TW201617066A - 含有對乙醯氨基酚和布洛芬的水性製劑 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種pH 6.3~7.3的布洛芬和對乙醯氨基酚的水性組合物及其用途。本發明涉及一種用於製備布洛芬和對乙醯氨基酚的混配產品的方法。該方法包括在pH 6.3~7.3的水性溶劑中溶解2.8~3.2mg布洛芬/ml組合物和9.8~10.2mg對乙醯氨基酚/ml組合物的步驟。本發明還涉及通過前述方法得到的組合物。還涉及該組合物作為藥物的用途；特別是用於治療疼痛和/或炎症的用途；特別是通過靜脈內注射進行該組合物的給藥。

Description

含有對乙醯氨基酚和布洛芬的水性製劑

本發明涉及對乙醯氨基酚和布洛芬混合的穩定水性製劑的製備方法、利用該方法得到的組合物以及其作為藥物特別是靜脈注射劑的用途。本發明對於期望獲得對乙醯氨基酚和布洛芬混合的穩定液體藥物製劑進行注射給藥特別是靜脈注射或輸注的醫院應用是特別有用的。

布洛芬是一種已知的具有解熱鎮痛活性的非甾體類抗炎藥物。其化學名稱為2-(對-異丙苯基)丙酸。被用於治療緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的徵兆和症狀，緩解輕中度疼痛和治療原發性痛經。

布洛芬極難溶於水。因而，曾經難以發展諸如口服或注射液等劑型。後來一種提高水溶解度的方法是使用水溶性配合物和製備布洛芬的鹽，例如鈉鹽或氨基酸鹽。

對乙醯氨基酚也稱為撲熱息痛，是一種已知的非阿片類、非水楊酸類的解熱鎮痛藥物。其化學名稱為N-(4-羥苯基)乙醯胺。它能夠暫時緩解輕微疼痛和胃灼熱或胃酸過多導致的疼痛以及緩解伴隨這些症狀的胃部不適。

已知對乙醯氨基酚在水溶液中易於發生水解。對乙醯氨基酚在水解後形成對氨基酚，它本身可降解成醌亞胺，參見例如出版物“J.E. Fairbrother,“Acetaminophen”in Analytical Profiles of Drug Substances,1974,vol.3,pages 1-109”的記載。對乙醯氨基酚的降解速率隨溫度和光照的增加而增加。該速率在pH 6附近區域最小(K.T.Koshy et al.,1961,J.Pharm.Sci.50,pages 116-118)。也已知對乙醯氨基酚易被氧化。其水溶液需要使用抗氧化劑和/或從溶液中除氧來保持穩定。考慮到某些抗氧化劑的毒性以及/或除去易溶於水的氧的複雜性，這對於開發靜脈注射劑產生額外的約束條件。根據所用技術的不同，除氧可能需要相當長的時間。另一個缺點是，氧化產物會導致形成有色化合物，從而使得水溶液不適於治療應用。

布洛芬單獨使用會存在多種副作用，例如皮疹、耳鳴、頭痛、頭暈、嗜睡、腹痛、噁心、腹瀉、便秘及胃灼熱。這些副作用可導致患者的不適感並且可能導致藥物追蹤較差。一種已知的方法是將與布洛芬互補的其他活性成分與布洛芬進行組合，優選降低布洛芬的劑量。

在該領域裡，存在將布洛芬與對乙醯氨基酚組合製成產品，特別製成適用於靜脈注射劑型產品的需求。

布洛芬單劑市場中的現有製劑的pH值為約7，而對乙醯氨基酚市場中的現有製劑的pH值為約5.5至6.0。pH 7能夠避免布洛芬發生沉澱，pH 5.5-6.0對於對乙醯氨基酚是有利的，因為對乙醯氨基酚在該pH值下的水解降解最小。對乙醯氨基酚在pH 7時顯著降解，而布洛芬在pH 5.5-6.0時發生沉澱。

