TW203557B - - Google Patents

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203557 A6 B6 «濟部中央樣準為印装 五、發明說明（1 ) 本發明像鼷於絲裂徽素c之安定溶液，可與無菌水或 其他適合之稀釋劑來直接注射或稀釋以非經腸投與。 徽素（¾^一抗赘瘤的抗生素，從鋪徽鍤鼷 Caespitosus發酵中分離出來。其可以非經腸投與來治療 胃癌，胰臓癌，乳癌，頭和頸部癌，腹癌，肺癌，膀胱癌 和子宮頸癌。 現在，絲裂徽素C乃是由.Bristol-Myers以商標名 Mutamycin®市售，為一種含有甘露醇的親水藥劑形式。 每小瓶含有2 〇和4 0 mg之絲裂徽素C與、_蘑水輋組，0 .，用來注射，且此重組溶液在室溫下，7天 内可保持安定，或於冷藏下則可為14天。 有必要有一種絲裂徽素C的溶液形式，在使用前不須 要重組。不適當重組一種親水産物，有時會有空氣飛沬的 形成（、、blow-back 〃），例如二.有效的抗腫1劑„.(如絲 裂徽素C )，靡先组合溶液以注射，對健康會有危險。製 造這種親水性絲裂徽素C亦是相當之貴，而一溶液藥劑形 成者會希望有較低的花費。 絲裂徽素C安定性和機構的變質和其在水溶液中的類 似體乃為許多研究調査的主題。在水溶液中的變質可 受到酸性或鹼性P Η，缓衝劑和溫度所影饗。在P Η小於 7，絲裂徽素C可轉換成1 一羥基_2，7 -二胺mito-sanes ，且在pH高於7，可水解成7-翔基mitosane 最大安定性可觀測得是在义民 -L二在2 5 °C水中， 絲裂徽素C在4 0天内會損失1 0%的效力。在室溫下於 {請先閲讀背面之注意事項再填¾本頁) -裝· •訂. •線. 203557 Α6 Β6 經濟部中央揉準局印装 五、發明説明（2) 流髏中稀釋成2 0 - 4 Omc g/mj的濃度，在以下時 間，它是安定的：5%葡萄糖注射，3小時；0. 9%氯 化鈉注射，1 2小時；鈉/乳酸鹽注射，2 4小時。 這些數據資料顯示，調配一可使用之絲裂徽素C水溶 液將是不可能的，甚至是貯存於冷藏下亦然。本發明人發 現，無任何報告中指出絲裂徽素C於非水的溶劑中可用於 非經腸投與。既然前案中指出，水會快速地誘使絲裂徽素 C變質，然而，有人會期望，理想的安性度僅可能於非常 低水含量的溶劑中才可。 U. S.專利4，684，630描邋巍一種非往臊 /遞送水的不安定藥劑之方k 甚包括有一安定的%iiuya 有機溶液之水溶液稀釋劑，而有機溶液中有藥劑溶於其中 。製備抗癌症藥劑（5 -氮雜胞喃症arab i nos i d和5 — 氮雜胞啶）安定溶液的方法乃掲示為，於二甲基亞砚或二 甲基乙醯胺中的無水溶液，在靜脈内注射前先馬上用水溶 液稀釋◊然而，並無掲示絲裂徽素C的溶液。 本發明之目的乃為提供一絲裂徽素C溶液藥劑形式， 其在冷藏下（4 eC)可安定（S1 〇%效力損失）至少2 天，且其可直接注射或用水或其他水溶液的載體稀釋用於 非經腸投與。 本發明提供一種安定的絲裂徽素C，適用於注射，或 用水或其他之水溶液載體稀釋而用於非經腸投與，該溶液 包含有絲裂徽素C，其乃在一由大約4 0_1 0 0% (v /v)丙二醇和0 - 6 0% (v/v)水所組成之溶劑介 --—-=-4—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •打· .線· 203557 . A6 B6 五、發明说明（3 ) 質中。 絲裂徽素C在2 5°C水中之溶解度大約為0. 9«®/ m)2。因此，製傭一明顯高於〇. 重組親液物 之濃度的水溶液形式絲裂徽素C是不可行的，尤其是如果 考慮冷藏。 本發明人亦發現到，絲裂徽素C (MMC)在許多之 有機溶劑中有較高溶解度（參閲表I )。溶解度的測定， 可由加入已知溶劑到已精確稱重之MMC樣品中j其與 Vortex混合且sonication直到MMC溶解或達到小於 0 . 5mg/niP的濃度。在一些溶劑中可觀察到溶解度會 大於5mg/m艾，而在二甲基亞碩，1 一甲基一 2 -吡咯 烷酮和N，N-二甲基乙醯胺中，可觀察到溶解度大於 5 0 rag / m 又。 {請先聞讀背面之注意事項再填ί%本页) 蛆濟部中央搮準局印装 .^. 203557 A6 B6 五、發明説明（4) 表 I.在室溫下（22-24 °C)，絲裂撇袤C在多種 不固載體中之大約溶解度 溶勸1 大約溶解麽 ，/ m Ρ 苯酸苄酯 < 0 .5 苯甲醇 7 Miglyol 818 < 0 .5 M i g1yο 1 840 < 0 .5 二甲基亞砚 > 5 0 乙醇 2 聚乙二醇2 0 0 7 聚乙二醇3 0 0 7 聚乙二醇4 0 0 6 丙二醇 7 丙三醇 8 1 -甲基一 2 _吡咯烷酮α > 6 0 2 -吡咯烷_ α > 4 0 Ν ，Ν -二 甲基乙醯胺 > 1 0 0 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) •裝· .訂· •綠· 濟 部 中 央 搮 準 局 印 裝 203557 A6 B6 五、發明說明（5 ) °這些載體之pH，用檸檬酸調整至7。 絲裂徽素C在丙二醇和丙二醇/水混合物中，4 8小 時平衡後的平衡溶解度可見於表I ^在2 5 °C純丙二醇中 ，絲裂徽素C的溶解度大約為1 在6 0 - 9 0 %丙二醇/水混合物中，溶解度未預期地增加到13 一 1 〇在低於6 0%丙二醇中，水含量增加， 絲裂徽素C的溶解度減少。因為加入水有較高的絲裂，徽.素 C溶解度，5 mg/m又絲裂徽素C在丙二醇中，貯存在-1 5 °C或4 °C長逹數個月也不會結晶。加水於丙二醇中亦 有一利處，可降低製備物的黏度且增進其注射能力*尤其 是在冷凍情形下◊ {請先閱讀背面之注意事項再填鸾本页> it 鳗濟部中央樣準局印裝

