CN110719773A - 制备具有低溶解氧含量、包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种nsaid的组合物的方法以及由其获得的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于制备包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)的可静脉内施用的水性组合物的方法，其中在封闭容器中所述组合物的溶解氧最大为1.0ppm，所述方法包括用温度至少为80℃的水冲洗混合容器至少一次，从而加热容器并在所述容器中产生低氧环境；和在所述冲洗后的容器中，将对乙酰氨基酚溶解在注射用水中，所述注射用水的温度至少为80℃，其中在溶解对乙酰氨基酚之前或之后任选地加入一种或多种NSAID。

Description

制备具有低溶解氧含量、包含对乙酰氨基酚和任选地一种或 多种NSAID的组合物的方法以及由其获得的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于制备可静脉内施用的水性组合物的方法，所述水性组合物包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种非甾体抗炎药，优选布洛芬。在第二方面，本发明提供了一种可静脉内施用的水性组合物，其包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬。
背景技术
对乙酰氨基酚，也称为扑热息痛，是一种已知的非阿片、非水杨酸止痛和解热药。它的化学名称是N-(4-羟苯基)乙酰胺。它可以暂时缓解因烧伤或酸摄入而引起的轻微疼痛和痛苦，以及与这些症状相关的胃部不适。
已知对乙酰氨基酚易于氧化。因此，其在水溶液中的稳定性要求从溶液中除去氧气和/或使用抗氧化剂。另一个缺点是氧化产物导致形成有色化合物，从而使水溶液不适用于治疗应用。
当前的技术水平包括几种从包含对乙酰氨基酚的水溶液中除去氧气的方法：US6,992,218公开了一种用于制备包含对乙酰氨基酚且溶解氧含量小于2ppm的水溶液的方法。在US 6,992,218中公开的方法包括通过用至少一种惰性气体鼓泡和/或诱导真空直到氧含量低于2ppm来使水溶液脱氧。US 6,028,222涉及一种稳定的液体制剂，其基本上由对乙酰氨基酚组成，所述对乙酰氨基酚分散在含有缓冲剂和由自由基清除剂和自由基拮抗剂组成的组中的至少一个成员的水性介质中，其中所述水性介质已通过鼓泡水不溶性惰性气体而被脱氧。进而，WO 2016 008 546公开了一种用于制造包含布洛芬和扑热息痛的组合并且溶解氧含量低于2ppm的水性组合物的方法。所述氧含量是通过使用温度在85℃和99℃之间的水性溶剂，通过惰性气体鼓泡和/或施加真空而获得的。
然而，在现有技术水平中描述的从含对乙酰氨基酚的水溶液中除去氧气的方法都包括水溶液的脱氧步骤。已知脱氧步骤相对复杂，耗能且耗时。
此外，已知水溶液中的对乙酰氨基酚也易于水解，从而形成对氨基苯酚。
仍然需要包含低溶解氧含量的稳定组合物的改进的制备方法。
本发明的目的是提供一种简单而直接的方法来制造适用于静脉内使用的稳定的对乙酰氨基酚溶液。优选地，所述方法不需要在制备后就对制剂进行脱氧，从而产生成本有效且直接的生产过程。
此外，本发明的目的是提供一种包含对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID(例如布洛芬)的组合产物。
用于静脉内施用的扑热息痛和布洛芬的组合是已知的。例如，US 2013 022 568 5描述了一种组合物，其包含特定剂量的对乙酰氨基酚和布洛芬，用于提供疼痛缓解和炎症缓解。发现这两种活性成分的组合在施用于患者时可提供有益的作用。
布洛芬极难溶于水，并易于沉淀。结果，已经难以开发诸如口服或可注射组合物的剂型。提高水溶性的一种方法是使用水溶性复合物和例如用钠或氨基酸制备布洛芬盐。
但是，本领域仍然需要提供一种可用于静脉内使用的布洛芬的稳定溶液。优选地，这种溶液是对乙酰氨基酚和布洛芬的组合，由此两种活性成分都保留在溶液中并随时间保持稳定。
因此，本发明的目的还在于提供一种用于制备对乙酰氨基酚和布洛芬的可静脉内施用的水性组合物的方法，其产生稳定的可静脉内施用的水性组合物。
发明内容
通过提供用于制备包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬的可静脉内施用的水性组合物的方法，而无需对所述组合物进行脱氧，本发明提供了以上提到的至少一个问题的解决方案。
在第一方面，本发明提供了一种用于制备根据权利要求1的可静脉内施用的水性组合物的新方法。
特别地，本发明提供了一种用于制备包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)的可静脉内施用的水性组合物的方法，其中最终组合物在处于封闭容器中时的溶解氧最大为1.0ppm，并且其中所述方法包括以下步骤：用水，优选用温度为至少80℃，更优选为至少90℃或80℃至99℃的注射用水冲洗混合容器，从而加热容器并在所述容器中产生低氧环境；并将对乙酰氨基酚溶解在注射用水中，所述注射用水的温度为至少80℃，更优选至少90℃或80℃至99℃。注射用水可以在加入对乙酰氨基酚时任选地包含一种或多种赋形剂。在另一个实施方案中，将一种或多种NSAID例如布洛芬加入到组合物中。NSAID的加入可以在将对乙酰氨基酚加入到注射用水之前或之后进行。
更具体地说，本发明的方法在另一个优选实施方案中包括以下步骤：
-用水，优选用温度为至少80℃的注射用水冲洗混合容器，从而加热容器并在所述容器中产生低氧环境；
-将一种或多种赋形剂，优选一种或多种等渗剂和一种或多种pH调节剂，以及任选地一种或多种NSAID引入所述混合容器中；
-加入温度为80-99℃的注射用水，并将所述引入的赋形剂与水混合；
-随后将对乙酰氨基酚溶解在所述混合物中；和
-向混合物中加入一种或多种抗氧化剂和任选地一种或多种pH调节剂，从而获得所述组合物；其中在将所述组合物的成分引入所述容器之后，将所述容器置于氮气压力下。
根据本发明的方法的优点在于，为了防止对乙酰氨基酚的降解，不需要发生组合物的脱氧。由于使用热水冲洗了制备组合物的容器几次的事实，因此降低了容器中的氧气水平。这是通过在冲洗过程中产生的蒸汽从容器中抽空空气并因此抽空氧气来实现的。通过使用已加热的水来制备制剂，氧气水平将保持较低。通过在每次打开罐以引入成分时在容器中提供氮气压力，可以防止制剂再氧化至不可接受的水平以上。
在第二方面，本发明提供了一种根据权利要求22的稳定的可静脉内施用的水性组合物。更具体地，本发明提供了一种可静脉内施用的水性组合物，其包含对乙酰氨基酚、在封闭容器中的最大1.0ppm的溶解氧含量、6.3至7.3的pH值、一种或多种抗氧化剂、一种或多种等渗剂以及一种或多种pH调节剂。
