温めながら2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(28mg,収率:62%)。Mp=132−135℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.29(m,3H),7.02−6.98(m,1H),3.89(s,2H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.61(s,3H),1.59−1.54(m,2H),1.45−1.42(m,2H),0.98(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z248(M+H+)。
実施例11a:N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
0℃のジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例1の生成物(81mg,0.27ミリモル)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(54mg,1.35ミリモル)とヨウ化メチル(0.17mL,2.70ミリモル)を添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めて4時間にわたって撹拌し、その時点で追加のヨウ化メチル(0.17mL)を添加し、撹拌を終夜にわたって継続した。水を添加し、この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(54mg,収率:64%)。Rf=0.8(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J=6.0Hz,1H),6.96−6.91(m,3H),3.84(s,2H),2.78(s,3H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.68−1.65(m,2H),1.62(s,3H),1.50−1.47(m,2H),1.01(s,6H)ppm。
ジエチルエーテル中の実施例11aの生成物(25mg,0.08ミリモル)をジエチルエーテル(2ml)中の5Nの塩酸に添加し、これを室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得た(18mg,収率:65%)。Mp=117.9−120.9℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73−7.72(m,1H),7.55−7.50(m,2H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.09(s,3H),2.05(t,J=6.4Hz,2H),1.70(s,3H),1.66−1.60(m,2H),1.47(t,J=6.0Hz,2H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z312(M+H+)。
実施例12a:(S)−3,7−ジメチルオクタ−1,6−ジエニルアセテート
凝縮器を備えた50mL丸底フラスコに、無水酢酸(6.1mL,64.8ミリモル)、酢酸カリウム(0.51g,5.18ミリモル)、及びトリエチルアミン(4.5mL,32.4ミリモル)を仕込んだ。この撹拌混合物に(S)−3,7−ジメチル−6−オクテナール(5.0g,32.4ミリモル)をゆっくり添加した。この反応混合物を7.5時間にわたって120℃に加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水(25mL)の中に注ぎ入れ、次いでトルエン(10mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(25mL×2)とブライン(25mL)で洗浄した。この物質を50mLの丸底フラスコに移し、分離漏斗をトルエン(1mL)で洗浄した。トルエン(11ml)中の表題化合物(15.7g)の溶液を次の工程に直接使用した。マススペクトル(ESI+ve)m/z187(M+H+)。
トルエン(11mL)中の実施例12aの粗生成物(6.36g,32.4ミリモル)の溶液(15.7g)に85%リン酸(12mL)を添加した。この混合物を4時間にわたって100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷やし、トルエン(12mL)を水(24mL)とともに添加し、層分離させた。水層をトルエン(12mL×2)で抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL×2)とブライン(50mL×2)で洗浄した。減圧下での濃縮と蒸留により(沸点:65〜70℃)、9:1のエピマー混合物の無色オイルとして表題化合物を得た(2.51g,収率:50%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)(主要)δ9.63(d,J=5.2Hz,1H),2.03−1.91(m,1H),1.83−1.75(m,1H),1.64−1.60(m,1H),1.54−1.48(m,1H),1.40−1.35(m,1H),1.24−1.14(m,1H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.95−0.84(m,2H),0.81(d,J=6.4Hz,3H)ppm.[α]D 24=+5.20°(c=1.00,ジクロロメタン)。
メタノール(3mL)中の実施例12bの生成物(154mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に3−(トリフルオロメチル)アニリン(161mg,1.0ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。この撹拌混合物に酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってクエンチした後、減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(30mL×2)とブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(56mg,収率:19%)。Rf=0.8(50:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26−7.22(m,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.70(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),3.67(bs,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),2.94(d,J=10.4Hz,1H),1.72−1.68(m,1H),1.55−1.47(m,3H),1.42−1.38(m,1H),1.27−1.21(m,1H),1.01−0.98(m,1H),0.99(s,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,3H),0.89−0.85(m,1H)ppm。
ジエチルエーテル中の実施例12cの生成物(52mg,0.17ミリモル)をジエチルエーテル(4ml)中の0.5Nの塩酸に添加し、これを室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得た(36mg,収率:63%)。Mp=126.9−128.7℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76−7.74(m,2H),7.55−7.45(m,2H),3.30(d,J=12.8Hz,1H),3.10(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),1.64(d,J=13.6Hz,1H),1.43−1.30(m,4H),1.23−1.21(m,1H),1.16−1.10(m,1H),1.05(d,J=6.4Hz,3H),0.97−0.91(m,1H),0.84(s,3H),0.73(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z300(M+H+);[α]D 25=+26.3°(c=0.38,ジクロロメタン)。
0℃のジメチルホルムアミド(6mL)中の水素化ナトリウム(161.7mg,4.04ミリモル)の撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例10aの生成物(100mg,0.40ミリモル)の溶液を添加した。次いで、ヨウ化メチルを添加し(0.25mL,4.04ミリモル)、この混合物を室温まで温め、2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水(40mL)に注ぎ入れた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用薄層クロマトグラフィー(調製用TLC)によって精製して無色オイル(86mg)が得られ、その一部を調製用TLCによってさらに精製して無色オイルとして表題化合物を得た(18mg,収率:49%)。Rf=0.5(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20−7.14(m,1H),6.56−6.36(m,3H),3.81(s,2H),2.74(s,3H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.70−1.63(m,2H),1.63(s,3H),1.50−1.47(m,2H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z262(M+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.65ミリモル)、3−ヒドロキシベンゾニトリル(81mg,0.68ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(204.0mg,0.78ミリモル)の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(135.5mg,0.78ミリモル)を添加した後、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって製して無色オイルが得られ、これを調製用TLCによってさらに精製して無色オイルとして表題化合物を得た(22mg,収率:25%)。Rf=0.2(25:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.25−7.16(m,3H),4.44(s,2H),2.06(t,J=6.2Hz,2H),1.70(s,3H),1.67−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.04(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z256(M+H+)。
実施例15a:3−フルオロ−4−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(4mL)中の2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルバルデヒド(200mg,1.32ミリモル)の溶液に、室温で4−フルオロ−3−メチルアニリン(165mg,1.31ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.15ml)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(248.0mg,3.95ミリモル)を添加した。この反応物を室温で3時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応物をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製して淡黄色オイルとして生成物を得た(170mg,収率:49%)。Rf=0.8(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(t,J=8.8Hz,1H),6.40−6.32(m,2H),3.52(s,2H),3.13(s,1H),2.22(d,J=1.6Hz,3H),1.97(t,J=6.4Hz,2H),1.66(s,3H),1.65−1.57(m,2H),1.48−1.45(m,2H),1.03(s,6H)。
ジエチルエーテル中の実施例15aの生成物(50mg,0.19ミリモル)にジエチルエーテル(4mL)中の0.5Nの塩酸を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体を回収し、真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得た(56mg,収率:94%)。Mp=169−171℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(bs,2H),7.35−7.34(m,2H),6.91(t,J=8.6Hz,1H),3.85(s,2H),2.21(d,J=1.6Hz,3H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.60(s,3H),1.58−1.54(m,2H),1.44−1.41(m,2H),0.97(s,6H);マススペクトル(ESI+ve)m/z262(M+H+)。
室温のテトラヒドロフラン(5mL)中のマグネシウム(146mg,6.0ミリモル)とヨウ素(5mg)の混合物に1−ブロモ−フルオロベンゼン(1.05g,6.0ミリモル)を添加した。次いで、この混合物を昇温して5分間にわたって還流させ、グリニャール試薬を発生させた後、この溶液を−78℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンニル)アセトアルデヒド(200mg,1.20ミリモル)の溶液を上記溶液に添加し、この反応物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチした。有機物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機層を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(235mg,収率:75%)。Rf=0.3(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33−7.28(m,1H),7.16−7.13(m,2H),6.97−6.93(m,1H),4.85(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),2.56−2.41(m,2H),2.16(s,1H),2.09−1.99(m,2H),1.68(s,3H),1.66−1.58(m,2H),1.50−1.47(m,2H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z245(M−H2O+H+)。
0℃のドライなジクロロメタン(5mL)中の実施例16の生成物(140mg,0.53ミリモル)の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム(45mg,0.53ミリモル)とデス・マーチン試薬(339mg,0.80ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(129mg,収率:93%)。Rf=0.5(50:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.48−7.43(m,1H),7.29−7.24(m,1H),3.71(s,2H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.68−1.62(m,2H),1.53−1.50(m,2H),1.49(s,3H),0.93(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z261(M+H+)。
室温のテトラヒドロフラン(5mL)中のマグネシウム(146mg,6.0ミリモル)とヨウ素(5mg)の混合物に1−ブロモ−クロロベンゼン(1.05g,6.0ミリモル)を添加した。次いで、この混合物を昇温して5分間にわたって還流させ、グリニャール試薬を発生させた後、この溶液を−78℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンニル)アセトアルデヒド(200mg,1.20ミリモル)の溶液を上記溶液に添加し、この反応物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチした。有機物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機層を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(242mg,収率:72%)。Rf=0.3(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.28−7.24(m,3H),4.83(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),2.56−2.41(m,2H),2.14(s,1H),2.06−1.99(m,2H),1.68(s,3H),1.66−1.61(m,2H),1.50−1.47(m,2H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z261(M−H2O+H+)。
0℃のドライなジクロロメタン(5mL)中の実施例18の生成物(114mg,0.42ミリモル)の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム(35mg,0.42ミリモル)とデス・マーチン試薬(267mg,0.63ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(106mg,収率:91%)。Rf=0.5(50:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=1.6Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=6.8Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),3.70(s,2H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.66−1.64(m,2H),1.53−1.50(m,2H),1.48(s,3H),0.93(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z277(M+H+)。
室温のテトラヒドロフラン(5mL)中のマグネシウム(146mg,6.0ミリモル)とヨウ素(5mg)の混合物に1−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.35g,6.0ミリモル)を添加した。この混合物を昇温して5分間にわたって還流させ、グリニャール試薬を発生させた後、この溶液を−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(5mL)中の2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)アセトアルデヒド(200mg,1.20ミリモル)の溶液を上記溶液に添加し、この反応物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、この反応物をクエンチした。有機物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機層を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(340mg,収率:90%)。Rf=0.3(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),4.92(dd,J=9.8,5.0Hz,1H),2.57−2.44(m,2H),2.20(s,1H),2.06−1.99(m,2H),1.66(s,3H),1.66−1.61(m,2H),1.50−1.47(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z295(M−H2O+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した50mLのドライな丸底フラスコの中に削状マグネシウム(129mg,5.3ミリモル)と無水ジエチルエーテル(4mL)を入れた。無水ジエチルエーテル(16mL)と続いて3−メチルベンジルブロミド(888mg,4.8ミリモル)を滴下漏斗に添加した。3−メチルベンジルブロミド溶液の一部(2mL)をフラスコに添加した後、これを加熱して還流・撹拌した。加熱を停止し、溶媒が穏やかに還流される速度で、残りの3−メチルベンジルブロミド溶液をフラスコに滴下によって添加した(約20分間)。添加が完了した後、反応物を1時間にわたって加熱還流した。この混合物を−78℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3mL)中の2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルバルデヒド(183mg,1.2ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この反応物を室温まで温め、1時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この混合物を水(20mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0→50/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(128mg,収率:41%)。Rf=0.6(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=7.4Hz,1H),7.09−7.05(m,3H),4.44(dt,J=10.8,2.6Hz,1H),3.09(dd,J=14.0,10.4Hz,1H),2.81(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.01−1.95(m,2H),1.96(s,3H),1.61−1.56(m,2H),1.48(d,J=2.4Hz,1H),1.47−1.43(m,2H),1.10(s,3H),1.03(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z241(M−H2O+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した50mLのドライな丸底フラスコの中に削状マグネシウム(129mg,5.3ミリモル)と無水ジエチルエーテル(4mL)を入れた。無水ジエチルエーテル(16mL)と続いて1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.15g,4.8ミリモル)を滴下漏斗に添加した。1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン溶液の一部(2mL)をフラスコに添加した後、これを加熱して還流・撹拌した。加熱を停止し、溶媒が穏やかに還流される速度で、残りの1−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した(約20分間)。添加が完了した後、反応物を1時間にわたって加熱還流した。この混合物を−78℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3mL)中の2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルバルデヒド(183mg,1.2ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この反応物を室温まで温め、1時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この混合物を水(20mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1/0→100/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(75mg,収率:20%)。