CN114031515A - 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法 - Google Patents

一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114031515A
CN114031515A CN202111432431.1A CN202111432431A CN114031515A CN 114031515 A CN114031515 A CN 114031515A CN 202111432431 A CN202111432431 A CN 202111432431A CN 114031515 A CN114031515 A CN 114031515A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ibuprofen
crystal
acetaminophen
degrees
pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111432431.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114031515B (zh
Inventor
刘海芬
闫芹芹
闫军颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei University
Original Assignee
Hebei University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei University filed Critical Hebei University
Priority to CN202111432431.1A priority Critical patent/CN114031515B/zh
Publication of CN114031515A publication Critical patent/CN114031515A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114031515B publication Critical patent/CN114031515B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C08G83/008—Supramolecular polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种对乙酰氨基酚‑布洛芬药物共晶及其制备方法，所述共晶的化学式为C8H9NO2·C13H18O2。所述共晶是将乙酰氨基酚和布洛芬按照摩尔比1:1~2投入到装有甲醇或者乙腈溶剂的容器中，在22‑28℃条件下恒温震荡4‑10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为对乙酰氨基酚‑布洛芬药物共晶。本发明方法操作易行，可批量生产运用。同时因引入共晶形成物对乙酰氨基酚，使得布洛芬的溶解性增强，共晶中布洛芬的溶解度明显高于布洛芬单体。此外，对乙酰氨基酚与布洛芬同属于神经系统类药物，两者结合更进一步提高了治疗效果。