本發明的一個目的是提供一種能夠解決至少一個上述問題的布洛芬和對乙醯氨基酚的組合物產品。具體而言，本發明旨在提供一種適用於靜脈注射的水劑形式的組合物產品。本發明的另一個目的是提供一 種製備布洛芬/對乙醯氨基酚組合物的方法。

本發明通過提供一種相容性改善的布洛芬與對乙醯氨基酚的組合物來提供一種解決至少一個上述問題的技術方案。

在第一方面，本發明提供一種製備包含混合的布洛芬和對乙醯氨基酚的水性組合物的方法，該方法包括以下順序步驟：提供pH 6.3-7.3的水性溶劑，以及將布洛芬和對乙醯氨基酚溶解在所述水性溶劑中以製備組合物，其中在每ml所述組合物中溶解2.8至3.2mg布洛芬和9.8至10.2mg對乙醯氨基酚。

該方法的優點在於所採用的條件能夠同時克服布洛芬的低溶解性和對乙醯氨基酚的降解敏感性。所得產物具有長期的貯存穩定性。

在第二方面，本發明提供一種水性組合物，優選通過本發明方法得到的水性組合物。

根據本發明的一個實施方案得到的產品的特徵在於，其提供了在生理學可接受的pH值下的布洛芬和對乙醯氨基酚的穩定組合物。

在另一方面，本發明提供了根據本發明的組合物的藥物用途。根據本發明的產品可以有利地用於同時進行布洛芬和對乙醯氨基酚的給藥。由此克服了分別管理這兩種藥物的問題。

在最後一個方面，本發明提供一種包含在雙貯室注射裝置例如注射器中的根據本發明的水性組合物。

除非另有定義，本發明使用的所有術語包括技術術語和科學術語具有本領域所屬普通技術人員公知的含義。通過進一步的指導，給出術語定義以更好地理解本發明的教導。

本文所使用的以下術語具有以下含義：本文中不使用數量詞限定的物件是指一個或多個的所指物件，除非上下文中有明確的其它說明。例如，“貯室”是指一個或多於一個的貯室。

本文中使用的“約”是指諸如參數、數量、持續時間等的可測量值具有偏離指定值的+/-20%以下、優選+/-10%以下、更優選+/-5%以下、甚至更優選+/-1%以下、還優選+/-0.1%以下的變化，在此範圍內該變化量適合在本發明中實施。然而，應當理解的是，具有修飾語“約”的值自身被具體公開。

本文使用的術語“包含”與“包括”或“含有”是同義詞，是包括性或開放型的術語，是指存在該詞之後所跟隨的要素例如組分並且不排除存在本領域已知或本文中公開的除此之外未予記載的組分、特徵、要素、成員、步驟等。

具有端點的數值範圍包括該範圍內包括的所有數值和部分以及所記載的端點。所有百分數應該理解為是重量百分數並且簡寫為“%wt”，除非另有限定或者除非本領域技術人員對於其使用以及在其所處的上 下文中具有不同含義是顯而易見的。

在第一方面，本發明涉及一種製備包含布洛芬和對乙醯氨基酚的組合物的方法，該方法包括以下順序步驟：提供pH 6.3~7.3的水性溶劑，以及將布洛芬和對乙醯氨基酚溶解在所述水性溶劑中以製備組合物，其中在每ml所述組合物中溶解2.8至3.2mg布洛芬和9.8至10.2mg對乙醯氨基酚。本發明還涉及一種通過本發明的方法獲得的液體製劑。

術語“水性”是指含有水。優選地，水性溶劑是水。

優選地，在機械攪動例如攪拌下，將布洛芬和對乙醯氨基酚溶解在水性溶劑中。布洛芬優選以布洛芬鈉鹽的形式使用。組合產品中布洛芬的含量為2.8~3.2mg/ml組合物；優選該含量為3.0mg/ml。組合產品中對乙醯氨基酚的含量為9.8~10.2mg/ml組合物；優選為10.0mg/ml。在其中加入活性成分的水性溶劑的特徵在於pH值為6.3~7.3。在一個優選實施方案中，水性溶劑的pH值為6.4~6.9，更優選為6.5~6.8，最優選為約6.6。

