KR20190137859A - 낮은 용존 산소 함량, 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 nsaid들을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법 및 이에 의해 수득된 조성물 - Google Patents
낮은 용존 산소 함량, 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 nsaid들을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법 및 이에 의해 수득된 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비스테로이드 항염증제(NSAID)들을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하며, 폐쇄 컨테이너 내의 상기 조성물의 용존 산소는 최대로 1.0ppm이고, 상기 방법은 적어도 80℃의 온도의 물로 배합 용기를 적어도 한 번 세정하는 단계, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계를 포함하며; 상기 세정된 용기 내에서 아세트아미노펜을 in 주입을 위한 물속에 용해시키는 단계를 포함하고, 상기 주입을 위한 물은 적어도 80℃의 온도에 있으며, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들은 아세트아미노펜의 용해 이전 또는 이후에 첨가된다.
Description
본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비스테로이드 항염증제, 바람직하게는 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 제2 측면에 있어서, 본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제공한다.
파라세타몰(paracetamol)으로도 알려진 아세트아미노펜은 알려진 비-마약성의 비-살리실산염 진통제 및 해열제 약물이다. 이의 화학 명칭은 N-(4-하이드록시페닐(hydroxyphenyl))아세트아미드(acetamide)이다. 이는 미소 통증들 및 이들 증상들과 관련된 속 쓰림 또는 산 섭취 및 배탈로 인한 통증의 일시적 경감을 제공한다.
아세트아미노펜은 산화에 민감한 것으로 알려져 있다. 수성 용액들 내의 그 안정성은 상기 용액으로부터의 산소의 제거 및/또는 항산화제들의 사용을 요구한다. 다른 단점은 산화 생성물들이 착색 화합물들의 형성을 야기하여, 상기 수성 용액을 치료 적용에 대해 적합하지 않게 만드는 것이다.
종래 기술의 현황은 아세트아미노펜을 포함하는 수성 용액으로부터 산소를 제거하기 위한 몇몇 방법들을 포함한다. 미국(US) 특허 제6,992,218호에는 아세트아미노펜 및 2ppm 이하의 용존 산소 함량을 포함하는 수성 용액을 제조하기 위한 방법이 개시되어 있다. 미국(US) 특허 제6,992,218호에 개시된 방법은 상기 용존 산소 함량이 2ppm 아래가 될 때까지의 적어도 하나의 불활성 가스로의 버블링(bubbling) 및/또는 진공의 도입에 의한 수성 용액의 탈산소화(deoxygenation)를 포함한다. 미국(US) 특허 제6,028,222호는 완충제와 유리 라디칼 스캐빈저(scavenger) 및 라디칼 대립자(antagonist)로 이루어진 그룹으로부터의 적어도 하나의 요소를 함유하는 수성 매체 내에 분산되는 아세트아미노펜을 필수적으로 포함하는 안정한 액체 제형 에 관한 발명이며, 여기서 상기 수성 매체는 물-불용성 불활성 가스의 버블링에 의해 탈산소화되었다. 결국, 국제(WO) 공개 특허 제2016 008 546호에는 결합되어 2ppm 아래의 용존 산소 함량을 가지는 이부프로펜 및 파라세타몰(paracetamol)을 포함하는 수성 조성물을 제조하기 위한 프로세스가 개시되어 있다. 이러한 산소 함량은 85℃ 내지 99℃의 온도를 가지는 수성 용제의 사용, 불활성 가스에 의한 버블링 및/또는 진공의 적용에 의해 얻어진다.
그러나, 종래 기술의 현황에 기재되어 있는 수성 용액을 포함하여 아세트아미노펜으로부터 산소를 제거하기 위한 방법들은 모두 상기 수성 용액의 탈산소화 단계를 포함한다. 탈산소화 단계들은 상대적으로 복잡하고, 에너지를 요구하며, 시간이 소요되는 것으로 알려져 있다.
또한, 수성 용액 내의 아세트아미노펜도 가수분해를 겪기 쉬워 p-아미노페놀(aminophenol)을 형성하는 것으로 알려져 있다.
낮은 용존 산소 함량을 가지는 안정한 조성물의 개선된 제조 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명의 목적은 정맥 내의 사용을 위해 적합한 안정한 아세트아미노펜(acetaminophen) 용액을 제조하기 위한 쉽고 복잡하지 않은 방법론을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 이러한 방법론은 일단 제조된 제형의 탈산소화를 요구하지 않으므로, 비용 측면에서 효과적이고 복잡하지 않은 생산 프로세스를 가져온다.
또한, 본 발명의 목적은 아세트아미노펜 및 이부프로펜(ibuprofen)과 같은 하나 또는 그 이상의 NSAID들을 포함하는 결합 생성물을 제공하는 것이다.
정맥 내 투여를 위한 파라세타몰(paracetamol) 및 이부프로펜의 결합들은 알려져 있다. 예를 들어, 미국(US) 공개 특허 제2013 022 568 5호에는 통증 경감 및 염증의 완화를 제공하기 위해 아세트아미노펜 및 이부프로펜의 특정한 투여량을 포함하는 조성물이 설명되어 있다. 양 활성 성분들의 결합은 환자들에게 투여될 때에 유익한 효과를 제공하는 것으로 발견되었다.
이부프로펜은 몰속에서 매우 적에 용해되며, 침전되는 경향이 있다. 그 결과, 경구 또는 주사 가능한 조성물들과 같은 투여 형태들이 개발되기 어려웠다. 물 용해도를 향상시키기 위한 후속된 접근 방법은 물-가용성 복합체들의 사용 및 나트륨이나 아미노산으로와 같은 이부프로펜 염의 제조였다.
그러나 여전히 정맥 내의 용도를 위해 유용한 이부프로펜의 안정한 용액을 제공하는 것에 대한 필요성이 종래 기술 분야에 존재한다. 바람직하게는, 이러한 용액은 아세트아미노펜 및 이부프로펜의 결합이며, 이에 따라 두 활성 성분들은 용액 내에 남으며, 시간에 걸쳐 안정하게 남게 된다.
이에 따라, 본 발명의 목표 또한 안정한 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 야기하는 아세트아미노펜 및 이부프로펜의 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 조성물의 탈산소화를 수행할 필요가 없이, 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하여 앞서 언급한 문제들의 적어도 하나에 대한 해결 방안을 제공한다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 특허청구범위 제1항에 따른 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)들을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공하며, 최종 조성물의 용존 산소는 폐쇄 컨테이너 내에 있을 때에 최대로 1.0ppm이고, 상기 방법은, 배합 용기(compounding vessel)를 물, 바람직하게는 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃ 또는 80℃ 내지 99℃의 온도의 주입을 위한 물로 세정하는 단계, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계, 그리고 아세트아미노펜을 주입을 위한 물속에 용해시키는 단계를 포함하며, 상기 주입을 위한 물은 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃ 또는 80℃ 내지 99℃의 온도이다. 상기 주입을 위한 물은 선택적으로, 상기 아세트아미노펜의 첨가 시에, 미리 하나 또는 그 이상의 부형제들을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 이부프로펜과 같은 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 상기 조성물에 첨가된다. 상기 NSAID들의 첨가는 상기 주입을 위한 물에 대한 아세트아미노펜의 첨가 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명의 방법은 다른 바람직한 실시예에서 다음의 단계들을 포함한다.
- 배합 용기를 물, 바람직하게는 적어도 80℃의 온도의 주입을 위한 물로 세정하는 단계, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계;
- 상기 배합 용기 내로 하나 또는 그 이상의 부형제들, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 등장화제(isotonic agent)들 및 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들, 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들을 도입하는 단계;
- 80℃-99℃의 온도의 주입을 위한 물을 첨가하는 단계 및 상기 도입된 부형제들과 물을 혼합하는 단계;
- 후속하여 아세트아미노펜을 상기 혼합물 내로 용해시키는 단계; 그리고
- 하나 또는 그 이상의 항산화제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 pH 조절제들을 상기 혼합물에 첨가하는 단계 및 이에 따라 상기 조성물을 수득하는 단계를 포함하며,
상기 용기에 대한 상기 조성물의 구성 성분의 도입에 후속하여, 상기 용기는 질소 압력 하에 놓인다.
본 발명에 따른 방법은 아세트아미노펜의 열화를 방지하기 위해 상기 조성물의 탈산소화가 일어날 필요가 없는 이점을 가진다. 상기 조성물이 제조되는 상기 용기가 뜨거운 물로 수회 세정되는 사실로 인하여, 상기 용기 내의 산소 레벨이 감소된다. 이는 상기 용기로부터의 공기 및 이에 따른 산소의 배출, 세정 동안에 일어나는 스팀(steam)에 의해 구현된다. 상기 제형의 제조를 위해 가열된 물을 사용함으로써, 상기 산소 레벨은 낮게 남을 것이다. 구성 성분들의 도입을 위해 탱크가 개방되는 매 시간에 상기 용기 내에 질소 압력을 제공함으로써, 허용될 수 없는 레벨 이상의 상기 제형의 재산소화(re-oxygenation)가 방지된다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 특허청구범위 제22항에 따른 안정한 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제공한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 아세트아미노펜, 폐쇄 컨테이너 내의 최대로 1.0ppm의 용존 산소 함량, 6.3 내지 7.3의 pH, 하나 또는 그 이상의 항산화제들, 하나 또는 그 이상의 등장화제들, 그리고 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제공한다.
본 발명은 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하고, 폐쇄 컨테이너(container) 내에 최대로 1.0ppm, 바람직하게는 최대로 0.50ppm의 용존 산소 함량을 가지는 정맥 내로(intravenously) 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 제2 측면에서 폐쇄 컨테이너 내에 최대로 1.0ppm의 용존 산소 함량으로 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 조성물을 제공한다.