Description

一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶型技术领域，具体地说是涉及一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法。
背景技术
布洛芬(IBUP)属于神经系统类药物，具有消炎、解热镇痛作用，被广泛应用于关节炎及创面疼痛等医学领域，分子式为C13H18O2，又名异丁苯丙酸，难溶于水，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂，其化学结构如下所示：
Figure BDA0003380565700000011
对乙酰氨基酚(APAP)属于神经系统类药物，主治偏头痛，具有解热镇痛作用，分子式为C8H9NO2，通常为白色结晶性粉末，结构式如下：
Figure BDA0003380565700000012
药物共晶是以晶体工程学和超分子化学理论为背景，通过分子间非共价相互作用，以分子识别与自组装的方式，将常温下为固体的药物活性成分(API)和共晶形成物(CCF)以固定化学计量比络合得到新晶体。
布洛芬几乎不溶于水，生物利用度低，严重阻碍了其药物制剂类别。药物共晶可以改善药物活性成分的理化性质，提高临床治疗作用，因此研究一种溶解性好的布洛芬药物共晶具有重要的现实意义。对于化学仿制药物而言，通过药物共晶形式可以丰富药物固体类别形式，可以打破原料药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。但现有技术通常采用其他类别药物制备成共晶，未见采用同一类别的神经系统类药物制备成共晶，通过引入对乙酰氨基酚，药效作用与布洛芬有相似之处，治疗效果有异曲同工之妙，有望减少其它类药物的副作用，达到最优治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法，以解决现有布洛芬药物晶体溶解度不理想的问题。
本发明技术方案为：一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，所述共晶的化学式为C8H9NO2·C13H18O2，所述共晶的粉末衍射峰位置是6.09-6.10°，12.09-12.10°，15.51-15.52°， 18.17-18.18°，19.45-19.46°，20.14-20.15°，22.34-22.35°，23.45-23.46°。
所述对乙酰氨基酚的氨基、羰基与布洛芬的羰基通过氢键结合。
所述共晶采用混合溶液充分平衡法制备得到，其中，对乙酰氨基酚与布洛芬按照摩尔比 1:1～2混合。
所述共晶通过以下方法制备得到：将乙酰氨基酚和布洛芬投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
布洛芬与溶剂的用量比为1.5-3.0g:25mL。
一种上述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶的制备方法，其是将对乙酰氨基酚和布洛芬按照摩尔比1:1～2投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10 天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
本发明的有益效果为：本发明运用晶体工程学和超分子概念，将氢键供体和受体结合起来，形成规格度较高的产物，有效修饰药物分子原来的形貌，同时减少溶剂的干扰作用，避免药物发生晶型转变。同时本发明方法操作简单有效，可大规模程度运用，可行性高。同时因引入共晶形成物对乙酰氨基酚，使得布洛芬溶解性增强，共晶中布洛芬的溶解度明显高于布洛芬单体。此外，对乙酰氨基酚同属于神经系统类药物，两者结合更进一步提高了治疗效果，具有潜在的医药应用前景。
附图说明
图1对乙酰氨基酚-布洛芬共晶氢键示意图。
图2对乙酰氨基酚-布洛芬共晶及其单体粉末衍射图。
图3对乙酰氨基酚-布洛芬共晶SEM图。
图4对乙酰氨基酚-布洛芬共晶红外谱图。
图5对乙酰氨基酚-布洛芬共晶热重谱图。
图6布洛芬液相谱图。
图7对乙酰氨基酚-布洛芬共晶液相谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用原料或试剂除另有说明外均为市售品，可通过商业渠道购得。
实施例1
将0.015mol对乙酰氨基酚、0.015mol布洛芬放入50mL的三角烧瓶中，注入25mL的甲醇溶剂，用胶塞密封三角烧瓶，放入25℃恒温振荡器中平衡5天，取出混合溶液，过滤，得到的白色晶体为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
进行产品检测，检测方法为粉末衍射、扫描电镜、红外光谱、热重以及高效液相色谱检测，所测的数据与单独的吡拉西坦和对乙酰氨基酚已知的参数均不相同，因此认为得到的产物是两者共晶。
1.粉末晶体数据
X-射线粉末衍射测定采用Bruker D8 advance型X-射线粉末衍射仪，其测定过程采用的是Cu-Kα射线
Figure BDA0003380565700000031
工作电压和电流分别是40kV和40mA，扫描范围为2 θ5–40°，扫描速率为0.1sec/step。
每个晶体都有各自对应的特征衍射峰，其性质相当于晶体的身份证，本发明的粉末晶衍射谱图见图2。特征衍射峰出现在6.09-6.10°，12.09-12.10°，15.51-15.52°，18.17-18.18°， 19.45-19.46°，20.14-20.15°，22.34-22.35°，23.45-23.46°。
2.扫描电镜图谱
场发射扫描电子显微镜是捷克FEI公司的Nova Nano SEM450。
其共晶在200微米倍率下，方块形，有明显棱角。
3.红外图谱
红外光谱仪是PerkinElmer的Spectrum Two，其测定过程是取2mg样品于小研钵中，再加入过量KBr(烘干使用)，研磨均匀后压片成形，其测定条件为25℃，扫描范围为4000–400cm-1波数，分辨率为4cm-1。
3320cm-1为酰胺N-H伸缩振动特征峰(υN-H)；3170cm-1为ArO-H伸缩振动特征峰(υArO-H)，向低波数移动且峰型变宽，说明ArO-H参与形成了氢键；3103cm-1为羧酸O-H伸缩振动峰(υCOO-H)；1651cm-1为酰胺C＝O伸缩振动特征峰(υC＝O)；1611 为羧酸C＝O伸缩振动特征峰，相对于通常情况向低波数移动较明显，说明羧酸C＝O参与了氢键形成；1562cm-1，1504cm-1和1432cm-1为苯环骨架振动特征峰；1370cm-1和1325cm-1 为苯酚C-O和羧酸C-O伸缩振动特征峰；1224cm-1为C-N伸缩振动特征峰(Ar-N或C(O)-N)； 833cm-1和801cm-1为APAP和IPUP苯环对二取代时面外弯曲振动特征峰(δC-H)；676 cm-1为酚羟基O-H弯曲振动吸收峰(δO-H)。综上分析，说明APAP的酚羟基H和IPUP 的羧羰基形成了缔合氢键作用。
4.热重图谱
同步热分析仪是德国耐驰公司型号为STA449F5，其测定过程是称取4mg样品置于氧化铝坩埚内，在20mL/min氮气的吹扫下，检测样品在10℃/min的升温速率下30–600℃温度范围的失重情况。
对乙酰氨基酚-布洛芬共晶在168.6℃开始失重，物质开始分解，300℃时速率达到最大值， 322℃产物分解过程结束，失重速率趋于为0，产物剩余量1.6％。
5.高效液相色谱
流动相甲醇：水(0.01mol/L的KH2PO4)＝20:80；PH＝3.05；流速1.0mL/min；波长为261nm
通过谱图发现，单纯的布洛芬不溶于水，通过共晶方式，借助于对乙酰氨基酚的较强水溶强度，使得布洛芬的水溶解性能增强，为药物制剂种类提供较多的选择，从而增强药品的临床应用价值。
实施例2
将0.015mol对乙酰氨基酚、0.03mol布洛芬放入50mL的三角烧瓶中，注入25mL的甲醇溶剂，用胶塞密封三角烧瓶，放入22℃恒温振荡器中平衡10天，取出混合溶液，过滤，得到的白色晶体为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
进行产品检测，检测方法为粉末衍射、扫描电镜、红外光谱、热重及高效液相色谱数据的检测，结果显示其与实施例1产物具有类似的性能。
实施例3
将0.015mol对乙酰氨基酚、0.0225mol布洛芬放入50mL的三角烧瓶中，注入25mL的甲醇溶剂，用胶塞密封三角烧瓶，放入28℃恒温振荡器中平衡4天，取出混合溶液，过滤，得到的白色晶体为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
进行产品检测，检测方法为粉末衍射、扫描电镜、红外光谱、热重及高效液相色谱数据检测，结果显示其与实施例1产物具有类似的性能。

Claims (6)

