CN112500358B - 赛乐西帕晶型及其制备方法 - Google Patents

赛乐西帕晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有改善性质的赛乐西帕新晶型及其制备方法，该方法采用循环析晶的方式得到一种赛乐西帕晶型A。与传统赛乐西帕晶型相比，该赛乐西帕晶型A的熔点高，稳定性好，晶型纯度高，有关物质含量低，工艺条件温和，适合大规模生产，包含该晶型的药物组合物及剂型可用于治疗肺动脉高压疾病。

Description

赛乐西帕晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种赛乐西帕晶型A及其制备方法。
背景技术
赛乐西帕，化学名为2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺，英文名为Selexipag，结构式如式(1)所示：
Figure GDA0003455049380000011
赛乐西帕是由Nippon Shinyaku和其授权公司Actelion共同开发的一种新型口服长效PGI2受体激动剂，主要适用于治疗肺动脉高压(PAH)。肺动脉高压是一种以肺血管阻力进行性升高为主的临床综合征，最终引起右心衰竭，乃至死亡。全球肺动脉高压症患者约为14.6万例，男女发病比例约为1：5，而且多见于年轻的女性，但其中仅1/4～1/3患者被确诊并采取了规范的治疗，而多数患者未得到足够的重视，最终导致了右心室衰竭及致命性的晕厥，危及到生命和治疗的愈后。赛乐西帕是首个选择性口服环前列腺素受体激动剂，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便；II期试验表明43名成年PAH患者在原有的治疗基础上加用本品17周后，PVR(肺血管阻力)得到改善，该药物耐受性较好；III期临床试验中，与安慰剂相比，本品可使肺动脉高血压(PAH)患者的发病率/死亡率事件风险下降39％；本品在疗效和安全性方面均优于贝前列素，不仅可改善血管内皮细胞功能，减少肺动脉壁肥大及降低右心室收缩压，还能提高存活率。2008年中期，本品在欧洲获批孤儿药地位。2014年9月在日本获得孤儿药地位。2014年9月在澳大利亚获得孤儿药地位。
专利CN104326991A公开了赛乐西帕晶型I、晶型II、晶型III三种晶型，其中晶型I至少在下述衍射角2θ：9.4°、9.8°、17.2°、19.4°处显示出衍射峰，熔点为140.4℃；晶型II至少在下述衍射角2θ：9.0°、12.9°、20.7°、22.6°处显示出衍射峰，熔点为135.2℃；晶型III至少在下述衍射角2θ：9.3°、9.7°、16.8°、20.6°、23.5°处显示出衍射峰，熔点为138.0℃。
专利US20180214446A1公开了赛乐西帕晶型IV和晶型V两种晶型，晶型IV在下述衍射角2θ：4.4、6.6、12.0、12.6、130.、13.5、14.6、16.3、22.0±0.2°处存在衍射峰，DSC显示熔点为93℃，TGA显示溶剂失重率为0.5％；晶型V在下述衍射角2θ：3.8、11.5、13.0、17.9、20.7、21.1、22.7、24.7、27.0±0.2°处存在衍射峰。
发明内容
一方面，本发明的目的在于提供一种赛乐西帕的晶型。
在本发明的一个优选的实施方案中，赛乐西帕晶型为晶型A。
在本发明的一个优选的实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ为3.1±0.2处具有衍射峰；或者在6.2±0.2处具有衍射峰；或者在9.3±0.2处具有衍射峰；或者在18.7±0.2处具有衍射峰；或者在21.6±0.2处具有衍射峰；或者在10.3±0.2处具有衍射峰；或者在15.2±0.2处具有衍射峰；或者在19.9±0.2处具有衍射峰；或者在20.4±0.2处具有衍射峰；或者在21.8±0.2处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处，更优选包含其中任意6处、7处或8处。
在本发明的一个优选的实施方案中，晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2中的1处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处，进一步优选包含4处；任选的，进一步还可以包含21.6±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.8±0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
3.1±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、10.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、10.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、18.7±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、10.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、6.2±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
3.1±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.221.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2；
6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、15.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2。
在本发明优选的实施方案中，晶型A的X-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为12.4±0.2、13.8±0.2、19.1±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处；例如：
19.9±0.2、23.3±0.2；
13.8±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2；
19.1±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2；
13.8±0.2、19.1±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2；
12.4±0.2、13.8±0.2、19.1±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、18.7±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2处具有衍射峰；或者在3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、18.7±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2、23.3±0.2处具有衍射峰；或者在3.1±0.2、6.2±0.2、9.3±0.2、10.3±0.2、13.8±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、21.8±0.2、23.3±0.2处具有衍射峰。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置与图1对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，最优选±0.2°。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A熔点为200℃±2℃。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A具有如图1所示的X-射线衍射图谱。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A具有如图2所示的DSC图谱。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A具有如图3所示的TGA图谱。