該pH值範圍同時避免了布洛芬的沉澱和對乙醯氨基酚的降解。

該pH值可以在混合之前利用pH調節劑例如NaOH或HCl調節至所需水準。

溶液的pH值可以進行緩衝。合適的緩衝劑可以包括檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鉀等中的一種或多種。優選地，緩衝劑是磷酸氫二鈉。

在一個優選實施方案中，水性溶劑的溶解氧含量低於2ppm。

最高不超過2ppm的氧含量有利於避免在本發明的方法以及由此方法獲得的組合物中，對乙醯氨基酚在布洛芬存在下發生降解。

在一個優選實施方案中，水性溶劑的氧含量低於2ppm，優選低於1ppm，更優選低於0.8ppm，還優選低於0.5ppm或低於0.4ppm，最優選低於0.2ppm。

溶解氧含量可以通過本領域技術人員所熟知的技術進行測量。初始或殘餘的溶解氧含量可以根據克拉克原理利用氧氣計操作進行測量得到以mg/l為單位的氧含量值。考慮介質溫度和大氣壓力，將尺規在零點(除氧溶液)和蒸餾水飽和氧含量之間校準。利用作為溫度和壓力函數的圖表計算氧含量。

在本發明方法的一個優選實施方案中，利用初始溫度為65℃~99℃，優選80℃~98℃的水性溶劑獲得除氧後的溶解氧含量。在一個實施方案中，本發明涉及一種如本文所限定的方法，其中所述水性溶劑的初始溫度為85℃~97℃或90℃~95℃。

一種優選的方法包括在具有升高溫度的水性溶劑中混合活性成分。有利的是，該水性溶劑在混合活性成分之前不被冷卻，這不僅由於無需使用熱交換器來冷卻水性溶劑而有利於減少製劑的製備時間，而且還允許得到合適的氧濃度。與對已經含有對乙醯氨基酚和抗氧化劑的溶液進行除氧不同的是，在低氧含量的介質中添加對氧敏感的對乙醯氨基酚和抗氧化劑具有最大程度減少氧的不利影響的優點。抗氧化劑不被過早消耗而保持可用以提供長期儲存穩定性。

在本發明方法的另一個優選實施方案中，通過將惰性氣體鼓泡通過所述溶劑來實現氧含量的減少。鼓入溶液中以驅除氧氣的氣體可以是氮氣、氬氣或氙氣，優選氮氣。最優選具有低氧含量的氮氣。

在本發明方法的另一個實施方案中，利用真空實現氧含量的減少。可以利用適當的真空泵如葉片泵來獲得真空。

減少製劑中氧含量的技術例如上文所述的溫水、鼓泡和/或真空方法也可以組合使用。

在本發明的方法和組合物的一個優選實施方案中，在水性組合物中添加抗氧化劑。用於本發明的抗氧化劑優選選自亞硫酸鹽或亞硫酸鹽衍生物、硫醇類物質例如半胱氨酸、乙醯半胱氨酸、二硫蘇糖醇或α-硫代甘油、硫代蘋果酸、硫代甘油、甲硫氨酸；羥基化物例如抗壞血酸、異抗壞血酸、甘露醇、山梨糖醇，烯類不飽和物質例如山梨酸、十一酸或富馬酸或羥基多元酸，或還原糖例如海藻糖、麥芽或異麥芽酮糖。在一個優選實施方案中，抗氧化劑選自半胱氨酸和乙醯半胱氨酸。半胱氨酸優選為半胱氨酸鹽酸鹽。乙醯半胱氨酸或半胱氨酸鹽酸鹽優選為一水合物。本文所用的術語“(乙醯)半胱氨酸”是指乙醯半胱氨酸和/或半胱氨酸。乙醯半胱氨酸或半胱氨酸作為抗氧化劑抑制對乙醯氨基酚氧化降解為未知降解產物。儘管它們的使用存在使溶液變黃的風險，但是它們是優選的，因為它們可以降低對乙醯氨基酚的毒性風險。