T 203557 A6 B6 五、發明説明（6 ) 表 II. 2 5 °C，絲裂撇素C在丙二醇/水混合物中的平 衡溶解度 溶劑 p Η

溶解度b mg /mL

濃度47 mg / mL 100% 丙二醇（PG) 7.44 10.4 10-3 9 0 % P G / 水 7.65 13.9 13.8 8 0 % P G / 水 7.53 15 . 15 . 7 0 % P G / 水 7.29 16 - 5 15.8d 6 0 % P G / 水 7.20 15.3 11-6d 5 0 % P G /水 7.22 12.0 5.8 水 7.30 2.4 0.6 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •打· •線· 濟 部 中 央 搮 準 局 印 α在密封小瓶内於振動混合器上* 4 8小時後的平衡，且 是於2 5 °C固定溫度水浴中 b用Η P L C分析 5 203557 A6 B6 五、發明說明（7 ) * 。4 8小時之溶液於5 °C下置留4天且過濾後之濃度（用 尼龍過濾器 f 0 . 45 micron) dM5t： 4天之後，在這些樣品中所發現之沈澱 絲裂徽素C在水溶液中動力和機構的變質，已為許多 研究中的主題，如在前案部分中已描述者。從文獻中而對 動力數據資料所作之分析可見於表Η。在水中我們發現， 絲裂徽素C的效力，在2 5 °C下4 0天後，會降至原來數 值的9 0 %。使用這些資料和Arrhenius活化能，絲裂 徽素C在5 ·(：無缓衝水溶液中之t 9。預計為大約1年。因 此，調配-絲裂徽素C之可注射水溶液有18個月的最小 可接受適用期，是不可行的，甚至是産物於冷藏下亦然。 (請先閱讀背面之注意事項再溪寫本頁> .裝· •訂· •線· 級濟部中央搮準扃印裝 203557 791 07222號惠利孕語朱 中文說明書修正頁 民國4月悠正