在本发明的优选的实施方案中，晶型A为纯晶型，晶体中不含溶剂分子和水分子。
另一方面，本发明的目的在于提供一种赛乐西帕晶型A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：将赛乐西帕样品与溶剂按一定比例混合，加热到一定温度，形成溶液；
步骤(2)：任选地，向步骤(1)中的溶液中加入晶种诱导析晶；
步骤(3)：任选地，将步骤(1)中的溶液采用冷却-加热-冷却的方法循环析晶。
在本发明优选的实施方案中，所述晶型A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：将赛乐西帕样品与溶剂按一定比例混合，加热到一定温度，形成溶液；
步骤(2)：向步骤(1)中的溶液中降温到一定温度加入晶种，保温搅拌一定时间，继续降温至一定温度，搅拌一定时间获得晶型A。
在本发明优选的实施方案中，所述晶型A的制备方法，其中，
步骤(1)中溶剂为醇类溶剂，优选C1-C5醇类溶剂，进一步优选乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇，更优选异丙醇或正丙醇。
在本发明优选的实施方案中，晶型A的制备方法，其中，
步骤(1)中赛乐西帕样品质量与所用溶剂体积比例(g/ml)为1:1～1:30，优选1:1～1:25，更优选1:1～1:20，进一步优选1:5-1:10，加热温度为50℃至沸腾温度，优选65℃至沸腾温度，最优75℃至沸腾温度。
在本发明优选的实施方案中，晶型A的制备方法，其中，在步骤(2)中，向步骤(1)的溶液加入晶型A的晶种诱导析晶，其中晶种加入量为投料量的0.1％～10％，优选0.5％～5％，更优选1％～2％。其中，加入晶种后的搅拌时间1～7天，优选2-4天，更优选3天。
在本发明优选的实施方案中，晶型A的制备方法，其中，在步骤(2)中，将步骤(1)的溶液以冷却-加热-冷却循环析，其中，加热温度为60至沸腾温度，优选为75至沸腾温度，冷却温度为20-75℃，优选50-75℃，更优选65-75℃；冷却可按照0.5-3℃/h的冷却速度冷却，优选以1℃/h的冷却速度冷却；其中，循环次数5次以上，优选10次以上。
在本发明优选的实施方案中，晶型A的制备方法，赛乐西帕样品须经如下处理方法处理：
(1)将赛乐西帕溶解在二氯甲烷中加入硅胶搅拌均匀，减压浓缩除去溶剂，得到沙状物；
(2)将硅胶填充到层析柱中，加入制得的沙状物，用乙酸乙酯洗脱，浓缩洗脱剂，得到赛乐西帕样品。
在本发明优选的实施方案中，晶型A的制备方法如下：按照本发明提供的柱层析处理方法处理赛乐西帕样品，将处理好的样品加入到15倍(g/ml)的异丙醇中，加热到80℃，然后缓慢降到70℃，继续加热到80℃，然后再缓慢降到70℃，如此循环10次以上，得到晶型A。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的赛乐西帕晶型A及可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
在本发明的又一个实施方案中，提供了一种赛乐西帕晶型A的药物组合物的制备方法，其中，该方法包括将赛乐西帕晶型A可药用的载体、赋形剂或稀释剂相结合。
另一方面，本发明提供了一种赛乐西帕晶型A或包含该晶型A的药物组合物在制备治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用。
本发明得到的赛乐西帕新晶型A熔点达到200℃，是目前已发现的赛乐西帕晶型中熔点最高的，因此稳定性也是最好的，这对于制药是一个有利因素，而且本发明制备得到的晶型A纯度高，有关物质含量低，可以有效的保证药品质量，延长药物的有效期，从而减少患者的费用负担。此外，本发明晶型的工艺条件温和，适合大规模生产。
附图说明
图1为实施例3中赛乐西帕晶型A的X射线衍射图谱。
图2为实施例3中赛乐西帕晶型A的DSC图谱。
图3为实施例3中赛乐西帕晶型A的TGA图谱。
具体实施方式
以下结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实验例和实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
实施例1：赛乐西帕样品柱层析处理
将20g赛乐西帕样品溶解在200ml二氯甲烷中，加入200g硅胶(160-200目)，搅拌均匀，减压浓缩干二氯甲烷，得到沙状物料，向层析柱中加入800g硅胶(160-200目)，振实，加入上述沙状物物料，10L用乙酸乙酯洗脱，洗脱液减压浓缩干，得到淡黄色样品15g。
实施例2：晶种的制备
将柱层析处理过的物料1g，加入到18ml异丙醇中，加热到83℃，固体全部溶解，以1℃/h的速度冷却至70℃，加热至80℃，再以1℃/h的速度冷却至70℃，如此反复12个循环，得到0.91g晶型A，纯度为99.99％。
实施例3：晶型A的制备
将2g柱层析处理过的赛乐西帕样品与18ml异丙醇混合，加热至83℃，使样品全部溶解，缓慢降温至80℃，加入晶种0.04g，保温搅拌48小时，然后以1℃/h速率降温至70℃，继续搅拌24h，过滤，得1.89g晶型A，纯度为99.98％。其X射线衍射图谱如图1所示。其DSC图谱如图2所示。其TGA图谱如图3所示。
实施例4：晶型A的制备
将2g柱层析处理过的赛乐西帕样品与15ml正丙醇混合，加热至90℃，使样品全部溶解，缓慢降温至80℃，加入晶种0.03g，保温搅拌48小时，然后以1℃/h速率降温至70℃，继续搅拌24h，过滤，得1.80g晶型A，纯度为99.96％。
实施例5：晶型A的制备
将3g柱层析处理过的赛乐西帕样品与15ml乙醇混合，加热至77℃，使样品全部溶解，缓慢降温至70℃，加入晶种0.06g，保温搅拌48小时，然后以1℃/h速率降温至60℃，继续搅拌24h，过滤，得2.71g晶型A，纯度为99.95％。
实验例1：稳定性测试
(1)影响因素试验内容和结果
以本发明实施例3制备得到的晶型A为例，在高湿(RH92.5％)、光照和高温(40℃)条件下放置30天测定其稳定性，结果表明晶型A的物理性质和化学性质是稳定的。
Figure GDA0003455049380000081
Figure GDA0003455049380000091
实验结果表明，赛乐西帕晶型A样品在高温(40℃)、高湿(RH75％)和光照(5000勒克斯)的条件下至少稳定存在30天。
(2)加速试验内容和结果
Figure GDA0003455049380000092
实验结果表明，赛乐西帕晶型A在温度25℃、湿度RH60％条件下至少可以稳定存在6个月。
因此，赛乐西帕晶型A的稳定性可以满足药用要求。
实验例2：流动性测试
对本发明实施例1-5制备的新晶型A进行流动性考察，结果表明，本发明的新晶型晶型A流动性良好。
Figure GDA0003455049380000093
Figure GDA0003455049380000101
实验例3：绝对生物利用度测定
对本发明实施例1-5制备的晶型A，通过大鼠静脉注射给药和口服给药测定的绝对生物利用度高达80％以上，优选在85％以上，更优选在90％以上。实验表明本发明制备的晶型A具有较高的生物利用度。

Claims (17)

1.一种赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述赛乐西帕的晶型为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°为3.1、6.2、9.3、18.7、21.6、10.3、15.2和19.9处具有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°为3.1、6.2、9.3、18.7、21.6、10.3、15.2、19.9、20.4、21.8和23.3处具有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
4.根据权利要求1所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶型A熔点为200℃±2℃。
5.根据权利要求1所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶型A具有或者基本如图2所示的DSC图谱，或者基本如图3所示的TGA图谱。
6.根据权利要求1所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶型A的制备方法包括：
(1)将赛乐西帕样品与溶剂按一定比例混合，加热到一定温度，形成溶液；
(2)任选地，向步骤(1)中的溶液中加入晶种诱导析晶；
(3)任选地，将步骤(1)中的溶液采用冷却-加热-冷却的方法循环析晶。
7.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为醇类溶剂，选自C1-C5醇类溶剂。
8.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为醇类溶剂，选自乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇。
9.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为醇类溶剂，选自异丙醇或正丙醇。
10.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，步骤(1)中所述的加热的温度为50℃至溶液沸腾温度。
11.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，步骤(1)中所述的加热的温度为65℃至溶液沸腾温度。
12.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，步骤(1)中所述的加热的温度为75℃至溶液沸腾温度。
13.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶种的加入量为投料量的0.1％～10％。
14.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶种的加入量为投料量的0.5％～5％。
15.根据权利要求6所述的赛乐西帕的晶型，其特征在于，所述晶种的加入量为投料量的1％～2％。
16.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的赛乐西帕的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1-5中任意一项所述的赛乐西帕的晶型或权利要求16所述的药物组合物在制备治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用。
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