TW201841632A - 製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種ｎｓａｉｄ之低溶氧量組成物的方法及其製得之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種非類固醇抗發炎藥物(NSAID)之靜脈內可投予的水性組成物之方法，其中在封閉容器中的該組成物之溶氧量為最大1.0ppm，該方法包含將化合容器以溫度至少80℃之水沖洗至少一次，由此加熱該容器且在該容器中創造低氧環境；及將乙醯胺苯酚溶解在該沖洗之容器中的注射用水中，該注射用水係在至少80℃之溫度下，其中任意一或多種NSAID係在溶解乙醯胺苯酚之前或之後添加。

Description

製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID之低溶氧量組成物的方法及其製得之組成物
本發明關於製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種非類固醇抗發炎藥物(較佳為伊布洛芬(ibuprofen))之靜脈內可投予的水性組成物之方法。在第二態樣中，本發明提供含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之靜脈內可投予的水性組成物。
亦稱為撲熱息痛(paracetamol)之乙醯胺苯酚為已知的非鴉片製劑、非水楊酸鹽止痛及退熱藥物。其化學名稱為N-(4-羥苯基)乙醯胺。其提供暫時緩解以胃灼熱或酸攝入的輕微痛和疼痛及與該等症狀相關聯的胃部不適。
已知乙醯胺苯酚易受氧化影響。其在水性溶液中的穩定性因此需要自溶液移除氧及/或使用抗氧化劑。另一缺點為氧化產物導致有色化合物的形成，使得水性溶液不適合於治療應用。
當前技術包含許多自含乙醯胺苯酚之水性溶液移除氧的方法：US 6,992,218揭示用於製備含乙醯胺苯酚及少於2ppm之溶氧量的水性溶液之方法。US 6,992,218所揭示之方法包含藉由以至少一種惰性氣體起泡及/或誘導真空而使水性溶液除氧，直到氧含量少於2ppm為止。US 6,028,222指向基本上由分散在含有緩衝劑及至少一種由游離基清除劑和游離基拮抗劑所 組成之群組的成員之水性介質中的乙醯胺苯酚所組成之穩定的液體調配物，其中水性介質已藉由非水溶性惰性氣體起泡而除氧。WO 2016 008 546依次揭示製備含伊布洛芬及撲熱息痛之組合的具有低於2ppm之溶氧量的水性組成物之製程。此氧含量係藉由使用以惰性氣體起泡及/或施予真空之具有溫度介於85℃與99℃之間的水性溶劑而獲得。
然而，在當前技術中所述之自含乙醯胺苯酚之水性溶液移除氧之方法全部皆包含水性溶液之除氧步驟。已知除氧步驟相對複雜、高能量需求且耗費時間。
此外，已知在水性溶液中的乙醯胺苯酚亦可能經歷水解，從而形成對-胺基苯酚。
對製備穩定的含低溶氧量之組成物的改進方法仍有要求。
本發明之目的係提供製造適合於靜脈內使用之穩定的乙醯胺苯酚溶液之容易且直接的方法。此方法較佳地不需要使一經製得的調配物除氧，得到具有成本效益且直接的生產製程。
此外，本發明之目的係提供含乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(諸如伊布洛芬)之組合產物。
已知用於靜脈內投予之撲熱息痛與伊布洛芬的組合。US 2013 022 568 5例如說明提供疼痛緩解及發炎緩解之組成物，其包含特定劑量的乙醯胺苯酚及伊布洛芬。發現兩種活性成分的組合在投予患者時提供有益的效應。
伊布洛芬非常難溶於水中且傾向沈澱。結果難以發展諸如經口或可注射組成物之劑型。改進水溶解性之後續方法曾使用伊布洛芬鹽(諸如鈉)或與胺基酸之水溶性複合物及製備。
然而，在本技術中仍對提供有用於靜脈內使用之穩定的伊布洛芬溶液有要求。此溶液較佳為乙醯胺苯酚與伊布洛芬的組合，其中使兩種活性成分續留在溶液中且隨時間仍保持穩定性。
因此，本發明之目標亦提供製備靜脈內可投予的乙醯胺苯酚與伊布洛芬之水性組成物的方法，其得到穩定的靜脈內可投予的水性組成物。
本發明提供上述問題中至少一者的解決辦法，其係藉由提供製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之靜脈內可投予的水性組成物而無需執行組成物除氧之方法。
在第一態樣中，本發明提供根據請求項1之製備靜脈內可投予的水性組成物之新方法。
本發明特別提供製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種非類固醇抗發炎藥物(NSAID)之靜脈內可投予的水性組成物之方法，其中使最終組成物在封閉容器內時的溶氧量為最多1.0ppm，且其中該方法包含下列步驟：將化合容器以水沖洗，以較佳為溫度至少80℃，更佳為至少90℃或介於80與99℃之間的注射用水，由此加熱容器且在該容器中創造低氧環境；且將乙醯胺苯酚溶解在注射用水中，該注射用水係在至少80℃，更佳為至少90℃或介於80與99℃之間的溫度下。在添加乙醯胺苯酚時，注射用水可任意地包含一或多種賦形劑。在另外的具體實例中，將一或多種NSAID(諸如伊布洛芬)添加至組成物中。NSAID的添加可發生在乙醯胺苯酚添加至注射用水之前或之後。
更特定言之，本發明之方法在另一較佳的具體實例中包含下列步驟：- 將化合容器以水沖洗，以較佳為溫度至少80℃之注射用水，由此加熱容器且在該容器中創造低氧環境；- 將一或多種賦形劑(較佳為一或多種等張劑及一或多種pH調整劑)及任意一或多種NSAID引入該化合容器中；- 添加溫度80-99℃之注射用水，且將該引入之賦形劑與水混合；- 隨後將乙醯胺苯酚溶解在該混合物中；及- 將一或多種抗氧化劑及任意一或多種pH調整劑添加至混合物中，由此獲得該組成物；其中在引入該組成物之組分至該容器之後，將該容器處於氮氣壓力下。
根據本發明之方法具有不需要發生組成物脫氣以防止乙醯胺苯酚降解的優點。由於將其中製備組成物之容器以熱水沖洗許多次的事實，使得容器中的氧含量降低。這係藉由在沖洗期間出現的蒸汽排空容器的空氣及因此排空氧而達成。藉由使用加熱之水製備調配物以維持低的氧含量。在每次打開槽以引入組分時，藉由在容器中提供氮氣壓力以防止高於不可接受的調配物再充氧含量。