； L 五、發明説明（8 ) 表 μ .崎现撇棄π h㈣_ jnrr^j計安定性 κ,

E 19*4 K c a t/m ο 1 t 5 0 j__X_ 2 5 .10E-04* 0.7 40 d (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 5 1.04E-05 7.6 420 d 在中性pH於從Ref. 6無緩衝溶液中之絲裂徽素C 分解的活化能h :小時；d :天，y :年 於Ο. 05M磷酸鹽缓衝劑，PH7.43中，實驗測 得之絲裂徽素C分解的速率常數。 ,ί •轉· 經濟部中央標準局印製 絲裂徽素C在許多不同非水的溶液或溶劑/水混合物 中所得之安定度數據及可見於表IV — VD中。於表IV中，絲 裂徽素C在三種分子量的聚乙二醇（PEG’S 2〇〇， 300和400)中，展現出很差且會改變的安定性。在 PEG 400中，用氮來清除可增進安定度。這乃與在貯存 時PEG’S形成過氧化物的已知傾向一致。另外，抗氧化 劑，没食子酸丙酯的效應亦已發現在氮清除溶液中不能增 進安定性。嘗試用去氧甘臛酸鈉將pH調至6. 2 (於1 甲 4 (210X297公釐） -10 - 203557 A6 B6 五、發明说明（9) :1與水稀釋後測得），來增進安定度亦是不可行。由於 低劣的安定度，對絲裂徽素C溶液/配方，PEG’S結 論為不可接受的溶劑。 絲裂徽素C在許多其他溶劑中的安定性可見於表V中 。在Ν' N -二甲基乙醛胺（DMA) ，1 一甲基一 2 -吡咯烷酮（NMP)和丙二醇（PG)中，可觀察到有優 良的安定性。在2 -吡咯烷酮中則發現有稍差的安定性， 但在乙醇（其中安定性亦差）中，安定性則驚人地差。在 乙醇中的結果是非預期之中的，因為根據丙二醇，兩者之 化學和結構相類似。考慮到絲裂徽素C之水的不安定性， 尤其驚訝發現，加入2%水和純溶劑比較，會增加安定性 。這些資料指出，在丙二醇中製備和操作絲裂徽素C配方 ，不須要很注意來避免水份的抽取。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂· 參 铋洧部中决搞準局卹絮

Λ 6 It 6 203557 五、發明説明) 表 IV. Μ裂撇素C 在聚乙二醇°中之安 宙件 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本页) 裝< 訂 線- °溶液保存於琥珀瓶中用氮清洗且用1 8 8 8灰丁基塞子 封閉且用鋁密封6用去氧甘膽酸鈉調整pH至6. 2 經濟部屮央梂芈局工消#合作社印$1 -倕1 亘ϋ PEG200 PEG300 PEG400 pH 條件 N 2 N 2 N ? Air m m b 1 . wk/45*C 57.1 78.6 62.8 48.2 68.3 2 . wk/37*C 53.7 81.2 61.4 38.7 66.7 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)TM規格（210X297公址）-12 — 203557 A6 B6 五、發明説明（11) 表 V.絲裂撇素C在非水溶割中^溶液安宙件 保留百分hh 12 wks 12 wks 溶劑 mg / mL 37。。 25 °C DMA 4.77 92.7 106.5 Ν Μ P b 4.93 90.9 99.6 2 — P y r 4.44 74.5 91.0 P G c 4.82 90.9 95.9 P G /水 4.58 94.3 99.1 9 8/2( v / v ) E t 0 H 2.31fc 22.5 76.2 {請先聞讀背面之注意事項再填鸾本百) •裝. •打· DMA:二甲基乙醯胺；NMP:1-甲基-2-吡咯烷 酮；2-Pyr : 2 -妣咯烷酮；PG:丙二醇； EtOH:完全的乙醇 °所有溶液在琥珀瓶中測試，且用氮清洗 6這些載髏之pH用檸檬酸調至7. 0 e在分子筛上乾燥 d低原始分析值，其被認為係溶解度所造成的° .線_ 經濟部中央搮準局印裂 A 6 B 6 203557 五、發明説明（12) 旁 VI.絲裂撇素C在非水溶液中之安定性° _保留百分fch ...................................................^...........................tr........................…缚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _間/溫度（m )水6 PG 95%PG 90%PG 50%PG 丙三醇 2 wk s/40 40.2 93.6 92.9 90.1 89.0 0.15 1 mo/40 14.1 91.2 89.8 87.2 90.2 一- 3 mo/40 —— 77.0 76.1 76.5 —- —— 1 mo/25 99.0 99.0 98.6 54.7 3 mo/25 99 . A 98.1 99.0 12.6 6 mo/25 85.6 90.2 89.3 0.0 12 mo /25 71.9 81.5 84.1 —— 1 mo/25/Airc 97.5 97.3 97.3 92.4 3 mo/25/A i r 94 · 3 97.1 98.6 55.8 6 mo/25/A i r 68.8 86.3 88.0 38.8 12 mo/25/Air 30.6 70.3 79.0 -- 經濟部中央標準局印製 1 mo / 4 100.4 101.0 100.2 93.5 3 mo /4 102.5 103.3 103.9 80.9 6 mo / 4 98.6 100.0 99.2 39.9 12 mo / 4 94.7 96.0 93.8 -- 曱 4 (210X297公釐） 一 14 一 20355*7 A6 B6 經濟部中央橾準屬印焚* 五、發明説明（13) 續上頁 1 mo/4/A i rc 101.4 100.6 100.6 95.7 3 mo /4/A i r 100.8 101.9 104.1 97.5 6 mo/4/A i r 97.3 97.9 98.8 83.5 12 mo/4/A i r 89.7 95.4 96.3 54.7 °溶液濃度Smg/mP，但丙三醇溶液溶解度僅2· 7 8 mg / m 芡 ^絲裂徽素C濃度為0. 5mg/mj?，因為其在水中溶解 度較低。 e所有溶液於氮下貯存，除非已記為空氣。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