1.一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述共晶的化学式为C8H9NO2·C13H18O2，所述共晶的粉末衍射峰位置是6.09-6.10°，12.09-12.10°，15.51-15.52°，18.17-18.18°，19.45-19.46°，20.14-20.15°，22.34-22.35°，23.45-23.46°。
2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述对乙酰氨基酚的氨基、羰基与布洛芬的羰基通过氢键结合。
3.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述共晶采用混合溶液充分平衡法制备得到，其中，对乙酰氨基酚与布洛芬按照摩尔比1:1~2混合。
4.根据权利要求3所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，所述共晶通过以下方法制备得到：将乙酰氨基酚和布洛芬投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
5.根据权利要求4所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶，其特征在于，布洛芬与溶剂的用量比为1.5-3.0g: 25mL。
6.一种权利要求1所述的对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶的制备方法，其特征在于，将对乙酰氨基酚和布洛芬按照摩尔比1:1~2投入到装有甲醇、乙腈或者丙酮溶剂的容器中，在22-28℃条件下恒温震荡4-10天，取出混合溶液，过滤，得到白色晶体，即为对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶。
CN202111432431.1A 2021-11-29 2021-11-29 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法 Active CN114031515B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111432431.1A CN114031515B (zh) 2021-11-29 2021-11-29 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111432431.1A CN114031515B (zh) 2021-11-29 2021-11-29 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114031515A true CN114031515A (zh) 2022-02-11
CN114031515B CN114031515B (zh) 2022-10-21

Family

ID=80139139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111432431.1A Active CN114031515B (zh) 2021-11-29 2021-11-29 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114031515B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158066A (ja) * 1997-11-28 1999-06-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd イブプロフェン含有医薬製剤
WO2004078161A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2009136408A1 (en) * 2008-04-09 2009-11-12 Institute Of Life Sciences Synergistic pharmaceutical cocrystals
US20160095830A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-07 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Co-administration of intravenous ibuprofen and acetaminophen for treatment of pain
TW201617066A (zh) * 2014-11-06 2016-05-16 Everbright Pharmaceuticals S A R L 含有對乙醯氨基酚和布洛芬的水性製劑
CN106632024A (zh) * 2016-10-11 2017-05-10 中国药科大学 一种通过溶剂挥发制备布洛芬‑烟酰胺共晶的方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158066A (ja) * 1997-11-28 1999-06-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd イブプロフェン含有医薬製剤
WO2004078161A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2004078163A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2009136408A1 (en) * 2008-04-09 2009-11-12 Institute Of Life Sciences Synergistic pharmaceutical cocrystals
US20160095830A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-07 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Co-administration of intravenous ibuprofen and acetaminophen for treatment of pain
TW201617066A (zh) * 2014-11-06 2016-05-16 Everbright Pharmaceuticals S A R L 含有對乙醯氨基酚和布洛芬的水性製劑
CN106632024A (zh) * 2016-10-11 2017-05-10 中国药科大学 一种通过溶剂挥发制备布洛芬‑烟酰胺共晶的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
卢凤玲: "布洛芬混悬滴剂联合对乙酰氨基酚混悬滴剂治疗儿童发热的临床疗效观察", 《临床医学工程》 *
赵绍成等: "对乙酰氨基酚片联合布洛芬在52例小儿感染性发热治疗中的效果分析", 《药学与临床》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114031515B (zh) 2022-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108558861B (zh) 盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用
CN107827724B (zh) 姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法
CN106699718A (zh) 杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶及其制备方法
EP2690087B1 (en) New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN105622497A (zh) 异甘草素异烟酰胺共晶及其制备方法
CN109336823B (zh) 一种替硝唑药物共晶及其制备方法
CN114031515B (zh) 一种对乙酰氨基酚-布洛芬药物共晶及其制备方法
CN106866525A (zh) 用于合成(1r,2s)‑贝达喹啉的手性诱导剂
CN105837556B (zh) 一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法
EP2851363B1 (en) Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof
CN102718675B (zh) 阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法
CN110078679B (zh) 一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途
CN113845438B (zh) 一种对乙酰氨基酚-吡拉西坦药物共晶及其制备方法
CN115724775A (zh) 一种贝利司他药物共晶及其制备方法和应用
CN108752333B (zh) 一种延胡索乙素-磺基水杨酸药物共晶及其制备方法
CN113402390B (zh) 一种阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用
CN111116374B (zh) 一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法
CN114634474A (zh) 双氢杨梅素的共晶化合物及其制备方法
CN114149426B (zh) 帕博西尼药物共晶及其制备方法
CN110229210B (zh) 雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途
WO2001068587A1 (fr) Nouveau derive de cristal de stilbene et son procede d'obtention
CN108794391B (zh) 新型烟酸药物盐及其制备方法
CN115838343A (zh) 一种贝利司他-l-脯氨酸两性离子共晶及其制备方法和应用
CN107056853B (zh) 一种天麻素化合物及其制备方法、制剂与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant