CN104208020A - 一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该注射液含有盐酸罗哌卡因和稳定剂，两者的质量比为1：1～1.6；所述稳定剂为海藻糖、海藻糖硫酸酯钠中的一种或两种以任意比例的混合物。本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，由于海藻糖的结构特点及其独特的生物学特性，可以抑制盐酸罗哌卡因在水溶液中发生对映体转型，增强了盐酸罗哌卡因注射液的稳定性，解决了盐酸罗哌卡因注射液稳定性差、不耐光热、易冻等问题，获得了满意的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液及其制备方法，尤其涉及一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
罗哌卡因是一种长效酰胺类局部麻醉药，其药理学特性为心脏毒性低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用。罗哌卡因具有麻醉和镇痛双重作用，适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、术后镇痛和分娩过程的72小时局部区域麻醉，能够有效阻滞感觉神经传递而产生镇痛作用，其对运动神经影响较小。该产品首先由瑞典阿斯特拉公司于1994年研制开发城盐酸罗哌卡因注射液，1995年获得批准在美国上市。目前市场上所售的盐酸罗哌卡因注射液存在稳定性差的问题，影响临床使用，因而有必要研制一种溶解性好、稳定性强的盐酸罗哌卡因注射液。
盐酸罗哌卡因
化学名：S-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐(或一水合物)
结构式：
化学式：C17H26N2O·(n)H2O(n＝0或1)
分子量：310.86
性状：白色至类白色结晶或结晶性粉末
盐酸罗哌卡因注射液存在稳定性差、不耐光热、易冻等缺点，贮存和运输都不方便。在以下文献中，提到了盐酸罗哌卡因注射液的制备方法及改进。
CN1660094A中公布了一种注射用盐酸罗哌卡因及其制备工艺。由盐酸罗哌卡因加入药理允许的支撑物质，制成质量稳定的注射用粉针或冻干粉针，其支撑物质为甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐。制备方法除采用常规的冷冻干燥法制备外，还可采用最新的无菌低温真空喷雾干燥法制备方法。
CN100998567A中公布了一种罗哌卡因及其可药用盐冻干粉针剂的制备工艺，特别是产品冷冻干燥制备工艺。该发明罗哌卡因及其药用盐冻干粉针制备工艺冷冻干燥阶段包括：(1)预冻阶段；(2预冻恒温阶段；(3)冷冻升华干燥阶段；(4)梯度升温再干燥阶段。
CN1626081A中公布了一种罗哌卡因冻干粉针剂及制备方法，其特征在于由治疗有效量的罗哌卡因药用盐和冷冻干燥的附加剂构成。其中，罗哌卡因药用盐选自甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因，可冷冻干燥的附加剂包括稀释剂、等渗调节剂、pH调节剂等，稀释剂选自甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮。
以上是几项关于注射用罗哌卡因冻干粉针制备方法的专利，冻干粉针存在着设备投入高、耗能较大、成本高、易产生二次感染的缺点，相比较而言，注射液投入成本低、使用安全方便。
CN102697708A中公布了一种盐酸罗哌卡因注射液的配方成分及其制剂工艺，制剂工艺包括：(1)按配方称取原辅料；(2)原辅料混合静置过滤；(3)测量并调节溶液pH值；(4)药液经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；(5)药液灌封，灌封时通氮气；(6)进行灭菌。
CN102552126A中公布了一种高安全性盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法。其配方组成为：盐酸罗哌卡因20-200g，氯化钠70-100g，氢氧化钠或盐酸适量，和注射用水加至10000ml；所述配方被制成1000支注射液，且注射液的pH值为4.0-6.0.