203557 A6 B6 五、發明说明（14) 表 VH .絲裂撇袤C #紳丙二醆°中：>假一次谏率數常 T，*c T，K 10 2 k 〇 ， m t 9 0 4 277 0.276 38 月（39 mb) 25 298 2.69 3.9月 40 313 8.40 37天 (請先聞讀背面之注意事項再填鸾本頁) °從表VI中取來之數據 m:月 Λ從4 0 °C數據之預估 經濟部中央搂準局印^ 雖然二甲基乙醛胺，N -甲基吡咯烷酮和2 -吡咯烷 酮適合用做絲裂徽素C溶液藥劑形式的溶劑，但對於人類 須用的毒物觀點而言，所有溶劑仍是値問題。對使用於絲 裂徽素C而言，這些顢慮尤其嚴重，因為相當大量之溶劑 須用於藥劑的溶解和安定。然而，對絲裂徽素C展現有優 良溶解度和安定性的丙二醇，已有很長的記錄可安全用於 人類注射産品中。 表VI中顯示，絲裂徽素C在丙二醇，水/丙二醇混合 :_16 上· ^ Λ 〇V Η ) 203557 A6 B6 五、發明说明（15) 物，和丙三酵中之另外的安定性資料。這些資料確定了先 前研究的結果，且顯示出5%和10%的水對絲裂徽素C 的安定性不會有不利的影響，實際上有增進作用。對所有 之PG配方在2 5 t：和4 °C的優良安定性亦表示出來◊在 PG和水/PG配方中，溶液觀察到從原先沒有絲裂徽素 C的顆粒狀或結晶就無改變。 在丙三酵中低劣的安定性對PG或PG /水在表VI中 的資料而言就是値強烈對照。這是非常令人驚訝的，因為 PG和丙三醇有相近似的結構。 利用絲裂徽素C溶液在純丙二醇中，於4 °C，2 5 eC 和4 0 °C時，列於表VI中的安定性資料·，於表W中的假-一次速率常數和t 3。值，可由線性回歸分析（又o g ( % 保留）對時間的圖形）而計算出。速率常數對1/τ的對 數則可得到Arrhenius活化能，Ea = 16. 5Kcal /mo 1 e。實際（表VI)和預估的資料（從回歸分析而 得）皆指出在4 t：下逹多於3 0月，效力亦可保持大於原 先之9 0% ^呒然傳統上，適用期有一可接受的限度，本 發明之目的為提供一適用期至少3、2 4値月的絲裂徽素 C溶液配方。既然絲裂徽素C的安定度在丙二醇中不會因 5 - 1 0%水而有不利的影鬱，而甚至會被增進（表VI) ，則對這些PG/水条統可有相當安定性的預估。 為了要增進絲裂徽素C在丙二醇中之安定性，三個抗 氣化劑的效應可比喻為在PG中絲裂徽素C的抗制溶液。 此結果指出，這些抗氣化劑不會明顯地增進在丙二醇中絲 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) . 良 t •劣· 203557 Α6 Β6 五、發明説明（16) 裂徽素C的安定性。空氣對氮氣在MMC安定性上的影繼 亦在2 5 °C被研究。在表VI中，MMC在有氮氣時較安定 。有趣地，當PG/水混合物中水份增加，安定性的差別 會減少。 為了要增進絲裂徽素C在丙二醇中的安定性，乃將丙 二醇在使用前預先處理。預處理丙二醇與硪酸氣鈉和碩（ Darco G-6 0)的效果乃被觀察。而結果指出，絲裂微 素C安定性由預處理丙二醇與碩酸氫鈉而顯著增進。然而 ，預處理丙二醇與碩K Darco G-6 0)並不會顯著增進 絲裂徽素C安定性。預處理丙二醇與其他藥學可接受鹽， 如碳酸鈉、N -甲基一 d —gl ucam i ne，賴氧酸和精氣酸 ，也可以如與N a HC〇3般相同方式，用來増進安定性 Ο 於廣泛的測試之後，結論出，丙二醇在許多藥學可接 受溶劑中，是最獨待可提供絲裂徽素C好的溶解度和安定 性。絲裂徽素C在PG或水/PG中與在其他羥基溶劑（ 如，乙醇、丙三醇和聚乙二醇）中比較起來之較優越的安 定性，和其在水中的不敏感性，完全是未被預期的，且從 前案中也未被預知。 蛆濟部中央操準局印裂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用於本溶液中之絲裂撇素C濃度並非不可改變的， 而可在一非常廣的範圍内改變，e. g·從大約〇. /mi?到大約1 。然而，絲裂徽素C的較佳濃 度為大約5ing/mi2，其須要1 : 1 〇與一適合的非經腸 稀釋劑稀釋，如無菌水，〇 . 9 %氯化納等’以達使用於 2〇355'7 A6 B6 蛆濟部中央搮準局印装 五、發明説明（17) 前案中重組絲裂徽素C溶液的0. 5mg/m)2濃度。這溶 液的投與可由缓慢注射入一自由流動i . v .浸劑中，如 通常前案絲裂徽素C _ 0 . 5 Bg / m交的使用情形。在另 一例子中，較高濃度則可使使用者操作一較小體積細胞毒 素藥劑，從個人安全的觀點來看，其是有利的。既然産物 須於冷藏下貯存，此所得較小容器保留昂貴冷藏空間。如 果在投與前産物被稀_，於稀釋後、PG濃度乃足夠的低 ，而結果有好的靜脈忍受度且沒有後遺症〇因為i . ν . 浸劑的稀釋因子，缓慢注射稀釋溶液亦是很可被容許的。 絲裂徽素C亦可加入純丙二醇或有6 0%水之丙二醇 /水混合物中。較佳之溶液為有一由5 0 — 8 0%丙二醇 和2 0- 5 0%水所組成的溶劑介質。如上所註，當水含 量增加絲裂徽素C安定性會缓慢降低，而溶解度會因較高 比例之水而增加，直到達其最高點，然後降低。然而，適 當調整絲裂徽素C和水含量，絲裂徽素C溶液濃度於5 -1 2 mg / m j?範圍内而水含量為0 - 5 0 %皆可被得到， 其在4 °C至少安定可ί兩年。 雖然沒有必要去數造此發明，其他藥學可接受成份也 可使用，如缓衝劑，抗氧化劑，界面活性劑，安定性，防 腐劑等。本發明之溶液在2 5 "C三個月的時間内仍保持 9 7- 9 9%效力，且在4 °C下之冷藏，可預期保持2年 安定。 根據本發明之稀釋的絲裂徽素C溶液，可以相同於現 在商業重組親水形成的方式來治療癌症。通常絲裂徽素使 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. .*Γ· •線·