在使用溫水技術時，組合物的溫度降低到低於40℃，然後加入半胱氨酸或乙醯半胱氨酸。冷卻可以在機械攪拌例如攪動下進行。抗氧 化劑在至多40℃的溫度下加入，以避免乙醯半胱氨酸或半胱氨酸的高溫分解。將含有布洛芬和對乙醯氨基酚的水溶液冷卻到至多40℃的溫度，優選冷卻至39℃或38℃、37℃、36℃或35℃，然後加入乙醯半胱氨酸或半胱氨酸。優選地，在所述水性溶劑中加入半胱氨酸或乙醯半胱氨酸不使pH值改變至6.3~7.3以外的範圍。在一個優選實施方案中，水性組合物在添加抗氧化劑前後的pH值為6.3~7.3。優選地，最終產品的pH值為約6.6。

在本發明的方法和組合物的一個優選實施方案中，水性溶劑還包含等滲劑。使用等滲劑的優點在於產生在生理鹽水等滲壓範圍內的等滲壓。本文的等滲劑可以是多元醇、糖、選自甘露醇、山梨醇、肌醇、葡萄糖和甘油的具有2~10個碳原子的直鏈或環狀糖醇。優選的等滲劑是甘露醇。

等滲劑與對乙醯氨基酚的品質比(w/w)例如甘露醇：對乙醯氨基酚優選為2~6：1，更優選為3~5：1，最優選為約4：1。優選地，在將等滲劑加入到水性溶液(優選水)中之後，再加入布洛芬和對乙醯氨基酚。

在一個優選實施方案中，在根據本發明的方法中使用的pH調節劑是氫氧化鈉-磷酸氫二鈉鹽和乙醯半胱氨酸或半胱氨酸。

在一個優選實施方案中，製劑的最終pH值為6.3~7.3。優選地，最終pH值是6.4~6.9，更優選為6.5~6.8。在本發明方法的一個優選實施方案中，得到的水性組合物的pH值為約6.6。優選地，在至少六個月的貯存期之後，pH值為6.3~7.3。

在添加完成後，將反應容器封閉，殘留在容器上部的空氣被 從容器上部引入的惰性氣體例如氮氣壓縮。優選地，壓力為1~1.5巴。接著引入惰性氣體，並隨之進行攪拌。

優選地，半胱氨酸鹽酸鹽與對乙醯氨基酚的品質比(w/w)為0.010~0.040：1，優選為0.020~0.030：1，更優選為0.025：1。

優選地，乙醯半胱氨酸或半胱氨酸鹽酸鹽與布洛芬的品質比(w/w)為0.20~0.40：1，優選為0.10~0.20：1，更優選為0.08：1。

例如，在本文所限定的製劑和方法中，在最終製劑中的(乙醯)半胱氨酸鹽酸鹽的含量優選為0.015%~0.05%，優選約0.025%(w/v)。

所得溶液可進行過濾，例如在過濾單元中過濾。

在配混過程中，優選避免在灌裝/包裝和/或貯存過程中氧氣接觸或氧氣進入水性溶液。

優選地，在灌裝之前用溫水洗滌用於存放對乙醯氨基酚-布洛芬的容器，例如小瓶。特別是，可以使用溫度為75℃~100℃的注射用水洗滌容器。這種水具有低的溶解氧含量。這特別適用於從容器中排除氧氣以及減少其氧含量。

在隨後的步驟中，洗滌過的容器可以進行乾燥。優選使用乾燥空氣進行乾燥。乾燥空氣的水分含量低，從而再次最大程度減少由包裝以及隨後由對乙醯氨基酚-布洛芬溶液的氧再攝取。