CN102670489A中公布了一种盐酸罗哌卡因氯化钠注射液及其制备方法，包括配料、碳吸附、粗滤、精滤、灌装、灭菌、灯检和包装等工艺步骤。
盐酸罗哌卡因注射液存在稳定性差的特点，其原因是盐酸罗哌卡因具有对映异构体，在水溶液中易发生对映体转型的现象，导致盐酸罗哌卡因注射液不稳定。以上几项关于盐酸罗哌卡因注射液的专利中公布的处方及制备方法中辅料只提及氯化钠及氢氧化钠或盐酸，并不存在抑制对映体转型的物质，所以并未解决其稳定性差、不耐光热、易冻等缺点。因此，制备一种质量优良的盐酸罗哌卡因注射液，依然是迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种盐酸罗哌卡因注射液及其制备方法，该注射液具有稳定性好、耐光热等特点，避免不良反应的发生。
实现本发明目的的技术方案如下：
一种盐酸罗哌卡因注射液，该注射液含有盐酸罗哌卡因和稳定剂，两者的质量比为1：1～1.6，优选1：1.4；所述稳定剂为海藻糖、海藻糖硫酸酯钠中的一种或两种以任意比例的混合物，优选海藻糖。
上述盐酸罗哌卡因注射液，该注射液的pH值为4.0～6.0，优选4.5～5.5，最优选5.2。
上述盐酸罗哌卡因注射液，所述pH由pH调节剂用调节，并由碳酸盐缓冲体系或磷酸盐缓冲体系稳定控制。
上述盐酸罗哌卡因注射液，所述pH调节剂为亮氨酸水溶液、异亮氨酸水溶液、缬氨酸水溶液的一种或多种，优选亮氨酸水溶液；pH调节剂的浓度为0.06～0.12mol/L，优选0.1mol/L。
上述盐酸罗哌卡因注射液，所述碳酸盐缓冲体系是碳酸氢钠或无水碳酸钠中的一种或两种，其质量g占注射液体积ml的百分比为0.5～1％，优选0.7％。
上述盐酸罗哌卡因注射液，所述磷酸盐缓冲体系是磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠中的一种或多种，优选磷酸氢二钠，其质量g占注射液体积ml的百分比为0.3～0.9％，优选0.5％。
一种制备上述盐酸罗哌卡因注射液的方法，该方法包括以下步骤：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用pH调节剂调节pH值为4.5～6.0，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
所述盐酸罗哌卡因注射液的装量为每瓶10ml，规格为10ml:75mg(按C17H26N2O·HCl计)。
盐酸罗哌卡因注射液仅供有麻醉经验的临床医生或在其指导下使用，其用法用量根据手术类型或给药方式不同而不同，一般情况下，外科麻醉(如硬膜外用药)需要较高的浓度和剂量，对于镇痛用药(如硬膜外用药)控制急性病痛，建议使用较低的浓度和剂量。
根据规定的用法用量，且方便临床用药，提供的盐酸罗哌卡因注射液分装成每瓶10ml(75mg)。
本发明所提供的盐酸罗哌卡因注射液含有海藻糖，海藻糖是一种安全的天然糖类，为白色结晶，是由两个葡萄糖分子以a，a，1，1-糖苷键构成非还原性糖，且自身性质非常稳定，除了具有低聚糖的一般特性，还有独特的生物学特性。本发明发现，由于海藻糖的结构特点及其独特的生物学特性，可以抑制盐酸罗哌卡因在水溶液中发生对映体转型，增强了盐酸罗哌卡因注射液的稳定性，解决了盐酸罗哌卡因注射液稳定性差、不耐光热、易冻等问题，获得了满意的技术效果。本发明提供的盐酸罗哌卡因注射液的制备方法，采用该方法制备的盐酸罗哌卡因注射液稳定性、耐光热性均得到很大提高，且制备方法简便，适合工业化生产。本发明提供的盐酸罗哌卡因注射液分装成每瓶含75mg的注射液，规格设计合理，方便对药品的管理，医生临床使用方便，患者用药顺应性好，疗效确切。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
实施例1：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.1mol/L亮氨酸溶液调节pH值为5.2，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例2：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.12mol/L亮氨酸溶液调节pH值为4.0，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例3：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.1mol/L亮氨酸溶液调节pH值为6.0，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例4：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.08mol/L亮氨酸溶液调节pH值为6.0，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例5：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.06mol/L亮氨酸溶液调节pH值为6.0，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例6：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.1mol/L缬氨酸溶液调节pH值为5.2，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
e)将滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例7：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.12mol/L缬氨酸溶液调节pH值为5.2，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
e)将滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
实施例8：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.1mol/L异亮氨酸溶液调节pH值为5.2，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