관련되는 방법이 활성의 약학적 성분으로서 단지 아세트아미노펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하거나, 활성 성분들로서 아세트아미노펜 및 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜 모두를 포함하는 정맥 내로 수성 조성물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 점은 명백하다. 본 발명의 방법론을 적용함에 의해, IV 주입을 위해 적합한 안정한 용액이 얻어진다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적 및 과학적 용어들을 포함하여 개시되는 본 발명에 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 추가적인 설명 사항들로서, 본 발명의 교시를 보다 잘 이해하도록 용어의 정의가 포함된다.
여기에 사용되는 바에 있어서, 다음의 용어들은 다음과 같은 의미들을 가진다.
"일", "하나" 및 "하나의"는 본문에 명백하게 다르게 정의되지 않는 한 여기에 사용되는 바에 있어서 단수 및 복수의 지시 대상들에 대해 언급된다. 예로서, "구획"은 하나 또는 그 이상의 구획을 말한다.
여기에 사용되는 바에 있어서, 파라미터, 양, 일시적 지속 및 이들과 유사한 것과 같은 측정 가능한 값에 대해 언급되는 "약" 및 "대략"은 변화들이 개시되는 본 발명에서 수행되기에 적절한 한은 명시된 값의 +/- 5% 또는 그 이하, 바람직하게는 +/- 3% 또는 그 이하, 보다 바람직하게는 +/- 2% 또는 그 이하, 심지어 보다 바람직하게는 +/-1% 또는 그 이하, 더욱 보다 바람직하게는 +/-0.1% 또는 그 이하의 변화들을 포괄하는 것을 의미한다. 그러나, "약" 또는 "대략"과 같은 변형 형태들이 언급되는 값 자체도 구체적으로 개시되는 점이 이해될 것이다.
"포함하다", "포함하는", "포함하여" 및 "구성되어"는 여기에 사용되는 바에서 "구비하다", "구비하는", "구비하여" 또는 "함유하다", "함유하는", "함유하여" 등과 동일한 의미이고, 예를 들어, 구성 성분을 수반하는 것들의 존재를 설시하는 포괄적이거나 확장 가능한 용어들이며, 해당 기술 분야에서 알려져 있거나 여기에 개시되는 추가적인 언급되지 않은 구성 성분들, 특징들, 요소, 부재들, 단계들의 존재를 배재하거나 저해하는 것은 아니다.
종료점들에 의한 수치 범위들에 대한 언급은 이들 범위들 이내의 모든 숫자들과 분수들뿐만 아니라 언급되는 종료점들을 포함한다.
여기서 "중량%", "중량 퍼센트", "%wt" 또는 "wt%"와 같은 표현들은, 본 명세서에 걸쳐 다르게 정의되지 않는 한 제형(formulation)의 전체 중량에 기초하는 각각의 구성 성분의 상대적인 중량을 말한다.
본 발명을 위해, "수성"이라는 용어는 물을 포함하는 용액으로 이해되어야 할 것이다.
본 발명을 위해, "대기(의)"라는 용어는 배합 용기(compounding vessel)가 놓이는 공간의 대기로 이해되어야 할 것이다. 명백한 이유로서, 본 명세서에서 대기 압력 및 공기는 지구 위의 대기 조건들과 유사한 것으로 여겨진다. 지구 위의 대기 공기는 대략 20.95vol.%, 또는 209,500ppm의 산소를 포함한다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들을 포함하며, 폐쇄 컨테이너 내에 최대로 1.0ppm, 바람직하게는 최대로 0.50ppm의 용존 산소 함량을 가지는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 배합 용기를 물, 바람직하게는 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃ 또는 80℃ 내지 99℃의 온도의 주입을 위한 물로 세정하는 단계, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계; 그리고 상기 세정된 용기 내에서 아세트아미노펜을 주입을 위한 물속에 용해시키는 단계를 포함하며, 상기 주입을 위한 물은 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃ 또는 80℃ 내지 99℃의 온도에 있다. 상기 주입을 위한 물은 선택적으로, 상기 용기 내의 상기 아세트아미노펜의 첨가 시에, 용기 내에 존재하는 상기 가열된 WFI 내에 용해되어 있는 하나 또는 그 이상의 부형제(excipient)들을 미리 포함할 수 있다. 상기 하나 또는 그 이상의 부형제들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 등장화제(isotonic agent)들, pH-조절제들, 항산화제들, 안정화제(stabilizing agent)들, 보존제(preservative)들, 또는 이들의 결합을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 이부프로펜과 같은 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 상기 조성물에 첨가된다. 상기 NSAID들의 첨가는 상기 주입을 위한 물에 대한 아세트아미노펜의 첨가 이전에 또는 이후에 일어날 수 있다.
바람직한 실시예에서, 상기 용기의 세정 및 추가적으로 상기 조성물의 제조를 위해 사용되는 물은 루프(loop)로부터 유래될 것이며, 이에 따라 상기 물은 바람직한 온도까지 가열되고, 상기 물이 계속하여 순환된다.
특히, 상기 방법은 바람직한 실시예에서 다음의 단계들을 포함한다.
- 배합 용기를 물, 바람직하게는 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃의 주입을 위한 물(water for injection: WFI)로 세정하는 단계, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계를 포함하고;
- 상기 배합 용기 내로 하나 또는 그 이상의 부형제들을 도입하는 단계를 포함하며, 상기 부형제들은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 등장화제들과 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들, 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들(결합 생성물이 생성될 때)을 포함하고;
- 주입을 위한 물을 추가하는 단계를 포함하며, 상기 물 온도는 80℃ 이상, 바람직하게는 85℃ 이상, 보다 바람직하게는 90℃ 이상, 보다 바람직하게는 95℃ 이상, 바람직하게는 80℃ 내지 99℃, 또는 90℃ 내지 99℃이고, 상기 도입된 부형제들 및 물을 혼합하는 단계를 포함하며;
- 후속하여 아세트아미노펜을 상기 혼합물 내로 용해시키는 단계를 포함하고;
- 하나 또는 그 이상의 항산화제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들을 상기 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하며, 이에 따라 상기 조성물을 수득하는 단계를 포함하고;
- 상기 용기로 상기 조성물의 구성 성분의 도입에 후속하여, 상기 용기가 폐쇄되고, 질소 압력 하에 놓인다.
1.0ppm 보다 작거나 같은 용존 산소 함량을 가지는 조성물은 아세트아미노펜의 산화 및 열화를 피하기 위해 바람직하다.
상기 용존 산소 함량은 숙련자에게 알려진 기술들로 측정될 수 있다. 초기 또는 잔류 용존 산소 함량은㎎/ℓ으로 상기 산소 함량의 값이 주어지는 클락(Clark) 원리에 따라 동작하는 산소 측정기(oxygen meter)를 이용하여 측정될 수 있다. 크기는 배지의 온도 및 대기 압력을 고려하여 영점(감소되는 용액) 및 증류수의 산소 포화에서의 함량 사이에서 눈금이 매겨진다. 상기 산소 함량은 온도 및 압력의 함수로서 도표를 이용하여 계산된다.
보다 상세하게는, 본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하며, 폐쇄 컨테이너 내에 존재할 때에 최대로 1.0ppm, 바람직하게는 최대로 0.50ppm의 용존 산소 함량을 가지는 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 특히 어떤 수단에 의한 상기 제형의 탈산소화(deoxygenation)를 요구하지 않으므로 바람직하다. 이는 모두 상기 제형 외부로 산소를 소거하거나 밀어 내는 적극적인 단계를 요구하는 해당 기술 분야에서 현재 설명되어 있는 방법들의 대다수(예를 들어, 불활성 가스로의 버블링(bubbling), 또는 진공의 이용, 예를 들어, 미국(US) 특허 제6,992,218호 참조)에 비하여 대비된다. 본 발명의 방법론을 이용함에 의해, 산소가 낮은 환경이 생성된다. 상기 제형의 재산소화(re-oxygenation)는 생산 프로세스 동안에 상기 용기(바람직하게는, 상기 용기의 헤드 스페이스) 내의 질소 압력의 이용에 의해 방지된다.
바람직한 실시예에서, 성분을 도입하기 이전에 상기 배합 용기를 전처리(pretreating)하는 단계는 상기 배합 용기를, 80℃-99℃의 온도, 바람직하게는 90℃-99℃의 온도, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 99℃의 온도의 물로 바람직하게는 수회 세정하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 물은 주입을 위한 물(water for injection: WFI)이다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 WFI는 80℃-99℃, 바람직하게는 90℃-99℃, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 99℃의 온도의 상기 WFI를 계속하여 순환시키는 루프에 의해 제공된다. WFI는 특히 이러한 높은 온도들에서 0.5ppm 이하, 예를 들어, 대략 0.20ppm의 용존 산소 함량을 포함한다. 언급한 바와 같이, 상기 배합 용기의 세정은 성분을 도입하기 이전에 상기 배합 용기의 예열을 유도한다. 제2 측면에 있어서, 상기 세정 동안에 스팀(steam)이 상기 WFI의 높은 온도로 인해 발생된다. 스팀은 공기보다 낮은 밀도를 가지며, 이에 따라 리프팅 가스(lifting gas)로 기능한다. 그 결과, 발생되는 스팀은 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내에 존재하는 공기를 밀어내며, 이에 따라 상기 배합 용기 내의 산소 함량의 감소를 가져온다. 이러한 방식으로, 성분을 도입하기 이전에 상기 배합 용기를 전처리하는 것은 상기 배합 용기의 예열뿐만 아니라 상기 배합 용기 내의 산소 함량을 감소시키는 것을 가져온다.
"배합 용기의 헤드 스페이스(headspace)"라는 용어는 상기 조성물이 차지하지 않는 배합 용기의 부피를 의미한다.