Rf=0.6(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51−7.41(m,4H),4.46(dt,J=10.0,3.0Hz,1H),3.22(dd,J=14.0,10.0Hz,1H),2.90(dd,J=14.0,3.2Hz,1H),2.06−1.93(m,2H),1.96(s,3H),1.62−1.55(m,2H),1.46−1.42(m,3H),1.10(s,3H),0.96(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z295(M−H2O+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した50mLのドライな丸底フラスコの中に削状マグネシウム(129mg,5.3ミリモル)と無水ジエチルエーテル(4mL)を入れた。無水ジエチルエーテル(16mL)と続いて4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.23g,4.8ミリモル)を滴下漏斗に添加した。4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン溶液の一部(2mL)をフラスコに添加した後、これを加熱して還流・撹拌した。加熱を停止し、溶媒が穏やかに還流される速度で、残りの4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した(約15分間)。添加が完了した後、反応物を1時間にわたって加熱還流した。この混合物を−78℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3mL)中の2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルバルデヒド(183mg,1.2ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この反応物を室温まで温め、1時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この混合物を水(20mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(167mg,収率:42%)。Rf=0.6(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51−7.41(m,4H),4.46(dt,J=10.0,3.0Hz,1H),3.22(dd,J=14.0,10.0Hz,1H),2.90(dd,J=14.0,3.2Hz,1H),2.06−1.93(m,2H),1.96(s,3H),1.62−1.55(m,2H),1.46−1.42(m,3H),1.10(s,3H),0.96(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z313(M−H2O+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(80mg,0.52ミリモル)、2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(85mg,0.62ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(205mg,0.78ミリモル)の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(137mg,0.78ミリモル)を添加した後、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=10/1で希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCで精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(38mg,収率:27%)。Rf=0.3(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(t,J=8.2Hz,1H),6.82−6.74(m,2H),4.47(s,2H),2.06(t,J=6.4Hz,2H),1.69(s,3H),1.67−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z274(M+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した50mLのドライな丸底フラスコの中に削状マグネシウム(129mg,5.3ミリモル)と無水ジエチルエーテル(4mL)を入れた。無水ジエチルエーテル(16mL)と続いて4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.24g,4.8ミリモル)を滴下漏斗に添加した。4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン溶液の一部(2mL)をフラスコに添加した後、これを加熱して還流・撹拌した。加熱を停止し、溶媒が穏やかに還流される速度で、残りの4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した(約10分間)。添加が完了した後、反応物を30分間にわたって加熱還流した。この混合物を−78℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3mL)中の2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)アセトアルデヒド(200mg,1.2ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この反応物を室温まで温め、1時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この混合物を水(20mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(30mL×2)。一緒にした有機相をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(167mg,収率:42%)。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1→50/1)によって精製し、、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(174mg,収率:41%)。Rf=0.55(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30−7.25(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.85(dd,J=9.6,5.2Hz,1H),2.50(dd,J=14.4,9.6Hz,1H),2.43(dd,J=14.6,5.0Hz,1H),2.20(d,J=1.6Hz,1H),2.11−1.95(m,2H),1.67(s,3H),1.67−1.62(m,2H),1.50−1.47(m,2H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z329(M−H2O+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した50mLのドライな丸底フラスコの中に削状マグネシウム(129mg,5.3ミリモル)と無水ジエチルエーテル(4mL)を入れた。無水ジエチルエーテル(16mL)と続いて4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.17g,4.8ミリモル)を滴下漏斗に添加した。4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン溶液の一部(2mL)及びヨウ素(5mg)をフラスコに添加した後、これを加熱して還流・撹拌した。加熱を停止し、溶媒が穏やかに還流される速度で、残りの4−ブロモ−2−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した(約10分間)。添加が完了した後、反応物を2時間にわたって加熱還流した。この混合物を−78℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3mL)中の2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)アセトアルデヒド(200mg,1.2ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この反応物を室温まで温め、4時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この混合物を水(20mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(30mL×2)。一緒にした有機相をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、黄色オイルとして表題化合物を得た(138mg,収率:35%)。Rf=0.6(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.30−7.23(m,2H),4.89(t,J=7.4Hz,1H),2.48−2.46(m,2H),2.22(d,J=1.2Hz,1H),2.12−1.96(m,2H),1.68(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.51−1.48(m,2H),1.07(s,3H),1.06(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z331(M+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した50mLのドライな丸底フラスコの中に削状マグネシウム(129mg,5.3ミリモル)と無水ジエチルエーテル(4mL)を入れた。無水ジエチルエーテル(16mL)と続いて4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼン(1.08g,4.8ミリモル)を滴下漏斗に添加した。4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼン溶液の一部(2mL)をフラスコに添加した後、これを加熱して還流・撹拌した。加熱を停止し、溶媒が穏やかに還流される速度で、残りの4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼン溶液をフラスコに滴下によって添加した(約15分間)。添加が完了した後、反応物を1時間にわたって加熱還流した。この混合物を−78℃まで冷却し、ジエチルエーテル(3mL)中の2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)アセトアルデヒド(200mg,1.2ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この反応物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。この混合物を水(20mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(30mL×2)。一緒にした有機相をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=300/1→50/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(134mg,収率:36%)。Rf=0.6(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.81(dd,J=9.4,5.0Hz,1H),2.49(dd,J=14.2,9.8Hz,1H),2.41(dd,J=14.4,4.4Hz,1H),2.16(d,J=1.6Hz,1H),2.11−1.95(m,2H),1.67(s,3H),1.67−1.61(m,2H),1.50−1.47(m,2H),1.06(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z313(M+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例6aの生成物(80mg,0.52ミリモル)、3−フルオロ−4−メチルフェノール(78mg,0.62ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(205mg,0.78ミリモル)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(137mg,0.78ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(100/1)で希釈した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCで精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(42mg,収率:31%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(t,J=8.4Hz,1H),6.66−6.63(m,2H),4.38(s,2H),2.20(d,J=1.6Hz,3H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.70(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.51−1.48(m,2H),1.04(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z262(M+)。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例6aの生成物(80mg,0.52ミリモル)、3,4−ジフルオロメチルフェノール(78mg,0.62ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(205mg,0.78ミリモル)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(137mg,0.78ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(100/1)で希釈した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCで精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(18mg,収率:13%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(dd,J1=19.2Hz,J2=9.2Hz,1H),6.80−6.74(m,1H),6.66−6.63(m,1H),4.37(s,2H),2.05(t,J=6.4Hz,2H),1.70(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.53−1.48(m,2H),1.03(s,6H)ppm。
実施例30a:4−(ブロモメチル)−1,2−ジメチルベンゼン
0℃のジクロロメタン(10mL)中の(3,4−ジメチルフェニル)メタノール(1.00g,7.34ミリモル)の溶液にトリブロモホスフィン(1.2g,4.41ミリモル)を添加し、この混合物を3時間にわたって撹拌した。この反応物を水(20mL)でクエンチし、有機物をジクロロメタンで抽出した(20mL×3)。一緒にした有機相ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、オイルとして表題化合物を得た(1.2g,収率:82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),7.15−7.09(m,2H),4.47(s,2H),2.25(s,6H)ppm。
室温のジエチルエーテル(15mL)中のマグネシウム(97.9mg,4.03ミリモル)の混合物に実施例30aの生成物(800mg,4.03ミリモル)を添加した。この混合物を昇温して1.5時間にわたって還流した後、0℃まで冷却し、ジエチルエーテル(1mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(400mg,2.79ミリモル)の溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物の精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(300mg,収率:39%)。Rf=0.3(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),4.41(d,J=11.2Hz,1H),3.06(dd,J=14.0,10.8Hz,1H),2.78(dd,J=14.0,2.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.01−1.96(m,2H),1.97(s,3H),1.62−1.55(m,2H),1.49(d,J=2.4Hz,1H),1.47−1.43(m,2H),1.10(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z255(M−H2O+H+)。
実施例31a:3−メトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(2mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(100mg,0.66ミリモル)の撹拌溶液に3−メトキシアニリン(81.0mg,0.66ミリモル)、酢酸(0.1mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(124.0mg,1.97ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水(20mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=90/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(134mg,収率:78%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.26−6.15(m,2H),6.14(s,1H),3.78(s,3H),3.56(s,2H),3.34(bs,1H),1.97(t,J=6.0Hz,2H),1.66(s,3H),1.64−1.58(m,2H),1.48−1.43(m,2H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z260(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例31aの生成物(40mg,0.15ミリモル)を0℃のジエチルエーテル(3mL)中の塩酸の飽和溶液に添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(40mg,収率:90%)。Mp=166−168℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20−7.08(m,3H),6.81−6.79(m,1H),3.90(s,2H),3.75(s,3H),1.97(t,J=6.2Hz,2H),1.59(s,3H),1.59−1.53(m,2H),1.43−1.41(m,2H),0.97(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z260(M+H+)。
実施例32a:エチル6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
メタノール(20mL)中のエチル2,2−ジメチル−6−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(4.95g,25ミリモル)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.42g,37.5ミリモル)を−78℃で少しずつ添加した。この反応物を−30℃まで温め、5%塩酸(3mL)でクエンチした。この反応物を減圧下で濃縮し、水性残留物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(100mL×2)とブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50:1→10:1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(2.83g,収率:57%)。Rf=0.3(10:1石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)4.24−4.00(m,3H),3.01(bs,1H),2.38(s,1H),1.96−1.90(m,1H),1.84−1.78(m,1H),1.63−1.60(m,1H),1.52−1.40(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.23−1.16(m,1H),1.07(s,3H),0.99(s,3H)ppm。
0℃のジクロロメタン(10mL)中の実施例32aの生成物(400mg,2.0ミリモル)の溶液に塩化チオニル(0.58mL,7.96ミリモル)を滴下によって添加し、次いでピリジン(1.93mL,23.86ミリモル)をゆっくりと滴下によって添加した。この混合物を室温まで温め、5時間にわたって撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL×2)とブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(248mg,収率:68%)。Rf=0.8(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)6.81(t,J=4.0Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),2.13(t,J=6.4Hz,2H),1.64−1.60(m,2H),1.50−1.47(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.22(s,6H)ppm。
−78℃のドライなジクロロメタン(80mL)中の実施例32bの生成物(1.41g,7.7ミリモル)の撹拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M,31mL,31ミリモル)を添加した。1.5時間かけてこの反応物を0℃まで徐々に温めた後、この混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈した。0℃でテトラヒドロフラン/水(5/1,30mL)をゆっくりと続いて硫酸マグネシウムを添加した。得られた混合物を1時間にわたって撹拌し、次いでして減圧下で濃縮した。カラムのシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(1.03g,収率:95%)。1HNMR(400MHz,CDCl-3)5.67(t,J=4.0Hz,1H),4.11(s,2H),2.02(t,J=6.2Hz,2H),1.64−1.61(m,2H),1.48−1.45(m,2H),1.13(bs,1H),1.07(s,6H)ppm。
0℃のジクロロメタン(40mL)中の実施例32cの生成物(1.52g,7.67ミリモル)とピリジン(1mL)の撹拌溶液にデス・マーチン試薬(4.66g,11.0ミリモル)を添加した。この反応物を0℃で30分間と次いで室温で30分間にわたって撹拌した。この反応混合物に水(40mL)と続いて水酸化ナトリウム水溶液(1.0M,45mL)を添加した。この二重層混合物10分間にわたって激しく撹拌した。層を分離させ、水層をジエチルエーテル(40mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムのシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=1:0→100:1)によって残留物を精製し、無色液体として表題化合物を得た(750mg,収率:49%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)9.33(s,1H),6.69(t,J=4.0Hz,1H),2.30(m,2H),1.64(m,2H),1.48(m,2H),1.22(s,6H)ppm。