在乾燥之後，可以用氮氣沖洗經洗滌和/或乾燥的容器。優選使用低氧含氧的氮氣。

在對容器進行預處理之後，將所述容器灌裝布洛芬/對乙醯 氨基酚溶液配混過程優選在灌裝/包裝之前提供溶解氧含量低於2.0ppm，更優選低於1.0ppm，甚至更優選低於0.8ppm，最優選低於0.5ppm，通常為約0.4ppm的水性布洛芬/對乙醯氨基酚溶液。

在一個優選實施方案中，根據本發明方法製備的對乙醯氨基酚-布洛芬溶液在灌裝時具有小於或等於0.8ppm的溶解氧含量。

優選地，容器在真空下密封，優選所述真空為450毫巴~約1巴。

然後將容器密封，例如通過增加一個瓶塞進行真空密封並提供覆蓋瓶塞的壓緊蓋。

這些容器可以隨後進行熱滅菌，例如在121℃下滅菌15分鐘。

在一個優選實施方案中，根據本發明的方法還包括按指定順序的以下步驟：-使用溫度為75℃~100℃的注射用水洗滌所述容器，-利用乾燥空氣乾燥該經洗滌的容器，-將該經氮氣沖洗的容器灌裝布洛芬/對乙醯氨基酚水溶液，-真空密封所述容器，優選壓力為450毫巴~約1巴。

在一個更優選的實施方案中，該真空密封產品容器包括被壓緊蓋覆蓋的彈性材料製成的瓶塞。

在一個優選實施方案中，所述瓶蓋的彈性材料是橡膠，優選為丁基橡膠或鹵代丁基橡膠。此類橡膠具有低透氧係數。優選地，所述瓶 蓋由鋁壓緊蓋密封。優選地，所述容器用(鹵代)丁基橡膠優選溴化丁基橡膠瓶塞封閉，並用鋁蓋密封。

優選地，用於容納根據本發明的一個實施方案的產品的容器是小瓶(vial)；優選是無色II型玻璃的歐洲藥典3.2.1小瓶。

在根據本發明的一個優選實施方案中，封閉有產品的容器內部被減壓。優選地，壓力降低到允許將注射用溶劑通過例如用針頭穿刺透過封閉件的方式添加到該封閉系統內。優選地，所述減壓為450毫巴~約1巴。

在一個優選實施方案中，容器包括在凸緣內部具有倒流裝置的小瓶。倒流裝置提高了瓶塞的配合並且避免了瓶塞彈出小瓶。小瓶的凸緣和瓶塞的外形尺寸的選擇方式是確保瓶塞在封閉和密封過程中保持良好的配合。優選倒流裝置的外形尺寸能夠在小瓶和瓶塞之間提供充分的密封表面，從而盡可能長時間地保持小瓶內的真空。

優選地，容器/封閉系統具有倒流裝置，特別是在施加減壓的情況下。相對於不具有倒流裝置的系統，倒流系統是非常緊密的並且能夠減少空氣流入以及隨之產生氧化的風險。

根據本發明的一個實施方案的製劑通常可以如下製備。首先，將精確配方量的等滲劑(甘露醇)、布洛芬鈉和鹽酸以獲得pH值為6.3~7.3的量添加到反應容器中。任選地，可以存在一種或多種其它與水混溶的溶劑和/或表面活性劑。然後，提供溫度介於65℃和98℃之間的作為溶劑的注射用水。將反應容器關閉，利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣。接著，將組分攪拌溶解。停止攪拌後，將 反應容器迅速打開並快速加入對乙醯氨基酚。此時該過程不進行混合，以減少空氣的引入。然後將反應容器關閉。空氣在溫度超過60℃時是難溶於水的。

利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，優選壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。將溶液冷卻到至多40℃的溫度。一旦冷卻後，將反應容器迅速打開並快速加入配方中精確量的氫氧化鈉和磷酸氫二鈉，以獲得6.3~7.3的pH值，然後關閉反應容器。利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，優選壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。將反應容器迅速打開並快速加入半胱氨酸或乙醯半胱氨酸，然後再次關閉反應容器。利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，優選壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。所用的氮氣在引入之前利用0.22μm的篩檢程式進行過濾。

