CN110229210B - 雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途，可有效解决雷公藤红素毒性较大、口服给药会引起胃肠道刺激，且易产生全身性的不良反应，在水相和油相中溶解度均较差，口服体内吸收极差，体外释放度小导致的难以临床应用的问题，其解决的技术方案是，雷公藤红素的氨基酸共晶物包括活性组分雷公藤红素分别与共晶形成物苏氨酸（Thr）、苯丙氨酸(Phe)、L‑酪氨酸(Tyr)构成的雷公藤红素的氨基酸共晶物，本发明制备方法简单，原料丰富，易生产制备，溶出度高，药效好，开拓了雷公藤红素的氨基酸共晶物的新用途，是治疗自身免疫系统疾病如类风湿性关节炎、皮肤病、器官移植排异、抗肿瘤药物上的创新。

Description

雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途。
背景技术
雷公藤红素又称南蛇藤素、苦瓜素，英文名为Celastrol，分子式为C29H38O4，结构式为：
Figure BDA0002107194670000011
是一种广泛存在于卫矛科植物雷公藤、南蛇藤及独子藤等中的三萜类化合物。雷公藤红素在多项药理学研究中展示出了良好的生物活性，具有广阔的开发前景，如对多种自身免疫系统疾病如类风湿性关节炎、皮肤病、器官移植排异等有效，抗肿瘤作用也尤为显著，据报道雷公藤红素的抑瘤作用(65％～93％)超过紫杉醇，是一种新的蛋白酶抑制剂。在雷公藤红素成功上市并应用于临床之前，需要开展的工作以及解决的问题还有许多，如其毒性较大、口服给药会引起胃肠道刺激，且易产生全身性的不良反应。此外，雷公藤红素为难溶性物质，在水相和油相中溶解度均较差，口服体内吸收极差，体外释放度小，上述各种因素严重限制了雷公藤红素的临床应用。
药物共晶，是一类在常温下均为固体的药物活性成分(API)和共晶形成物(CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键组装形成的一种新型结构。选择合适的CCF与药物活性成分API组成共晶，往往可以很大程度上改变药物的各种理化性质及药学性质。共晶是改变药物固体形态的一种重要手段，近年来已成为药物研发的新途径。雷公藤红素结构式中包含了多个氢键受体单元，本发明利用晶体工程策略，结合雷公藤红素结构中存在给受体基团的特点，采用辅助研磨法制备了雷公藤红素(Cel)和苏氨酸(Thr)、苯丙氨酸(Phe)、L-酪氨酸(Tyr)的共晶，以满足治疗疾病药物的需要，但至今未见有以上共晶形成物的相关报导。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途，可有效解决雷公藤红素毒性较大、口服给药会引起胃肠道刺激，且易产生全身性的不良反应，在水相和油相中溶解度均较差，口服体内吸收极差，体外释放度小导致的难以临床应用的问题。
本发明解决的技术方案是，雷公藤红素的氨基酸共晶物包括活性组分雷公藤红素分别与共晶形成物苏氨酸(Thr)、苯丙氨酸(Phe)、L-酪氨酸(Tyr)构成的雷公藤红素的氨基酸共晶物。
所述的雷公藤红素的氨基酸共晶物的制备方法为：将雷公藤红素分别与共晶形成物苏氨酸、苯丙氨酸、L-酪氨酸按摩尔比1～2∶1～2置于不同的玛瑙研钵中，向其中加入溶剂至粘稠状，然后进行研磨，在研磨的过程中再多次补加溶剂使混合物保持粘稠状，研磨10～50min，取出，置于真空干燥箱中在30～80℃干燥12-48h，得到雷公藤红素的氨基酸共晶物。
所述的溶剂为甲醇、乙醇、冰醋酸、水的一种或者几种的混合物。
本发明方法制备的雷公藤红素的氨基酸共晶物具有药物活性，可有效用于自身免疫系统疾病如类风湿性关节炎、皮肤病、器官移植排异、抗肿瘤等。
本发明制备方法简单，原料丰富，易生产制备，溶出度高，药效好，开拓了雷公藤红素的氨基酸共晶物的新用途，是治疗自身免疫系统疾病如类风湿性关节炎、皮肤病、器官移植排异、抗肿瘤药物上的创新，有良好的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明雷公藤红素、苏氨酸的单体及共晶的IR谱图
图2为本发明雷公藤红素、苏氨酸的单体及共晶的PXRD图。
图3为本发明雷公藤红素、苏氨酸的单体及共晶的TG图。
图4为本发明雷公藤红素、苯丙氨酸的单体及共晶的IR谱图。
图5为本发明雷公藤红素、苯丙氨酸的单体及共晶的PXRD图。
图6为本发明雷公藤红素、苯丙氨酸的单体及共晶的TG图。
图7为本发明雷公藤红素、L-酪氨酸的单体及共晶的IR谱图。
图8为本发明雷公藤红素、L-酪氨酸的单体及共晶的PXRD图。
图9为本发明雷公藤红素、L-酪氨酸的单体及共晶的TG图。
图10为本发明雷公藤红素与苏氨酸、苯丙氨酸、L-酪氨酸的药物共晶溶出曲线图。
图11为本发明等当量雷公藤红素及其苏氨酸、苯丙氨酸、L-酪氨酸的共晶的药物活性图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
称取雷公藤红素200～500mg和苏氨酸100～300mg，置于玛瑙研钵中加入甲醇研磨，研磨中分多次加入数滴甲醇以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的苏氨酸共晶物。
实施例2
称取雷公藤红素200～500mg和苯丙氨酸100～300mg，置于玛瑙研钵中加入乙醇和冰醋酸研磨，研磨中分多次加入数滴乙醇和冰醋酸以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的苯丙氨酸共晶物。
实施例3
称取雷公藤红素200～500mg和L-酪氨酸110～350mg，置于玛瑙研钵中加入水和冰醋酸研磨，研磨中分多次加入数滴水和冰醋酸以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的L-酪氨酸共晶物。
上述实施例方法制备的雷公藤红素的氨基酸共晶物可有效用于自身免疫系统疾病如类风湿性关节炎、皮肤病、器官移植排异、抗肿瘤等药物，并经实验取得了非常好的有益技术效果，有关试验资料如下：
1、原料：
雷公藤红素(Cel)，苏氨酸(Thr)、苯丙氨酸(Phe)、L-酪氨酸(Tyr)，其中苏氨酸(Thr)、苯丙氨酸(Phe)、L-酪氨酸(Tyr)结构式分别为：
Figure BDA0002107194670000031
2、检测仪器：
傅利叶红外光谱(FT-IR)：PerkinElmer Spectrum 100 Spectrometer，常温，KBr压片，波长4,000～450cm-1；
粉末衍射仪(PXRD)：Rigaku Smartlab 9kw，CuKα辐射，石墨单色器；
差示扫描量热仪(DSC)：Mettler Toledo DSC 822e，氮气氛，流速50.0mL/min，升温速率10℃/min；
为证实药物共晶的形成，将共晶混合物(GM)和各单体进行了傅利叶红外光谱(FT-IR)对照，主要考察与-OH，-NH2，-C＝O对应的伸缩振动频率在2500～3400,1500～1750cm-1范围内的变化，结果发现苏氨酸(Thr)、苯丙氨酸(Phe)、L-酪氨酸(Tyr)的共晶物(GM)在以上波长范围内有较明显的差异，初步预示了药物共晶的形成。
为对以上结论做进一步证实，还对以上体系的共晶混合物(GM)和物理混合物(PM)做了粉末衍射(PXRD)对照，得到各体系的共晶特征峰，本发明共晶混合物具有以2θ角值表示的粉末X-射线衍射图，其中如上所述的共晶粉末X-射线衍射图包含以下主要的2θ角值：
Cel-Thr：9.42，13.22，14.94，16.00，17.26，20.76，21.60，22.88，23.82，28.52，29.48，31.64，34.96；
Cel-Phe:9.50，13.28，14.98，16.06，17.76，19.20，20.86，22.62，22.94；
Cel-Tyr：13.22，15.16，16.00，17.84，19.76，20.24，20.80，22.92，24.58，25.68，27.00。
对本发明所述的共晶进行热重分析测试，收集了TGA的数据，显示在25-450℃温度范围内所有的共晶样品在分解之前没有热失重，证明在共晶产品中没有溶剂包藏。结果如下：Cel-Thr表现为167℃开始失重，到215℃失重1.7％，到244℃失重21.69％，到399℃失重43.44％；Cel-Phe表现为197℃开始失重，225℃失重12.5％，398℃失重36.7％；Cel-Tyr表现为217℃开始失重，270℃失重12.6％，398℃失重32.5％。以上数据表明共晶表现出明显不同于单体的热失重行为，证实了共晶中新相的生成。
对本发明所述的共晶及其单体进行熔点测定，如表1所示，结果表明共晶的熔点明显不同于单体，再次证实了共晶的形成。
表1.共晶和单体的熔点
Figure BDA0002107194670000041
对本发明所述的共晶进行溶出度测定，如附图10所示，结果表明37℃时，在相同的溶媒中，共晶的溶出速率在40min前明显高于原药雷公藤红素，溶出度在30min达到极大值，随后溶出速率趋于下降并达平衡，这与原药逐渐增大的溶出度趋势不同。造成这一现象的原因可能是30min后共晶中雷公藤红素与各氨基酸通过氢键作用以共晶的形式存在，而造成共晶中药物的浓度低于自由态的雷公藤红素。所选的三种共晶分子表现出相同的变化趋势，说明在所选的这三种共晶中均存在分子间的弱相互作用，再次证明了共晶的形成。
对乳腺癌细胞MCF-7的细胞实验表明，如附图11所示，等当量的雷公藤红素共晶和原药在所测浓度范围内对乳腺癌细胞具有近乎相同的药物活性，进一步说明共晶的形成物并不会改变原药的药物活性。
本发明与现有技术相比在于，采用辅助研磨法对雷公藤红素和多种FDA可接受的CCF氨基酸类小分子制备共晶，并用多种技术手段对共晶的形成进行了表征，其IR，PXRD、TG特征均表现出不同于物理混合物的显著特征，且水溶性较原药发生了显著变化，得到了溶出度更好的药物共晶，这为雷公藤红素的共晶设计与制备提供了理论依据和实验指导，也可以提高药物的生物利用度并改善药效，为雷公藤红素的进一步研发提供技术支持，有实际的临床和推广价值。

Claims (3)

1.一种雷公藤红素的氨基酸共晶物，其特征在于，包括活性组分雷公藤红素分别与共晶形成物苯丙氨酸或L-酪氨酸构成的雷公藤红素的氨基酸共晶物；
雷公藤红素的苯丙氨酸共晶物的制备方法，称取雷公藤红素200～500mg和苯丙氨酸100～300mg，置于玛瑙研钵中加入乙醇和冰醋酸研磨，研磨中分多次加入数滴乙醇和冰醋酸以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的苯丙氨酸共晶物；
雷公藤红素的L-酪氨酸共晶物的制备方法，称取雷公藤红素200～500mg和L-酪氨酸110～350mg，置于玛瑙研钵中加入水和冰醋酸研磨，研磨中分多次加入数滴水和冰醋酸以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的L-酪氨酸共晶物。
2.权利要求1所述的雷公藤红素的氨基酸共晶物的制备方法，其特征在于，雷公藤红素的苯丙氨酸共晶物的制备方法，称取雷公藤红素200～500mg和苯丙氨酸100～300mg，置于玛瑙研钵中加入乙醇和冰醋酸研磨，研磨中分多次加入数滴乙醇和冰醋酸以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的苯丙氨酸共晶物；
雷公藤红素的L-酪氨酸共晶物，称取雷公藤红素200～500mg和L-酪氨酸110～350mg，置于玛瑙研钵中加入水和冰醋酸研磨，研磨中分多次加入数滴水和冰醋酸以促进共晶形成，研磨10～50min后装入样品瓶，并放入真空干燥箱在40～80℃干燥6～24h，得雷公藤红素的L-酪氨酸共晶物。
3.权利要求1所述雷公藤红素的氨基酸共晶物或权利要求2所述方法制备的雷公藤红素的氨基酸共晶物在制备类风湿性关节炎、皮肤病、器官移植排异和抗肿瘤的药物中的应用。
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