メタノール(10mL)中の実施例32dの生成物(520mg,3.76ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(418mg,3.76ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.4mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(708.8mg,11.28ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチした後、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって残留物を精製し、黄色液体として表題化合物を得た(540mg,収率:62%)。Rf=0.6(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10−7.04(m,1H),6.37−6.32(m,2H),6.27−6.23(m,1H),5.59(t,J=3.8Hz,1H),3.82(bs,1H),3.67(s,2H),2.01−1.98(m,2H),1.65−1.59(m,2H),1.51−1.48(m,2H),1.09(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z234(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例32eの生成物(105mg,0.45ミリモル)を、0℃のジエチルエーテル(4mL)中の塩酸飽和溶液に添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(82mg,収率:68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38−7.33(m,3H),7.07−7.05(m,1H),6.20(s,1H),3.83(s,2H)。1.93(bs,2H),1.52−1.49(m,2H),1.42−1.39(m,2H),0.86(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z234(M+H+)。
実施例33a:N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン
0℃のジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例32eの生成物(100mg,0.43ミリモル)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(172mg,4.3ミリモル)とヨウ化メチル(0.27mL,4.3ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。水(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(102mg,収率:96%)。Rf=0.6(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12−7.10(m,1H),6.36−6.26(m,3H),5.24(s,1H),3.85(s,2H),2.91(s,3H),1.95−1.93(m,2H),1.62−1.59(m,2H),1.51−1.48(m,2H),1.10(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z248(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例33aの生成物(95mg,0.38ミリモル)を0℃のジエチルエーテル(4mL)中の0.5N塩酸溶液に添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色固体として表題化合物を得た(92mg,収率:85%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53−7.38(m,3H),7.13−7.10(m,1H),6.40(s,1H),3.98(s,2H),3.21(s,3H),2.01−2.00(bs,2H),1.48−1.44(m,2H),1.41−1.38(m,2H),0.89(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z248(M+H+)。
実施例34a:(2,2−ジメチルシクロヘキシル)メタノール
メタノール(10mL)中の32cの生成物(400mg,2.85ミリモル)の撹拌溶液に炭素上パラジウム(100mg)を添加した。この混合物を室温の水素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(76mg,収率:19%)。Rf=0.2(10:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.84(dd,J=10.6,3.8Hz,1H),3.34−3.29(m,1H),1.80−1.71(m,2H),1.51−1.13(m,8H),0.97(s,3H),0.79(s,3H)ppm。
0℃のドライなジクロロメタン(5mL)中の実施例34aの生成物(71mg,0.5ミリモル)の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム(42mg,0.5ミリモル)とデス・マーチン試薬(71mg,0.75ミリモル)を添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(36mg,収率:51%)。
メタノール(4mL)中の実施例34bの生成物(36mg,0.26ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(29mg,0.26ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(49mg,0.78ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチした。有機物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって残留物を精製し、黄色オイルとして表題化合物を得た(28mg,収率:46%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10−7.04(m,1H),6.36−6.25(m,3H),3.73(bs,1H),3.33−3.29(m,1H),2.71−2.65(m,1H),1.76−1.56(m,2H),1.52−1.13(m,7H),1.04(s,3H),0.86(s,3H)ppm。
ジエチルエーテル中の実施例34cの生成物(25mg,0.11ミリモル)を、0℃のジエチルエーテル(2mL)中の0.5N塩酸溶液に添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(16.5mg,収率:55%)。Mp=142.5−145.3℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40−7.36(m,3H),7.10−7.07(m,1H),3.35(d,J=12.8Hz,1H),3.01−2.95(m,1H),2.16−2.12(m,1H),1.65−1.01(m,8H),0.86(s,3H),0.74(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z236(M+H+)。
実施例35a:N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン
0℃のジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例34cの生成物(100mg,0.43ミリモル)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(64mg,1.6ミリモル)とヨウ化メチル(0.10mL,1.6ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。水(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。調製用TLCによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(29mg,収率:73%)。Rf=0.8(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13−7.11(m,1H),6.42−6.31(m,3H),3.57−3.52(m,1H),2.94−2.88(m,1H),2.91(s,3H),1.69−1.46(m,3H),1.39−1.33(m,3H),1.25−1.11(m,3H),1.06(s,3H),0.87(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z250(M+H+)。
0℃のジエチルエーテル(2mL)中の0.5N塩酸溶液にジエチルエーテル中の実施例35aの生成物(27mg,0.11ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(18.8mg,収率:61%)。Mp=114.1−116.3℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.55−7.49(m,2H),7.22−7.18(m,1H),3.45(d,J=12.4Hz,1H),3.20−3.15(m,4H),2.12−2.10(m,1H),1.73−1.69(m,1H),1.44−0.97(m,7H),0.88(s,3H),0.82(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z250(M+H+)。
実施例36a:3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン
メタノール(3mL)中の実施例12bの生成物(154mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液にm−トルイジン(107mg,1.0ミリモル)を添加し、この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。次いで、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加し、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチした後、有機物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(158mg,収率:64%)。Rf=0.7(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(t,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=7.2Hz,1H),6.41−6.39(m,2H),3.43(bs,1H),3.21−3.17(m,1H),3.92−2.88(m,1H),2.28(s,3H),1.70−1.67(m,1H),1.51−1.46(m,3H),1.40−1.37(m,1H),1.24−1.18(m,1H),0.99(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.99−0.94(m,1H),0.90(s,3H),0.87−0.82(m,1H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z246(M+H+)。
ジエチルエーテル(5mL)中の0.5N塩酸のジエチルエーテル中の実施例36aの生成物(153mg,0.62ミリモル)を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(148mg,収率:85%)。Mp=149−153.7℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.0(bs,2H),7.41−3.68(m,2H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),3.28(d,J=13.6Hz,1H),3.05(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),2.34(s,3H),1.61−1.58(m,1H),1.40−1.23(m,5H),1.13−1.07(m,1H),1.08(d,J=6.4Hz,3H),0.92−0.84(m,1H),0.84(s,3H),0.69(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z246(M+H+);[α]D 26.2=−6.00°(c=0.40,ジクロロメタン)。
実施例37a:3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン
メタノール(3mL)中の実施例12bの生成物(154mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に3−クロロアニリン(127mg,1.0ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチした。有機物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(128mg,収率:48%)。Rf=0.7(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(t,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.44−6.42(m,1H),3.56(bs,1H),3.18−3.15(m,1H),2.89(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),1.69(d,J=13.2Hz,1H),1.51−1.46(m,3H),1.41−1.37(m,1H),1.23−1.21(m,1H),0.99(s,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.99−0.93(m,1H),0.89(s,3H),0.87−0.82(m,1H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z266(M+H+)。
ジエチルエーテル(4mL)中の0.5N塩酸にジエチルエーテル中の実施例37aの生成物(120mg,0.45ミリモル)を添加し、室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(124mg,収率:91%)。Mp=143.5−147.3℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.51−7.50(m,1H),7.31−7.29(m,2H),3.28(d,J=13.6Hz,1H),3.06(dd,J=13.6,4.8Hz,1H),1.63(d,J=13.2Hz,1H),1.43−1.24(m,5H),1.18−1.13(m,1H),1.08(d,J=6.4Hz,3H),1.01−0.91(m,1H),0.87(s,3H),0.71(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z266(M+H+);[α]D 27.1=−6.00°(c=0.40,ジクロロメタン)。
実施例38a:3−フルオロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン
メタノール(6mL)中の実施例12bの生成物(308mg,2.0ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(222mg,2.0ミリモル)を添加した。次いで、この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.2mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(377mg,6.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチした。有機物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(244mg,収率:49%)。Rf=0.7(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10−7.05(m,1H),6.37−6.31(m,2H),6.27−6.24(m,1H),3.60(bs,1H),3.19−3.15(m,1H),2.89(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),1.71−1.68(m,1H),1.51−1.46(m,3H),1.41−1.37(m,1H),1.24−1.20(m,1H),1.00(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),1.00−0.94(m,1H),0.89(s,3H),0.88−0.83(m,1H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z250(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例38aの生成物(125mg,0.50ミリモル)をジエチルエーテル(4mL)中の0.5N塩酸溶液に添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(131mg,収率:92%)。Mp=143.8−148.7℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41−7.34(m,3H),7.06−7.02(m,1H),3.29(d,J=13.6Hz,1H),3.08(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),1.65−1.61(m,1H),1.43−1.25(m,5H),1.17−1.11(m,1H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),0.99−0.90(m,1H),0.86(s,3H),0.71(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z250(M+H+);[α]D 27.6=−3.50°(c=0.40,ジクロロメタン)。
実施例39a:3−フルオロ−N−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン
0℃のジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例38aの生成物(100mg,0.40ミリモル)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(160mg,4.0ミリモル)とヨウ化メチル(0.25mL,4.0ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(103mg,収率:98%)。Rf=0.8(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16−7.10(m,1H),6.50−6.48(m,1H),6.43−6.33(m,2H),3.23(d,J=5.2Hz,2H),2.84(s,3H),1.65−1.61(m,1H),1.48−1.34(m,4H),1.28−1.23(m,2H),1.01−0.95(m,1H),0.99(s,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.84(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z264(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例39aの生成物(96mg,0.36ミリモル)をジエチルエーテル(4mL)中の0.5N塩酸溶液に添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(94mg,収率:87%)。Mp=119.8−123.5℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.51(dd,J=14.4,8.4Hz,1H),7.21−7.16(m,1H),3.51(d,J=13.6Hz,1H),3.30−3.26(m,1H),3.27(s,3H),1.70−1.61(m,2H),1.49−1.37(m,4H),1.32−1.25(m,1H),1.13(d,J=6.8Hz,3H),1.14−1.08(m,1H),0.98(s,3H),0.78(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z264(M+H+);[α]D 28.0=+9.00°(c=0.40,ジクロロメタン)。
実施例40a:3−エトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(2mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(100mg,0.66ミリモル)の撹拌溶液に、3−エトキシアニリンと続いて酢酸(0.1mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(124.0mg,1.97ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。揮発物を減圧下で濃縮し、得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水(20mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=90/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(126mg,収率:70%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(t,J=8.0Hz,1H),6.25−6.21(m,2H),6.16−6.15(m,1H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.32(bs,1H),1.97(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.66−1.59(m,2H),1.50−1.46(m,2H),1.40(t,J=6.8Hz,3H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z274(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例40aの生成物(40mg,0.16ミリモル)を0℃のジエチルエーテル(3mL)中の0.5N塩酸溶液に添加した。この反応物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(33mg,収率:71%)。Mp=142−144℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.80−6.78(m,1H),3.95(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,2H),1.97(t,J=6.0Hz,2H),1.59(s,3H),1.59−1.54(m,2H),1.44−1.38(m,5H),0.98(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z274(M+H+)。
実施例41a:3−イソプロポキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(2mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(99.5mg,0.66ミリモル)の撹拌溶液に3−イソプロポキシアニリン(99.5mg,0.66ミリモル)と続いて酢酸(0.1mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(124.0mg,1.97ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)の添加によってこの反応物をクエンチし、有機揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機相を水(20mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=90/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(137mg,収率:72%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.24−6.18(m,2H),6.15−6.14(m,1H),4.56−4.50(m,1H),3.55(s,2H),3.30(bs,1H),1.97(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.66−1.59(m,2H),1.50−1.43(m,2H),1.33(d,J=6.0Hz,6H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z288(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例41aの生成物(40mg,0.16ミリモル)を0℃のジエチルエーテル(3mL)中の0.5N塩酸溶液に添加した。この反応物を室温まで温め、3時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体として表題化合物を得た(16mg,収率:35%)。Mp=138−140℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20−7.10(m,3H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),4.52−4.49(m,1H),3.89(s,2H),1.96−1.94(m,2H),1.58−1.55(m,5H),1.42−1.39(m,2H),1.31(d,J=5.6Hz,2H),0.96(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z288(M+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.648ミリモル)、3−エチルフェノール(83mg,0.680ミリモル)、トリフェニルホスフィン(341.0mg,1.30ミリモル)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(226.4mg,0.1.30ミリモル)を添加した。この反応物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって精製して30mgのオイルが得られ、これをさらに調製用HPLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(16mg,収率:15%)。Rf=0.8(石油エーテル);HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.82−6.79(m,3H),4.42(s,2H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.72(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H),1.05(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z258(M+)。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.648ミリモル)、3−メトキシフェノール(85mg,0.680ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(341.0mg,1.30ミリモル)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(226.4mg,0.130ミリモル)を添加した。この反応物を室温まで温め、48時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCによって精製して50mgのオイルが得られ、これをさらに調製用HPLCによって精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(30mg,収率:18%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=8.2Hz,1H),6.58−6.50(m,3H),4.41(s,2H),3.79(s,3H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.05(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z260(M+)。
0℃のトルエン(4mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.648ミリモル)、3−エトキシフェノール(94.6mg,0.680ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(341.0mg,1.30ミリモル)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(226.4mg,0.130ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。次いで、この混合物を60℃まで温め、さらに24時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLCで精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(43mg,収率:23%)。Rf=0.7(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.57−6.48(m,3H),4.41(s,2H),4.02(q,J=6.8Hz,2H),2.05(t,J=6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.68−1.62(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.41(t,J=6.8Hz,3H),1.04(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z274(M+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着した25mLのドライな三つ口丸底フラスコの中に削状マグネシウム(157.5mg,6.48ミリモル)を配置した。滴下漏斗に無水テトラヒドロフランと続いて3−メチルベンジルブロミド(1.2g,6.48ミリモル)を加えた。無水テトラヒドロフラン(3mL)と続いて一部の3−メチルベンジルブロミド溶液(5mL)をフラスコに加え、50℃にフラスコを加熱した。溶媒が沸騰を始めたとき、残りの3−メチルベンジルブロミド溶液を約3分間かけてゆっくりフラスコに加えた。添加が完了した後、還流を2時間にわたって継続した。次いで、この混合物を0℃に冷やし、テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例12bの生成物(250mg,1.62ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を添加して反応物をクエンチし、次いで混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮した。.残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(78mg,収率:18%)。Rf=0.3(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J=7.4Hz,1H),7.05−7.01(m,3H),4.08−4.03(m,1H),2.95(dd,J=13.2,10.0Hz,1H),2.67(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),2.34(s,3H),1.82−1.72(m,1H),1.70−1.66(m,1H),1.49−1.43(m,2H),1.35−1.32(m,1H),1.26(d,J=3.6Hz,1H),1.18−1.10(m,1H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.06−0.98(m,1H),0.95(d,J=10.8Hz,1H),0.88(s,3H),0.83(s,3H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z260(M+);[α]D 25.4=+11.2°(c=1.09,ジクロロメタン)。
0℃のジクロロメタン(4mL)中の実施例45の生成物(230mg,0.88ミリモル)の混合物にデス・マーチン試薬(746.5mg,1.76ミリモル)を添加し、次いでこの混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(20mL×3)とブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、120mgのオイルが得られ、これをさらに調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(100mg,収率:44%)。Rf=0.6(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.98−6.96(m,2H),3.76(d,J=16.0Hz,1H),3.63(d,J=16.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.20(d,J=11.2Hz,1H),1.90−1.79(m,1H),1.70−1.66(m,1H),1.53−1.47(m,2H),1.38−1.35(m,1H),1.25−1.17(m,1H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.91−0.82(m,1H),0.64(d,J=6.0Hz,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z259(M+H+);[α]D 24.4=+68.8°(c=1.60,ジクロロメタン)。
実施例47a:3−エチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に3−エチルアニリン(121mg,1.0ミリモル)を添加した。このこの混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(232mg,収率:90%)。Rf=0.6(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.54(d,J=7.6Hz,1H),6.44(s,1H),6.43(d,J=8.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.29(bs,1H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.67(s,3H),1.65−1.59(m,2H),1.48−1.45(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z258(M+H+)。
ジエチルエーテル(8mL)中の0.5N塩酸溶液にジエチルエーテル中の実施例47aの生成物(227mg,0.88ミリモル)を添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(236mg,収率:91%)。Mp=109.7−113.2℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),3.90(s,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.94(t,J=6.2Hz,2H),1.56−1.52(m,5H),1.42−1.39(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),0.98(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z258(M+H+)。
実施例48a: N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液にベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン(137mg,1.0ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。有機物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(205mg,収率:75%)。Rf=0.3(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.23(d,J=2.4Hz,1H),6.02(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),5.84(s,2H),3.51(s,2H),3.12(bs,1H),1.97(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.63−1.57(m,2H),1.48−1.45(m,2H),1.01(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z274(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例48aの生成物(192mg,0.70ミリモル)をジエチルエーテル(8mL)中の0.5N塩酸溶液に添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(197mg,収率:90%)。Mp=173.9−177.9℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(br,1H),7.03(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),5.99(s,2H),3.85(s,2H),2.00(t,J=6.2Hz,2H),1.65(s,3H),1.61−1.56(m,2H),1.45−1.42(m,2H),1.00(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z274(M+H+)。
実施例49a:2,2−ジフルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン
メタノール(3mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(152mg,1.0ミリモル)の撹拌溶液に2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン(173mg,1.0ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(188mg,3.0ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した後、飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。有機物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって残留物を精製し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(236mg,収率:76%)。Rf=0.4(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=2.4Hz,1H),6.19(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),3.51(s,2H),3.31(bs,1H),1.98(t,J=6.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.63−1.59(m,2H),1.48−1.46(m,2H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z310(M+H+)。
ジエチルエーテル中の実施例49aの生成物(226mg,0.73ミリモル)をジエチルエーテル(8mL)中の0.5N塩酸溶液に添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(244mg,収率:97%)。Mp=159.3−162.6℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.87(s,2H),2.00(t,J=6.2Hz,2H),1.65(s,3H),1.60−1.57(m,2H),1.45−1.42(m,2H),0.99(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z310(M+H+)。
実施例50a:エチル1−メチル−2−オキソシクロペンタンカルボキシレート
ドライなアセトン(200mL)中のドライな炭酸カリウム(16.64g,120.4ミリモル)の撹拌懸濁液に、アルゴン下でエチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(9.40g,60.2ミリモル)と続いてヨウ化メチル(7.5mL,120.4ミリモル)を添加した。この反応物を3時間にわたって加熱還流した後、別な部分のヨウ化メチル(7.5mL,120.4ミリモル)を添加し、この反応物を終夜にわたって還流した。冷却した反応混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、固体をアセトン(100mL×3)で洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン(200mL)に分散させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1→50/1)によって精製し、無色液体として表題化合物を得た(8.35g,収率:82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.22−4.10(m,2H),2.57−2.40(m,2H),2.36−2.27(m,1H),2.11−2.00(m,1H),1.98−1.83(m,2H),1.31(s,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
−60℃の無水テトラヒドロフラン(200mL)中のカリウムt−ブトキシド(16.53g,147.3ミリモル)の溶液に、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例50aの生成物(8.35g,49.1ミリモル)の溶液を15分間で滴下によって添加した。この反応混合物を2時間かけて−30℃まで徐々に温めた後、反応物を−60℃まで冷やし、ヨウ化メチル(18.4mL,294.6ミリモル)を滴下によって添加した。次いで、この反応物を室温まで徐々に温め、終夜にわたって撹拌した。この混合物を、冷却した塩化アンモニウム飽和水溶液(600mL)に注ぎ入れた後、有機物をジエチルエーテル(250mL×4)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(600mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)によって精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た(7.22g,収率:74%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20−4.09(m,2H),2.49−2.41(m,1H),1.98−1.88(m,1H),1.86−1.77(m,2H),1.32(s,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.15(s,3H),1.09(s,3H)ppm。
0℃のメタノール(34mL)中の実施例50bの生成物(6.72g,33.9ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化カリウムの冷却した水溶液(1.0M,68mL,68ミリモル)を添加した。次いで、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌し、この物質を次の工程に直接使用した。
メタノールと水の中の実施例50cの生成物の溶液(7.4g,約35.7ミリモル)を、濃塩酸を用いてpH=1の酸性にした後、1時間にわたって加熱還流した。この冷却した反応混合物をH2O(70mL)で希釈し、ジエチルエーテル(80mL×4)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(160mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、若干の溶媒で汚染された淡黄色液体として表題化合物を得たた(4.93g,Purity:85%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.26−2.09(m,2H),1.85−1.79(m,1H),1.72−1.64(m,1H),1.54−1.45(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.08(s,3H),0.98(s,3H)ppm。
室温のジクロロメタン(120mL)中の実施例50dの生成物(4.93g,85%purity,約33.2ミリモル)の溶液に、ヨウ化亜鉛(265mg,0.83ミリモル)と続いてトリメチルシランカルボニトリル(4.29g,43.2ミリモル)を添加した。この反応物を室温で4時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、得られた物質を軽石油エーテル(250mL)に分散させた。次いで、この混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として表題化合物を得た(6.33g,収率:84%,ジアステレオマー比:4:1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)(主要異性体)δ2.30−2.20(m,1H),1.94−1.82(m,1H),1.72−1.50(m,2H),1.38−1.26(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.17(s,3H),0.96(s,3H),0.24(s,9H)ppm。
室温のテトラヒドロフラン(56mL)中の実施例50eの生成物(6.33g,28.1ミリモル)の撹拌溶液に、10%塩酸水溶液(84mL)を添加した。この反応物を4時間にわたって45℃に加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水系残留物を酢酸エチル(80mL×4)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(160mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1→5/1)によって精製し、白色固体でジアステレオマー混合物としての表題化合物を得た(3.82g,収率:89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)(主要異性体)δ2.34(s,1H),2.33−2.24(m,1H),2.01−1.92(m,1H),1.72−1.59(m,2H),1.41−1.31(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.23(s,3H),1.04(s,3H)ppm;1HNMR(400MHz,CDCl3)(少量異性体)δ2.61−2.51(m,1H),2.29(s,1H),2.01−1.91(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.58−1.51(m,1H),1.47−1.38(m,1H),1.16−1.14(m,9H)ppm。
塩化チオニル(6mL)中の実施例50fの生成物(1.54g,10.0ミリモル)の溶液を、密封容器中で終夜にわたって84℃に加熱した。次いで、この冷却した反応混合物を氷水(100mL)の中に注ぎ入れ、有機物をジエチルエーテル(80mL×4)で抽出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(160mL×2)とブライン(160mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色オイルとして表題化合物を得た(1.20g,収率:89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.45(t,J=7.4Hz,2H),1.96(s,3H),1.80(t,J=7.4Hz,2H),1.17(s,6H)ppm。
−78℃の無水ジクロロメタン(30mL)中の実施例50gの生成物(600mg,4.44ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下で水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M,8.9mL,8.9ミリモル)を添加した。この反応物を−78℃に2時間にわたって保持した。この混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、含水硫酸ナトリウムの添加によってクエンチした。次いで、この混合物を30分間にわたって撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1→20/1)によって精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た(420mg,収率:68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),2.45(t,J=7.4Hz,2H),2.10(s,3H),1.67(t,J=7.4Hz,2H),1.22(s,6H)ppm。
0℃のメタノール(3mL)中の実施例50hの生成物(85mg,0.62ミリモル)の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(70mg,1.86ミリモル)を添加した。この反応物を0℃で30分間にわたって撹拌した。アセトン(1mL)を添加し、この反応物をクエンチした。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1→20/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(34mg,収率:39%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(d,J=4.0Hz,2H),2.24(t,J=7.0Hz,2H),1.73(s,3H),1.65(t,J=7.2Hz,2H),1.08(s,6H),0.92(t,J=5.0Hz,1H)ppm。
0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例50iの生成物(32mg,0.23ミリモル)、3−フルオロフェノール(28mg,0.25ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(73mg,0.28ミリモル)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(49mg,0.28ミリモル)を添加した。この反応物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した後、2時間にわたって50℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLC(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(25mg,収率:46%)。Rf=0.9(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24−7.19(m,1H),6.73−6.71(m,1H),6.67−6.62(m,2H),4.45(s,2H),2.30(t,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),1.70(t,J=7.2Hz,2H),1.08(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z234(M+)。
実施例51a:3−フルオロ−N−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)アニリン塩酸塩
メタノール(3mL)中の実施例50hの生成物(80mg,0.58ミリモル)の撹拌溶液に、3−フルオロアニリン(71mg,0.64ミリモル)、酢酸(0.1mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(109mg,1.74ミリモル)を順次に添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)を添加して反応物をクエンチした。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(70mg,収率:52%)。Rf=0.5(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J=15.2,8.0Hz,1H),6.39−6.27(m,3H),3.59(d,J=3.6Hz,2H),3.45(bs,1H),2.26(t,J=7.0Hz,2H),1.70(s,3H),1.70−1.66(m,2H),1.05(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z234(M+H+)。
ジエチルエーテル(1mL)中の実施例51aの生成物(65mg,0.28ミリモル)の溶液に、室温のアルゴン下でジエチルエーテル中の0.5N塩酸溶液を添加し、この反応物を室温で15分間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(50mg,収率:68%)。Mp=105−107℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34−7.28(m,3H),7.06−7.01(m,1H),3.83(s,2H),2.19(t,J=7.2Hz,2H),1.61(t,J=7.2Hz,2H),1.39(s,3H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z234(M+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.65ミリモル)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−オール(108mg,0.78ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(257mg,0,98ミリモル)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(172mg,0.98ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、2日間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かした。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCで精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(37mg,収率:21%)。Rf=0.4(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.40(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),5.91(s,2H),4.35(s,2H),2.04(t,J=6.4Hz,2H),1.71(s,3H),1.66−1.61(m,2H),1.51−1.48(m,2H),1.04(s,6H))ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z275(M+H+)。
実施例53a:((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メタノール
0℃のメタノール(20mL)中の実施例12bの生成物(2.0g,13.0ミリモル)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.98g,26.0ミリモル)を添加し、この混合物を室温まで温めて2時間にわたって撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、黄白色オイルとして表題化合物を得た(700mg,収率:35%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.82−3.79(m,1H),3.69−3.67(m,1H),1.69−1.66(m,1H),1.58−1.51(m,1H),1.48−1.41(m,2H),1.33−1.30(m,1H),1.23−1.14(m,1H),1.07−1.04(m,1H),0.99−0.98(m,6H),0.86(s,3H),0.81−0.76(m,1H)ppm。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例53aの生成物(100mg,0.64ミリモル)、3−フルオロフェノール(71.7mg,0.64ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(335.7mg,1.28ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(222.9mg,1.28ミリモル)を添加し、この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、調製用TLCによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(38mg,収率:24%)。Rf=0.8(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(q,1H),6.67−6.58(m,3H),4.04(dd,J=3.6Hz,J=9.6Hz,1H),3.88(dd,J=4.0Hz,J=9.6Hz,1H),1.75−1.65(m,2H),1.53−1.47(m,2H),1.39−1.35(m,1H),1.28−1.20(m,1H),1.15−1.10(m,1H),1.05−0.96(m,1H),1.00(s,3H),0.932−0.911(m,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z250(M+);[α]D 22=−3.8°(c=0.52,ジクロロメタン)。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例53aの生成物(130mg,0.83ミリモル)、3−クロロフェノール(128mg,0.99ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(257mg,0.98ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(172mg,0.98ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌し後、この反応物を50℃に2時間にわたって加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、調製用TLCによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(171mg,収率:76%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=7.6Hz,1H),6.91−6.89(m,2H),6.77(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),4.04(dd,J1=9.6Hz,J2=3.6Hz,1H),3.89(dd,J1=9.6Hz,J2=4.0Hz,1H),1.72−1.67(m,2H),1.53−1.48(m,2H),1.39−1.36(m,1H),1.28−1.21(m,1H),1.15−1.10(m,1H),1.06−0.98(m,4H),0.93−0.91(m,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z266(M+);[α]D 22=−5.7°(c=0.93,ジクロロメタン)。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例53aの生成物(130mg,0.83ミリモル)、3,4−ジクロロフェノール(130mg,0.99ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(257mg,0.98ミリモル)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(172mg,0.98ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌し後、この反応物を50℃に2時間にわたって加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、調製用TLCによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(170mg,収率:76%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(dd,J1=19.2Hz,J2=9.6Hz,1H),6.72−6.67(m,1H),6.58−6.56(m,1H),4.00(dd,J1=9.6Hz,J2=3.2Hz,1H),3.84(dd,J1=9.6Hz,J2=4.0Hz,1H),1.72−1.65(m,2H),1.54−1.47(m,2H),1.40−1.36(m,1H),1.28−1.20(m,1H),1.13−1.09(m,1H),1.04−0.96(m,4H),0.92−0.90(m,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z268(M+);[α]D 22=−4.7°(c=0.91,ジクロロメタン)。
実施例56a:1,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセノール
−78℃の無水ジエチルエーテル(400mL)中の4,4−ジメチル−2−シクロへキセノン(40.0g,322ミリモル)の撹拌溶液にメチルリチウム溶液(ジエチルエーテル中1.6Mの220mL)を添加した。得られた溶液を室温まで温め、18時間にわたって撹拌した。この反応物を水(200mL)の添加によってクエンチした。層が分離し、水層をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機相を水(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、透明な淡黄色オイルとして表題化合物を得た(41g,収率:90%)。R-f0.5(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.46(d,J=10.0Hz,1H),5.43(d,J=10.0Hz,1H),1.73−1.70(m,2H),1.59−1.56(m,1H),1.50−1.45(m,1H),1.27(s,3H),1.01(s,3H),0.95(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z123(M−H2O+H+)。
ジクロロメタン(840mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム(123g,570ミリモル)の撹拌スラリーに、室温でジクロロメタン(280mL)中の実施例56aの生成物(40.0g,285ミリモル)の溶液を添加した。得られた暗赤色混合物を18時間にわたって撹拌した後、濾過し、沈殿物をジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。濾液を、5%水酸化ナトリウム水溶液(2×200mL)、5%塩酸水溶液(200mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(14g,収率:35%)。R-f0.4(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.77(s,1H),2.29(t,J=6.0Hz,2H),1.93(s,3H),1.80(d,J=6.0Hz,3H),1.09(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z139(M+H+)。
撹拌棒を備えたドライな250mL丸底フラスコにヨウ化第一銅(6.9g,36.2ミリモル)を仕込み、セプタムを用いてアルゴン下で密封した。このフラスコを真空ポンプで排気し、アルゴンでパージした。無水テトラヒドロフラン(75mL)をフラスコに注入し、スラリーを−78℃まで冷却した後、撹拌しながらメチルリチウム(45mL,72ミリモル)を滴下によって添加した。均一になるまでこの混合物を温めた後、−78℃まで再度冷却し、注射器を通して三フッ化ホウ素エーテラート(8.9mL,72ミリモル)を添加した。実施例56bの生成物(5.0g,36.2ミリモル)をそのまま添加し、反応混合物を1.5時間にわたって撹拌した。10%水酸化アンモニウム水溶液/90%塩化アンモニウム水溶液の溶液(250mL)でこの反応物をクエンチした。有機物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL×2)とブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮して3.5gの無色オイルが得られ、これをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た(1.5g,収率:26%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.21(s,2H),1.69−1.65(m,2H),1.61−1.57(m,2H),1.09(s,6H),0.94(s,6H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ216.36,51.32,44.00,36.89,36.62,34.69,28.5,25.15ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z155(M+H+)。
ジクロロメタン(100mL)中の実施例56cの生成物(2.7g,17.5モル)の混合物にヨウ化亜鉛(140mg,0.44ミリモル)とトリメチルシランカルボニトリル(2.27g,22.8ミリモル)を添加し、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイルとして表題化合物を得た(3.8g,収率:86%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.81−1.65(m,3H),1.36−1.30(m,3H),1.11(s,3H),1.00(s,6H),0.98(s,3H),0.24(s,9H)ppm。
テトラヒドロフラン(29mL)中の実施例56dの生成物(3.8g,15.0モル)の混合物に10%塩酸(75mL)を添加し、この反応物を44℃で5時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(2.22g,収率:82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.21(s,1H),1.87(d,J=14.4Hz,1H),1.72(d,J=14.4Hz,1H),1.66−1.60(m,1H),1.42−1.34(m,3H),1.17(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H)ppm。
ピリジン(40mL)中の実施例56eの生成物(2.22g,12.3ミリモル)の混合物に塩化チオニル(4.4mL,61.3ミリモル)を添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。5N塩酸を用いてこの反応物をpH=1の酸性にした後、氷水(20mL)の中に注ぎ入れた。この水性混合物を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(600mg,収率:30%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),1.56(t,J=2.8Hz,2H),1.56−1.43(m,4H),1.16(s,6H),1.03(s,6H)ppm。
−78℃のドライなジクロロメタン(12.5mL)中の実施例56fの生成物(500mg,3.07ミリモル)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(6.5mL,6.14ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、約2.5時間にわたって撹拌した。含水硫酸ナトリウムを添加してこの反応物をクエンチした。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(360mg,収率:71%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),6.33(s,1H),1.55−1.49(m,4H),1.20(s,6H),1.10(s,6H)ppm。
0℃のメタノール(5mL)中の実施例56gの生成物(110mg,0.66ミリモル)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(75mg,2.0ミリモル)を添加し、この反応物を室温で30分間にわたって撹拌した。水を添加して反応物をクエンチし、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(89mg,収率:80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.36(s,1H),4.09(d,J=5.6Hz,2H),1.47(s,4H),1.05(s,6H),0.98(s,6H)ppm。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例56hの生成物(85.2mg,0.51ミリモル)、3−クロロフェノール(63mg,0.56ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(161mg,0.61ミリモル)の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(106mg,0.61ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、週末にかけて撹拌した後、4時間にわたって50℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(87mg,収率:65%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J=7.2Hz,8.8Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),6.65−6.61(m,2H),5.45(s,1H),4.43(s,2H),1.51(s,4H),1.09(s,6H),0.98(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z262(M+)。