在第二方面中，本發明提供一種水性組合物，其包含2.8~3.2mg布洛芬/ml所述組合物、9.8~10.2mg對乙醯氨基酚/ml所述組合物以及半胱氨酸，優選根據前述方法進行製備，其特徵在於，所述組合物的pH值為6.3~7.3。

本發明人已經發現，指定的pH值範圍出乎意料地允許布洛芬和對乙醯氨基酚在水溶液中進行混配，從而同時減少了布洛芬的沉澱和對乙醯氨基酚的降解。

優選地，水性溶劑包括水和等滲劑。在一個更優選的實施方案中，所述等滲劑是甘露醇。

可以存在多種藥學上可接受的賦形劑。然而，在一個優選實施方案中，不存在額外的賦形劑。

優選地，所述水溶液具有285~320mOsmol/l的滲透壓，通過根據USP788的冰點降低方法確定。

在一個優選實施方案中，所述組合物的貯存穩定性為至少6個月，優選至少9個月，更優選至少12個月，最優選24個月，以根據歐洲藥典2.2.29和USP621通過HPLC測量的對乙醯氨基酚/布洛芬的含量為基礎。

在一個優選實施方案中，製備完成時的組合物中(乙醯)半胱氨酸的含量為其初始加入量的至少80%，優選至少85%，最優選至少90%。

在一個優選實施方案中，在布洛芬/對乙醯氨基酚溶液的貯存期內，(乙醯)半胱氨酸鹽酸鹽的含量為初始加入量的至少40%，優選至少50%，優選至少75%。(乙醯)半胱氨酸的低消耗表示在貯存期間與氧氣的接觸量低。

在另一實施方案中，所述組合物用作藥物。對於其在藥物和醫療領域的適用性尤為重要的是該組合物的pH值。

在一個更優選的實施方案中，所述組合物用於疼痛和/或炎症的治療用途。

該組合物的pH值使得該組合物特別適合通過靜脈內注射給藥。在一個最優選的實施方案中，所述組合物通過靜脈內注射給藥。

由此得到的溶液可以分配到隨時可用的密封袋或瓶中。

在本發明的再一個方面中，該組合物提供在雙貯室注射裝置 中。

在一個優選實施方案中，所述注射裝置具有包含根據本發明一個實施方案的組合物的第一和第二貯室，其中在一個貯室中含有2.8~3.2mg布洛芬/ml所述組合物，在另一個貯室中含有9.8~10.2mg對乙醯氨基酚/ml所述組合物，其特徵在於，當兩個貯室中的內容物混合時，所述組合物的pH值為6.3~7.3。

在一個優選實施方案中，所述注射裝置包括第一和第二貯室，該第一容器具有第一開口端，第二貯室可通過該第一開口端滑動安裝在第一貯室中，該第一貯室具有與第一開口端相對位置的第二開口端，注射針頭可以設置在該第二開口端上，該第二貯室包括與出口配合的底表面，其中在所述出口處設置有突起部，在注射裝置處於安裝狀態時，該突起部從所述底表面向第二開口端的方向延伸，該突起部以可折斷的方式安裝在第二貯室的底表面上，使得當該突起部到達第二開口端時，該突起部自身折斷以打開第二貯室的出口。

這樣的注射裝置的特徵在於，在出口處安裝有突出部，並且在注射裝置處於安裝狀態時，該突出部從底表面向所述第二開口端延伸，該突起部以可折斷的方式安裝在第二貯室的底表面上，使得當該突起部到達第二開口端時，其自身折斷以打開第二貯室的出口。因為該突起部設置在第二貯室的底表面上並且在到達第二開口端時折斷，所以它不構成藥物從第一貯室流出的障礙。因此，第一貯室的排空是最優的。因為所述突起部設置在第二貯室的底表面上的出口處，所以該突起部可以在注射裝置生 產過程中同時形成，而無需對第二貯室的注射成型進行額外的步驟。該注射裝置可以廉價生產。