미생물 성장을 피하기 위한 상기 GMP의 요구 사항에 따르면, WFI는 항상 제조 플랜트의 분배 루프(distribution loop) 내에서 75℃ 보다 작지 않은 온도에서 순환되어야 한다. 그러나, 상기 루프 내의 순환 및 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃의 온도의 WFI의 사용에 의해, 미생물 성장의 위험성도 보다 감소된다. 바람직한 방법에서, 동일한 분배 루프로부터 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃의 WFI, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 99℃의 온도의 WFI가 상기 배합 용기의 세정 및 상기 수성 조성물의 용제 모두에 사용된다.
상기 용기 내의 산소 함량에 대한 유리한 영향 이외에도, 성분을 도입하기 이전의 상기 배합 용기의 예열 또한 상기 WFI 또는 조성물-또는 중간 혼합물-이 상기 배합 용기 내에서의 제조 프로세스 동안에 냉각되는 것을 방지한다. 보다 상세하게는, 성분을 도입하기 이전에 상기 용기를 예열하는 것은 상기 WFI 또는 조성물-또는 이의 중간 혼합물-을 보다 긴 시간 동안 상승된 온도에 유지되게 한다. 이는 상기 수성 용제 또는 조성물-혹은 이의 중간 혼합물-의 상승된 온도가 상기 성분들의 용해도를 증가시키고, 또한 보다 높은 온도의 수성 조성물이 산소를 덜 용해시키며, 이에 따라 상기 조성물 및 이의 중간 혼합물들 내의 용존 산소 함량을 낮은 레벨들로 유지하는 데 기여하기 때문에 유리하다.
일 실시예에서, 상기 배합 용기는 가열된 WFI로 적어도 일회 세정된다. 바람직한 실시예에서, 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃, 보다 바람직하게는 95℃-99℃의 온도의 WFI로의 상기 배합 용기의 세정은 반복하여 수행된다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 배합 용기의 세정은 상기 배합 용기가 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃의 온도를 가질 때까지 반복하여 수행된다. 상기 용기는 적어도 2회, 보다 바람직하게는 적어도 3회, 보다 바람직하게는 적어도 4회, 5회, 6회, 7회 내지 10회 세정될 수 있다.
배합 용기들은 250,000리터까지의 용적 용량(volume capacity)을 가질 수 있다. 그 결과, 배합 용기를 채우는 것에 시간이 소요될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시예에서, 상기 배합 용기의 세정은 상기 배합 용기의 부피보다 적은 부피의 물로 수행된다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 용기의 세정은 상기 배합 용기의 부피의 3% 내지 20%와 동등한 부피의 물로 수행된다. 이러한 방식으로, 시간 소모 및 WFI 소모가 실질적으로 감소된다. 이는 결국 보다 저렴한 제조 프로세스를 가능하게 한다.
다른 혹은 또 다른 실시예에서, 상기 배합 용기는 전자적으로 예열될 수 있다. 그러나, 성분을 도입하기 이전의 상기 배합 용기의 예열만으로는 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내의 산소 함량을 실질적으로 감소시키기에 충분하지 않다. 이에 따라, 상기 배합 용기를 전자적으로 예열하는 과정은 바람직하게는 상기 배합 용기 내로 성분을 도입하기 이전에 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내에 상기 산소 함량의 감소를 유도하는 전처리하는 과정과 결합된다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 첫 번째의 하나 또는 그 이상의 성분들 및/또는 WFI는 전적으로 상기 배합 용기의 전처리 후, 보다 상세하게는 세정 후에 배합 용기 내로 도입되므로, 상기 배합 용기 내의 산소 함량이 감소되고, 상기 배합 용기가 예열된다. 일 실시예에서, 상기 배합 용기 내의 산소 함량은 상기 배합 용기로 성분을 도입하기 이전에 0.5ppm 이하로 감소된다.
바람직하게는, 상기 배합 용기는 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃의 온도까지 예열된다.
상기 배합 용기를 충분히 예열한 후, 하나 또는 그 이상의 부형제들 및 이부프로펜과 같은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 상기 배합 용기 내로 도입되고, 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 99℃의 온도의 WFI가 첨가되며, 상기 조성물은 바람직하게는 모든 도입되는 성분들의 용해까지 혼합된다. 바람직하게는, 상기 하나 또는 그 이상의 부형제들은 하나 또는 그 이상의 등장화제들 및 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들을 포함한다.
우선적으로, 상기 조성물 내의 NSAID들의 전체 농도는 조성물의 ㎖ 당 2㎎ 내지 4㎎, 보다 바람직하게는 ㎖ 당 3㎎ 내지 4㎎가 될 것이다. 보다 바람직하게는, 이부프로펜은 ㎖ 당 2㎎ 내지 4㎎, 보다 바람직하게는 ㎖ 당 3㎎ 내지 4㎎의 농도로 존재할 것이다.
3.0㎎의 이부프로펜/㎖의 양을 위하여, 3.85㎎의 이부프로펜 나트륨이 사용된다.
바람직한 실시예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 등장화제들은 만니톨(mannitol)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 pH-조절제는 염산(hydrochloric acid)이며, 보다 바람직하게는 상기 조성물의 pH가-WFI의 첨가 후-6.3-7.3이 되도록 하는 양이다.
80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 99℃의 온도의 WFI를 상기 배합 용기 내로 도입하는 동안, 상기 용기는 상기 용기의 헤드 스페이스 내의 초과 압력의 강화를 방지하기 위해 개방되게 두어진다. 또한, 높은 온도에서의 수성 용제의 첨가 동안의 스팀의 발생은 상기 용기로 들어가는 대기 공기의 진입을 피하는 외측으로 유도되는 흐름을 생성한다. 상기 수성 용제는 난류 및 이에 따른 상기 WFI 내의 산소의 용해를 피하기 위해 상기 용기 내로 일정한 속도로 도입된다.
바람직한 실시예에서, 상기 배합 용기는 상기 용기 내로의 상기 조성물의 구성 성분의 도입에 후속하여 질소 압력 하에 놓인다. 일 실시예에서, 질소 압력은 상기 배합 용기 내로 도입되는 성분들의 혼합 이전에 상기 배합 용기, 보다 상세하게는 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 인가된다. 질소 압력을 상기 배합 용기에 적용하는 것은 상기 용기 내의 상기 제형의 재산소화를 방지한다. 그 결과, 최종 또는 중간 조성물, 혹은 이의 중간 혼합물 내의 산소의 용해가 피해지며, 이는 특히 상기 조성물, 또는 이의 중간 혼합물의 혼합 동안에 중요하다. 바람직하게는, 상기 질소 압력은 대기 압력에 비하여 상기 배합 용기 내에 적어도 0.1bar, 바람직하게는 최대로 1.0bar의 초과 압력을 유도하며, 보다 바람직하게는, 상기 대기 압력과 비교하여 상기 배합 용기 내에 적어도 0.1bar, 바람직하게는 많아야 0.5bar의 초과 압력을 유도한다. 명백하게는, 상기 배합 용기는 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 대한 질소 초과 압력의 인가 시에 따라 폐쇄된다. 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 대한 초과 압력이 상기 용기의 상부, 보다 바람직하게는 상측으로부터 질소 가스를 도입하여 인가되는 점이 강조된다. 이러한 방식으로, 상기 질소 가스는 상기 수성 조성물, 또는 이의 중간 혼합물을 통과하지 못하며, 상기 조성물, 또는 이의 중간 조성물 내의 산소의 용해가 피해진다.
바람직하게는, 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내의 초과 압력은 질소 가스를 도입함에 의해 인가된다. 보다 바람직하게는, 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내의 초과 압력은 여과된 질소 가스를 도입함에 의해 인가된다. 바람직하게는, 상기 질소 가스는 0.22㎛로 여과된 질소 가스이다.
상기 도입된 부형제들의 혼합 후에 도입되는 WFI와 함께 이부프로펜과 같은 하나 또는 그 이상의 NSAID들의 첨가로 결합 생성물이 생성될 경우, 상기 배합 용기가 개방되고, 아세트아미노펜이 상기 배합 용기 내로 도입된다. 아세트아미노펜의 도입 후, 상기 용기는 대기 공기의 진입을 피하기 위해 가능한 한 신속하게 폐쇄되며, 구성 성분들은, 바람직하게는 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합된다. 상기 배합 용기 내에 인가된 초과 압력은 상기 용기가 개방될 때에 일어나는 질소 가스의 외측으로 유도되는 흐름을 가져올 것이며, 상기 흐름은 대기 공기의 진입을 방지한다. 바람직하게는, 아세트아미노펜은 상기 헤드 스페이스 내의 초과 압력이 상기 대기 압력과 평형이 되는 시간 간격 내에 도입된다.
바람직한 실시예에서, 아세트아미노펜을 도입한 후 및 혼합하기 이전에, 초과 압력이 상기 용기의 상부 측으로부터 질소 가스를 도입함에 의해 상기 용기의 헤드 스페이스에 다시 인가된다. 바람직하게는, 상기 초과 압력은 0.1bar 내지 1.0bar, 보다 바람직하게는 0.1bar 내지 0.5bar이다.
바람직한 실시예에서, 9.8㎎ 내지 10.2㎎, 보다 바람직하게는 10.0㎎/㎖의 아세트아미노펜의 양이 상기 배합 용기 내로 도입된다.
유리하게는, 상기 수성 혼합물은 하나 또는 그 이상의 유효 성분(active principle)들의 혼합 이전에는 냉각되지 않으며, 이는 상기 수성 용제를 냉각시키기 위해 열교환기들의 사용이 필요하지 않으므로 상기 제형의 제조 시간에서 이득을 가져올 뿐만 아니라 적합한 산소 농도를 얻는 것을 가능하게 한다. 이미 이들 성분들을 함유하는 상기 용액의 탈산소화에 대항하여 배지에 대한 낮아진 산소 함량으로의 산소에 민감한 아세트아미노펜 및 항산화제의 첨가는 산소의 유해한 효과가 최소가 되도록 유지되는 이점을 가지며, 잠재적으로 존재하는 항산화제가 너무 이르게 소모되지 않고 장기간의 저장 안정성을 제공하기에 유용하게 남는다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 온도는 상기 유효 성분의 혼합 이전에 바람직하게는 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃로 유지된다.
바람직한 실시예에서, 상기 조성물의 최종 부피를 위한 WFI는 아세트아미노펜의 도입 및 상기 혼합물의 혼합이 수반되는 혼합 이후에 첨가된다. 보다 바람직하게는, 초과 압력은 상기 최종 부피를 위한 WFI의 첨가 이후 및 상기 혼합물의 혼합 이전에 인가된다.
아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들을 포함하는 상기 혼합물은 이후에 바람직하게는 냉각 프로세스를 촉진시키기 위해 상기 배합 용기의 이중 재킷(double jacket) 내에서 냉각수를 순환시켜 냉각된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 항산화제들이 냉각된 수성 혼합물에 첨가된다. 본 발명에서의 사용을 위한 항산화제들은 바람직하게는, 아황산염(sulphite) 또는 아황산염 유도체, 예를 들면, 시스테인, 아세틸 시스테인, 디티오트레이톨(dithiothreitol) 또는 알파-티오글리세롤(alpha-thioglycerol), 티오말산(thiomalic acid), 티오글리세롤, 메티오닌(methionine)과 같은 티올계 물질(thiolic substance); 아스코르브산(ascorbic acid), 이소(iso)-아스코르브산, 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol)과 같은 수산화 물질(hydroxylated substance), 소르빈산(sorbic acid), 운데실렌산(undecylenic acid), 푸마르산(fumaric acid) 또는 하이드록시폴리카르복실산(hydroxypolycarboxylic acid)과 같은 에틸렌으로 불포화된 물질, 혹은 트레할로스(trehalulose), 말투로스(maltulose) 또는 이소말투로스(isomaltulose)와 같은 환원 당(reducing sugar)의 리스트로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, 상기 항산화제는 시스테인(cysteine) 및 아세틸 시스테인으로부터 선택된다. 시스테인은 바람직하게는 시스테인 염산염(cysteine hydrochloride)이다. 우선, 일수화물(monohydrate) 형태가 사용된다. 여기에 사용되는 바와 같은 "(아세틸)시스테인((acetyl)cysteine)"이라는 용어는 아세틸 시스테인 및/또는 시스테인을 의미한다. 항산화제로서 아세틸 시스테인 또는 시스테인은 산화에 의한 아세트아미노펜의 원치 않는 열화 생성물들의 발생을 억제한다. 이들의 사용이 황색 용액들을 제공하는 위험성에도 불구하고, 이들이 아세트아미노펜 독성의 위험을 감소시킬 수 있기 때문에 이들이 선호된다.
보다 바람직한 실시예에서, 상기 항산화제는 보다 높은 온도에서의 상기 아세틸 시스테인 또는 시스테인의 열화를 피하기 위해 많아야 40℃의 온도에서 첨가된다. 바람직하게는, 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들을 포함하는 상기 혼합물은 상기 아세틸 시스테인 또는 시스테인의 첨가 이전에 많아야 40℃, 바람직하게는 39℃ 또는 38℃, 37℃, 36℃ 또는 35℃의 온도까지 냉각된다. 바람직하게는, 상기 혼합물에 대한 시스테인 또는 아세틸 시스테인의 첨가는 상기 6.3-7.3의 pH를 변화시키지 않는다. 바람직한 실시예에서, 상기 수성 조성물은 상기 항산화제의 첨가 이전 및 이후에 6.3 내지 7.3의 pH를 가진다. 바람직하게는, 최종 생성물의 pH는 6.6 부근이다. 바람직한 실시예에서, 상기 혼합물이 하나 또는 그 이상의 항산화제들의 도입 이전에 전술한 바와 같은 범위 내로 해당되는 pH를 가지지 않을 때, 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들이 상기 하나 또는 그 이상의 항산화제들의 도입 시에 상기 배합 용기 내로 도입될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 초과 압력은 상기 배합 용기가 개방되는 매 시간 및 상기 제조 방법 동안에 상기 배합 용기 내에서 상기 조성물, 또는 이의 중간 조성물을 혼합하기 이전에 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 인가된다. 이는 상기 배합 용기가 개방되는 매 시간에 상기 초과 압력이 상기 대기 압력과 평형을 이루기 때문에 유리하다. 상기 초과 압력은 상기 용기를 개방할 때에 상기 헤드 스페이스 내로의 대기 공기의 진입을 방지하며, 혼합 동안에 상기 조성물, 또는 이의 중간 조성물 내로의 산소의 용해를 최소화한다. 그 결과로서, 상기 용기 내로의 하나 또는 그 이상의 성분들의 도입이 상기 용기를 개방한 후에 가능한 한 신속하게 수행되어야 하므로 제한된 기간 동안만 상기 용기가 개방되게 하기 위해 그 개방 후에 곧 폐쇄될 수 있는 점이 명백한 것으로 여겨진다.
바람직한 실시예에서, 약학적으로 활성인 성분들-아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들-이 첨가되는 상기 혼합물은 6.0-8.0, 바람직하게는 6.2-7.5, 바람직하게는 6.3 내지 7.3의 pH를 가진다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 혼합물은 6.4-6.6의 pH를 가진다. 바람직한 실시예에서, 최종 조성물은 6.4-6.6의 pH를 가진다. "최종 조성물"이라는 용어는 수용 용기들, 바람직하게는 바이알(vial)들 내로 채워지고, 사용을 위해 준비되는 조성물은 말한다. 상기 pH 범위의 하한에서 시작되는 점이 유리한 것으로 발견되었다. 바람직하게는, 최종 생성물은 저장 시에 안정하게 남거나, 특정된 범위 이내로 진행될 수 있는 pH를 가진다. 이러한 pH 범위는 이부프로펜의 침전 및 아세트아미노펜의 열화를 동시에 방지한다.
상기 pH는 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들을 사용하여 유효 성분들을 혼합하기 이전에 원하는 레벨로 조정된다. 바람직한 실시예에서, 상기 혼합물의 pH는 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 도입하기 이전에 6.3 내지 7.3이다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 pH는 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 도입한 이후에 6.3 내지 7.3이다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 상기 정맥 내로 투여 가능한 조성물은 pH-조절제들을 포함한다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 pH-조절제들은 염산 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)이다.
상기 조성물의 pH는 완충될 수 있다. 적합한 완충제들은 시트르산(citric acid), 시트르산 나트륨(sodium citrate), 인산나트륨(sodium phosphate), 시트르산 칼륨(potassium citrate) 및 이와 유사한 것들 중의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 완충제는 인산(수소 2)나트륨(disodium phosphate)이다.
본 발명의 방법 및 조성의 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 등장화제들을 포함한다. 하나 또는 그 이상의 등장화제들의 사용은 삼투압이 생리적 식염수의 경우의 영역 내에 생성되는 이점을 가진다. 등장화제는 여기서 폴리올(polyol), 당, 만니톨, 소르비톨(sorbitol), 이노시톨(inositol), 글루코스(glucose) 및 글리세롤(glycerol)로부터 선택되는 2 내지 10의 탄소 원자들을 가지는 선형이나 고리형 글루시톨(glucitol)이 될 수 있다. 바람직한 등장화제는 만니톨이다.
보다 약학적으로 허용 가능한 부형제들이 존재할 수 있다. 그러나, 바람직한 실시예에서 추가적인 부형제들은 존재하지 않는다.
상기 하나 또는 그 이상의 등장화제들 대 아세트아미노펜, 예를 들어 만니톨: 아세트아미노펜의 질량비(w/w)는 바람직하게는 2 내지 6:1, 보다 바람직하게는 3 내지 5:1, 가장 바람직하게는 4:1 부근이다. 바람직하게는, 상기 하나 또는 그 이상의 등장화제들은 아세트아미노펜의 도입 이전 및 선택적으로 그 도입 이전에 상기 수성 용액, 바람직하게는 물에 첨가된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 방법들에 사용되는 pH-조절제들은 수산화나트륨-인산(수소 2)나트륨염 및 아세틸 시스테인 또는 시스테인이다. 보다 바람직한 실시예에서, 상기 pH-조절제들은 염산 및 수산화나트륨이다.
바람직한 실시예에서, 상기 제형의 최종 pH는 6.3 내지 7.3이다. 바람직하게는, 최종 pH는 6.4 내지 6.9, 보다 바람직하게는 6.5 내지 6.8이다. 본 발명의 프로세스의 바람직한 실시예에서, 얻어진 바와 같은 수성 조성물은 6.6 부근의 pH를 가진다. 바람직하게는, 상기 pH는 적어도 6개월의 보관 수명 후에 6.3 내지 7.3이다.
바람직하게는, 최종 제형 내의 시스테인 염산염 대 아세트아미노펜의 질량비(w/w)는 0.010 내지 0.040:1, 바람직하게는 0.020 내지 0.030:1, 바람직하게는 0.025:1이다.
바람직하게는, 상기 최종 제형 내의 아세틸 시스테인 또는 시스테인 염산염 대 이부프로펜의 질량비(w/w)는 0.20 내지 0.40:1, 바람직하게는 0.10 내지 0.20:1, 바람직하게는 0.08:1이다.
예를 들면, 여기에 정의되는 제형 및 방법에서, (아세틸)시스테인 염산염((acetyl)cysteine hydrochloride)이 바람직하게는 0.015% 내지 0.05%, 바람직하게는 0.025%(w/v) 부근의 양으로 상기 최종 제형 내에 존재한다.
수득된 조성물은, 예를 들면 여과 유닛 내에서 여과될 수 있다.