具体实施方式
本发明涉及一种制备可静脉内施用的水性组合物的方法，所述水性组合物包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬，具有在封闭容器中的最大1.0ppm、优选最大0.50ppm的溶解氧含量。在第二方面，本发明提供了一种可静脉内施用的组合物，其包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬，具有在封闭容器中的最大为1.0的溶解氧含量。
显然，有关方法可用于制备仅包含对乙酰氨基酚作为活性药物成分的可静脉内施用的水性组合物，或用于制备同时包含对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬作为活性成分的静脉内水性组合物。通过应用本发明的方法，获得适合于静脉内注射的稳定溶液。
除非另外定义，否则在公开本发明时所用的所有术语(包括技术和科学术语)具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。通过进一步的指导，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
如本文中所用，以下术语具有以下含义：
除非上下文另外明确指出，否则本文所用的“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”均指单数和复数指代物。举例来说，“间隔”是指一个或多个间隔。
如本文所用，“约”和“大约”指的是诸如参数、量、持续时间等可测量值，意在涵盖指定值的+/-5％或更小，优选+/-3％或更小，更优选+/-2％或更小，甚至更优选为+/-1％或更小，并且还更优选+/-0.1％或更小的变化，条件是所述变化适合于在公开的本发明中实施。然而，应当理解，修饰语“约”或“大约”所指的值本身也被具体公开。
如本文所用，“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised of)”与“包括(include)”、“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(contain)”、“含有(containing)”、“含有(contains)”是同义的，并且是包含性的或开放性的术语，用于指示存在随后的对象(例如组件)并且不排除或不拒绝存在本领域已知的或其中公开的其他未叙述的组件、特征、元件、构件、步骤。
端点对数值范围的叙述包括所述范围内包含的所有数字和分数，以及所列举的端点。
除非另外定义，否则在本文以及整个说明书中，表述“重量％”、“重量百分比”、“％wt”或“wt％”是指基于制剂总重量的相应组分的相对重量。
为了本发明的目的，术语“水性”应理解为包含水的溶液。
为了本发明的目的，术语“大气”应理解为放置混合容器的空间的大气。由于明显的原因，本发明的说明书中的大气压力和空气被认为类似于地球上的大气条件。地球上的大气包含大约20.95体积％或209,500ppm的氧气。
在第一方面，本发明提供一种制备可静脉内施用的水性组合物的方法，所述水性组合物包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，具有在封闭容器中的最大1.0ppm、优选最大0.50ppm的溶解氧含量。
本发明的方法包括以下步骤：用水，优选温度至少为80℃、更优选至少为90℃或在80℃和99℃之间的注射用水冲洗混合容器，从而加热容器并在所述容器中产生低氧环境；和将对乙酰氨基酚溶解在所述冲洗后的容器中的注射用水中，所述注射用水的温度至少为80℃，更优选至少90℃或在80℃和99℃之间。注射用水可以任选地在向容器中加入对乙酰氨基酚时已经包含一种或多种已经溶解在存在于容器中的所述加热的WFI中的赋形剂。所述一种或多种赋形剂可以是但不限于等渗剂、pH调节剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或其任何组合。在另一个实施方案中，将一种或多种NSAID例如布洛芬加入到组合物中。NSAID的加入可以在将对乙酰氨基酚加入到注射用水之前或之后进行。
在一个优选的实施方案中，用于冲洗容器和进一步制备组合物的水将来自回路，由此将所述水加热至优选温度，这使水连续循环。
特别地，在一个优选实施例中，所述方法包括以下步骤：
-用水，优选用至少80℃的注射用水(WFI)冲洗混合容器，从而加热容器并在所述容器中产生低氧环境；
-将一种或多种赋形剂和任选地一种或多种NSAID(当打算生产组合产品时)引入所述混合容器中，所述赋形剂优选地是一种或多种等渗剂和一种或多种pH调节剂；
-加入注射用水，其中所述水温高于80℃，优选高于85℃，更优选高于90℃，更优选高于95℃，优选在80℃和99℃之间，或在90℃和99℃之间，并混合所述引入的赋形剂和水；
-随后将对乙酰氨基酚溶解在所述混合物中；和
-向所述混合物中加入一种或多种抗氧化剂，和任选地一种或多种pH调节剂，从而获得所述组合物；
-其中在将所述组合物的成分引入所述容器之后，将所述容器封闭并置于氮气压力下。
溶解氧含量小于或等于1.0ppm的组合物有利于避免对乙酰氨基酚的氧化和降解。
溶解氧含量可以通过技术人员已知的技术来测量。初始或残余溶解氧含量可以借助于根据克拉克原理工作的氧气计来测量，给出的氧含量的值以mg/l为单位。在考虑到介质温度和大气压力的情况下，在零点(还原溶液)和蒸馏水的氧饱和含量之间校准刻度尺。使用图表根据温度和压力计算氧含量。
更具体地，本发明的方法提供一种制备组合物的方法，所述组合物包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬，具有在封闭容器中的最大1.0ppm、优选最大0.50ppm的溶解氧含量。
如上所述，根据本发明的方法是特别有利的，因为它不需要通过任何方式使制剂脱氧。这与本领域当前描述的大多数方法形成鲜明对比，这些方法都需要主动步骤来将氧气排空或驱逐出制剂(例如，用惰性气体鼓泡或使用真空，例如参见US 6,992,218)。通过利用本发明的方法，产生了低氧环境。通过在容器中(优选在容器的顶部空间中)使用氮气压力来防止制剂在生产过程中再次充氧。
在一个优选的实施方案中，在引入成分之前对混合容器进行预处理包括用温度为80-99℃，优选温度为90-99℃，更优选温度在95℃和99℃之间的水冲洗混合容器，优选数次。在一个优选的实施方案中，水是注射用水(WFI)。在一个更优选的实施方案中，WFI由回路提供，所述回路使温度为80-99℃，优选90-99℃，更优选在95℃和99℃之间的WFI恒定地循环。WFI，特别是在这样的高温下，包含小于0.5ppm，例如大约0.20ppm的溶解氧含量。如所提及的，在引入成分之前，对混合容器的冲洗引起了混合容器的预热。在第二方面，在所述冲洗期间，由于所述WFI的高温而产生蒸汽。蒸汽包括低于空气的密度，因此起着提升气体的作用。结果，所产生的蒸汽将存在于混合容器的顶部空间中的空气推出，从而导致混合容器中的氧含量降低。以此方式，在引入成分之前对混合容器进行预处理导致混合容器的预热以及混合容器中的氧含量的降低。
术语“混合容器的顶部空间”是指混合容器中没有被组合物占据的体积。
根据避免微生物生长的GMP要求，WFI在制造厂的分配回路中应始终在不低于75℃的温度下循环。但是，通过在回路中循环并使用温度为80-99℃的WFI，优选温度为90-99℃的WFI，微生物生长的风险甚至进一步降低。在优选的方法中，将来自同一分配回路的温度为80-99℃的WFI，优选温度为90-99℃的WFI，更优选95℃和99℃之间的WFI用于冲洗混合容器并用作水性组合物的溶剂。
除了对容器中氧含量的有益影响外，在引入成分之前对混合容器进行预热还防止WFI或组合物(或中间混合物)在混合容器中的制备过程中冷却。更特别地，在引入成分之前对容器进行预热可以使WFI或组合物(或其中间混合物)在高温下保持更长的时间。这是有利的，因为水性溶剂或组合物(或其中间混合物)的高温会增加成分的溶解度，此外，较高温度下的水性组合物会溶解较少的氧气，从而有助于保持组合物及其中间混合物中的溶解氧含量处于低水平。
在一个实施方案中，用加热的WFI将混合容器冲洗至少一次。在一个优选的实施方案中，用温度为80-99℃的WFI，优选温度为90-99℃的WFI，更优选95-99℃的WFI重复冲洗混合容器。在一个更优选的实施方案中，重复进行混合容器的冲洗，直到所述混合容器的温度为至少80℃，更优选为至少90℃。所述容器可以冲洗至少2次，更优选至少3次，更优选至少4次、5次、6次、7至10次。
混合容器的容量可能高达250,000升。结果，填充混合容器可能是耗时的。但是，在一个优选的实施方案中，用比混合容器的体积小的水体积进行混合容器的冲洗。在一个更优选的实施方案中，用等于混合容器的体积的3至20％的水体积进行容器的冲洗。这样，时间和WFI的消耗就大大减少了。于是，这允许更便宜的制备过程。
在另一个或进一步的实施方案中，可以以电子方式对混合容器进行预热。然而，在引入成分之前仅仅对混合容器进行预热不足以充分降低混合容器的顶部空间中的氧含量。因此，在将成分引入到混合容器中之前，优选将对混合容器进行电子预热与预处理相结合，所述预处理导致混合容器的顶部空间中的氧含量降低。
在根据本发明的方法中，在预处理，尤其是冲洗混合容器之后，将所述第一一种或多种成分和/或WFI仅引入所述混合容器中，以使得所述混合容器中的氧含量降低并且混合容器被预热。在一个实施方案中，在将成分引入所述混合容器之前，将所述混合容器中的氧含量降低至小于0.5ppm。
优选地，将混合容器预热至至少80℃并且更优选地至少90℃的温度。
在对混合容器充分预处理后，将一种或多种赋形剂和任选地一种或多种NSAID例如布洛芬引入混合容器中，加入温度为80-99℃的WFI，优选温度为90-99℃的WFI，最好在95℃和99℃之间的WFI，并混合组合物，优选直到所有引入的成分都溶解为止。优选地，所述一种或多种赋形剂包括一种或多种等渗剂和一种或多种pH调节剂。
优选地，组合物中NSAID的总浓度为每毫升组合物2至4mg，更优选每毫升组合物3至4mg。更优选地，布洛芬以每毫升2至4mg，更优选每毫升3至4mg的浓度存在。
对于3.0mg布洛芬/ml的量，使用3.85mg布洛芬钠。
在一个优选的实施方案中，所述一种或多种等渗剂包括甘露醇。优选地，所述pH调节剂是盐酸，更优选地其量使得在加入WFI后组合物的pH为6.3-7.3。
在将温度为80-99℃的WFI，优选温度为90-99℃的WFI，更优选95℃至99℃的WFI引入混合容器的同时，将容器敞开以防止在容器的顶部空间中积聚超压。另外，在高温下加入水性溶剂的过程中产生的蒸汽产生了向外流动，避免了大气进入容器。水性溶剂以稳定的速度引入容器中，以避免湍流，从而避免氧气溶解在WFI中。
在一个优选的实施方案中，在将所述组合物的成分引入到容器中之后，将混合容器置于氮气压力下。在一个实施方案中，在混合引入到混合容器中的成分之前，将氮气压力施加至混合容器，更具体地，施加至混合容器的顶部空间。向混合容器施加氮气压力可防止制剂在容器中重新充氧。结果，避免了氧在最终或中间组合物或其中间混合物中的溶解，这在组合物或其中间混合物的混合期间尤其重要。优选地，与大气压相比，氮气压力在混合容器中引起至少0.1巴，优选最大1.0巴的超压。更优选地，与大气压相比，在混合容器中的超压为至少0.1巴，优选为至多0.5巴。显然，在向混合容器的顶部空间施加氮气超压时封闭混合容器。要强调的是，通过从容器的上侧，更优选地从顶侧引入氮气，向混合容器的顶部空间施加超压。以此方式，氮气不通过水性组合物或其中间混合物，并且避免了氧溶解到组合物或其中间组合物中。
优选地，通过引入氮气在混合容器的顶部空间中施加超压。更优选地，通过引入过滤的氮气在混合容器的顶部空间中施加超压。优选地，氮气是经过0.22μm过滤的氮气。
在将引入的赋形剂混合后，如果产生组合产物，则将一种或多种NSAID例如布洛芬与引入的WFI一起加入，打开混合容器，并将对乙酰氨基酚引入混合容器中。在引入对乙酰氨基酚后，应尽快封闭容器以避免大气进入，并混合各成分，优选直到所有成分都溶解为止。打开混合容器时，在混合容器中施加的超压将导致氮气向外定向流动；所述流动防止大气进入。优选地，在使顶部空间中的超压平衡到大气压的时间间隔内引入对乙酰氨基酚。
在一个优选的实施方案中，在引入对乙酰氨基酚之后并且在混合之前，通过从容器的上侧引入氮气来将超压重新施加到容器的顶部空间。优选地，所述超压为0.1至1.0巴，并且更优选地为0.1至0.5巴。
在一个优选的实施方案中，将9.8至10.2mg，更优选10.0mg/ml的量的对乙酰氨基酚引入混合容器中。
有利地，在混合一种或多种活性成分之前不冷却水性混合物，这不仅使制剂的制备时间获益，因为不需要使用热交换器来冷却水性溶剂，而且还允许获得合适的氧气浓度。与已经含有这些成分的溶液的脱氧相反，向具有降低的氧含量的介质中加入对氧敏感的对乙酰氨基酚和抗氧化剂具有的优点是，使氧的有害作用保持最小，并且潜在地存在的抗氧化剂不会过早消耗，并且可用于提供长期储存稳定性。优选地，在混合活性成分之前，混合物的温度优选至少保持在80℃，更优选至少保持在90℃。
在一个优选的实施方案中，在引入对乙酰氨基酚并混合之后，加入用于组合物的最终体积的WFI，随后混合混合物。更优选地，在加入用于最终体积的WFI之后且在混合物混合之前施加超压。
然后冷却包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID的混合物。优选地，通过使冷水在混合容器的双层夹套中循环以加快冷却过程。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，将一种或多种抗氧化剂加入到冷却的水性混合物中。用于本发明的抗氧化剂优选选自以下清单：亚硫酸盐或亚硫酸盐衍生物、硫醇物质(例如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇或α-硫代甘油、硫代苹果酸、硫代甘油、甲硫氨酸)、羟基化物质(例如抗坏血酸、异抗坏血酸、甘露醇、山梨醇)、烯式不饱和物质(例如山梨酸、十一碳烯酸或富马酸)或羟基多元羧酸，或还原糖(例如海藻糖、麦芽酮糖或异麦芽酮糖)。在一个优选的实施方案中，抗氧化剂选自半胱氨酸和乙酰半胱氨酸。半胱氨酸优选为半胱氨酸盐酸盐。优选地，使用一水合物形式。本文所用的术语“(乙酰)半胱氨酸”是指乙酰半胱氨酸和/或半胱氨酸。乙酰半胱氨酸或半胱氨酸作为抗氧化剂可通过氧化来抑制对乙酰氨基酚的不当降解产物的生成。尽管使用它们可能会产生黄色溶液，但由于它们可以降低对乙酰氨基酚中毒的风险，因此它们是优选的。
在一个更优选的实施方案中，在至多40℃的温度下加入抗氧化剂，以避免在较高温度下乙酰半胱氨酸或半胱氨酸的降解。优选地，在加入乙酰半胱氨酸或半胱氨酸之前，将包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID的混合物冷却至至多40℃的温度，优选冷却至39℃或38℃、37℃、36℃或35℃。优选地，向混合物中加入半胱氨酸或乙酰半胱氨酸不改变所述pH 6.3-7.3。在一个优选的实施方案中，在加入抗氧化剂之前和之后，水性组合物的pH为6.3至7.3。优选地，最终产物的pH为约6.6。在一个优选的实施方案中，当在引入一种或多种抗氧化剂之前的混合物的pH值不处于上述范围内时，则可以在引入所述一种或多种抗氧化剂时将一种或多种pH调节剂引入混合容器中。
在一个优选的实施方案中，每次打开混合容器时，并且在混合容器中在制备方法期间混合组合物或其中间组合物之前，对混合容器的顶部空间施加超压。这是有利的，因为每次打开混合容器时，超压便会平衡到大气压。超压避免了在打开容器时大气进入顶部空间，并在混合过程中使氧气在组合物或其中间组合物中的溶解降至最低。显然，其结果是，必须在打开容器后尽快地将一种或多种成分引入容器中，以使得在打开容器后不久就可以将其封闭，以使容器仅打开有限的时间周期。
在一个优选的实施方案中，向其中加入了药物活性成分对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID的混合物的pH为6.0-8.0，优选为6.2-7.5，优选为6.3-7.3。在一个更优选的实施方案中，混合物的pH为6.4-6.6。在一个优选实施方案中，最终组合物的pH为6.4-6.6。术语“最终组合物”是指要填充到容器(优选小瓶)中并准备使用的组合物。发现从pH范围的低端开始是有利的。优选地，最终产物的储存pH值保持稳定或可以在指定范围内变化。此pH范围同时避免布洛芬的沉淀和对乙酰氨基酚的降解。
在混合活性成分之前，可以使用一种或多种pH调节剂将pH调节至期望水平。在一个优选的实施方案中，在引入对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬之前，混合物的pH为6.3至7.3。优选地，在引入对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬之后，混合物的pH为6.3至7.3。因此，在一个优选的实施方案中，可静脉内施用的组合物包含pH调节剂。在一个更优选的实施方案中，在根据本发明的方法中使用的pH调节剂是盐酸和氢氧化钠。
组合物的pH可以被缓冲。合适的缓冲剂可包括柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸钠、柠檬酸钾等中的一种或多种。优选地，缓冲剂是磷酸二钠。
在本发明的方法和组合物的一个优选实施方案中，组合物包含一种或多种等渗剂。使用一种或多种等渗剂的优点在于，在生理盐水的压力范围内产生了渗透压。本文的等渗剂可以是多元醇、糖、具有2至10个碳原子的直链或环状葡萄糖醇，其选自甘露醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖和甘油。优选的等渗剂是甘露醇。
可以存在更多的药学上可接受的赋形剂。但是，在一个优选的实施方案中，不存在其他赋形剂。
一种或多种等渗剂与对乙酰氨基酚的质量比(w/w)，例如甘露醇:对乙酰氨基酚的质量比(w/w)优选为2至6:1，更优选为3至5:1，最优选为约4:1。优选地，在引入对乙酰氨基酚之前，并且任选地在引入之前，将一种或多种等渗剂加入到水溶液中，优选加入到水中。
在一个优选的实施方案中，在根据本发明的方法中使用的pH调节剂是氢氧化钠-磷酸二钠盐和乙酰半胱氨酸或半胱氨酸。在一个更优选的实施方案中，pH调节剂是盐酸和氢氧化钠。
在一个优选实施方案中，制剂的最终pH为6.3至7.3。优选地，最终pH为6.4至6.9，更优选6.5至6.8。在本发明方法的一个优选实施方案中，所获得的水性组合物具有约6.6的pH。在至少六个月的保存期限后，pH优选为6.3至7.3。
优选地，最终制剂中半胱氨酸盐酸盐与对乙酰氨基酚的质量比(w/w)为0.010至0.040:1，优选为0.020至0.030:1，优选为0.025:1。
优选地，最终制剂中乙酰半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐与布洛芬的质量比(w/w)为0.20至0.40:1，优选为0.10至0.20:1，优选为0.08:1。
例如，在本文定义的制剂和方法中，(乙酰)半胱氨酸盐酸盐可以以优选0.015％至0.05％，优选约0.025％(w/v)的量存在于最终制剂中。
所获得的组合物可以例如在过滤单元中过滤。
如在混合期间，优选避免在填充/包装和/或储存期间的氧气接触或氧气进入水溶液。
优选地，在填充之前，用温水洗涤用于包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬的组合物的容器，优选小瓶。具体地，可以用温度在80℃以上的WFI，更优选用温度在80-99℃之间的WFI，最好用温度为90℃-99℃的WFI洗涤容器。在这样的温度下的WFI的溶解氧含量较低。特别适合从容器中吸收氧气并降低其氧含量。
在随后的步骤中，可以将洗涤过的容器干燥。优选地，干燥用干燥空气进行。具有低水分含量的干燥空气再次使包装导致的氧气再吸收，和随后由包含对乙酰氨基酚的组合物或由包含对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬的组合物导致的氧气再吸收最小化。
干燥后，可以用氮气冲洗已洗涤和/或干燥的容器。优选使用氧含量低的氮气。
在对容器进行预处理之后，用包含对乙酰氨基酚的组合物或包含对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬的组合物填充所述容器。
混合程序优选提供在填充/包装之前具有小于1.0ppm，优选小于0.5ppm，更优选约0.4ppm的溶解氧含量的包含对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬的水性组合物。
根据本发明的方法制备的包含对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬的可静脉内施用的水性组合物在填充期间具有小于或等于1.0ppm，更优选小于或等于0.5ppm的溶解氧。
优选地，容器在真空下密封；优选地，所述真空在450毫巴和大约1巴之间。
然后，例如通过加上塞子，在真空下密封并提供覆盖塞子的压接盖来密封容器。
这些瓶子随后可以进行热灭菌，例如在121℃下热灭菌15分钟。本领域技术人员将理解，其他灭菌方法同样适用。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法还包括指定顺序的以下步骤：
-用温度为80℃-100℃的WFI洗涤所述容器，
-干燥所述洗涤过的容器，优选用干燥空气，
-冲洗所述洗涤过的容器，优选用氮气，
-用包含对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬的水性组合物填充所述经氮洗涤的容器；
-在真空下，优选在450毫巴和大约1巴之间密封所述容器。
在一个更优选的实施方案中，所述真空密封的产品容器包括由弹性材料制成的塞子，所述塞子由压接盖覆盖。
在一个优选的实施方案中，塞子的所述弹性材料是橡胶，优选地是丁基橡胶或卤代丁基橡胶。这些橡胶类型的氧气透过系数较低。优选地，塞子由铝压接盖密封。优选地，所述小瓶用(卤代)丁基橡胶塞，优选溴丁基橡胶封闭，并用铝盖密封。
优选地，用于获得根据本发明的一个实施方案的产品的容器是小瓶，优选无色II型玻璃Eur.Ph.3.2.1小瓶。
在根据本发明的一个优选实施方案中，封闭的产品容器内部具有降低的压力。优选地，降低压力以允许将用于注入的溶剂加入到封闭系统中，例如通过用针穿透封闭物。优选地，减压在450毫巴和约1巴之间。
在一个优选实施方案中，容器包括在凸缘内部具有反吹的小瓶。反吹提高了塞子的配合性，并避免了塞子从小瓶中弹出。选择小瓶的凸缘和塞子的尺寸，以确保在塞上塞子和密封过程中塞子的良好配合。优选的是具有一定尺寸的反吹，以在小瓶和塞子之间提供足够的密封表面，以便尽可能长地保持小瓶中的真空。
优选地，容器/封闭系统具有反吹，特别是在施加减压时。与没有反吹的系统相比，反吹系统非常紧密，并且可以降低空气流入的风险，因此降低氧化风险。
显然，有关方法也可用于制备包含对乙酰氨基酚而没有一种或多种NSAID，例如布洛芬的可静脉内施用的组合物。
如上所述，本领域已知的方法描述了包括使组合物脱氧的制备方法。从文献中知道，这可能很耗时。此外，对组合物进行脱氧表明在脱氧之前组合物的溶解氧含量不足以防止对乙酰氨基酚的氧化，因此，抗氧化剂可能被过早消耗，或者组合物中的一些对乙酰氨基酚可能会受到组合物脱氧前溶解氧含量不足的影响。在根据本发明的方法中，未观察到对乙酰氨基酚的氧含量不足的时间间隔。更具体地，在根据本发明的制备方法期间，组合物的溶解氧含量连续增加。
因此，本发明提供了一种更有效和更简单的组合物的制备方法，所述组合物包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种NSAID，优选布洛芬。
在第二方面，本发明提供了一种可静脉内施用的水性组合物，其包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，优选布洛芬，具有在封闭容器中的最大1.0ppm、优选最大0.5ppm的溶解氧含量。
氧含量小于或等于1.0ppm，优选小于或等于0.5ppm对于避免对乙酰氨基酚的氧化是有利的，特别是在NSAID，优选布洛芬的存在下。
从现有技术已知对乙酰氨基酚易于氧化，并且对乙酰氨基酚的氧化产物导致形成不需要的有色化合物。根据本发明的组合物包含最大1.0ppm，优选最大0.5ppm的溶解氧含量，因此显示出对乙酰氨基酚的氧化速率降低。结果，根据本发明的组合物具有长的耐久性和储存能力，并且包含非常低浓度的不希望的对乙酰氨基酚氧化产物。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含9.8至10.2mg对乙酰氨基酚，优选10mg对乙酰氨基酚。
优选地，根据本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。更优选地，根据本发明的组合物包含一种或多种抗氧化剂、一种或多种等渗剂和/或一种或多种pH调节剂。
在一个实施方案中，所述一种或多种抗氧化剂选自乙酰半胱氨酸或半胱氨酸的组，例如半胱氨酸盐酸盐。
在一个实施方案中，所述一种或多种等渗剂选自甘露醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖和甘油的组。
在一个实施方案中，所述一种或多种pH调节剂选自盐酸和氢氧化钠的组。
优选地，根据本发明的水性组合物具有由根据USP 788的点降低法测定的在285-320mOsmol/l之间的重量渗克分子浓度。
从文献中知道，对乙酰氨基酚易于水解。对乙酰氨基酚的降解速率随温度和光的增加而增加。pH值在6左右时，此速率最小。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的水性组合物的pH为6.3至7.3，优选pH为6.4至6.9，更优选6.5至6.8，并且最优选所述组合物的pH为约6。以这种方式，对乙酰氨基酚在根据本发明的水性组合物中的降解速率大大降低。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物可以进一步包含一种或多种NSAID，优选布洛芬。在一个优选的实施方案中，组合物包含每ml所述组合物2至4mg、更优选3至4mg布洛芬并且优选每ml所述组合物3mg布洛芬。
布洛芬优选以布洛芬钠的形式引入。
在一个优选实施方案中，基于根据欧洲药典2.2.29和USP 621通过HPLC所测量的对乙酰氨基酚含量和对乙酰氨基酚/布洛芬含量，所述组合物具有至少6个月，优选至少9个月，更优选至少12个月，最优选24个月的储存稳定性。
在一个优选的实施方案中，在组合物制备完成时，组合物中(乙酰)半胱氨酸的量为初始添加量的至少80％，优选至少85％，最优选至少90％。
在一个优选的实施方案中，在组合物的保存期限内，(乙酰)半胱氨酸盐酸盐的含量为初始添加量的至少40％，优选至少50％，优选至少75％。(乙酰)半胱氨酸的低消耗量表明在储存期内很少暴露于氧气。
在一个优选的实施方案中，可通过根据本发明的方法获得根据本发明的水性组合物。在一个最优选的实施方案中，可通过根据本发明的方法获得根据本发明的水性组合物。
在另一个实施方案中，所述组合物用作药物。对于其在制药和医学领域的适用性而言特别重要的是组合物的pH。
在一个更优选的实施方案中，所述组合物用于治疗疼痛和/或炎症。
在一个优选的实施方案中，其pH使所述组合物特别适合于通过静脉内注射施用。在一个最优选的实施方案中，所述组合物用于通过静脉内注射施用。
如此获得的组合物可以被分配到即用的气密塞紧或密封的袋子、小袋或瓶子中。
优选地，通过如上所述的方法来生产组合物。更具体地，通过以下方法描述组合物：
根据本发明的一个实施方案的制剂通常可以如下制备。在引入一种或多种成分之前，对混合容器进行预处理，以使得所述容器被预热，并且混合容器的顶部空间的氧含量降低。优选地，所述预处理包括用温度为80-99℃的WFI，优选用温度为90-99℃的WFI冲洗混合容器数次，直到混合容器的温度至少为80℃，优选至少为90℃。在对容器进行预处理之后，打开容器，将一种或多种赋形剂和任选地一种或多种NSAID引入容器中。然后，加入温度为80-99℃的WFI，优选温度为90-99℃的WFI，并封闭容器。在混合组合物之前，从混合容器的上部引入氮气，以向混合容器的顶部空间施加超压。优选地，所述一种或多种赋形剂包括一种或多种等渗剂、一种或多种pH调节剂和缓冲剂。在停止组合物的混合之后，打开容器，将对乙酰氨基酚引入组合物中，将容器封闭，并且在混合组合物之前将氮气超压施加到混合容器的顶部空间。优选地，在混合活性成分之前，组合物的温度至少保持在80℃，更优选至少保持在90℃。在引入对乙酰氨基酚并混合组合物之后，将所述组合物冷却，优选冷却至低于40℃。在冷却时打开容器，将达到pH 6.3-7.3的二水合磷酸氢二钠和氢氧化钠加入到组合物中，将容器封闭，并在混合组合物之前施加氮气超压。然后打开容器，引入半胱氨酸盐酸盐，封闭容器，并在混合组合物之前施加氮气超压。过滤组合物，并将过滤后的组合物填充到容器中。
有利地，成分的引入被尽可能快地执行以避免大气进入混合容器的顶部空间。
本发明人已经发现，所指示的方法允许以不太复杂、更节省成本和更省时的方式制备水性组合物中的对乙酰氨基酚，以及任选地对乙酰氨基酚和一种或多种NSAID，优选布洛芬的组合，并由此同时降低对乙酰氨基酚，优选布洛芬的降解。
显然，可以在引入和不引入一种或多种NSAID的情况下执行根据本发明的方法。
在以下实施例中更详细地描述本发明，这些实施例作为非限制性说明给出。在这些实施例中，温度是室温或以摄氏度表示，压力是大气压。水和所有使用的试剂均为注射级。
此外，所有实施例形成本发明的组成部分，包括实施例的描述的任何特征也形成本发明的组成部分，所述任何特征相对于任何现有技术似乎是新颖的，采取一般特征的形式而不是实施例的特定特征的形式。
实施例
在下文中，实施例旨在进一步阐明本发明，而无意于限制本发明的范围。
1.根据本发明的一个实施方案，包含对乙酰氨基酚的可静脉内施用的组合物的制备
步骤1：称重组分
更具体地，在C级层流下，分别对乙酰氨基酚原料药和赋形剂称重。将每种成分分配到适当确定的双层塑料袋中，并双重检查重量。
步骤2：组合物的混合
加入成分的操作应尽快执行。
打开空的混合容器，在不冷却的情况下在回路中的温度下用WFI冲洗几次，所述温度为至少90℃。所述加热过的WFI包含0.24ppm的溶解氧含量。在用加热过的WFI冲洗期间，将容器预热至90℃的温度，并在混合容器的顶部空间产生蒸汽。所述蒸汽引起超压，所述超压将空气和其中的氧气从混合容器的顶部空间挤出。结果，大大降低了混合容器的顶部空间中的氧含量。
将用于pH 6.3-7.3的批料配方的甘露糖醇和1M盐酸引入预处理过的容器中，并加入温度至少为90℃的WFI的最终所需体积的95％。封闭容器，通过从容器的上侧引入氮气使其处于超压(优选压力在0.1和1巴之间)，并将组合物混合直到所有组分完全溶解为止。
混合后，打开容器，引入对乙酰氨基酚，封闭容器，并通过从容器的上侧引入经0.22μm过滤的氮气再次向混合容器的顶部空间施加超压，随后混合直到所有组分都完全溶解为止。
混合组合物后，打开容器，在至少90℃的温度下从回路加入组合物的最终体积所需的WFI体积，封闭容器，并在混合前通过从混合容器的上侧引入氮气使容器处在超压下。
在混合下，通过在容器的双层夹套中循环水将制剂的温度冷却至38℃。
打开容器，将用于pH 6.3-7.3的批料配方的脱水磷酸氢二钠和氢氧化钠引入容器中，将容器封闭，并置于来自容器的上侧的氮气超压下，随后混合混合物直到组分完全溶解为止。
混合后，打开容器，引入半胱氨酸盐酸盐一水合物，封闭容器，并通过从容器的上侧引入氮气来使容器处于超压下，随后混合直到组分完全溶解为止。
组合物的混合的结束。
组合物混合的最长持续时间(处理时间)：4小时。
步骤3：对空的小瓶、塞子进行清洁-去热原，将组合物过滤填充到小瓶中，塞紧(封 闭)并密封(压接)小瓶。
这些操作是在线执行的：
-在混合容器中混合组合物之后，打开将混合容器连接到过滤器的阀以及将过滤器连接到中间容器的阀。用0.22μm的过滤器过滤组合物。
-同时，对小瓶进行连续清洁和去热原。
-将塞子清洁，去热原，最后用供应商提供的WFI冲洗。
-一旦开始填充，组合物将在整个0.22μm过滤器中从混合容器流向填充机上的中间容器。通过填充机从中间容器中取出组合物，以便将其填充到小瓶中。
-如下将组合物填充到小瓶中：
用氮气冲洗空的小瓶
将组合物填充到小瓶中
用氮气冲掉小瓶顶部空间中的空气
在真空下用塞子封闭小瓶
如果填充停止超过一分钟，则将所有未被塞子封闭的已填充小瓶丢弃。
-灌装机上的封闭小瓶在C级传送带中被驱动到位于密封室前面的密封机中，在其中由铝盖密封。
填充的小瓶中组合物的溶解氧含量低于0.5ppm。
对空的小瓶进行清洁-去热原，将组合物过滤填充到小瓶中，塞紧(封闭)并密封(压接)小瓶的最大持续时间(加工时间)：10小时。
步骤4：终点灭菌
在高压釜中对填充在小瓶中的组合物进行灭菌。
步骤5：目视检查
通过自动机器对100％的灭菌小瓶进行目视检查。
步骤6：纸箱印刷
纸箱由自动打印机打印出批号和有效期。
步骤7：贴标签和最终包装
通过自动机器，将小瓶的标签打印上批号和有效期，将小瓶贴上标签并包装在纸箱中。
快速进行相关的制造步骤，而没有任何不必要的中断，以减少混合容器中的空气掺入并使组合物保持在所需的温度，即在乙酰半胱氨酸或半胱氨酸加入之前的混合步骤中温度在65℃和98℃之间；和在乙酰半胱氨酸或半胱氨酸加入部分中温度低于或处于38℃。
混合容器顶部空间内的空气从容器的上侧通过经0.22μm过滤的氮气压力被压缩。施加在混合容器中的组合物上的氮气压力将组合物推过过滤器。
表1：制剂1
Figure BDA0002295293160000201
2.根据本发明的一个实施方案的包含对乙酰氨基酚和布洛芬两者的替代液体药物制剂的制备
根据实施例1所述的方法制备替代制剂。在此方法中，制备了包含对乙酰氨基酚和布洛芬两者的制剂。因此，在加入甘露醇和盐酸的同时加入脱水布洛芬钠。与上文提供的详细实施例相反，以下实施例中的溶解氧含量被测量至小数点后一位。结果，误差幅度大于实施例1。
过滤之前的总成分分析表明，溶解氧含量为0.2ppm，而过滤后的第一个填充小瓶中的溶解氧含量为0.4ppm。因此，观察到溶解氧含量的增加。
表2：制剂2
Figure BDA0002295293160000202
Figure BDA0002295293160000211
3.冲洗的重要性
几乎完全根据权利要求1所述的方法制备制剂。与实施例1中的制备方法相比，制备方法的唯一区别是在对混合容器的顶部空间进行预处理期间的连续冲洗步骤的数量。更具体地，将容器用WFI在回路中的温度下在不进行冷却的情况下仅冲洗两次，所述温度不低于90℃。冲洗水的溶解氧含量为0.24ppm。冲洗后，容器的温度仅为56℃。
完全按照实施例1中所述进一步进行制备方法。
与实施例1中的0.34ppm的氧相比，在引入和混合批料配方的甘露醇、二水合钠、1M盐酸(用于获得pH 6.3-7.3)和95％的WFI体积后，组合物的溶解氧含量为0.56ppm。
在引入对乙酰氨基酚和WFI达到最终体积之后，所述组合物的溶解氧含量为0.49ppm，并且温度仅为73℃。
在混合过程结束时，组合物的溶解氧含量为0.50ppm，并且在将组合物过滤填充到小瓶(包括塞上塞子和密封)中之后，组合物的溶解氧含量为0.52ppm。
4.储存稳定性数据
布洛芬/对乙酰氨基酚组合产品的制备如下：
将空的混合容器用WFI在回路中的温度下在不进行冷却的情况下冲洗至少三次，所述温度为97.8℃。结果，由于产生的蒸汽，容器内的空气由于超压而被挤出，并且容器被加热到92.3℃的温度。用于冲洗容器的WFI的溶解氧含量为0.24ppm。
向经过漂洗的、预热的和空的混合容器中加入甘露醇、布洛芬、0.1N盐酸(用于获得6.3至7.3的pH)和WFI，WFI的温度为97.8℃并且溶解氧含量为0.24ppm。预先计算出要加入的盐酸的量，以使期望的pH保持在6.3-7.3。封闭混合容器，并通过从上侧引入的1.2-1.5巴的氮气压缩残留在容器顶部空间的少量空气，然后搅拌。此时，在制备方法中，组合物的氧含量为0.35ppm。
快速打开混合容器，并在不搅拌的情况下快速加入对乙酰氨基酚。封闭容器，并通过从容器上侧引入的1.2-1.5巴的氮气压缩在容器顶部空间中的残留空气，然后搅拌。组合物的溶解氧含量为0.36ppm。
将组合物冷却至低于40℃的温度。达到温度，快速打开混合容器，并在不搅拌的情况下快速加入0.1N氢氧化钠和磷酸氢二钠。封闭混合容器，并通过从容器上侧引入的1.2-1.5巴的氮气压缩残留在容器顶部空间的少量空气，然后搅拌。组合物的溶解氧含量为0.36ppm。
预先计算出要加入的氢氧化钠和磷酸氢二钠的量，以使加入半胱氨酸之后的期望pH值保持在6.3-7.3。
快速打开混合容器，并在不搅拌的情况下快速加入乙酰半胱氨酸或半胱氨酸。封闭混合容器，并通过从容器上侧引入的1.2-1.5巴的过滤氮气压缩残留在容器顶部空间的空气，然后搅拌。此时，组合物的溶解氧含量为0.36ppm。
将样品储存并在设定的时间间隔后分析。表8总结了在25+/-2℃的温度和40+/-5％的相对湿度下储存的pH 6.6的组合物的结果。表9提供了在25+/-2℃的温度和40+/-5％的相对湿度下储存的pH 7.0的组合物。表10提供了如先前所述制备的样品的储存稳定性测试的其他结果。这些样品保持在25+/-2℃的温度和40+/-5％的相对湿度下。表11提供了在25+/-2℃的温度和60+/-5％的相对湿度下储存的pH 6.4的组合物。
对样品进行了一系列分析。根据USP 641通过目视检查确定组合物的外观，使用USP 791使用电位分析法确定pH值，遵照Eur.Ph 2.2.2点降低法USP 785确定着色，使用光遮蔽颗粒计数方法USP 788评估亚可见颗粒，使用液相色谱USP 621鉴定半胱氨酸.HCl*H2O、布洛芬和对乙酰氨基酚。通过HPLC和Eur.Ph.2.2.29,0049测定对乙酰氨基酚含量。通过液相色谱USP 621测定布洛芬含量和半胱氨酸HCl*H2O的量。使用Eur.Ph 2.2.29,0049测定对乙酰氨基酚杂质。使用Eur.Ph 2.2.29测定布洛芬杂质。
从两个表中的数据可以看出，提供了澄清的液体组合物。甚至在储存十二个月或更长时间后仍可获得所述物理外观。半胱氨酸含量仍然很高，并且随着时间的推移基本上保持稳定。对乙酰氨基酚和布洛芬的杂质水平都非常低，尽管单独存在时pH值被认为对活性成分不利。
储存稳定性测试结果表明，产品保存期限为两年是可行的。可以得出结论，本发明提供了pH为6.3-7.3的稳定的布洛芬/对乙酰氨基酚组合产品。
5.相容性
为了测试布洛芬和对乙酰氨基酚在组合中的相容性，进行了以下实验。
将3.85mg/ml布洛芬钠2H2O(等效于3mg/ml布洛芬)于水中的组合物的pH 8.80逐渐降低，并且观察到不存在或存在沉淀，这表明溶解性/相容性。记录结果并总结于表3中。一旦pH为5.75，就会观察到布洛芬的沉淀。布洛芬组合物在25℃下储存1个月。再次观察到它们有沉淀迹象。结果总结于表4中。pH 6的布洛芬组合物出现沉淀，而pH 6.2的布洛芬组合物则没有沉淀。
表3：单独布洛芬钠2H2O在水中的溶解
pH 3 4 5 5.5 5.8 6 6.2 6.4 6.6 6.8 7 7.5
溶解 否 否 否 否 是 是 是 是 是 是 是 是
表4：在25℃储存1个月后布洛芬钠2H2O在水中的溶解
pH 5.8 6 6.2 6.4 6.6 6.8 7 7.5
溶解 否 否 是 是 是 是 是 是
在另一个实验中，在每升10mg对乙酰氨基酚的浓度下研究布洛芬钠2H2O与对乙酰氨基酚的组合的溶解。不同pH下的结果总结于表5中。表6提供了在25℃下储存一个月后的结果。
表5：制剂3mg/ml对乙酰氨基酚10mg/ml布洛芬中的布洛芬钠2H2O的溶解
pH 6.2 6.3 6.4 6.6 7
溶解 是 是 是 是 是
表6：制剂对乙酰氨基酚-布洛芬中的布洛芬钠2H2O的溶解-1个月
pH 6.2 6.3 6.4 6.6 7
溶解 否 是 是 是 是
表7：制剂对乙酰氨基酚-布洛芬中的布洛芬钠2H2O的溶解-6个月，25℃
pH 6.3 6.4 6.6 7
溶解 是 是 是 是
在不同的时间点和不同的pH值下研究了对乙酰氨基酚的量。数据显示，在6.3-7.3的pH范围下，对乙酰氨基酚的降解最小。
从以上可以得出结论，布洛芬和对乙酰氨基酚的组合在6.3-7.3的pH范围下是稳定的。
表8：储存稳定性数据-含有半胱氨酸的3mg/ml布洛芬10mg/ml对乙酰氨基酚(pH6.6，25+/-2℃，40+/-5％相对湿度)
Figure BDA0002295293160000241
Figure BDA0002295293160000251
表9：储存稳定性数据-含有半胱氨酸的3mg/ml布洛芬和10mg/ml对乙酰氨基酚(pH7.0，25+/-2℃，40+/-5％相对湿度)
Figure BDA0002295293160000252
表10：储存稳定性测试-含有半胱氨酸的3mg/ml布洛芬和10mg/ml对乙酰氨基酚(pH 6.6，25+/-2℃，40+/-5％相对湿度)
Figure BDA0002295293160000262
Figure BDA0002295293160000271
Figure BDA0002295293160000281
表11：储存稳定性测试-含有半胱氨酸的3mg/ml布洛芬和10mg/ml对乙酰氨基酚(pH 6.4，25+/-2℃，60+/-5％相对湿度)
Figure BDA0002295293160000282
Figure BDA0002295293160000291

Claims (26)

1.一种用于制备包含对乙酰氨基酚和任选地一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)的可静脉内施用的水性组合物的方法，其中在封闭容器中所述组合物的溶解氧最大为1.0ppm，所述方法包括用温度至少为80℃的水冲洗混合容器至少一次，从而加热所述容器并在所述容器中产生低氧环境；和在冲洗后的所述容器中，将对乙酰氨基酚溶解在注射用水中，所述注射用水的温度至少为80℃，其中在溶解对乙酰氨基酚之前或之后任选地加入一种或多种NSAID。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：
-用至少80℃的水冲洗混合容器至少一次，从而加热所述容器并在所述容器中产生低氧环境；
-将一种或多种赋形剂，优选一种或多种等渗剂和一种或多种pH调节剂，以及任选地一种或多种NSAID引入所述混合容器中；
-加入温度为80-99℃的注射用水，并将引入的所述赋形剂与水混合；
-随后将对乙酰氨基酚溶解在所述混合物中；和
-向所述混合物中加入一种或多种抗氧化剂，和任选地一种或多种pH调节剂，从而获得所述组合物；
其中在将所述组合物的成分引入所述容器之后，将所述容器封闭并置于氮气压力下。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中温度至少为80℃的所述注射用水的溶解氧含量为0.5ppm或更小。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合容器的冲洗是重复进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其中重复进行所述混合容器的冲洗，直到所述混合容器的温度为至少80℃。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中重复进行所述混合容器的冲洗，直到所述混合容器的温度为至少90℃。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中重复进行所述混合容器的冲洗，直到所述混合容器中的氧含量小于0.5ppm。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氮气压力通过从所述容器的上侧引入氮气来施加。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氮气压力在所述混合容器中引起至少0.1巴的超压。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氮气压力在所述混合容器中引起最大1.0巴的超压。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将每ml所述组合物约10mg对乙酰氨基酚引入到所述混合容器中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将每ml所述组合物约2至4mg一种或多种NSAID引入到所述混合容器中。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种NSAID包括布洛芬。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在将对乙酰氨基酚引入所述混合容器之后，将最终体积的WFI加入所述组合物中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗氧化剂是半胱氨酸或乙酰半胱氨酸。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种等渗剂选自甘露醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖和甘油的组。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在制备方法期间，所述组合物中的溶解氧含量连续增加。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在引入对乙酰氨基酚之前，所述组合物的pH为6.3-7.3。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在引入对乙酰氨基酚之后，将所述组合物的pH调节至6.3-7.3。
20.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述组合物的pH通过一种或多种pH调节剂来调节。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种pH调节剂选自盐酸和氢氧化钠的组。
22.一种可静脉内施用的水性组合物，其特征在于所述组合物包含对乙酰氨基酚、在封闭容器中的最大1.0ppm的溶解氧含量、6.3至7.3的pH值、一种或多种抗氧化剂、一种或多种等渗剂和一种或多种pH调节剂。
23.根据权利要求2所述的可静脉内施用的水性组合物，其特征在于所述组合物包含10mg/ml对乙酰氨基酚。
24.根据权利要求22或3所述的可静脉内施用的水性组合物，其特征在于所述组合物还包含布洛芬。
25.根据权利要求24所述的可静脉内施用的水性组合物，其特征在于所述组合物每毫升包含2-4mg布洛芬。
26.根据权利要求22至5中任一项所述的可静脉内施用的水性组合物，其特征在于所述组合物可通过根据权利要求1-1中任一项所述的方法获得。
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