在第二態樣中，本發明提供根據請求項22之穩定的靜脈內可投予的水性組成物。本發明更特別地提供含乙醯胺苯酚、在封閉容器中最多1.0ppm之溶氧量、6.3至7.3之pH、一或多種抗氧化劑、一或多種等張劑及一或多種pH調整劑之靜脈內可投予的水性組成物。
本發明之詳細說明
本發明關於製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)，在封閉容器中具有最多1.0ppm，較佳為最多0.50ppm之溶氧量的靜脈內可投予的水性組成物之方法。在第二態樣中，本發明提供含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)，在封閉容器中具有最多1.0ppm之溶氧量的靜脈內可投予的組成物。
顯然涉及之方法可適用於製備僅含乙醯胺苯酚作為活性醫藥成分之靜脈內可投予的水性組成物，或製備含乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)二者作為活性成分之靜脈內水性組成物。藉由使用本發明之方法獲得適合於IV注射之穩定溶液。
在揭示本發明所使用之所有術語(包括技術及科學術語)具有如一般屬於本發明之技術領域者共同瞭解的意義，除非另有其他定義。藉助於進一步的指導而以納入的術語定義更好地理解本發明之教示。
如本文所使用之下列術語具有下列意義：如本文所使用之「一」、「一種」及「該」同時係指單數及複數指示物，除非在上下文另有明確的指定。以實例方式說明，「一隔間(a compartment)」係指一個或超過一個以上的隔間。
如本文用於述及可測量值(諸如參數、量、持續的時間及類似者)的「約」及「大約」意指包含指定值及偏離指定值的+/- 5%或更少，較佳為+/- 3%或更少，更佳為+/- 2%或更少，甚至更佳為+/- 1%或更少，且又更佳為+/-0.1%或更少之變異，此等變異範圍適合於執行所揭示之發明。然而，應瞭解以修飾語「約」及「大約」述及之值本身亦經具體地揭示。
如本文所使用之「包含」係與「包括」或「含有」為同義詞且為封閉式或開放式術語，其具體說明其後所接事物(例如組分)的存在且不排除或排除本技術中已知或本文所揭示之額外未列舉之組分、性質、元件、構件、步驟的存在。
以終端列舉的數字範圍包括納入此範圍內的所有數字及分數，以及所列舉之終端。
在此及整個說明書內的短語「重量%」、「重量百分比」、「%wt」或「wt%」係指以調配物總重量為基準計各個組分之相對重量。
就本發明之目的而言，應瞭解術語「水性」為包含水之溶液。
就本發明之目的而言，應瞭解術語「大氣」為放置化合容器之空間的大氣。出於明顯的理由，在本發明之發明內容中的大氣壓力及空氣應認為與地球上的大氣條件相似。在地球上的大氣空氣包含約20.95體積%或209,500ppm之氧氣。
在第一態樣中，本發明提供製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID，在封閉容器中具有最多1.0ppm，且較佳為最多0.50ppm之溶氧量的靜脈內可投予的組成物之方法。
本發明之方法包含下列步驟：將化合容器以水沖洗，以較佳為溫度至少80℃，更佳為至少90℃或介於80與99℃之間的注射用水，由此加熱容器且在該容器中創造低氧環境；且將乙醯胺苯酚溶解在該沖洗之容器內的注射用水中；該注射用水係在至少80℃，更佳為至少90℃或介於80與99℃之間的溫度下。在乙醯胺苯酚添加至容器時，注射用水可任意地已包含 一或多種已溶解在容器內存在的該經加熱之WFI中的賦形劑。該一或多種賦形劑可為但不限於等張劑、pH調整劑、抗氧化劑、穩定劑、保存劑或後者之任何組合。在另外的具體實例中，將一或多種NSAID(諸如伊布洛芬)添加至組成物中。NSAID的添加可發生在乙醯胺苯酚添加至注射用水之前或之後。
在較佳的具體實例中，用於沖洗容器及進一步製備組成物之水係源自於迴路，該水於其中加熱至較佳溫度且其不斷地循環水。
在較佳的具體實例中，該方法特別包含下列步驟：- 將化合容器以水沖洗，較佳為至少80℃，更佳為至少90℃之注射用水(WFI)，由此加熱容器且在該容器中創造低氧環境；- 將一或多種賦形劑及任意一或多種NSAID(當欲生產組合產物時)引入該化合容器中，該賦形劑較佳為一或多種等張劑及一或多種pH調整劑；- 添加注射用水，其中水溫度超過80℃，較佳為超過85℃，更佳為大於90℃，更佳為大於95℃，較佳為介於80與99℃之間或介於90與99℃之間，且將該等引入之賦形劑與水混合；- 隨後將乙醯胺苯酚溶解在該混合物中；及- 將一或多種抗氧化劑及任意一或多種pH調整劑添加至混合物中，由此獲得該組成物；- 其中在引入該組成物之組分至該容器之後，將該容器封閉且處於氮氣壓力下。
具有少於或等於1.0ppm之溶氧量的組成物有益於避免乙醯胺苯酚氧化及降解。
溶氧量可以技術人員已知的技術測量。初始或殘餘溶氧量可藉助於根據Clark原理操作之測氧計測量，以毫克/公升之氧含量值給出。在考慮介質溫度和大氣壓力下，標度係在零點(減氧溶液)與蒸餾水之氧飽和含量之間校準。氧含量係使用以溫度及壓力為函數之圖表計算。
本發明之方法更特別地提供製備含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID (較佳為伊布洛芬)，當在封閉容器中時具有最多1.0ppm，較佳為最多0.50ppm之溶氧量的組成物之方法。
如上文所討論，根據本發明之方法特別有益，因為其不需要以任何方式使調配物除氧。這與本技術目前所述之全部需要排空或驅除調配物的氧之主動步驟(例如以惰性氣體起泡或使用真空，參見例如US 6,992,218)的大多數方法成明顯對比。利用本發明之方法創造低氧環境。藉由在容器中使用氮氣壓力(較佳地在容器之頂部空間)而防止在生產製程期間的調配物再充氧。
在較佳的具體實例中，在引入成分之前預處理化合容器包含將化合容器以溫度80-99℃，較佳為溫度90-99℃，更佳為溫度介於95℃與99℃之間的水沖洗，較佳地沖洗數次。在較佳的具體實例中，水為注射用水(WFI)。在更佳的具體實例中，WFI係以迴路提供，該迴路不斷地循環溫度80-99℃，較佳為90-99℃，更佳為介於95℃與99℃之間的WFI。WFI特別在此等高溫下包含少於0.5ppm之溶氧量，例如約0.20ppm。如所述，沖洗化合容器誘導在引入成分之前預熱化合容器。在第二態樣中，由於該高溫的WFI，使該沖洗期間產生蒸汽。蒸汽包含比空氣低的密度且因此作為提升氣體起作用。結果使所產生的蒸汽推出在化合容器之頂部空間存在的空氣，由此導致化合容器中的氧含量減少。在此方式中，在引入成分之前預處理化合容器同時造成化合容器的預熱以及化合容器中的氧含量減少。
以術語「化合容器之頂部空間」意指未以組成物佔據的化合容器體積。
根據GMP避免微生物生長的要求，WFI應始終以不低於75℃在製造工廠的配送迴路中循環。然而，藉由在迴路中循環及使用溫度80-99℃之WFI，較佳為溫度90-99℃之WFI甚至更減低微生物生長的風險。在較佳的方法中，以來自相同的配送迴路之溫度80-99℃之WFI，較佳為溫度90-99℃之WFI，更佳為溫度介於95與99℃之間的WFI同時用於沖洗化合容器及用作為水性組成物之溶劑。
除了對容器中的氧含量之有益效應以外，在引入成分之前預熱化合容 器亦防止WFI或組成物或中間混合物在製備製程期間於化合容器中冷卻。在引入成分之前預熱容器更特別地容許WFI或組成物或其中間混合物在升溫下維持較長的時間。這是有利的，因為升溫的水性溶劑或組成物或其中間混合物增加成分的溶解性，且另外，水性組成物在較高溫度下溶解較少的氧，由此有助於維持組成物及其中間混合物的溶氧量於低含量下。
在一個具體實例中，將化合容器以加熱之WFI沖洗一次。在較佳的具體實例中，重複執行以溫度80-99℃之WFI，較佳為90-99℃之WFI，更佳為95°-99℃之WFI沖洗化合容器。在更佳的具體實例中，重複執行化合容器的沖洗，直到該化合容器具有至少80℃，且更佳為至少90℃之溫度。該容器可沖洗至少2次，更佳為至少3次，更佳為至少4次、5次、6次、7至10次。
化合容器可具有多至250,000公升的體積容量。結果使化合容器的填充可能耗費時間。然而，在較佳的具體實例中，化合容器的沖洗係以少於化合容器體積的水體積執行。在更佳的具體實例中，化合容器的沖洗係以等於化合容器體積的3至20%之水體積執行。在此方式中，顯著地減少耗費的時間及WFI。這依次能使製備製程更便宜。
在另一或另外的具體實例中，化合容器可以電子方式預熱。然而，僅在引入成分之前預熱化合容器不足以顯著地減少化合容器之頂部空間中的氧含量。因此，以電子方式預熱化合容器較佳地與在引入成分至化合容器之前誘導化合容器之頂部空間中的氧含量減少的預處理組合。
在根據本發明之方法中，在預處理，更特別地在沖洗該化合容器之後，先將一或多種成分及/或WFI單獨地引入化合容器中，使得化合容器中的氧含量減少且預熱化合容器。在一具體實例中，在引入成分至該化合容器之前，在化合容器中的氧含量減少至少於0.5ppm。
化合容器較佳地預熱至至少80℃，且更佳為至少90℃之溫度。
在充份預處理化合容器之後，將一或多種賦形劑及任意一或多種NSAID(諸如伊布洛芬)引入化合容器中，添加溫度80-99℃之WFI，較佳為 90-99℃之WFI，更佳為介於95與99℃之間的WFI，且將組成物混合，較佳地直到所有引入之成分溶解為止。該一或多種賦形劑較佳地包含一或多種等張劑及一或多種pH調整劑。
優先使組成物中的NSAID之總濃度以每毫升組成物計介於2至4毫克之間，更佳為以每毫升組成物計3至4毫克。伊布洛芬更佳為以每毫升計2至4毫克，更佳為以每毫升計3至4毫克之濃度存在。
使用3.85毫克伊布洛芬鈉得到3.0毫克伊布洛芬/毫升之量。
在較佳的具體實例中，該一或多種等張劑包含甘露醇。該pH調整劑較佳為氫氯酸，更佳為使得組成物之pH在添加WFI之後為6.3-7.3之量。
在引入溫度80-99℃之WFI，較佳為溫度90-99℃之WFI，更佳為95至99℃之WFI至化合容器的同時，容器係處於打開狀態以防止在容器之頂部空間中建立過量壓力。另外，在高溫下添加水性溶劑期間產生的蒸汽創造朝向外的流動，其避免大氣空氣進入容器內。水性溶劑係以穩定的速度引入容器中以避免湍流及由此避免氧溶解於WFI中。
在較佳的具體實例中，在該組成物之組分引入容器之後，使化合容器處於氮氣壓力下。在一具體實例中，在混合經引入化合容器中的成分之前，將氮氣壓力施加於化合容器，更特別地施加於化合容器之頂部空間。施加氮氣壓力於化合容器係防止容器中的調配物再充氧。結果避免使氧溶解於最終或中間組成物或其中間混合物中，這在混合組成物或其中間混合物期間特別重要。氮氣壓力較佳地於化合容器中誘導與大氣壓力相比而至少0.1巴，且較佳為最大1.0巴之過量壓力。更佳地於化合容器中誘導與大氣壓力相比而至少0.1巴，且較佳為至多0.5巴之過量壓力。顯然在施加氮氣過量壓力於化合容器之頂部空間時，將化合容器封閉。應強調的是過量壓力係藉由自容器的上端，更佳為自頂端引入氮氣而施加於化合容器之頂部空間。在此方式中，氮氣不通過水性組成物或其中間混合物且避免氧溶解於組成物或其中間組成物中。
在化合容器之頂部空間內的過量壓力較佳地以引入氮氣施加。在化合 容器之頂部空間中的過量壓力更佳地以引入過濾之氮氣施加。氮氣較佳為0.22微米過濾之氮氣。
在引入的賦形劑及添加的一或多種NSAID(諸如伊布洛芬)(若生產組合產物)與引入的WFI混合之後，將化合容器打開且將乙醯胺苯酚引入化合容器中。在引入乙醯胺苯酚之後，將容器儘可能快速地封閉以避免大氣空氣進入，且將組分混合，較佳地直到所有的成分溶解為止。當打開容器時，施加於化合容器中的過量壓力造成氮氣朝向外流動；該流動防止大氣空氣進入。乙醯胺苯酚較佳地在頂部空間內的過量壓力與大氣壓力平衡的時間間隔內引入。
在較佳的具體實例中，在引入乙醯胺苯酚之後及在混合之前，藉由自容器的上端引入氮氣而再施加過量壓力於容器之頂部空間。該過量壓力較佳為0.1至1.0巴，且更佳為介於0.1與0.5巴之間。
在較佳的具體實例中，乙醯胺苯酚係以9.8至10.2毫克，更佳為10.0毫克/毫升之量引入化合容器中。
水性混合物最好在摻合一或多種活性主藥之前不被冷卻，這不僅因為無需使用熱交換器以冷卻水性溶劑而贏得調配物的製備時間，且亦允許獲得適合的氧濃度。氧敏感性乙醯胺苯酚及抗氧化劑添加至具有降低的氧含量之介質具有使氧的不利影響保持最低且使可能存在的抗氧化劑不過早消耗及維持有效提供長期的儲存穩定性之優點，與已含有該等成分之溶液的除氧相反。在摻合活性主藥之前，混合物的溫度較佳地保持在至少80℃，且更佳為至少90℃。
在較佳的具體實例中，用於組成物之最終體積的WFI係在引入乙醯胺苯酚及混合之後添加，接著將混合物混合。過量壓力更佳地在添加最終體積的WFI之後及將混合物混合之前施加。
接著將含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID之混合物冷卻。較佳地藉由在化合容器的雙夾套中循環冷水以加速冷卻製程。
在根據本發明之較佳的具體實例中，將一或多種抗氧化劑添加至冷卻 之水性混合物中。用於本發明之抗氧化劑較佳地選自下列名單：亞硫酸鹽或亞硫酸鹽衍生物、硫羥酸(thiolic)物質，諸如半胱胺酸、乙醯基半胱胺酸、二硫蘇糖醇或α-硫代甘油、巰丁二酸、硫代甘油、甲硫胺酸；羥基化物質，諸如抗壞血酸、異抗壞血酸、甘露醇、山梨醇；烯屬不飽和物質，諸如山梨酸、十一烯酸或富馬酸；或羥基多羧酸；或還原糖，諸如海藻糖、麥芽糖或異麥芽酮糖。在較佳的具體實例中，抗氧化劑係選自半胱胺酸和乙醯基半胱胺酸。半胱胺酸較佳為半胱胺酸鹽酸鹽。優先使用一水合物形式。如本文所用之術語「(乙醯基)半胱胺酸」意指乙醯基半胱胺酸及/或半胱胺酸。作為抗氧化劑的乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸抑制乙醯胺苯酚經氧化產生的非所欲降解產物。儘管彼等的使用會提供黃色溶液的風險，但是仍為較佳的，因為彼等可降低乙醯胺苯酚毒性的風險。
在更佳的具體實例中，抗氧化劑係在最高40℃之溫度下添加以避免乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸在較高的溫度下降解。在添加乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸之前，將含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID之混合物較佳地冷卻至最高40℃，較佳為39℃或38℃、37℃、36℃或35℃之溫度。添加半胱胺酸或乙醯基半胱胺酸至混合物較佳地不改變該6.3-7.3之pH。在較佳的具體實例中，在添加抗氧化劑之前及之後，水性組成物具有6.3至7.3之pH。最終產物之pH較佳為約6.6。在較佳的具體實例中，當混合物在引入一或多種抗氧化劑之前不具有落在如上述之範圍內的pH時，則可在引入一或多種抗氧化劑時，將一或多種pH調整劑引入化合容器中。
在較佳的具體實例中，在化合容器中進行製備方法期間，過量壓力係在每次打開化合容器時及在混合組成物或其中間組成物之前施加至化合容器之頂部空間。這是有利的，因為過量壓力在每次打開化合容器時與大氣壓力達成平衡。當打開容器時，過量壓力避免大氣空氣進入頂部空間內且在混合期間使溶解於組成物或其中間組成物的氧減至最少。因此，顯然認為在打開容器之後必須儘可能快速地執行一或多種成分引入容器中，使得容器可在打開之後立刻封閉，以便讓容器僅於有限的時間內打開。
在較佳的具體實例中，以醫藥活性成分(乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID)添加之混合物具有6.0-8.0，較佳為6.2-7.5，較佳為6.3至7.3之pH。在更佳的具體實例中，混合物具有6.4-6.6之pH。在較佳的具體實例中，最終組成物具有6.4-6.6之pH。術語「最終組成物」係指欲填充至容置器(較佳為小瓶)且準備好使用的組成物。發現有利於以pH範圍的低端開始。最終產物較佳地具有在儲存時維持穩定或可在特定範圍內發展的pH。此pH範圍同時避免伊布洛芬沈澱及乙醯胺苯酚降解。
pH可在摻合活性主藥之前使用一或多種pH調整劑調整至所欲水平。在較佳的具體實例中，在引入乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之前，混合物之pH為6.3至7.3。在引入乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之後，混合物之pH較佳為6.3至7.3。因此，在較佳的具體實例中，靜脈內可投予的組成物包含pH調整劑。在更佳的具體實例中，在根據本發明之方法中所使用的pH調整劑為氫氯酸及氫氧化鈉。
可緩衝組成物之pH。適合的緩衝劑可包括檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鉀及類似者中之一或多者。緩衝劑較佳為磷酸氫二鈉。
在本發明之方法及組成物之較佳的具體實例中，組成物包含一或多種等張劑。使用一或多種等張劑具有在生理鹽水區域內產生滲透壓的優點。本文的等張劑可為多元醇、糖、選自下列之具有從2至10個碳原子的直鏈或環狀葡糖醇：甘露醇、山梨醇、肌醇、葡萄糖和甘油。較佳的等張劑為甘露醇。
可有更多的醫藥上可接受之賦形劑存在。然而，在較佳的具體實例中，沒有額外的賦形劑存在。
一或多種等張劑對乙醯胺苯酚之質量比(w/w)，例如甘露醇：乙醯胺苯酚較佳為2至6：1，更佳為3至5：1，最佳為約4：1。一或多種等張劑較佳地在引入乙醯胺苯酚之前及任意地在引入之前添加至水性溶液中，較佳為水。
在較佳的具體實例中，在根據之方法中所使用的pH調整劑為氫氧化鈉-磷酸氫二鈉鹽及乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸。在更佳的具體實例中，pH調整劑為氫氯酸及氫氧化鈉。
在較佳的具體實例中，調配物之最終pH係從6.3至7.3。最終pH較佳為6.4至6.9，更佳為6.5至6.8。在本發明之製程之較佳的具體實例中，如此獲得的水性組成物具有約6.6之pH。在至少6個月的保存壽命之後，pH較佳為6.3至7.3。
在最終調配物中的半胱胺酸鹽酸鹽對乙醯胺苯酚之質量比(w/w)較佳為0.010至0.040：1，較佳為0.020至0.030：1，較佳為0.025：1。
在最終調配物中的乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸鹽酸鹽對伊布洛芬之質量比(w/w)較佳為0.20至0.40：1，較佳為0.10至0.20：1，較佳為0.08：1。