배합 동안 이후에, 충전/포장 및/또는 저장 동안의 상기 수성 용액 내로의 산소 접촉 또는 산소 진입이 바람직하게 회피된다.
바람직하게는, 상기 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 조성물을 위한 상기 컨테이너들, 바람직하게는 바이알들은 채워지기 이전에 따뜻한 물로 세척된다. 특히, 상기 컨테이너들은 80℃ 이상, 보다 바람직하게는 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃의 온도의 WFI로 세척될 수 있다. 이러한 온도의 WFI는 낮은 용존 산소 함량을 가진다. 이는 특히 상기 수용 용기들로부터 산소를 감소시키고, 그 산소 함량을 감소시키기 위해 적합하다.
후속하는 단계에서, 세척된 컨테이너들이 건조될 수 있다. 바람직하게는 건조 과정이 건조 공기로 수행된다. 낮은 습도 함량을 가지는 건조 공기는 포장에 의하고, 이후에 상기 아세트아미노펜을 포함하는 조성물에 의하거나, 상기 아세트아미노펜 및 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 조성물에 의한 산소의 재흡수를 다시 최소화한다.
건조 후에 상기 세척된 및/또는 건조된 컨테이너들은 질소로 세정될 수 있다. 바람직하게는, 산소가 낮은 질소가 사용된다.
상기 컨테이너들의 전처리(pretreatment)에 이어서, 상기 컨테이너들은 상기 아세트아미노펜을 포함하는 조성물, 또는 상기 아세트아미노펜 및 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 조성물로 채워진다.
상기 배합 절차는 바람직하게는 충전/포장 이전에 1.0ppm 아래, 바람직하게는 0.5ppm 아래, 보다 바람직하게는 0.4ppm 부근의 용존 산소 함량을 가지는 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜 및 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 수성 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜 및 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물은 충전 동안에 1.0ppm 보다 작거나 같은, 보다 바람직하게는 0.5ppm 보다 작거나 같은 용존 산소를 가진다.
바람직하게는, 상기 컨테이너들은 진공 하에서 밀봉되며, 바람직하게는 상기 진공은 450mbar 내지 1bar 부근이다.
상기 컨테이너들은 이후에, 예를 들어 스토퍼(stopper)를 추가하고, 진공 하에서 밀봉하며, 상기 스토퍼를 커버하는 크림핑 캡(crimping cap)을 제공하여 밀봉된다.
이들 병들은 후속하여, 예를 들어 121℃에서 15분 동안 가열 살균될 수 있다. 해당 기술 분야의 숙련자라면 다른 멸균 방법들도 동일하게 적용되는 점을 이해할 것이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 방법은 명시된 순서로 다음의 단계들을 더 포함한다.
- 상기 컨테이너들을 80℃-100℃의 온도의 WFI로 세척하는 단계,
- 상기 세척된 컨테이너들을, 바람직하게는 건조 공기로 건조하는 단계,
- 상기 세척된 컨테이너들을, 바람직하게는 질소로 세정하는 단계,
- 상기 질소 세척된 컨테이너를 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜 및 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 수성 조성물로 채우는 단계; 및
- 상기 컨테이너를 진공 하에서, 바람직하게는 450mbar 내지 1bar 정도에서 밀봉하는 단계.
보다 바람직한 실시예에서, 상기 진공 밀봉된 생성물 컨테이너는 크림팽 캡으로 커버되는 탄성 물질로 이루어진 스토퍼를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 상기 스토퍼의 탄성 물질은 고무, 바람직하게는 부틸(butyl) 고무 또는 할로 부틸(halo butyl) 고무이다. 이들 고무 종류들은 낮은 산소 투과 계수를 가진다. 바람직하게는, 상기 스토퍼는 알루미늄 크램핑 캡들로 밀봉된다. 바람직하게는, 상기 바이알은 (할로)부틸((halo)butyl) 고무, 바람직하게는 브로모부틸(bromobutyl) 고무 스토퍼로 폐쇄되며, 알루미늄 캡들로 밀봉된다.
바람직하게는, 본 발명의 실시예에 따른 생성물을 수득하는 데 사용되는 컨테이너는 바이알, 바람직하게는 무색의 II형 글라스 Eur. Ph. 3.2.1 바이알이다.
본 발명에 따른 바람직한 실시예에서, 상기 폐쇄된 생성물 컨테이너는 내부에 감소된 압력을 가진다. 바람직하게는, 상기 압력은, 예를 들어, 마개에 바늘들 통과시켜 상기 폐쇄된 시스템으로 주입을 위한 용제의 첨가가 가능하도록 감소된다. 바람직하게는 상기 감소된 압력은 450mbar 내지 1bar에 가깝다.
바람직한 실시예에서, 상기 컨테이너는 플랜지의 내부에 블로우 백(blow back)을 가지는 바이알을 포함한다. 상기 블로우 백은 상기 스토퍼의 정합을 향상시키고, 상기 스토퍼가 상기 바이알에서 튀어 나오는 것을 방지한다. 상기 바이알의 플랜지 및 상기 스토퍼의 치수들은 폐쇄 및 밀봉 동안에 상기 스토퍼의 우수한 정합을 보장하는 방식으로 선택된다. 가능한 한 오래 상기 바이알 내에 진공을 유지하기 위해 상기 바이알과 상기 스토퍼 사이에 충분한 밀봉 표면을 제공하도록 크기가 조절되는 치수들을 가지는 블로우 백을 구비하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 컨테이너/마개 시스템은 특히 감소된 압력이 인가될 때에 블로우 백을 가진다. 블로우 백이 없는 시스템에 비하여, 블로우 백 시스템들은 매우 긴밀하고 공기의 유입의 위험 및 이에 따른 산화가 감소될 수 있다.
또한, 관련 방법이 이부프로펜과 같은 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 없이 아세트아미노펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 조성물의 제조를 위해 적용될 수 있는 점은 명백하다.
상술한 바와 같이, 해당 기술 분야에서 알려진 방법들은 상기 조성물의 탈산소화를 포함하는 제조 방법들을 기술하고 있다. 문헌들로부터 알려진 바와 같이, 이는 시간이 소요될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 탈산소화의 구현은 탈산소화 이전에 상기 조성물의 용존 산소 함량이 아세트아미노펜의 산화 및 이에 따른 항산화제가 너무 이르게 소모될 수 있는 점이나, 상기 조성물 내의 아세트아미노펜의 일부가 상기 조성물의 탈산소화 이전에 불충분하게 낮은 용존 산소 함량에 의해 영향을 받을 수 있는 점을 방지하도록 탈산소화 이전에 상기 조성물의 용존 산소 함량이 충분히 낮은 것을 나타낸다. 아세트아미노펜이 불충분하게 낮은 용존 산소 함량을 겪는 시간 간격은 본 발명에 따른 방법에서는 관찰되지 않았다. 보다 상세하게는, 상기 조성물의 용존 산소 함량은 본 발명에 따른 제조 방법 동안에 계속적으로 증가된다.
본 발명은 이에 따라 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하는 조성물 보다 효과적이고 덜 복잡한 제조 방법을 제공한다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 아세트아미노펜 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)들, 바람직하게는 이부프로펜을 포함하며, 폐쇄 컨테이너 내에서 최대로 1.0ppm, 바람직하게는 최대로 0.5ppm의 용존 산소 함량을 가지는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제공한다.
1.0ppm 보다 작거나 같은, 바람직하게는 0.5ppm 보다 작거나 같은 산소 함량이 특히 NSAID, 바람직하게는 이부프로펜의 존재에서 아세트아미노펜의 산화를 피하기 위해 바람직하다.
종래 기술로부터 아세트아미노펜이 산화에 민감한 점 및 아세트아미노펜의 산화 생성물들이 원하지 않는 착색 화합물들의 형성을 가져오는 점이 알려져 있다. 본 발명에 따른 조성물들은 최대로 1.0ppm, 바람직하게는 최대로 0.5ppm의 용존 산소 함량을 포함하며, 이에 따라 아세트아미노펜의 산화 속도의 감소는 보인다. 그 결과, 본 발명에 따른 조성물들은 긴 지속성과 저장 능력을 가지며, 매우 낮은 농도의 원치 않는 아세트아미노펜 산화 생성물들을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 9.8㎎ 내지 10.2㎎의 아세트아미노펜, 바람직하게는 10㎎의 아세트아미노펜을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 하나 또는 그 이상의 항산화제들, 하나 또는 그 이상의 등장화제들 및/또는 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 항산화제들은 시스테인 염산염과 같은 아세틸 시스테인 또는 시스테인의 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 등장화제들은 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 글루코스 및 글리세롤의 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 pH 조절제들은 염산 및 수산화나트륨의 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 수성 조성물은 USP 788에 따른 포인트 강하(point depression)에 의해 결정되는 바와 같이 285mOsmol/ℓ-320mOsmol/ℓ의 삼투질 농도(osmolality)를 가진다.
문헌들로부터, 아세트아미노펜은 가수 분해를 겪기 쉬운 것으로 알려져 있다. 아세트아미노펜의 열화의 속도는 온도 및 광의 증가와 함께 증가된다. 이러한 속도는 6의 pH 영역에서 최소가 된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 수성 조성물은 6.3 내지 7.3의 pH를 포함하고, 바람직하게는 상기 pH는 6.4 내지 6.9, 보다 바람직하게는 6.5 내지 6.8이며, 가장 바람직하게는 상기 조성물은 6 부근의 pH를 가진다. 이러한 방식으로, 본 발명에 따른 수성 조성물들 내의 아세트아미노펜의 열화의 속도는 실질적으로 감소된다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜을 더 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 2㎎ 내지 4㎎, 보다 바람직하게는 상기 조성물의 ㎖ 당으로 표시되는 3㎎ 내지 4㎎의 이부프로펜, 바람직하게는 상기 조성물의 ㎖ 당으로 표시되는 3㎎의 이부프로펜을 포함한다.
이부프로펜은 바람직하게는, 이부프로펜 나트륨의 형태로 도입된다.
바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 유럽 약전(European Pharmacopeia) 2.2.29 및 USP 621에 따라 HPLC로 측정되는 경우에 아세트아미노펜-및 아세트아미노펜/이부프로펜-함량을 기초로 하여 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 9개월, 보다 바람직하게는 적어도 12개월, 가장 바람직하게는 24개월의 저장 안정성을 가진다.
바람직한 실시예에서, 상기 조성물 내의 (아세틸)시스테인 양은 그 침전의 완료 시에 첨가된 초기 양의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다.
바람직한 실시예에서, 상기 (아세틸)시스테인 염산염 함량은 상기 조성물의 보관 수명 동안에 첨가된 초기 양의 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%이다. (아세틸)시스테인의 낮은 소모는 저장의 기간 동안에 산소에 대한 적은 노출을 나타낸다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 수성 조성물은 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있다. 가장 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 수성 조성물은 본 발명에 따른 방법으로 수득된다.
다른 실시예에서, 상기 조성물은 약제로서의 용도를 가진다. 특히 약학 및 의료 분야에서 그 적합성을 위해 중요한 것은 상기 조성물의 pH이다.
보다 바람직한 실시예에서 상기 조성물은 통증 및/또는 염증의 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 그 pH는 상기 조성물을 특히 정맥 내 주입에 의한 투여를 위해 적합하게 한다. 가장 바람직한 실시예에서, 상기 조성물은 정맥 내의 주입에 의한 투여에 사용될 수 있다.
이에 따라 얻어진 조성물들은 즉시 사용할 수 있는 밀폐되게 폐쇄되거나 밀봉된 백들, 파우치들 또는 병들 내로 분배될 수 있다.
참조로, 상기 조성물은 상술한 바와 같은 방법론에 의해 생성된다. 보다 상세하게는, 상기 조성물은 다음의 방법론으로 설명된다.
본 발명의 실시예에 따른 제형은 대체로 다음과 같이 제조될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 성분들을 도입하기 이전에, 배합 용기는 상기 용기가 예열되고, 상기 배합 용기의 헤드 스페이스가 감소된 산소 함량을 가지도록 전처리된다. 바람직하게는 상기 전처리는 상기 배합 용기를 상기 배합 용기가 적어도 80℃, 바람직하게는 적어도 90℃의 온도를 가질 때까지 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃의 온도의 WFI로 수회 세정하는 단계를 포함한다. 상기 용기를 전처리한 후, 상기 용기가 개방되고, 하나 또는 그 이상의 부형제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 상기 용기 내로 도입된다. 이후에, 80℃-99℃의 온도의 WFI, 바람직하게는 90℃-99℃의 온도의 WFI가 첨가되고, 상기 용기는 폐쇄된다. 질소 가스가 상기 조성물을 혼합하기 이전에 초과 압력을 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 인가하기 위해 상기 배합 용기의 상부 부분으로부터 도입된다. 바람직하게는, 상기 하나 또는 그 이상의 부형제들은 하나 또는 그 이상의 등장화제들, 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들 및 완충제를 포함한다. 상기 조성물의 혼합을 중단한 후, 상기 용기가 개방되고, 아세트아미노펜이 상기 조성물 내로 도입되며, 상기 용기가 폐쇄되고, 질소 초과 압력이 상기 조성물을 혼합하기 이전에 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 인가된다. 바람직하게는, 상기 조성물의 온도는 상기 유효 성분들을 혼합하기 이전에 적어도 80℃, 보다 바람직하게는 적어도 90℃로 유지된다. 아세트아미노펜이 도입되고, 상기 조성물이 혼합된 후, 상기 조성물은 바람직하게는 40℃ 아래로 냉각되었다. 냉각되었을 때, 상기 용기가 개방되고, 6.3-7.3의 pH에 이르도록 인산(수소 2)나트륨 이수화물(disodium phosphate dihydrate) 및 수산화나트륨이 상기 조성물에 첨가되며, 상기 용기가 폐쇄되고, 질소 초과 압력이 상기 조성물의 혼합 이전에 인가된다. 이후에, 상기 용기가 개방되고, 시스테인 염산염이 도입되며, 상기 용기가 폐쇄되고, 질소 초과 압력이 상기 조성물의 혼합 이전에 인가된다. 상기 조성물은 여과되며, 여과된 조성물이 컨테이너들 내로 채워진다.
유리하게는, 성분들의 도입은 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내로의 대기 공기의 진입을 피하기 위해 가능한 한 빠르게 수행된다.
본 발명자는 설명한 방법이 수성 조성물 내의 아세트아미노펜의 제조 및 선택적으로 아세트아미노펜과 하나 또는 그 이상의 NSAID들, 바람직하게는 이부프로펜의 결합을 덜 복잡하고, 보다 비용 측면에서 효과적이며, 시간을 덜 소모하는 방식이 되게 하며, 이에 따라 동시에 아세트아미노펜 및 바람직하게는 이부프로펜의 열화를 감소시키는 점을 발견하였다.
명백하게, 본 발명에 따른 방법은 하나 또는 그 이상의 NSAID들의 도입 및 도입이 없는 모두로 수행될 수 있다.
본 발명을 제한적이지 않은 예시들로서 주어지는 다음의 실험예들에서 보다 상세하게 설명한다. 이들 실험예들에서, 온도는 실온이거나 섭씨로 표시되며, 압력은 대기 압력이다. 사용되는 물과 모든 시약들은 주사 가능한 등급이다.
또한, 모든 실험예들은 실험예의 특정한 특성이기 보다는 일반적인 특성의 형태로 임의의 종래 기술에 대해 새로운 것으로 나타나는 실험예들을 포함하여 설명되는 임의의 특성과 같이 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
실험예들
다음에서, 실험예들은 본 발명을 더욱 분명하기 위해 의도되며, 어디에서도 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
1. 본 발명의 실시예에 따른 아세트아미노펜을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 조성물의 제조
단계 1: 구성 성분들의 계량
보다 상세하게는, 아세트아미노펜 약물 물질 및 부형제들은 별도로 층류 공기 하에서 클래스 C로 계량되었다. 각 성분들은 적절하게 확인된 이중 플라스틱 백 내로 분배되었고, 중량은 이중으로 점검되었다.
단계 2: 상기 조성물의 배합
성분들의 첨가의 작업들은 가능한 한 신속하게 수행되어야 했다.
개방된 비어 있는 배합 용기는 적어도 90℃이었던 냉각 없이 루프 내에 존재하였던 온도에서 WFI로 여러 번 세정되었다. 상기 가열된 WFI는 0.24ppm의 용존 산소 함량을 포함하였다. 상기 가열된 WFI로의 세정 동안에, 상기 용기는 90℃의 온도까지 예열되었고, 스팀이 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내에 발생되었다. 상기 스팀은 상기 배합 용기의 헤드 스페이스로부터 공기-및 이와 함께 산소-를 배출하는 초과 압력을 유도하였다. 그 결과, 상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내의 산소 함량은 실질적으로 감소되었다.
pH 6.3-7.3의 배치 화학식을 위해 만니톨 및 염산 1M가 상기 전처리된 용기 내로 도입되었으며, 적어도 90℃의 온도의 WFI의 최종적인 요구되는 부피의 95%가 첨가되었다. 상기 용기가 폐쇄되었고, 상기 용기의 상측으로부터 질소 가스의 도입에 의해 초과 압력(0.1bar 내지 1bar의 바람직한 압력) 하에 두어졌으며, 상기 조성물은 모든 구성 성분들의 용해가 완료될 때까지 혼합되었다.
혼합 후, 상기 용기가 개방되었고, 아세트아미노펜이 도입되었으며, 상기 용기가 폐쇄되었고, 모든 구성 성분들이 완전히 용해되었을 때까지 혼합 이전에 상기 용기의 상측으로부터 0.22㎛-여과된 질소 가스를 도입하여 초과 압력이 상기 배합 용기의 헤드 스페이스에 다시 인가되었다.
상기 조성물을 혼합한 후, 상기 용기가 개방되었고, 상기 조성물의 최종 부피를 위해 요구되는 부피의 WFI가 적어도 90℃의 온도에서 상기 루프로부터 첨가되었으며, 상기 용기가 폐쇄되었고, 혼합 이전에 상기 배합 용기의 상측으로부터 질소 가스를 도입하여 초과 압력 하에 두어졌다.
혼합 하에서, 상기 제조 과정의 온도는 상기 용기의 이중 재킷 내에 물을 순환시켜 38℃까지 냉각되었다.
상기 용기가 개방되었고, 6.3-7.3의 pH의 배치 화학식을 위해 인산(수소 2)나트륨 무수물(disodium phosphate dehydrate) 및 수산화나트륨이 상기 용기 내로 도입되었으며, 상기 용기가 폐쇄되었고, 상기 혼합물을 혼합하기 이전에 구성 성분들의 용해가 완료될 때까지 상기 용기의 상측으로부터의 질소 가스의 초과 압력 하에 두어졌다.
혼합 후, 상기 용기는 개방되었고, 시스테인 염산염 일수화물이 도입되었으며, 상기 용기가 폐쇄되었고, 혼합 이전에 상기 구성 성분들의 용해를 완료할 때까지 상기 용기의 상측으로부터 질소 가스를 도입하여 초과 압력 하에 두어졌다.
상기 조성물의 배합의 종료.
상기 조성물의 배합의 최대 지속 시간(프로세스 시간): 4시간.
단계 3: 빈 바이알들의 세척-파이로젠 제거(depyrogenation), 스포터들, 여과-상기 바이알들 내로의 상기 조성물의 충전, 바이알들의 밀폐(폐쇄) 및 밀봉(크림핑)
이들 동작들은 인-라인(in-line)으로 수행된다.