実施例57a:3−フルオロ−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
メタノール(3mL)中の実施例56gの生成物(100mg,0.60ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(73mg,0.66ミリモル)、酢酸(0.1mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(113mg,1.80ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を添加し、反応物をクエンチした。得られた混合物を水(10mL)で希釈し、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、一緒にした有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=200/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(116mg,収率:74%)。Rf=0.5(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09−7.04(m,1H),6.37−6.33(m,2H),6.27−6.23(m,1H),5.30(s,1H),3.76(bs,1H),3.64(d,J=4.8Hz,2H),1.52−1.50(m,2H),1.48−1.45(m,2H),1.07(s,6H),0.94(s,6H)ppm。
ジエチルエーテル中の実施例57aの生成物(20mg,0.077ミリモル)の溶液をジエチルエーテル(2mL)中の0.5N塩酸溶液に添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(10mg,収率:43%)。Mp=117.3−120.3℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34−7.25(m,3H),7.04−7.02(m,1H),5.80(s,1H),3.81(s,2H),1.43−1.41(m,2H),1.37−1.35(m,2H),0.90(s,6H),0.85(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z262(M+H+)。
実施例58a:(E)−7−(ヒドロキシメチレン)−2,2−ジメチルシクロヘプタノン
0℃のトルエン(90mL)中の粉末状ナトリウム・メトキシド(3.0g,56.16ミリモル)の撹拌混合物に、シクロヘプタノン(6.0g,53.49ミリモル)とギ酸エチル(7.92g,106.98ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。氷水(70mL)を添加し、有機相が分離した。有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、一緒にした水相を2N塩酸を用いてpH=3の酸性にした後、酢酸エチル(120mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=80/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(4.26g,収率:57%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),2.55−2.52(m,2H),2.26−2.24(m,2H),1.76−1.58(m,6H)ppm。
アセトン(100mL)中の粉末状炭酸カリウム(6.3g,45.48ミリモル)の懸濁液に、実施例58aの生成物(4.26g,30.19ミリモル)と2−ヨードプロパン(3.8mL,37.49ミリモル)を添加した。この混合物を終夜にわたって還流した。この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(90mL)に溶かし、有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液(60mL×2)とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(5.6g,収率:95%)。Rf=0.5(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),4.22−4.16(m,1H),2.56−2.53(m,2H),2.41−2.39(m,2H),1.77−1.57(m,6H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)ppm。
0℃のアルゴン下における無水テトラヒドロフラン(140mL)中のカリウムt−ブトキシド(10.3g,92.18ミリモル)の混合物に、実施例58bの生成物(5.6g,30.49ミリモル)と次いでヨウ化メチル(9.56mL,153.62ミリモル)を添加した。この混合物を室温で4.5時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(60mL)に溶かした。有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液(60mL×2)とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=70/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(3.82g,収率:59%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),4.21−4.15(m,1H),2.91−2.86(m,1H),2.75−2.70(m,1H),1.98−1.90(m,4H),1.68−1.54(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,6H),1.06(d,J=6.8Hz,3H)。
エタノール(6mL)中の58cの生成物(620mg,3.44ミリモル)の溶液に、20%水酸化ナトリウム水溶液(水6g中の水酸化ナトリウム1.45g)を添加した。得られた混合物を9時間にわたって加熱還流した。水(5mL)を反応混合物に添加し、有機物を軽石油エーテルで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=60/1)によって精製し、無色オイルとして所望の表題化合物を得た。Rf=0.7(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.54−2.51(m,2H),1.67−1.61(m,4H),1.50−1.49(m,2H),1.33−1.24(m,2H),1.08(s,6H)。
室温のジクロロメタン(15ml)中の実施例58dの生成物(500mg,3.57ミリモル)の溶液にヨウ化亜鉛(22.8mg,0.071ミリモル)と続いてトリメチルシランカルボニトリル(460.6g,4.62ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。石油エーテルを添加し、反応混合物を濾過し、追加の石油エーテルで固体を洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、赤色オイルとして表題化合物を得た(700mg,収率:82%)。Rf=0.9(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.98(t,J=5.0Hz,2H),1.65−1.54(m,8H),1.11(s,3H),1.01(s,3H),0.24(s,9H)ppm。
テトラヒドロフラン(8mL)中の実施例58eの生成物(700mg,2.92ミリモル)の溶液に10%塩酸(12mL)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。次いで、この反応混合物を水(10ml)で希釈し、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(430mg,収率:88%)。Rf=0.3(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.16(s,1H),2.01−1.98(m,2H),1.73−1.50(m,8H),1.17(s,3H),1.05(s,3H)ppm。
ピリジン(17.5mL)中の実施例58eの生成物(420mg,2.51ミリモル)の混合物に塩化チオニル(0.91mL,12.56ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を6N塩酸でpH=1の酸性にした後、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=70/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(210mg,収率:56%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(t,J=6.2Hz,2H),2.33−2.29(m,2H),1.78−1.72(m,2H),1.67−1.62(m,4H),1.23(s,6H)ppm。
−78℃の無水ジクロロメタン(15mL)中の実施例58gの生成物(274mg,1.84ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下で注射器を用いて水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M,3.7mL,3.7ミリモル)を滴下によって添加した。この反応物を−78℃で2時間にわたって撹拌した後、ジエチルエーテル(30mL)で希釈し、テトラヒドロフラン/水(3mL,5/1)の滴下による添加によってクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、30分間にわたって撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムのクロマトグラフィー(溶離液:light石油エーテル/酢酸エチル=30/1)によって残留物を精製し、無色液体として表題化合物を得た(214mg,Purity:〜83%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),6.63(t,J=6.0Hz,1H),2.49−2.44(m,2H),1.77−1.72(m,4H),1.67−1.64(m,2H),1.25(s,6H)ppm。
0℃のメタノール(3mL)中の実施例58hの生成物(80mg,0.53ミリモル)の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(60mg,1.59ミリモル)を添加した。この反応物を0℃で15分間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を0℃で添加し、この混合物を水(10mL)で希釈し、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=100/1→25/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(35mg,収率:43%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(t,J=6.2Hz,1H),4.07(d,J=4.0Hz,2H),2.20−2.15(m,2H),1.77−1.71(m,2H),1.57−1.52(m,4H),1.13(s,6H)ppm。
0℃のドライなテトラヒドロフラン(2mL)中の実施例58iの生成物(32mg,0.21ミリモル)、3−フルオロフェノール(27mg,0.24ミリモル)、及びトリフェニルホスフィン(66mg,0.25ミリモル)の混合物に、ドライなテトラヒドロフラン(0.5mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(44mg,0.25ミリモル)の溶液を撹拌しながら滴下によって添加した。この反応物を室温まで徐々に温め、3時間にわたって撹拌した後、終夜にわたって50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルとブラインの間で分割した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を調製用TLC(溶離液:石油エーテル)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(35.4mg,収率:68%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23−7.17(m,1H),6.70−6.60(m,3H),5.91(t,J=6.2Hz,1H),4.39(s,2H),2.23−2.19(m,2H),1.80−1.74(m,2H),1.61−1.58(m,4H),1.15(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z248(M+)。
実施例59a:N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロアニリン
メタノール(3.5mL)中の実施例58hの生成物(132mg,0.87ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(106mg,0.95ミリモル)、酢酸(0.15mL)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(163.6mg,2.60ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)の添加によってクエンチした。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機相を水(20mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=90/1)によって精製してオイルが得られ、これをさらに調製用TLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(121mg,収率:57%)。Rf=0.7(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09−7.04(m,1H),6.37−6.31(m,2H),6.26−6.22(m,1H),5.73(t,J=6.4Hz,1H),3.74(bs,1H),3.62(s,3H),2.17−2.12(m,2H),1.77−1.71(m,2H),1.61−1.53(m,4H),1.13(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z248(M+H+)。
ジエチルエーテル(4mL)中の0.5N塩酸溶液にジエチルエーテル中の実施例59aの生成物(20mg,0.108ミリモル)を添加した。この混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(12mg,収率:52%)。Mp=113−115℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.26(m,3H),7.04−6.70(m,1H),6.15(t,J=6.2Hz,1H),3.81(s,1H),2.10−2.05(m,2H),1.69−1.62(m,2H),1.56−1.53(m,2H),1.48−1.42(m,2H),0.98(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z248(M+H+)。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例6aの生成物(100mg,0.65ミリモル)、3−フルオロベンゼンチオール(100mg,0.78ミリモル)、トリフェニルホスフィン(257mg,0.98ミリモル)に、0℃のアゾジカルボン酸ジエチル(172mg,0.98ミリモル)を滴下によって添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、2日間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かした。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製して108mgのオイルが得られ、これを調製用HPLCによってさらに精製して無色オイルとして表題化合物を得た(21mg,収率:12%)。Rf=0.8(石油エーテル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24−7.20(m,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=9.6Hz,1H),6.82(dt,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),3.61(s,2H),1.99(t,J=6.4Hz,2H),1.74(s,3H),1.63−1.57(m,2H),1.48−1.46(m,2H),1.08(s,6H)ppm;マススペクトル(EI+ve)m/z264(M+)。
実施例61a:N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン
0℃のジメチルホルムアミド(5mL)中の水素化ナトリウム(128.4mg,3.2ミリモル)の撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド(1mL)中の実施例59aの生成物(80mg,0.32ミリモル)の溶液を添加した。この反応物を10分間にわたって撹拌した後、ヨウ化メチル(0.2mL,1.6ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。この反応混合物を氷水(20mL)に注ぎ入れた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸塩の上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(57mg,収率:68%)。Rf=0.75(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14−7.08(m,1H),6.36−6.26(m,3H),5.36(t,J=6.4Hz,1H),3.81(s,2H),2.89(s,3H),2.12−2.08(m,2H),1.77−1.71(m,2H),1.63−1.60(m,2H),1.55−1.50(m,2H),1.13(s,6H)ppm。
0℃のジエチルエーテル(2mL)の0.5N塩酸溶液にジエチルエーテル中の実施例61aの生成物(20mg,0.08ミリモル)を添加した。この反応物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(9.1mg,収率:40%)。Mp=90−92℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45−7.40(m,2H),7.29−7.25(m,1H),7.06−7.02(m,1H),6.34−6.26(m,1H),3.95(s,2H),3.17(s,3H),2.19−2.14(m,2H),1.67−1.61(m,2H),1.52−1.49(m,2H),1.45−1.39(m,2H),0.97(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z262(M+H+)。
実施例62a:3−フルオロ−N−メチル−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン
ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例57aの生成物(91mg,0.35ミリモル)の撹拌溶液に、氷水浴中で水素化ナトリウム(140mg,3.5ミリモル)とヨウ化メチル(0.22mL,3.5ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。水(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を水(30mL×2)とブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(79mg,収率:82%)。Rf=0.7(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12−7.08(m,1H),6.37−6.27(m,3H),4.98(s,1H),3.82(s,2H),2.89(s,3H),1.52−1.50(m,2H),1.47−1.44(m,2H),1.08(s,6H),0.89(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z276(M+H+)。
ジエチルエーテル(2mL)中の0.5N塩酸溶液にジエチルエーテル中の実施例62aの生成物(25mg,0.091ミリモル)を添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(17.8mg,収率:64%)。Mp=93.4−96.8℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50−7.35(m,3H),7.11−7.08(m,1H),6.03(s,1H),3.95(s,2H),3.20(s,3H),1.42−1.39(m,2H),1.31−1.28(m,2H),0.88(s,6H),0.88(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z276(M+H+)。
実施例63a:2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキサンカルバルデヒド
−78℃のドライなジクロロメタン(12.5mL)中の実施例56fの生成物(500mg,3.07ミリモル)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(6.5mL,6.14ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。含水硫酸ナトリウムを添加し、反応物をクエンチした。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物が得られ、これを次の工程に直接使用した。
メタノール(3mL)中の実施例63aの生成物(38mg,0.23ミリモル)の撹拌溶液に3−フルオロアニリン(26mg,0.23ミリモル)を添加した。この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した後、酢酸(0.1mL)と続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(43mg,0.69ミリモル)を添加した。この反応物を室温で3時間にわたって撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。調製用TLC(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=200/1)によって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(16mg,収率:26%)。Rf=0.45(100:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10−7.04(m,1H),6.35−6.26(m,3H),3.67(bs,1H),3.30−3.26(m,1H),2.65−2.60(m,1H),1.50−1.08(m,8H),1.04(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H),0.81(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z264(M+H+)。
ジエチルエーテル(2mL)中の0.5N塩酸溶液にジエチルエーテル中の実施例63bの生成物(15mg,0.057ミリモル)を添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(9mg,収率:53%)。Mp=121.6−124.5℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39−7.34(m,3H),7.08−7.06(m,1H),3.37−3.33(m,1H),2.92−2.86(m,1H),1.85−1.82(m,1H),1.69−1.63(m,3H),1.35−1.24(m,2H),1.13−1.09(m,2H),0.90(s,3H),0.86(s,3H),0.71(s,3H),0.70(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z264(M+H+)。