例如，在如本文所定義之調配物及方法中，(乙醯基)半胱胺酸鹽酸鹽可以較佳為介於0.015%與0.05%之間，較佳為約0.025%(w/v)的量存在於最終調配物中。
可將所獲得的組成物過濾，例如以過濾單元。
當化合期間，較佳地避免在填充/包裝及/或儲存期間的氧接觸或氧進入水性溶液中。
用於含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之組成物的容器(較佳為小瓶)較佳地在填充之前以溫水清洗。容器可特別以溫度大於80℃，更佳為介於80-99℃之間的WFI，較佳為溫度90℃-99℃之WFI清洗。在此溫度下的WFI具有低的溶氧量。其特別適合於吸收容置器的氧且降低其氧含量。
在後續的步驟中，可將清洗的容器乾燥。較佳地以乾燥空氣進行乾燥。具有低水分含量的乾燥空氣使經包裝及稍後經含乙醯胺苯酚之組成物或經含乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之組成物再吸收的氧再減至最少。
在乾燥之後，可將經清洗及/或乾燥之容器以氮氣沖洗。較佳地使用低 氧量的氮。
在容器預處理之後，將容器以含乙醯胺苯酚之組成物或以含乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之組成物填充。
化合程序較佳地在填充/包裝之前提供具有低於1.0ppm，較佳為低於0.5ppm，更佳為約0.4ppm之溶氧量的含乙醯胺苯酚或乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之水性組成物。
根據本發明之方法製備的含乙醯胺苯酚或乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之靜脈內可投予的水性組成物在填充期間具有少於或等於1.0ppm，更佳為少於或等於0.5ppm之溶氧量。
容器較佳地在真空下密封；該真空較佳為介於450毫巴與約1巴之間。
接著將容器密封，例如藉由加入塞子、在真空下密封且提供覆蓋塞子的緊壓蓋。
該等瓶子可隨後經熱滅菌，例如在121℃下經15分鐘。熟習本技術領域者應瞭解其他的滅菌方法同樣適用。
在較佳的具體實例中，根據本發明之方法另外包含特定順序之下列步驟：- 以溫度80℃-100℃之WFI清洗該容器，- 乾燥該清洗之容器，較佳地以乾燥空氣，- 沖洗該清洗之容器，較佳地以氮氣，- 以含乙醯胺苯酚或乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之水性組成物填充該經氮氣清洗之容器；- 在真空下(較佳為介於450毫巴與約1巴之間)密封該容器。
在更佳的具體實例中，該真空密封之產物容器包含以緊壓蓋覆蓋之由塑膠材料製成的塞子。
在較佳的具體實例中，塞子的該塑膠材料為橡膠，較佳為丁基橡膠或鹵代丁基橡膠。該等橡膠類型具有低透氧係數。塞子較佳地以鋁緊壓蓋密封。該小瓶較佳地以(鹵代)丁基橡膠(較佳為溴丁基橡膠)塞子封閉且以鋁蓋 密封。
用於獲得根據本發明之具體實例的產物之容器較佳為小瓶；較佳為無色II型玻璃Eur.Ph.3.2.1小瓶。
在根據本發明之較佳的具體實例中，將封閉之產物容器內部減壓。較佳地經減壓以容許注射用溶劑添加至封閉系統中，例如藉助於以針刺穿封閉件。該減壓較佳為介於450毫巴與約1巴之間。
在較佳的具體實例中，容器包含在凸緣內部具有逆吹系統的小瓶。逆吹系統改進塞子的適配性且避免塞子彈出小瓶。小瓶的凸緣及塞子的尺寸係以確保塞子在塞住及密封期間良好的適配性之方式選擇。較佳的是具有在小瓶與塞子之間提供充分的密封表面之大小尺寸的逆吹系統，以儘可能長時間保持小瓶內的真空。
容器/封閉系統較佳地具有逆吹系統，特別在施予減壓時。與不具有逆吹的系統相比，逆吹系統非常緊密且可減少空氣流入及因此氧化的風險。
顯然涉及之方法亦可適用於製備含乙醯胺苯酚而沒有一或多種NSAID(諸如伊布洛芬)之靜脈內可投予的組成物。
如上文所討論，在本技術中已知的方法說明包含組成物除氧之製備方法。自文獻已知這可為耗費時間之方法。此外，實施組成物除氧表明組成物在除氧之前的溶氧量不低至足以防止乙醯胺苯酚氧化，且因此可使抗氧化劑過早消耗或使組成物中的一些乙醯胺苯酚可能受到在組成物除氧之前不夠低的溶氧量的影響。其中乙醯胺苯酚遭受不夠低的氧含量之時間間隔未於根據本發明之方法中觀察到。組成物之溶氧量更特別地在根據本發明之製備方法期間不斷地增加。
本發明因此提供更有效且較不複雜的含乙醯胺苯酚及任意一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之組成物的製備方法。
在第二態樣中，本發明提供含乙醯胺苯酚及任意一或多種非類固醇抗發炎藥物(NSAID)(較佳為伊布洛芬)，在封閉容器中具有最多1.0ppm，較佳為最多0.5ppm之溶氧量的靜脈內可投予的水性組成物。
少於或等於1.0ppm，較佳為少於或等於0.5ppm之氧含量有益於避免乙醯胺苯酚氧化，尤其在NSAID(較佳為伊布洛芬)的存在下。
自先前技術已知乙醯胺苯酚易受氧化影響，且乙醯胺苯酚之氧化產物導致非所欲的有色化合物形成。根據本發明之組成物包含最多1.0ppm，較佳為最多0.5ppm之溶氧量，且因此顯示降低的乙醯胺苯酚氧化速率。結果使根據本發明之組成物包含長的耐久性及儲存穩定性，且包含非常低濃度的非所欲乙醯胺苯酚氧化產物。
在較佳的具體實例中，根據本發明之組成物包含9.8至10.2毫克乙醯胺苯酚，較佳為10毫克乙醯胺苯酚。
根據本發明之組成物較佳地包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。根據本發明之組成物更佳地包含一或多種抗氧化劑、一或多種等張劑及/或一或多種pH調整劑。
在一具體實例中，一或多種抗氧化劑係選自乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸之群組，諸如半胱胺酸鹽酸鹽。
在一具體實例中，一或多種等張劑係選自甘露醇、山梨醇、肌醇、葡萄糖及甘油之群組。
在一具體實例中，一或多種pH調整劑係選自氫氯酸及氫氧化鈉之群組。
根據本發明之水性組成物較佳地具有介於285-320毫滲莫耳(mOsmol)/公升之間的滲透壓度，如根據USP 788之冰點下降法所測定。
從文獻已知乙醯胺苯酚可能經歷水解，乙醯胺苯酚之降解速率係隨增加之溫度及光而增加，此速率係在6之pH區域最小。
在較佳的具體實例中，根據本發明之水性組成物包含從6.3至7.3之pH，pH較佳為6.4至6.9，更佳為6.5至6.8，且組成物最佳地具有約6之pH。以此方式顯著地降低在根據本發明之水性組成物中的乙醯胺苯酚之降解速率。
在一具體實例中，根據本發明之組成物可另外包含一或多種NSAID(較 佳為伊布洛芬)。在較佳的具體實例中，組成物包含以每毫升該組成物表示的2至4毫克，更佳為3至4毫克伊布洛芬，且較佳為以每毫升該組成物表示的3毫克伊布洛芬。
伊布洛芬較佳地以伊布洛芬鈉的形式引入。
在較佳的具體實例中，該組成物係基於乙醯胺苯酚含量及乙醯胺苯酚/伊布洛芬含量而具有至少6個月，較佳為至少9個月，更佳為至少12個月，最佳為24個月的儲存穩定性，如依照歐洲藥典(European Pharmacopeia)2.2.29及USP 621以HPLC所測量。
在較佳的具體實例中，在完成製備之組成物中的(乙醯基)半胱胺酸量為所添加之初始量的至少80%，較佳為至少85%，最佳為至少90%。
在較佳的具體實例中，(乙醯基)半胱胺酸鹽酸鹽含量在組成物之保存壽命期間為所添加之初始量的至少40%，較佳為至少50%，較佳為至少75%。(乙醯基)半胱胺酸之低消耗為儲存期間低的氧暴露之指標。
在較佳的具體實例中，根據本發明之水性組成物係以根據本發明之方法獲得。在最佳的具體實例中，根據本發明之水性組成物係以根據本發明之方法獲得。
在另外的具體實例中，該組成物係用作為藥劑。對其在醫藥及醫學領域中的適用性尤其重要的是組成物之pH。
在更佳的具體實例中，該組成物係用於治療疼痛及/或發炎。
在較佳的具體實例中，其pH使得組成物特別適合經靜脈內注射投予。在最佳的具體實例中，該組成物係經靜脈內注射投予。
可將因此獲得的組成物分配至準備好使用的密封式塞住或密封的袋子、囊袋或瓶中。
優先使組成物如上述方法生產。組成物更特別地經如下方法說明：根據本發明之具體實例的調配物通常可如下製備。在引入一或多種成分之前，將化合容器預處理，使得容器預熱且化合容器之頂部空間包含降低的氧含量。該預處理較佳地包含將化合容器以溫度80-99℃之WFI，較佳 為溫度90-99℃之WFI沖洗數次，直到化合容器具有至少80℃，較佳為至少90℃之溫度。在預處理容器之後，將容器打開，將一或多種賦形劑及任意一或多種NSAID引入容器中。接著添加溫度80-99℃之WFI，較佳為溫度90-99℃之WFI，且將容器關閉。在混合組成物之前，自化合容器的上部引入氮氣以施加過量壓力至化合容器之頂部空間。該一或多種賦形劑較佳地包含一或多種等張劑、一或多種pH調整劑及緩衝劑。在停止組成物的混合之後，將容器打開，將乙醯胺苯酚引入組成物中，將容器封閉，且在混合組成物之前施加氮氣過量壓力至化合容器之頂部空間。在摻合活性主藥之前，將組成物的溫度較佳地保持在至少80℃，且更佳為至少90℃。在引入乙醯胺苯酚及混合組成物之後，將該組成物冷卻，較佳地至低於40℃。當冷卻時，將容器打開，將磷酸氫二鈉二水合物及氫氧化鈉添加至組成物中以到達6.3-7.3之pH，將容器封閉，且在混合組成物之前施加氮氣過量壓力。接著將容器打開，引入半胱胺酸鹽酸鹽，將容器關閉，且在混合組成物之前施加氮氣過量壓力。將組成物過濾且將過濾之組成物填充至容器內。
最好儘可能快速地執行成分的引入，以避免大氣空氣進入化合容器之頂部空間。
本發明者發現所指出之方法容許以較不複雜、更高的成本效益及更少的時間消耗方式製備含乙醯胺苯酚及任意組合的乙醯胺苯酚及一或多種NSAID(較佳為伊布洛芬)之水性組成物，且因此同時降低乙醯胺苯酚降解及較佳地降低伊布洛芬降解。
根據本發明之方法顯然可以及不以引入一或多種NSAID二者執行。
本發明係於下列的實施例更詳細地說明，該等實施例係以非限制性例證給出。在該等實施例中，溫度為室溫或以攝氏度表示，及壓力為大氣壓力。所使用的水及所有試劑皆為可注射級。
而且，所有的實施例構成本發明整體必需的部分，正如發明內容(包括實施例)的任何特徵一樣，其以一般特徵而非實施例之特定特徵的形式對任 何先前技術而言似乎皆為新穎的。
實施例
在下文中，實施例旨在進一步闡明本發明，而絕無意限制本發明的範圍。
1.根據本發明之具體實例製備含乙醯胺苯酚之靜脈內可投予的組成物 步驟1：秤重組分
乙醯胺苯酚藥物物質及賦形劑更特別地分別在C級分層式氣流下秤重。將每個成分分配至充分確認之雙重塑膠袋中且重複檢查重量。
步驟2：化合組成物
應儘可能快速地執行添加成分的操作。
將打開的空化合容器以迴路中未冷卻的溫度至少90℃之WFI沖洗數次。該加熱之WFI包含0.24ppm之溶氧量。在以加熱之WFI沖洗期間，將容器預熱至90℃之溫度且在化合容器之頂部空間產生蒸汽。該蒸汽誘導過量壓力，自化合容器之頂部空間擠出空氣及隨其之氧氣。結果顯著地降低在化合容器之頂部空間內的氧含量。
將甘露醇及用於使批組配方達到pH 6.3-7.3的氫氯酸1M引入預處理之容器中且添加溫度至少90℃之最終所需WFI體積的95%。將容器關閉，藉由自容器上端引入氮氣而處於過量壓力下(較佳為介於0.1與1巴之間)，且將組成物混合，直到所有的組分完全溶解為止。
在混合之後，將容器打開，引入乙醯胺苯酚，將容器關閉，且再藉由自容器上端引入經0.22微米過濾之氮氣而施加過量壓力至化合容器之頂部空間，接著混合，直到所有的組分完全溶解為止。
在混合組成物之後，將容器打開，自迴路添加溫度至少90℃之最終組成物體積所需之WFI體積，將容器封閉，且在混合之前藉由自容器上端引入氮氣而處於過量壓力下。
在混合下，將製備溫度以在容器的雙夾套內循環的水冷卻，直到38℃為止。
將容器打開，將用於使批組配方達到pH 6.3-7.3的磷酸氫二鈉去水物及氫氧化鈉引入容器中，將容器封閉，且以來自容器上端的氮氣而處於過量壓力下，接著將混合物混合，直到組分完全溶解為止。
在混合之後，將容器打開，引入半胱胺酸鹽酸鹽一水合物，將容器封閉，且自容器上端引入氮氣而處於過量壓力下，接著混合，直到組分完全溶解為止。
結束組成物之化合。
使組成物化合之最長持續時間(製程時間)：4小時
步驟3：空小瓶、塞子的清潔-除熱原、組成物過濾填充至小瓶中、塞住(封閉)及密封(緊壓)小瓶