適合用於本發明的裝置特別是注射器例如描述在BE1020614中。

在以下實施例中更詳細地描述了本發明，這些實施例作為非限定性的說明給出。在這些實施例中，溫度為室溫或用攝氏度表示，壓力為大氣壓。水和使用的所有試劑均為可注射級的。

此外，所有實施例形成本發明的組成部分，本說明書的任何特徵均包括實施例，這體現了相對於任何現有技術的新穎性，這只是針對一般特徵而言，並非是指實施例的特定的特徵。

實施例，在下文中，實施例旨在進一步闡明本發明，絕非意圖限制本發明的範圍。

1.製備根據本發明的液體藥物製劑

通過以下方式製備製劑：將等滲劑(甘露醇)、布洛芬、鹽酸、注射用水、對乙醯氨基酚和乙醯半胱氨酸或半胱氨酸混合，並且利用鹽酸、氫氧化鈉和磷酸氫二鈉將pH值調節為6.3~7.3。隨後將該組合物的製備物進行過濾並灌裝到玻璃小瓶或大瓶中。該溶液的過濾在低於40℃的溫度下進行。這些容器在121℃下滅菌15分鐘。

在加入乙醯半胱氨酸或半胱氨酸之前，相關製備步驟快速進行並避免不必要的中斷，這是為了避免空氣進入混配容器並且保持溶液在所需溫度下即在65℃~98℃下進行混合步驟；乙醯半胱氨酸或半胱氨酸的添 加步驟在低於40℃的溫度下進行。

利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮反應容器內的空氣。施加在混配容器內的溶液上的氮氣壓力推動溶液通過篩檢程式。

最終，灌裝好的小瓶在121℃下滅菌15分鐘。

2.製備根據本發明的另一液體藥物製劑

根據實施例中描述的方法製備另一製劑。

3.貯存穩定性資料

布洛芬/對乙醯氨基酚組合產物製備如下：在混合容器中加入甘露醇、布洛芬、用以獲得pH值6.3~7.3的鹽酸0.1N以及溫度高於75℃的注射用水(WFI)。添加的鹽酸量提前計算，使得所需的pH值保持在6.3~7.3。關閉該混合容器，並利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。

快速打開混合容器，並且在不攪拌的情況下迅速加入對乙醯氨基酚。關閉該混合容器，並利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。

將溶液冷卻至低於40℃的溫度。達到該溫度之後，快速打開該混合容器，並在不攪拌的情況下迅速加入0.1N氫氧化鈉和磷酸氫二鈉。關閉該混合容器，並利用從容器上部引入的經0.22μm過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。

氫氧化鈉和磷酸氫二鈉的加入量預先進行計算，使得在加入半胱胺酸後所需的pH值保持在6.3~7.3。從而得到最終pH值為6.3~7.3的穩定的布洛芬/對乙醯氨基酚組合產品。

快速打開該混合容器，在不攪拌的情況下迅速加入乙醯半胱氨酸或半胱氨酸。關閉該混合容器，並利用從容器上部引入的經0.22μm 過濾的氮氣來壓縮殘留在容器上部的空氣，壓力為1~1.5巴，然後進行攪拌。

貯存樣品並且在預定時間間隔後進行分析。在25±2℃的溫度和40±5%的相對濕度下貯存的pH6.6溶液的結果匯總在表3中。在25±2℃的溫度和40±5%的相對濕度下貯存的pH 7.0溶液的結果匯總在表4中。

從上述兩個表中的資料可以看出，提供的是澄清液體溶液。即使貯存12個月後，仍能得到該物理外觀。隨時間推移，半胱氨酸含量仍然很高並且基本穩定。對乙醯氨基酚和布洛芬的雜質含量極低，儘管pH值被認為對於單獨存在的上述活性成分是不利的。