磁気撹拌棒、滴下漏斗(25mL)、及び還流凝縮器を装着したドライな三つ口丸底フラスコ(25ml)の中にアルゴン下で削状マグネシウム(157.5mg,6.48ミリモル)を入れた。滴下漏斗に無水テトラヒドロフラン(10mL)と続いて3−フルオロベンジルブロミド(1.23g,6.48ミリモル)を添加した。無水テトラヒドロフラン(3mL)と続いて一部の3−フルオロベンジルブロミド溶液(5mL)をフラスコに加え、次いで50℃にフラスコを加熱した。溶媒が沸騰を始めた後、残りの3−フルオロベンジルブロミド溶液を約3分間かけてゆっくりフラスコに加えた。添加が完了した後、還流を2時間にわたって継続した。この混合物を0℃に冷やし、テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例12bの生成物(250mg,1.62ミリモル)の溶液を注射器を用いて滴下によって添加した。この混合物を室温まで温め、2時間にわたって撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を添加して反応物をクエンチし、有機物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、160mgの無色オイルが生成し、これをさらに調製用HPLCによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(70mg,収率:16%)。Rf=0.3(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29−7.24(m,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),6.94−6.90(m,2H),4.07(quint,J=5.2Hz,1H),2.99(dd,J=9.6Hz,J=13.6Hz,1H),2.71(dd,J=5.2Hz,J=13.2Hz,1H),1.80−1.72(m,1H),1.70−1.66(m,1H),1.48−1.41(m,2H),1.35−1.30(m,1H),1.26(d,J=4.0Hz,1H),1.16−1.09(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.06−0.97(m,1H),0.94(d,J=11.2Hz,1H),0.88(s,3H),0.79(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z247(M−H2O+H+)MS(ESI(+ve)):[M−OH]+=247.3;[α]D 25=+5.49°(c=0.51,ジクロロメタン)。
ジクロロメタン(5mL)中の実施例64の生成物(70mg,0.265ミリモル)の溶液にデス・マーチン試薬(168.8mg,0.40ミリモル)を添加し、この混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。この反応物を追加のジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL×2)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(55mg,収率:80%)。Rf=0.5(30:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30−7.24(m,1H),6.97−6.88(m,3H),3.79(d,J=16.4Hz,1H),3.65(d,J=16.4Hz,1H),2.19(d,J=11.2Hz,1H),1.91−1.79(m,1H),1.71−1.67(m,1H),1.54−1.47(m,2H),1.39−1.35(m,1H),1.25−1.17(m,1H),1.00(s,3H),0.929(s,3H),0.913−0.827(m,1H),0.666(d,J=6.4Hz,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z263(M+H+);[α]D 22=−63.9°(c=1.86,ジクロロメタン)。
本発明を実施するにおいて、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件などについての言及は、当然ながら限定されることを意図するものではなく、本説明を述べた特定の文脈において当業者が興味又は価値を認識すると考えられるものに関連する全てを包含すると理解すべきである。例えば、1つの緩衝系又は培地を別なものに代えることができ、理想的ではなくても、それでも同様な結果が達成できることが多い。当業者は、過度な実験なしに、本願に開示の方法と手順を用い、目的に対して最適にする代替が実施可能なシステムと方法について、十分な知識を有するものと考えられる。
モノクローナル抗ロドプシン1D4抗体は、ブリティッシュコロンビア大学から購入することができる。
オプシンタンパク質を発現する安定な株細胞は、Flp−ln T−Rex系を用いて産生した。安定な細胞は、5%CO2存在下の37℃で、10体積%のウシ胎仔血清、抗生物質/抗真菌の溶液、5μ/mLのブラストサイジンとハイグロマイシンで補充したDMEM高グルコース培地の中で成長させた。すべての実験について、細胞は集密に達するのを許容し、培地交換後に1μg/mLのテトラサイクリンでオプシン変異オプシンを産生させた後、化合物を添加した。プレートは、48時間にわたって培養した後、細胞を収集した。
タンパク質はSDS−PAGEゲル上に分離し、「ノルウェツ等著、J.Biol.Chem.279,16278−16284(2004)」の記載のようにしてウエスタンブロット法に供した。
−ロドプシン生成と再生−
P23H細胞は、高グルコース、ブラストサイジン(5μg/mL)、及びハイグロマイシン(100μg/mL)を含むDMEM中の10cmプレートで集密度まで成長させた。この細胞は、テトラサイクリン(1μg/mL)を用いて培養し、DMSO(媒体)又は異なる濃度のテスト化合物(0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM、及び80μM)のいずれかで処理した。24時間後、培地を除去し、化合物とともに新しい培地をプレートに添加した。β−イオノン(20μM)を実験の陽性対照として使用した。最初の処理から48時間後に細胞を回収した。以降の手順はいずれも、暗赤色灯の下で行った(>660nm)。細胞は、PBSを用いて2回洗浄し、9−シス−レチナール(20μM)を含む1mLのPBS中で室温にて1時間にわたって培養した。再生の後、細胞は、PBSを用いて洗浄し、1%のn−ドデシル−β−マルトシドと溶解用のプロテアーゼ阻害剤(ロシュ社)を含むPBS中で4℃にて1時間にわたって培養した。細胞溶解物は、卓上型ベックマン超遠心分離機で36000Gにて10分間にわたって遠心分離した。上澄を除去し、全てのサンプル中のタンパク質を推定した(DCタンパク質アッセイ、バイオラド社)。同じ量(5μg)のタンパク質を、先に調製した1D4結合臭化シアン活性化のセファロース4Bビーズの上に、4℃で1時間にわたって負荷した。即ち、セファロース4Bビーズを、オプシンのC終端を認識する1D4抗体で抱合した。ビーズは、いずれも0.1%のn−ドデシル−β−Dマルトシドを含む、PBSで3回及びリン酸ナトリウム緩衝剤(10mM、pH6.0)を用いて2回にわたり、十分に洗浄した。タンパク質は、オプシンタンパク質のC終端に対応する合成9アミノ酸ペプチドを含むリン酸ナトリウムの中に溶出させた。溶出したロドプシンは、1nmの増分で250〜650nmのUVから可視光の範囲を走査する分光光度計で分析した。
上述した説明から、種々の使用や状態に適合するように本願に記載の本発明に変化や変更を加え得ることは明らかであろう。そうした態様もまた特許請求の範囲に含まれる。
Claims (17)
- 式(1)の構造を有する化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。):
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、−CH3であり;
R3は、1)水素、又は2)−CH3であり;
R4は、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、又は4)重水素であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、−CH2−であり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)C1−10アルキルであり;
Bは、1)酸素、又は2)NR5であり、
R5は、1)水素、又は2)C1−10アルキルであり、
Re、Rf、Rg、Rh、及びRkは、それぞれ独立して、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、4)ハロゲン、5)ニトロ、6)ヒドロキシ、7)アルコキシ、8)ニトリル、9)カルボキサミド、10)アリールカルボニル、11)カルバモイル、12)アミジル、13)アミノ、14)アルキルカルボニル、又は15)ユリアであり、
ReとRfは、統合すると、1)−OCH2O−、又は2)−OCF2O−である。 - 以下よりなる群から選択される化合物:
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);及び
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37)。 - 以下よりなる群から選択された化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。):
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンズアミド(化合物3);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(化合物4);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物11);
3−(トリフルオロメチル)−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物12);
3−フルオロ−N−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物13);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物14);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物16);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物17);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物18);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物19);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
2−m−トリル−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物21);
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物22);
2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物23);
2−フルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物24);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物25);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物26);
1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物27);
2−フルオロ−1−メチル−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物28);
1,2−ジフルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物29);
2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物30);
3−メトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物31);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物32);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物33);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物34);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物35);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37);
3−フルオロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物38);
3−フルオロ−N−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物39);
3−エトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物40);
3−イソプロポキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物41);
1−エチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物42);
1−メトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物43);
1−エトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物44);
(R)−2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物45);
2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物46);
3−エチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物47);
N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物48);
2,2−ジフルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物49);
1−フルオロ−3−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メトキシ)ベンゼン(化合物50);
3−フルオロ−N−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物51);
5−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物52);
1−フルオロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物53);
1−クロロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物54);
1,2−ジフルオロ−4−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物55);
1−フルオロ−3−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物56);
3−フルオロ−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物57);
1−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−7,7−ジメチル−1−シクロヘプテン(化合物58);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物59);
(3−フルオロフェニル)((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)スルファン(化合物60);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物61);
3−フルオロ−N−メチル−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物62);
3−フルオロ−N−((2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物63);
(R)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物64);及び
2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物65)。 - 薬学的に許容される担体の中に式(1)の化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。)の治療的有効量を含む組成物:
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、−CH3であり;
R3は、1)水素、又は2)−CH3であり;
R4は、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、又は4)重水素であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、−CH2−であり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)C1−10アルキルであり;
Bは、1)酸素、又は2)NR5であり、
R5は、1)水素、又は2)C1−10アルキルであり、
Re、Rf、Rg、Rh、及びRkは、それぞれ独立して、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、4)ハロゲン、5)ニトロ、6)ヒドロキシ、7)アルコキシ、8)ニトリル、9)カルボキサミド、10)アリールカルボニル、11)カルバモイル、12)アミジル、13)アミノ、14)アルキルカルボニル、又は15)ユリアであり、
ReとRfは、統合すると、1)−OCH2O−、又は2)−OCF2O−である。 - 前記化合物が、以下よりなる群から選択される組成物:
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37)。 - 以下よりなる群から選択された化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。)の治療的有効量を含む組成物:
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンズアミド(化合物3);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(化合物4);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物11);
3−(トリフルオロメチル)−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物12);
3−フルオロ−N−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物13);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物14);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物16);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物17);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物18);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物19);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
2−m−トリル−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物21);
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物22);
2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物23);
2−フルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物24);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物25);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物26);
1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物27);
2−フルオロ−1−メチル−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物28);
1,2−ジフルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物29);
2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物30);
3−メトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物31);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物32);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物33);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物34);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物35);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37);
3−フルオロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物38);
3−フルオロ−N−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物39);
3−エトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物40);
3−イソプロポキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物41);
1−エチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物42);
1−メトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物43);
1−エトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物44);
(R)−2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物45);
2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物46);
3−エチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物47);
N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物48);
2,2−ジフルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物49);
1−フルオロ−3−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メトキシ)ベンゼン(化合物50);
3−フルオロ−N−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物51);
5−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物52);
1−フルオロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物53);
1−クロロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物54);
1,2−ジフルオロ−4−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物55);
1−フルオロ−3−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物56);
3−フルオロ−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物57);
1−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−7,7−ジメチル−1−シクロヘプテン(化合物58);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物59);
(3−フルオロフェニル)((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)スルファン(化合物60);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物61);
3−フルオロ−N−メチル−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物62);
3−フルオロ−N−((2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物63);
(R)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物64);及び
2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物65)。 - オプシンタンパク質と式(1)の化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。)とを接触させることを含む、薬物を必要とする患者の視覚サイクル生成物の形成又は蓄積を阻害するための前記薬物の製造における式(1)の化合物の使用:
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、−CH3であり;
R3は、1)水素、又は2)−CH3であり;
R4は、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、又は4)重水素であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、−CH2−であり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)C1−10アルキルであり;
Bは、1)酸素、又は2)NR5であり、
R5は、1)水素、又は2)C1−10アルキルであり、
Re、Rf、Rg、Rh、及びRkは、それぞれ独立して、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、4)ハロゲン、5)ニトロ、6)ヒドロキシ、7)アルコキシ、8)ニトリル、9)カルボキサミド、10)アリールカルボニル、11)カルバモイル、12)アミジル、13)アミノ、14)アルキルカルボニル、又は15)ユリアであり、
ReとRfは、統合すると、1)−OCH2O−、又は2)−OCF2O−である。 - 該視覚サイクル生成物が有毒な視覚サイクル生成物である請求項7に記載の使用。
- 該有毒な視覚サイクル生成物が、リポフスチン又はN−レチニリデン−N−レチニルエタノールアミン(A2E)である請求項8に記載の使用。
- 該化合物が該オプシンタンパク質の誤局在化を低減する請求項7に記載の使用。
- 該オプシンタンパク質が細胞に存在する請求項7に記載の使用。
- 該細胞が錐体細胞又は桿体細胞である請求項11に記載の使用。
- 該細胞が哺乳類の眼に存在する請求項11に記載の使用。
- オプシンタンパク質と以下よりなる群から選択された化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。)とを接触させることを含む、薬物を必要とする患者の視覚サイクル生成物の形成又は蓄積を阻害するための前記薬物の製造における前記化合物の使用:
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンズアミド(化合物3);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(化合物4);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物11);
3−(トリフルオロメチル)−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物12);
3−フルオロ−N−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物13);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物14);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物16);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物17);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物18);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物19);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
2−m−トリル−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物21);
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物22);
2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物23);
2−フルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物24);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物25);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物26);
1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物27);
2−フルオロ−1−メチル−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物28);
1,2−ジフルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物29);
2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物30);
3−メトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物31);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物32);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物33);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物34);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物35);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37);
3−フルオロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物38);
3−フルオロ−N−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物39);
3−エトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物40);
3−イソプロポキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物41);
1−エチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物42);
1−メトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物43);
1−エトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物44);
(R)−2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物45);
2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物46);
3−エチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物47);
N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物48);
2,2−ジフルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物49);
1−フルオロ−3−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メトキシ)ベンゼン(化合物50);
3−フルオロ−N−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物51);
5−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物52);
1−フルオロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物53);
1−クロロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物54);
1,2−ジフルオロ−4−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物55);
1−フルオロ−3−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物56);
3−フルオロ−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物57);
1−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−7,7−ジメチル−1−シクロヘプテン(化合物58);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物59);
(3−フルオロフェニル)((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)スルファン(化合物60);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物61);
3−フルオロ−N−メチル−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物62);
3−フルオロ−N−((2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物63);
(R)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物64);及び
2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物65)。 - 式(1)の構造を有する化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。)の有効量を対象に投与することを含む、眼疾患又はその恐れのある対象を治療するための薬物の製造における式(1)の化合物の使用:
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、−CH3であり;
R3は、1)水素、又は2)−CH3であり;
R4は、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、又は4)重水素であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、−CH2−であり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)C1−10アルキルであり;
Bは、1)酸素、又は2)NR5であり、
R5は、1)水素、又は2)C1−10アルキルであり、
Re、Rf、Rg、Rh、及びRkは、それぞれ独立して、1)水素、2)C1−10アルキル、3)C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、架橋したシクロアルキル、C 3−10 シクロアルキル、若しくはC 2−12 複素環に、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素から選択される1つ又はそれ以上のハロゲンが付加された基、4)ハロゲン、5)ニトロ、6)ヒドロキシ、7)アルコキシ、8)ニトリル、9)カルボキサミド、10)アリールカルボニル、11)カルバモイル、12)アミジル、13)アミノ、14)アルキルカルボニル、又は15)ユリアであり、
ReとRfは、統合すると、1)−OCH2O−、又は2)−OCF2O−である。 - 該眼疾患が、湿性又は乾性の老化による黄斑変性症(ARMD)、網膜色素変性症(RP)、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性、老化による通常の視力低下、及び老化による通常の夜間視力低下よりなる群から選択される請求項15に記載の使用。
- 以下よりなる群から選択された化合物(その、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む。)の有効量をヒト以外の対象に投与することを含む、眼疾患又はその恐れのある前記対象の治療方法:
3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物1);
3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物2);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンズアミド(化合物3);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(化合物4);
3−クロロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物5);
1−メチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物6);
1−フルオロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物7);
1−クロロ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物8);
1−(トリフルオロメチル)−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物9);
3−フルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物10);
N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物11);
3−(トリフルオロメチル)−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物12);
3−フルオロ−N−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン(化合物13);
3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物14);
4−フルオロ−3−メチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物15);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物16);
1−(3−フルオロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物17);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物18);
1−(3−クロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノン(化合物19);
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物20);
2−m−トリル−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物21);
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物22);
2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物23);
2−フルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾニトリル(化合物24);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物25);
1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物26);
1−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物27);
2−フルオロ−1−メチル−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物28);
1,2−ジフルオロ−4−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物29);
2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)エタノール(化合物30);
3−メトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物31);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物32);
N−((6,6−ジメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物33);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物34);
N−((2,2−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物35);
3−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物36);
3−クロロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物37);
3−フルオロ−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物38);
3−フルオロ−N−メチル−N−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物39);
3−エトキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物40);
3−イソプロポキシ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物41);
1−エチル−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物42);
1−メトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物43);
1−エトキシ−3−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物44);
(R)−2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物45);
2−m−トリル−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物46);
3−エチル−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物47);
N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物48);
2,2−ジフルオロ−N−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−アミン塩酸塩(化合物49);
1−フルオロ−3−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メトキシ)ベンゼン(化合物50);
3−フルオロ−N−((2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物51);
5−((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(化合物52);
1−フルオロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物53);
1−クロロ−3−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物54);
1,2−ジフルオロ−4−(((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンゼン(化合物55);
1−フルオロ−3−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メトキシ)ベンゼン(化合物56);
3−フルオロ−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物57);
1−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−7,7−ジメチル−1−シクロヘプテン(化合物58);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロアニリン塩酸塩(化合物59);
(3−フルオロフェニル)((2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)スルファン(化合物60);
N−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)メチル)−3−フルオロ−N−メチルアニリン塩酸塩(化合物61);
3−フルオロ−N−メチル−N−((3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物62);
3−フルオロ−N−((2,2,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)メチル)アニリン塩酸塩(化合物63);
(R)−2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノール(化合物64);及び
2−(3−フルオロフェニル)−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エタノン(化合物65)。
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