2〇355'< Α6 ____Β6_ 五、發明説明（18) 用的投與路徑包括有，靜脈内的，動脈内的，頸管内的， 膀胱内的等。此溶液亦可不須稀釋而用於缓慢靜脈内注射 ，e. g.注入自由流動的〇. 9%氯化鈉或5%葡萄糖 浸劑中，或在灌注幫_条統中簡易濃度，以延長灌注。 本發明溶液的製備，可由溶解所要之成份於丙二酵或 丙二醇/水中。所得溶液然後被適當地過濾，且收集過濾 物0 以下之例子用來閜釋本發明而無限制其範圍。 例 1 V - ·- 1 0 0 m j? Pyrex壤杯令有5 0 m J老®丙二醇中 ，加入2 5 Omg之MMC，由sonication溶解5分鐘。 溶液然後用〇 . 5 mi_cron之Millex-SR過滤器（Mill- ipore Corp ,P/N#SLSR025NS)過濾。lm 5之此溶液加入數個8. 2m$ Type I琥珀色玻璃瓶中 。瓶子用氮清洗，用West No. 1 8 8 8灰丁基塞子塞 住，用鋁蓋封住。溶液然後於不同溫度下靜置。 在4 0 eC — Μ月之後，溶液保持9 1. 2%效力，於 2 5 °C三個後，保持9 9. 4%效力，在4 °C六個月後， 保持98. 6%效力^溶液在冷藏溫度下，預估有一至少 2 4個月的適用期1 〇%效力損失）° 經濟部中央搮準扃印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例2 使用如例1的程序，4. 8 1mg/m5之MMC溶液 於水中pg之下製備。溶液在4 〇 °C—個月後，保 持8 9 . 8 %效力，於2 5 υ三個月後保持9 8 . 1 %效

經濟部十央梂準局A工消费合作社印51 203557 Λ 6 ____Η 6 _ 五、發明説明卢） 力，且於六個月後，保持1〇〇%效力。此溶液於冷 藏溫度下，預估有一至少24値月的適用期（客1〇%效 力損失）。 例3 使用例1的程序，4. 85mg/mi?的MMC溶液於 90%PG的水中製備。溶液於40Ό —掴月後，保持8 7. 2%效力，在251C三個月後保持99%效力，且於 4t!六個月後保持9 9. 2%效力。溶液在冷藏溫度下， 預估有一至少24値月的適用期（$10%效力損失）。 例4 在3 0 m i Pyrex燒杯含有5m交注射無菌水和5 mi丙二醇的混合物中，加入50wg MMC,其由son-1〇&1;1〇11溶解5分鐘。溶液然後通過〇.5〇11〇1：〇11之旧1-lex— Sr 過濾器（MilliporeCorp, P/N#SLSR 025NS)來過濂。lm5之此溶液加入數個l〇mi Type I琥珀色玻瑰瓶中。瓶子用氮澝洗•用West No. 1 8 8 8灰丁基塞子塞住，且用鋁蓋封住。溶液然後於不 同溫度下靜置。 溶液在401C二星期之後，保持有89. 0%效力， 一個月後有9 0. 2%。溶液於冷藏溫度下，預期有一至 少24個月的適用期（S 10%效力損失）。 例5 在5 0m i? Erlenmeyer燒瓶含有2 5m ί純丙二 醇中，加入50ng碩酸氫鈉。混合物攪拌1 0分鐘。靜置 (請先閲讀背面之注意事項再项窩本頁) 本紙張尺度边用中國B家標準(CNS)TM規格(210X297公|) - 21 - 03657 級濟部中央搮準Λ印装 A6 B6 五、發明说明（20) 3 0分鐘後，混合物通過Mi 1 lex-SR過濾器（Mi 1 1 ipore C〇rp，P/N#SLSR02 5NS)來過濾，以除去未 溶的碩酸氫鈉。丙二醇在處理前和處理後（1 : 1 0水稀 釋之後）之P Η測得為6 · 5和8 · 4。 在3 0 m交 Pyrex燒杯含有1 丙二醇過波物 (用碩酸銷預先處理）中，加入5〇πβ MMC，由soil i cat i on 溶被 5 分鐘。 溶液然 後通過 〇 . 5 m i cron 之

Mi 1 lex-SR 過濾器（Millipore Corp，P/N# S L· S R 02 5NS)來過濾。0. 之此溶液加入數値1 0 mj? Type I琥珀色玻璃瓶中。瓶子用氮清洗，用West No. 1 88 8灰丁基塞子塞住，且用鋁蓋封住。溶液然 後於不同溫度下靜置。 此溶液在4 0 °C三個月後，保持9 7. 0%效力，且 在2 5 eC三個後，保持完全的效力◊溶液在冷藏溫度下， 預期有一至少2 4値月的適用期10%效力損失）。 Λ、/ ‘，W.、*5 -22 - {請先聞讀背面之注意事項再填薄本頁)

S〇355^ A6B6 嫌濟部中央搮準局印奴 五、發明説明（21)參者立獻 1. J.H. Beijnen et al., "Mitomycin antitumor agents： a review of their physico-chemical and analytical properties and stability", J. Pharm. & Biomed. Anal., 4： 275-295 (1986). 2. J.H. Beijnen et al., "Mitomycin C" in analytical Profiles of Drug Substances, 16: 361-401 (1987). 3. J.H. Beijnen et al., "A systematic study on the chemical stability of mitomycin A and mitomycin B*、 Chem. Pharm. Bull·, 34： 2900-2913 (1986)· 4. E.R. Garrett, ”The physical chemical characterization of the products, equilibria, and kinetics of the complex transformations of the antibiotic porfiromycin”， J· Med. Chem., 6： 488-501 (1963). 5. C.L. Stevens et al·, "Chemistry and Structure of Mitomycin CM, J. Med*. Chem'. 7 8 ： 1-10 (1965)· 6. D. Edwards et al., "Determination of the stability of mitomycin C by high performance liquid chromatography111 Int-J. Pharm.7 4： 21-26 (1979). 7. J.H. Beijnen et al·, ’’Degradation of mitomycin C in acid phosphate and acetate buffer solutions", Int· J. Pharm., 32： 111-121 (1986). 8. W.J.M. Underberg and H. Lingeman, "Aspects of the chemical stability of mitomycin and porfiromycin in acidic solution*1, J. Pharm. Sci·, 72: 549-553 (1983). (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁) •裝· .打. •線. '17 丨 ‘，〇- A6B6 五、發明說明（22) 9. L.M.L. Stolk et al·, "Stability after freezing and thawing of solutions of mitomycin C in plastic minibags for intravesical use", Pharm. Weekblad Sci. Ed·, 8: 286-288 (1986). 10. J.H. Beijnen et al·, !fStability of mitomycins in infusion fluids'1, Arch. Pharm. Chem. Sci. Ed. , 13: 58-66 (1985). 11. E. J. Quebbman et al., "Stability of mitomycin admixtures”， Amer. J. Hosp. Pharm., 42: 1750-1754 (1985). 12. "Mutamycin11, Physicians' Desk Reference, 42nd Ed., Medical Economics Co., 1988, p. 775-777. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· .綠· 級 濟 部 中 央 搮 準 馬印裝 Ψ 1(^01 OV *>〇7 24^

Claims (1)

1. Α7 η β Β7 C7 D7 六、申請專利範園 附件1 a : 第79107222號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先聞磧背面之注意事項再堪寫本頁 民國81年8月修正 1 . 一種安定化絲裂徽素C (mitomycin C)之液劑 藥學組成物，其包括約0. 至約12mg/mi? 之絲裂徽素C,其係在一由約70 — 1 00% (v/v) 丙二醇和約〇 — 30 % (v/v)水的溶劑介質中。 2.—種安定化絲裂徽素C之液劑藥學組成物，該組 成物含有約5mg/mi之絲裂徽素C,其傺在一由約7 0 — 100% (v/v)丙二醇和約 0— 30% (v/v) 水的溶劑介質中。 •打· 3 .如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中溶劑 介質組成有純丙二醇。 4 .如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中該溶 劑介質已預先用一藥學可接受鹼處理。 經浙部屮央櫺準局W工消费合作社印^ •線· 5 .如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中該溶 劑介質已預先用硪酸氫鈉處理。 6. 如申請專利範圍第1, 2, 3, 4或5項所述之 組成物，被用於直接投與。 7. 如申請專利範圍第1, 2, 3,4或5項所述之 組成物，其可用一非經腸載體稀釋後，用於無菌非經腸投 與。 本纸張尺度適用中國圃家標準（CNS)T4規格(210x297公釐） -1 -