該等操作係以串列式執行：
- 在組成物於化合容器中化合之後，連接化合容器至過濾器的閥以及連接過濾器至中間容器的閥是打開的。將組成物以0.22微米過濾器過濾。
- 同時將小瓶以連續的方式清潔及除熱原。
- 將塞子由供應商清潔、除熱原且最後以WFI沖洗。
- 一旦開始填充時，組成物係自化合容器通過0.22微米過濾器前往在填充機上的中間容器。組成物係由填充機自中間容器取出以便於填充至小瓶中。
- 組成物係如下填充至小瓶中：將空小瓶以氮氣吹洗
將組成物填充至小瓶中
將小瓶之頂部空間的空氣以氮氣吹洗
將小瓶在真空下以塞子封閉
若填充停止超過1分鐘，則將未以塞子封閉的所有填充之小瓶棄置。- 將填充機上的封閉之小瓶以C級輸送帶驅動至位於密封室前面的密封機中，在此以鋁蓋密封。
在經填充之小瓶中的組成物之溶氧量低於0.5ppm。
空小瓶的清潔-除熱原、組成物過濾填充至小瓶中、塞住(封閉)及密封(緊壓)小瓶之最長持續時間(製程時間)：10小時。
步驟4：在終點滅菌
填充於小瓶中的組成物之滅菌係在熱壓器中執行。
步驟5：目視檢查
100%之滅菌小瓶的目視檢查係以自動化機器執行。
步驟6：紙盒列印
將紙盒以自動化列印機列印上批號及到期日。
步驟7：貼標籤及最終包裝
將小瓶的標籤以自動化機器列印上批號及到期日，將小瓶貼標籤且包裝在紙盒內。
相關的製造步驟快速地執行且無需任何不必要的中斷，以減少空氣併入化合容器中及在添加乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸之前保持組成物在摻合步驟所必要的溫度下，亦即介於65℃與98℃之間；及在乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸添加部分保持在低於或38℃之溫度下。
化合容器之頂部空間內部的空氣係自容器的上端以0.22微米過濾之氮氣壓力壓縮。施加於化合容器內的組成物之氮氣壓力通過過濾器推擠組成 物。
2.製備根據本發明之具體實例的含乙醯胺苯酚及伊布洛芬二者之替代的液體醫藥調配物
替代的調配物係根據實施例1所述之方法製備。在此方法中，製備含乙醯胺苯酚及伊布洛芬二者之調配物。因此，當添加甘露醇及氫氯酸的同時添加伊布洛芬鈉去水物。與上文呈示之詳細實施例相反，在下列實施例中的溶氧量係測量至小數第一位。結果使誤差幅度大於實施例1。
在過濾之前以散裝組成物的分析證明0.2ppm之溶氧量，而在過濾之後第一個填充之小瓶中的溶氧量為0.4ppm。因此，觀察到增加的溶氧量。
3.沖洗的重要性
調配物幾乎完全根據請求項1之方法製備。與實施例1之製備方法相比，僅有的製備方法差別為在預處理化合容器之頂部空間期間連續的沖洗步驟次數。容器更特別地僅以迴路中溫度未冷卻之(其不低於90℃)的WFI沖洗兩次。沖洗水包含0.24ppm之溶氧量。在此沖洗之後，容器的溫度僅為56℃。
製備方法另外完全如實施例1所述方式執行。
在引入甘露醇、鈉二水合物、用於使批組配方達到pH 6.3-7.3的氫氯酸1M及95%之WFI體積之後，與實施例1的0.34ppm氧相比，組成物之溶氧量為0.56ppm。
在引入乙醯胺苯酚及用於最終體積的WFI之後，組成物包含0.49ppm之溶氧量及具有僅73℃之溫度。
在化合製程結束時，組成物之溶氧量為0.50ppm，且在組成物過濾填充至小瓶(包括塞住及密封)之後，組成物之溶氧量為0.52ppm。
4.儲存穩定性數據
伊布洛芬/乙醯胺苯酚之組合產物係如下製備：將空的化合容器以在迴路中未冷卻的溫度97.8℃之WFI沖洗三次。結果使容器中的空氣受到由於所產生之蒸汽的過量壓力擠壓且將容器加熱至92.3℃之溫度。用於沖洗容器之WFI包含0.24ppm之溶氧量。
將甘露醇、伊布洛芬、用於獲得pH 6.3至7.3的氫氯酸0.1N及溫度97.8℃且包含0.24ppm之溶氧量的WFI添加至經沖洗、預熱及空的化合容器中。 事先計算欲添加之氫氯酸量，且該量使得所欲pH維持在6.3-7.3。將化合容器封閉且留在容器之頂部空間的少量空氣受到自上端引入之1.2-1.5巴的氮氣壓縮，接著攪拌。製備方法在此時的組成物包含0.35ppm之氧含量。
將化合容器快速打開且以不攪拌而快速添加乙醯胺苯酚。將容器封閉且留在容器之頂部空間的空氣受到自容器上端引入之1.2-1.5巴的氮氣壓縮，接著攪拌。組成物之溶氧量為0.36ppm。
將組成物冷卻至低於40℃之溫度。溫度到達時，將混合容器快速打開且以不攪拌而快速添加氫氧化鈉0.1N及磷酸氫二鈉。將化合容器封閉且留在容器之頂部空間的少量空氣受到自容器上端引入之1.2-1.5巴的氮氣壓縮，接著攪拌。組成物包含0.36ppm之溶氧量。
事先計算欲添加之氫氧化鈉量及磷酸氫二鈉量，且該等量使得所欲pH在添加半胱胺酸之後維持在6.3-7.3。
將化合容器快速打開且以不攪拌而快速添加乙醯基半胱胺酸或半胱胺酸。將化合容器封閉且留在容器之頂部空間的空氣受到自容器上端引入之1.2-1.5巴的氮氣壓縮，接著攪拌。在此時的組成物包含0.36ppm之溶氧量。
樣品係在設定的時間間隔之後儲存且分析。在25 +/- 2℃之溫度及40 +/- 5%之相對濕度下儲存的pH 6.6之組成物的結果總結於表8中。在25 +/- 2℃之溫度及40 +/- 5%之相對濕度下儲存的pH 7.0之組成物的結果提供於表9中。來自對如先前所述方式製備之樣品的儲存穩定性的更多結果提供於表10中。該等樣品係保存在25 +/- 2℃之溫度及40 +/- 5%之相對濕度下。在25 +/- 2℃之溫度及40 +/- 5%之相對濕度下儲存的pH 6.4之組成物的結果提供於表11中。
對樣品進行一系列的分析。組成物的外觀係根據USP 641以目視檢查測定，pH值係使用USP 791使用電位測定法測定，色彩係依照Eur.Ph 2.2.2冰點下降法USP 785測定，微可見粒子係使用光阻粒子計數法USP 788評定，半胱胺酸.HCl*H2O、伊布洛芬及乙醯胺苯酚係使用液相層析術USP 621鑑定。乙醯胺苯酚含量係以HPLC,Eur.Ph.2.2.29,0049測定。伊布洛芬含 量及半胱胺酸HCl*H2O量係以液相層析術USP 621測定。乙醯胺苯酚雜質係使用Eur.Ph 2.2.29,0049測定。伊布洛芬雜質係使用Eur.Ph 2.2.29測定。
可自兩個表中的數據看出提供了澄清的液體組成物。物理外觀係在甚至儲存12個月及更久之後獲得。半胱胺酸仍維持高含量且基本上隨著時間仍穩定。乙醯胺苯酚及伊布洛芬二者的雜質含量非常低，儘管單獨存在時，pH被認為對活性主藥不利。
儲存穩定性試驗結果表明2年的產品保存壽命是可行的。可結論出本發明提供pH 6.3-7.3之穩定的伊布洛芬/乙醯胺苯酚之組合產物。
5.相容性
為了測試伊布洛芬與乙醯胺苯酚之組合相容性，執行下列實驗。
將相當於3毫克/毫升之伊布洛芬的3.85毫克/毫升之伊布洛芬鈉2H2O於水中的組成物之pH 8.80逐漸降低，觀察沉澱的不存在或存在作為溶解性/相容性的指標。記下結果且總結於表3中。一旦pH為5.75時，則觀察到伊布洛芬沈澱。將伊布洛芬組成物在25℃下儲存1個月。再觀察彼等沈澱的跡象。將結果總結於表4中。伊布洛芬組成物在pH 6顯示出沈澱，而伊布洛芬組成物在pH 6.2未出現沈澱。
在進一步的實驗中，研究伊布洛芬鈉2H2O與每公升10毫克乙醯胺苯酚之濃度的乙醯胺苯酚組合之溶解。將在不同的pH之結果總結於表5中。 將在25℃下儲存1個月之後的結果提供於表6中。
在不同的時間點及以不同的pH研究乙醯胺苯酚的量。數據顯示在6.3-7.3之pH範圍下出現最少的乙醯胺苯酚降解。
自上文結論出伊布洛芬及乙醯胺苯酚之組合以6.3-7.3之pH範圍為穩定的。

Claims (26)

  1. 一種製備靜脈內可投予的水性組成物之方法，該組成物包含乙醯胺苯酚及任意一或多種非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，其中在封閉容器中的該組成物之溶氧量為最多1.0ppm，該方法包含將化合容器以溫度至少80℃之水沖洗至少一次，由此加熱該容器並在該容器中創造低氧環境；及將乙醯胺苯酚溶解在該沖洗之容器中的注射用水中，該注射用水係在至少80℃之溫度下，其中任意一或多種NSAID係在溶解乙醯胺苯酚之前或之後添加。
  2. 根據請求項1之方法，其包含下列步驟：- 將化合容器以至少80℃之水沖洗至少一次，由此加熱該容器且在該容器中創造低氧環境；- 將一或多種賦形劑引入該化合容器中，較佳為一或多種等張劑及一或多種pH調整劑，及任意一或多種NSAID；- 添加溫度80-99℃之注射用水，且混合該等引入之賦形劑與水；- 隨後將乙醯胺苯酚溶解在該混合物中；及- 添加一或多種抗氧化劑及任意一或多種pH調整劑至該混合物中，由此獲得該組成物；其中在引入該組成物之組分至該容器之後，將該容器封閉且處於氮氣壓力下。
  3. 根據請求項1或2之方法，其中溫度至少80℃之該注射用水包含0.5ppm或更少的溶氧量。
  4. 根據前述請求項中任一項之方法，其中重複執行該化合容器的沖洗。
  5. 根據請求項4之方法，其中重複執行該化合容器的沖洗，直到該化合 容器具有至少80℃之溫度為止。
  6. 根據請求項4或5之方法，其中重複執行該化合容器的沖洗，直到該化合容器具有至少90℃之溫度為止。
  7. 根據請求項4至6中任一項之方法，其中重複執行該化合容器的沖洗，直到在該化合容器中的氧含量少於0.5ppm為止。
  8. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該氮氣壓力係藉由自該容器的上端引入氮氣而施加。
  9. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該氮氣壓力誘導在該化合容器中至少0.1巴之過量壓力。
  10. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該氮氣壓力誘導在該化合容器中最大1.0巴之過量壓力。
  11. 根據前述請求項中任一項之方法，其中將以每毫升該組成物表示的約10毫克乙醯胺苯酚引入該化合容器中。
  12. 根據前述請求項中任一項之方法，其中將以每毫升該組成物表示的約2至4毫克一或多種NSAID引入該化合容器中。
  13. 根據請求項2之方法，其中該一或多種NSAID包含伊布洛芬(ibuprofen)。
  14. 根據前述請求項中任一項之方法，其中用於該最終體積之WFI係在乙醯胺苯酚引入該化合容器之後添加至該組成物中。
  15. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該一或多種抗氧化劑為半胱胺酸或乙醯基半胱胺酸。
  16. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該一或多種等張劑係選自甘露醇、山梨醇、肌醇、葡萄糖及甘油之群組。
  17. 根據前述請求項中任一項之方法，其中在該組成物中的該溶氧量在該製備方法期間不斷地增加。
  18. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該組成物之pH在引入乙醯胺苯酚之前為6.3-7.3。
  19. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該組成物之pH在引入乙醯胺苯酚之後經調整至6.3-7.3。
  20. 根據請求項8或9之方法，其中該組成物之pH係藉助於一或多種pH調整劑調整。
  21. 根據前述請求項中任一項之方法，其中該一或多種pH調整劑係選自氫氯酸及氫氧化鈉之群組。
  22. 一種靜脈內可投予的水性組成物，其特徵在於該組成物包含乙醯胺苯酚、在封閉容器中最多1.0ppm之溶氧量、6.3至7.3之pH、一或多種抗氧化劑、一或多種等張劑及一或多種pH調整劑。
  23. 根據請求項22之靜脈內可投予的水性組成物，其中該組成物包含10毫克/毫升之乙醯胺苯酚。
  24. 根據請求項22或23之靜脈內可投予的水性組成物，其中該組成物另 外包含伊布洛芬。
  25. 根據請求項24之靜脈內可投予的水性組成物，其中該組成物包含每毫升計2至4毫克伊布洛芬。
  26. 根據請求項22至25中任一項之靜脈內可投予的水性組成物，其中該組成物係以根據請求項1-21中任一項之方法獲得。
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