如上製備的樣品進行加速貯藏穩定性試驗的結果示於表5中。這些樣品保存在40±2℃的溫度和25±5%的相對濕度下。

加速貯藏穩定性試驗的結果表明兩年的產品保質期是可行的。

4.相容性

為了測試布洛芬和對乙醯氨基酚的組合相容性，進行以下實驗。

將相當於3mg/ml布洛芬的3.85mg/ml布洛芬鈉．2H₂O的pH 8.80水溶液逐漸降低pH值，觀察沉澱是否產生作為溶解性/相容性的指標。結果記錄並匯總於表6。觀察到pH值為5.75時布洛芬出現沉澱。將該布洛芬溶液在25℃下貯存1個月。再次觀察沉澱的跡象。結果匯總於表7中。布洛芬溶液在pH 6時出現沉澱，而布洛芬溶液在pH 6.2時不存在沉澱。

在另一實驗中，研究了布洛芬鈉．2H₂O與10mg對乙醯氨基酚/1濃度的對乙醯氨基酚混合的溶解性。不同pH值的結果匯總於表8。25℃下貯存1個月後的結果示於表9。25℃下貯存6個月後的結果示於表10。

對乙醯氨基酚的量在不同的時間點和pH值下進行研究。資料顯示對乙醯氨基酚在pH 6.3~7.3範圍內降解最小。

綜上所述，布洛芬和對乙醯氨基酚的組合物在pH 6.3~7.3範圍內是穩定的。

Claims (15)

1. 一種製備包含混配的布洛芬和對乙醯氨基酚的水性組合物的方法，所述方法包括以下步驟：-提供pH 6.3~7.3的水性溶劑，-在所述溶劑中溶解2.8~3.2mg布洛芬/ml組合物和9.8~10.2mg對乙醯氨基酚/ml組合物。
2. 根據申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述水性溶劑具有低於2ppm的溶解氧含量。
3. 根據申請專利範圍第2項所述的方法，其中所述溶解氧含量通過利用溫度為85℃~99℃的水性溶劑和/或通過將惰性氣體例如氮氣鼓泡通過所述溶劑而得到。
4. 根據申請專利範圍第1~3項中任一項所述的方法，其中所述組合物包含抗氧化劑；優選所述抗氧化劑為半胱氨酸或乙醯半胱氨酸。
5. 根據申請專利範圍第4項所述的方法，其中在加入對乙醯氨基酚之後加入所述抗氧化劑，並且在加入半胱氨酸或乙醯半胱氨酸之前將溫度降到低於40℃。
6. 根據申請專利範圍第4項或第5項所述的方法，其中在加入抗氧化劑之前或之後，所述水性組合物的pH值為6.3~7.3。
7. 根據申請專利範圍第1~6項中任一項所述的方法，其中所述水性溶劑包括等滲劑，優選甘露醇。
8. 一種水性組合物，包括2.8~3.2mg布洛芬/ml組合物和9.8~10.2mg對乙醯氨基酚/ml組合物，其特徵在於，所述組合物的pH值為6.3~7.3。
9. 根據申請專利範圍第8項所述的組合物，包括3mg布洛芬/ml組合物和10mg對乙醯氨基酚/ml組合物。
10. 根據申請專利範圍第8項或第9項所述的組合物，包括等滲劑，優選所述等滲劑為甘露醇。
11. 根據申請專利範圍第8~10項中任一項所述的組合物，其中所述組合物具有至少6個月的貯存穩定性。
12. 根據申請專利範圍第8~11項中任一項所述的組合物，其中所述組合物具有低於2ppm的溶解氧含量。
13. 根據申請專利範圍第8~12項中任一項所述的組合物，用作藥物的用途。
14. 根據申請專利範圍第8~13項中任一項所述的組合物，用於治療疼痛和/或炎症的用途，優選通過靜脈內注射給藥。
15. 一種具有申請專利範圍第8~13項中任一項所述的組合物的注射裝置，包括第一和第二貯室，其中在一個貯室中含有2.8~3.2mg布洛芬/ml所述組合物，在另一個貯室中含有9.8~10.2mg對乙醯氨基酚/ml所述組合物，其特徵在於，當兩個貯室中的內容物混合時，所述組合物的pH值為6.3~7.3。