- 상기 배합 용기 내에서의 상기 조성물의 배합 후, 상기 배합 용기를 필터에 연결하는 밸브뿐만 아니라 상기 필터를 중간 용기에 연결하는 밸브가 개방된다. 상기 조성물은 0.22㎛ 필터로 여과된다.
- 동시에, 지속 기반으로, 바이알들이 세척되고, 파이로젠이 제거된다.
- 스토퍼들은 세척되고, 파이로젠이 제거되며, 최종적으로 공급자에 의해 WFI로 세정된다.
- 충전이 시작되면, 상기 조성물은 충전기 상에서 0.22㎛ 필터를 통해 상기 배합 용기로부터 상기 중간 용기로 진행된다. 상기 조성물은 상기 바이알들 내로 채워지도록 하기 위해 상기 충전기에 의해 상기 중간 용기로부터 취해진다.
- 상기 조성물은 다음과 같이 상기 바이알들 내로 채워진다.
비어 있는 바이알들은 질소로 씻어진다.
상기 조성물은 상기 바이알들 내로 채워진다.
바이알들의 헤드 스페이스 내의 공기는 질소로 씻어진다.
바이알들은 진공 하에서 스토퍼들에 의해 폐쇄된다.
1분 이상의 충전 정지의 경우, 스토퍼들로 폐쇄되지 않은 모든 채워진 바이알들은 폐기된다.
- 상기 충전기 상의 폐쇄된 바이알들은 클래스 C로 컨베이어 상에서 알루미늄 캡들에 의해 밀봉되는 밀폐실 전방에 위치하는 밀폐된 장치로 보내진다.
채워진 바이알들 내의 조성물의 용존 산소 함량은 0.5ppm 아래였다.
비어 있는 바이알들의 세척-파이로젠 제거, 상기 바이알들 내로의 상기 조성물의 여과-충전, 바이알들의 밀폐(폐쇄) 및 밀봉(크림핑)의 최대 지속 시간(프로세스 시간): 10시간.
단계 4: 종료점에서의 멸균
상기 바이알들 내에 채워진 조성물의 멸균은 고압멸균기(autoclave) 내에서 수행된다.
단계 5: 육안 검사
멸균된 바이알들의 100%의 육안 검사는 자동 장치에 의해 수행된다.
단계 6: 카톤 박스(carton box)들의 인쇄
카톤 박스들에는 자동 인쇄 장치에 의해 배치 번호 및 유효 기일이 인쇄된다.
단계 7: 라벨 부착 및 최종 포장
자동 장치에 의해, 상기 바이알들의 라벨들에는 배치 번호 및 유효 기일이 인쇄되며, 바이알들에는 라벨이 부착되고 카톤 박스 내에 포장된다.
관련 제조 단계들은 상기 배합 용기 내의 공기의 함유를 감소시키고, 요구되는 온도들, 즉 아세틸 시스테인 또는 시스테인이 첨가되기 이전에 혼합 단계들을 위해 65℃ 내지 98℃ 및 상기 아세틸 시스테인 또는 시스테인 첨가 부분을 위해 38℃ 또는 그 아래로 상기 조성물을 유지하기 위하여, 어떠한 불필요한 중단 없이 신속하게 수행된다.
상기 배합 용기의 헤드 스페이스 내부의 공기는 상기 용기의 상측으로부터 0.22㎛로 여과된 질소 압력에 의해 압축되었다. 상기 배합 용기 내의 조성물에 인가되는 질소 압력은 상기 조성물을 상기 필터를 통해 밀어낸다.
표 1: 제형 1
2. 본 발명의
실시예에
따른
아세트아미노펜
및 이부프로펜 모두를 포함하는 선택적인 액체 약학적 제형의 제조
선택적인 제형은 실험예 1에서 설명한 방법에 따라 제조되었다. 이러한 방법에서, 아세트아미노펜 및 이부프로펜 모두를 포함하는 제형이 제조되었다. 이에 따라, 이부프로펜 나트륨 무수물이 만니톨 및 염산이 첨가되는 때와 동일한 시간에 첨가되었다. 앞서 제시된 상세한 실험예와 반대로 다음의 실험예에서의 용존 산소 함량은 하나의 소수까지 측정된다. 그 결과, 오차의 범위가 실험예 1에서 보다 크다.
여과 전의 벌크 조성물의 분석은 0.2ppm의 용존 산소 함량을 나타내었던 반면, 여과 후의 첫 번째로 채워진 바이알들 내의 용존 산소 함량은 0.4ppm이었다. 이에 따라, 용존 산소 함량의 증가가 관찰되었다.
표 2: 제형 2
3. 세정의 중요성
제형은 거의 정확하게 특허청구범위 제1항에 기재된 방법에 따라 제조되었다. 실험예 1의 제조 방법과 비교하여 상기 제조 방법의 차이는 단지, 상기 배합 용기의 헤드 스페이스를 전처리하는 동안의 후속하는 세정 단계들의 양이었다. 보다 상세하게는, 상기 용기는 90℃ 보다 작지 않았던 냉각 없이 루프 내에 존재하였던 온도에서 WFI로 두 번만 세정되었다. 세정수는 0.24ppm의 용존 산소 함량을 포함하였다. 이러한 세정 후, 상기 용기의 온도는 단지 56℃이었다.
상기 제조 방법이 실험예 1에서 설명한 바와 같이 정확하게 더 수행되었다.
pH 6.3-7.3의 배치 화학식 및 상기 WFI-부피의 95%를 위해 만니톨, 나트륨 이수화물(sodium dihydrate), 염산 1M을 도입하고 혼합한 이후의 상기 조성물의 용존 산소 함량은 실험예 1에서의 0.34ppm의 산소에 비하여 0.56ppm이었다.
최종 부피를 위해 아세트아미노펜 및 WFI를 도입한 후, 상기 조성물은 0.49ppm의 용존 산소 함량을 포함하였고, 단지 73℃의 온도를 가졌다.
배합 프로세스의 종료에서, 상기 조성물의 용존 산소 함량은 0.50ppm이었고, 바이알들(밀폐 및 밀봉을 포함하여) 내로의 상기 조성물의 여과-충전 후, 상기 조성물의 용존 산소 함량은 0.52ppm이었다.
4. 저장 안정성 데이터
부프로펜/아세트아미노펜 결합 생성물이 다음과 같이 제조되었다.
비어 있는 배합 용기는 97.8℃이었던 냉각 없이 루프 내에 있던 온도에서 WFI로 세 번 세정되었다. 그 결과, 상기 용기 내의 공기가 발생된 스팀 때문에 초과 압력에 의해 밀려났고, 상기 용기는 92.3℃의 온도까지 가열되었다. 상기 용기의 세정을 위해 사용된 WFI는 0.24ppm의 용존 산소 함량을 포함하였다.
세정되었고, 예열되었으며 비어 있던 배합 용기에 6.3 내지 7.3의 pH, 97.8℃의 온도의 WFI 및 0.24ppm의 용존 산소 함량을 수득하기 위해 만니톨, 이부프로펜, 염산 0.1N이 첨가되었다. 첨가되는 염산의 양은 미리 계산되었고, 원하는 pH가 6.3-7.3으로 유지되도록 하였다. 상기 배합 용기는 폐쇄되었고, 상기 용기의 헤드 스페이스 내에 남아있는 일부 공기는 교반이 수반되어 1.2bar-1.5bar에서 상기 용기의 상측으로부터 도입되는 여과된 질소에 의해 압축되었다. 상기 제조 방법의 이러한 시점에서, 상기 조성물은 0.35ppm의 산소 함량을 포함하였다.
상기 배합 용기는 신속하게 개방되었고, 아세트아미노펜이 교반 없이 신속하게 첨가되었다. 상기 용기는 폐쇄되었고, 상기 용기의 헤드 스페이스 내에 남아있는 공기는 교반이 수반되어 1.2bar-1.5bar에서 상기 용기의 상측으로부터 도입되는 여과된 질소에 의해 압축되었다. 상기 조성물의 용존 산소 함량은 0.36ppm이었다.
상기 조성물은 40℃ 아래의 온도까지 냉각되었다. 온도에 도달되었을 경우, 상기 혼합 용기는 신속하게 개방되었고, 수산화나트륨 0.1N 및 인산(수소 2)나트륨이 교반 없이 신속하게 첨가되었다. 배합 용기는 폐쇄되었고, 상기 용기의 헤드 스페이스 내에 남아있는 일부 공기는 교반이 수반되어 1.2bar-1.5bar에서 상기 용기의 상측으로부터 도입되는 여과된 질소에 의해 압축되었다. 상기 조성물의 용존 산소 함량은 0.36ppm을 포함하였다.
첨가되는 수산화나트륨 및 인산(수소 2) 나트륨의 양들은 미리 계산되었고, 시스테인의 첨가 이후에 원하는 pH가 6.3-7.3으로 유지되도록 하였다.
상기 배합 용기는 신속하게 개방되었고, 아세틸 시스테인 또는 시스테인이 교반 없이 신속하게 첨가되었다. 상기 배합 용기는 개방되었고, 상기 용기의 헤드 스페이스 내에 남아있는 공기는 교반이 수반되어 1.2bar-1.5bar에서 상기 용기의 상측으로부터 도입되는 여과된 질소에 의해 압축되었다. 이 경우, 상기 조성물은 0.36ppm의 용존 산소 함량을 포함하였다.
샘플들은 저장되었고, 설정된 시간 간격들 후에 분석되었다. 25 +/- 2℃의 온도 및 40 +/- 5%의 상대 습도에서 저장된 pH 6.6의 조성물들에 대한의 결과들은 표 8에 요약된다. 25 +/- 2℃의 온도 및 40 +/- 5%의 상대 습도에서 저장된 pH 7.0의 것들은 표 9에 제공된다. 앞서 설명한 바와 같이 제조된 샘플들에 대한 저장 안정성 테스트로부터의 다른 결과들은 표 10에 제공된다. 이들 샘플들은 25 +/- 2℃의 온도 및 40 +/- 5%의 상대 습도에서 유지되었다. 25 +/- 2℃의 온도 및 60 +/- 5%의 상대 습도에서 저장된 pH 6.4의 것들은 표 11에 제공된다.
일련의 분석들이 상기 샘플들에 대해 수행되었다. 조성물의 외양은 USP 641에 따른 육안 검사에 의해 결정되었고, pH 값들은 USP 791을 이용한 전위차 측정을 이용하여 결정되었으며, 착색은 Eur. Ph 2.2.2 포인트 강하 USP 785에 후속하여 결정되었고, 현미경으로 관찰되는 입자들은 광투과 방해(light obscuration) 입자 계수 방법 USP 788을 이용하여 분석되었으며, 시스테인. HCl*H2O, 이부프로펜 및 아세트아미노펜은 액체 크로마토그래피 USP 621을 이용하여 확인되었다. 아세트아미노펜 함량은 HPLC, Eur. Ph. 2.2.29, 0049에 의해 결정되었다. 이부프로펜 함량 및 시스테인 HCl*H2O의 양은 액체 크로마토그래피 USP 621에 의해 결정되었다. 아세트아미노펜 불순물들은 Eur. Ph 2.2.29, 0049를 이용하여 결정되었다. 이부프로펜 불순물들은 Eur. Ph 2.2.29을 이용하여 결정되었다.
두 표들의 데이터로부터, 깨끗한 액체 조성물이 제공되는 점을 알 수 있다. 물리적인 외양은 12개월의 저장 및 그 이상 후에도 얻어진다. 상기 시스테인 함량은 시간에 걸쳐 높으며 본질적으로 안정하게 남는다. 불순물 레벨들은 단독으로 존재할 때에 상기 유효 성분들에 대한 단점들로 여겨졌던 pH에도 불구하고 아세트아미노펜 및 이부프로펜 모두에 대해 매우 낮다.
저장 안정성 테스트 결과들은 2년의 생성물 보관 수명이 가능한 점을 나타낸다. 본 발명이 pH 6.3-7.3의 안정한 이부프로펜/아세트아미노펜 결합 생성물들을 제공하는 것으로 결론지어 질 수 있다.
5. 양립성
결합에서 이부프로펜 및 아세트아미노펜의 양립성을 테스트하기 위해, 다음의 실험이 수행되었다.
3㎎/㎖ 의 이부프로펜과 동등한 3.85㎎/㎖의 이부프로펜 나트륨 2H2O의 pH 8.80의 조성물이 물속에서 점차 감소되고, 침전의 존재 또는 부존재가 용해도/양립성의 지표로서 관찰된다. 결과들은 다음에 설명되고 표 3에 요약된다. 이부프로펜의 침전은 pH가 5.75이면 관찰된다. 상기 이부프로펜 조성물들은 25℃에서 1개월 동안 저장되었다. 이들은 다시 침전의 징후들에 대해 관찰되었다. 결과들은 표 4에 요약되어 있다. 이부프로펜 조성물들은 pH 6에서 침전을 보였던 반면, pH 6.2의 이부프로펜의 조성물들의 내에서 침전은 없었다.
표 3:
물 속의
이부프로펜 나트륨
2H
2
O만의
용해
표
4: 25℃에서
1개월 저장 후의
물 속의
이부프로펜 나트륨
2H
2
O의
용해
다른 실험에서, 이부프로펜 나트륨 2H2O의 용해는 리터 당 10㎎ 아세트아미노펜의 농도에서 아세트아미노펜과의 결합으로 연구되었다. 변화되는 pH에서의 결과들은 변화되는 표 5에 요약되어 있다. 25℃에서 1개월의 저장 후의 결과들은 표 6에 제공된다.
표 5: 제형 3㎎/㎖
아세트아미노펜
및 10㎎/㎖ 이부프로펜 내의 이부프로펜 나트륨
2H
2
O의
용해
표 6: 제형
아세트아미노펜
-이부프로펜-1개월 내의 이부프로펜 나트륨
2H
2
O의
용해
표 7: 제형
아세트아미노펜
-이부프로펜-6개월, 25℃ 내의 이부프로펜 나트륨
2H
2
O의
용해
아세트아미노펜의 양이 변화되는 시점들 및 다른 pH들에 대해 연구되었다. 데이터는 아세트아미노펜의 최소의 열화가 6.3-7.3의 pH 범위에서 일어났던 점을 보여준다.
상술한 바로부터, 이부프로펜과 아세트아미노펜의 결합이 6.3-7.3의 pH 범위에서 안정한 것으로 결론지어진다.
표 8: 저장 안정성 데이터-시스테인으로의 3㎎/
㎖의
이부프로펜 및 10㎎/
㎖의
아세트아미노펜
(
pH
6.6, 25+/- 2℃, 40 +/- 5%의 상대 습도)
표 9: 저장 안정성 데이터-시스테인으로의 3㎎/
㎖의
이부프로펜 및 10㎎/
㎖의
아세트아미노펜
(
pH
7.0, 25 +/- 2℃, 40 +/- 5%의 상대 습도)
표 10: 저장 안정성 테스트-시스테인으로의 3㎎/
㎖의
이부프로펜 및 10㎎/
㎖의
아세트아미노펜
(
pH
6.6, 25 +/- 2℃, 40 +/- 5%의 상대 습도)
표 11: 저장 안정성 테스트-시스테인으로의 3㎎/㎖의 이부프로펜 및 10㎎/㎖의 아세트아미노펜(pH 6.4, 25+/-2℃, 60 +/-5%의 상대 습도)
Claims (26)
- 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)들을 포함하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물을 제조하기 위한 방법에 있어서, 폐쇄 컨테이너 내의 상기 조성물의 용존 산소는 최대로 1.0ppm이고, 상기 방법은 80℃의 온도의 물로 배합 용기 적어도 한 번 세정하는 단계, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계를 포함하며; 상기 세정된 용기 내에서 아세트아미노펜을 주입을 위한 물속에 용해시키는 단계를 포함하고, 상기 주입을 위한 물은 적어도 80℃의 온도에 있으며, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 아세트아미노펜의 용해 이전에 또는 이후에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
- 배합 용기를 적어도 80℃의 물로 적어도 일 회 세정하는 단계를 포함하고, 이에 따라 상기 용기를 가열하는 단계 및 상기 용기 내에 산소가 낮은 환경을 생성하는 단계를 포함하며;
- 상기 배합 용기 내로 하나 또는 그 이상의 부형제들, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 등장화제(isotonic agent)들 및 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들, 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 NSAID들을 도입하는 단계를 포함하고;
- 80℃-99℃의 온도의 주입을 위한 물을 첨가하는 단계 및 상기 도입된 부형제들 및 물을 혼합하는 단계를 포함하며;
- 후속하여 아세트아미노펜을 상기 혼합물 내로 용해시키는 단계를 포함하고;
- 하나 또는 그 이상의 항산화제들 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 pH 조절제들을 상기 혼합물에 첨가하는 단계와 이에 따라 상기 조성물을 수득하는 단계를 포함하며;
상기 용기로의 상기 조성물의 구성 성분의 도입에 후속하여, 상기 용기는 폐쇄되고, 질소 압력 하에 놓이는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 적어도 80℃의 온도의 주입을 위한 물은 0.5ppm 또는 그 이하의 용존 산소 함량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배합 용기의 세정은 반복하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 배합 용기의 세정은 상기 배합 용기가 적어도 80℃의 온도를 가질 때까지 반복하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 배합 용기의 세정은 상기 배합 용기가 적어도 90℃의 온도를 가질 때까지 반복하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배합 용기의 세정은 상기 배합 용기 내의 산소 함량이 0.5ppm 이하가 될 때까지 반복하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질소 압력은 상기 용기의 상측으로부터 질소 가스를 도입하여 인가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질소 압력은 상기 배합 용기 내에 적어도 0.1bar의 초과 압력을 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질소 압력은 상기 배합 용기 내에 최대로 1.0bar의 초과 압력을 도입하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 ㎖ 당으로 표시되는 대략 10㎎의 아세트아미노펜이 상기 배합 용기 내로 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 ㎖ 당으로 표시되는 대략 2㎎ 내지 4㎎의 하나 또는 그 이상의 NSAID들이 상기 배합 용기 내로 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 NSAID들은 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 부피를 위한 WFI가 아세트아미노펜을 상기 배합 용기 내로 도입한 후에 상기 조성물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 항산화제들은 시스테인(cysteine) 또는 아세틸 시스테인(acetyl cysteine)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 등장화제들은 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 이노시톨(inositol), 글루코스(glucose) 및 글리세롤(glycerol)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 용존 산소 함량은 제조의 방법 동안에 계속적으로 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 아세트아미노펜을 도입하기 이전에 6.3-7.3인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 아세트아미노펜을 도입한 후에 6.3-7.3으로 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들은 염산 및 수산화나트륨의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물에 있어서, 상기 조성물은 아세트아미노펜, 폐쇄 컨테이너 내의 최대로 1.0ppm의 용존 산소 함량, 6.3 내지 7.3의 pH, 하나 또는 그 이상의 항산화제들, 하나 또는 그 이상의 등장화제들, 그리고 하나 또는 그 이상의 pH-조절제들을 포함하는 것을 특징으로 하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 10㎎/㎖의 아세트아미노펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물.
- 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 조성물은 이부프로펜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 조성물은 ㎖ 당 2㎎ 내지 4㎎의 이부프로펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물.
- 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 것을 특징으로 하는 정맥 내로 투여 가능한 수성 조성물.
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