e)将滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
对比例：盐酸罗哌卡因注射液，规格：10ml(75mg)
处方：
制备方法：
a)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
b)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入处方量缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用0.1mol/L亮氨酸溶液调节pH值为5.2，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
c)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液，121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
试验资料：
对本发明中盐酸罗哌卡因注射液具体实施例及对比例(处方同实施例1，但未加海藻糖或海藻糖硫酸酯钠)的样品进行性能试验，结果如下：
一、稳定性试验
将本发明实施例1及对比例的样品分别在40℃、相对湿度75％的条件下加速试验6个月和在25℃、相对湿度60％条件下放置6个月进行稳定性试验，并利用毛细管电泳法测定盐酸罗帕卡因对映异构体R-盐酸罗帕卡因(简写R)含量。试验结果见表1。
表1稳定性试验
根据试验数据，实施例1的样品比对比例中的样品稳定性强。表明，加入海藻糖使盐酸罗哌卡因注射液的稳定性得到了提高。
二、高温试验
将本发明实施例1和对比例的样品分别置于25℃和60℃的恒温箱中放置10天，分别于第5天和第10天取样，按注射液稳定性试验重点检测项目进行各项指标的检测。试验结果见表2。
表2高温试验结果
结果表明，经60℃条件放置10天后，实施例1的外观性状、pH值、含量和有关物质基本没有改变，说明加入海藻糖的盐酸罗哌卡因注射液比未加的样品在60℃的高温下稳定。
三、强光照射试验
将本发明中实施例1和对比例的样品置于光照度维持在45001x±5001x的光照箱中，分别于第5天和第10天取样，进行各项指标的检测。试验结果见表3。
表3强光照射试验考察结果(45001x±5001x)
结果表明，样品在强光照环境中放置10天时间，实施例1样品的外观性状、pH值、含量和有关物质基本没有改变，说明加入海藻糖的盐酸罗哌卡因注射液比未加的样品在强光照下稳定。
四、低温冻融试验
取上述实施例1～8中和对比例的样品分别在2～8℃条件下放置2天，再在40℃条件下放置2天，如此循环3次后检测样品的有关性能指标。检测结果见表4。
表4低温冻融试验
结果表明，在低温冻融条件下，加入海藻糖作为稳定剂的本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液样品比未加入海藻糖的对比例样品稳定性更好。
Claims (8)
1.一种盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，该注射液含有盐酸罗哌卡因和稳定剂，两者的质量比为1：1～1.6；所述稳定剂为海藻糖、海藻糖硫酸酯钠中的一种或两种以任意比例的混合物。
2.根据权利要求1中所述的盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，该注射液的pH值为4.0～6.0。
3.根据权利要求2中所述的盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，所述pH由pH调节剂用调节，并由碳酸盐缓冲体系或磷酸盐缓冲体系稳定控制。
4.根据权利要求3中所述的盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，所述pH调节剂为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的一种或多种。
5.根据权利要求4中所述的盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，所述碳酸盐缓冲体系是碳酸氢钠或无水碳酸钠中的一种或两种，其质量g占注射液体积ml的百分比为0.5～1％。
6.根据权利要求4中所述的盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，所述磷酸盐缓冲体系是磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠中的一种或多种，其质量g占注射液体积ml的百分比为0.3～0.9％。
7.根据权利要求6所述的盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，其1000支的处方配比为：
8.一种制备如权利要求1至7任意一项所述的盐酸罗哌卡因注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)称取处方量的稳定剂，加入5000ml注射用水，使之完全溶解，形成稳定剂溶液，备用；
b)向50L反应罐内加入处方量的盐酸罗哌卡因、步骤a)所得的稳定剂溶液，在50转/min的转速下充分搅拌2小时使其完全溶解，得含药溶液，备用；
c)向步骤b)所得含药溶液按0.05％(W/V)加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤；加入缓冲体系并完全溶解，加入3500ml注射用水，用pH调节剂调节pH值为4.5～6.0，加注射用水至配置量10000ml，得滤液，备用；
d)将步骤c)所得滤液灌于安瓿瓶或管制瓶中，得到本发明所述的盐酸罗哌卡因注射液， 121℃，15分钟高压蒸汽灭菌、检漏；将注射液进行灯检、抽检，包装。
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2014
- 2014-09-05 CN CN201410448757.7A patent/CN104208020B/zh active Active
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