CN111116374B - 一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法 - Google Patents

一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的名称为一种氨鲁米特与2‑硝基苯甲酸合成π‑π键共晶体的方法，即通过氨鲁米特和配体2‑硝基苯甲酸，利用溶液挥发法得到了以π‑π堆积形式共晶体的一种方法。本专利合成的氨鲁米特与2‑硝基苯甲酸的π‑π键共晶体是全新的化合物，未见文献报道。该共晶体显著提高了氨鲁米特原料药物的水溶性，进而有助于提高氨鲁米特的生物利用度。该共晶体作为氨鲁米特抗癌药的新型晶体形式，具有非常重要的临床应用前景。

Description

一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法
技术领域
本发明涉及一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法，特别是涉及一种肾上腺皮质激素抑制药、抗肿瘤药共晶体的合成方法。
技术背景
药物是人类生活必不可少的一类特殊消费品，它在预防和保障人类健康方面起着至关重要的作用。一种化学物质要成为药物活性成分(API)除了要对疾病具有疗效，还需具备相应的理化性质，如溶解度、溶出度、渗透性、稳定性和熔点，其中药物的水溶性是一个关键因素。但目前市场上约有40％的药物溶解度很低，而低的溶解度将直接影响API的生物利用度[1-2]。
传统改善药物活性成分(API)水溶性的方法有很多，其中筛选或合成API 的不同固体形式，例如共晶、亚稳晶型、溶剂化物/水化物、无定形或盐等固体形式是重要的方法。对于自身难成盐的API分子，可以利用API和配体(CCF) 依靠非共价键结合在一起形成共晶的形式来改善其水溶性。
药物共晶的优势很多。例如，配体种类丰富，可以是药用辅料、食品添加剂等对人体无害的物质(我国药典收录的药用辅料就有接近一千种[3])；筛选方法有理论指导[4]，依靠晶体工程学的方法，从分子结构层面设计晶体的理化性质[5-7]，可从成百上千种辅料中选择出最合适的配体，大大减少了实验量并提高了筛选的成功率[8]。
共晶合成属于晶体工程学范畴，是药物活性组分和配体之间通过非共价键相互作用，在动力学和热力学平衡的前提下，分子之间相互识别组装的结果[9]。目前有关药物共晶的筛选方法主要有：溶液结晶、研磨结晶、熔融结晶、超声辅助结晶、超临界流体法、膜结晶等方法。其中最常用的方法就是研磨法和溶液法。晶体工程学是超分子合成的一个分支，有别于传统化学合成，超分子合成主要利用氨键、π-π键、卤键等非共价键。
氨鲁米特是肾上腺皮质激素抑制药和抗肿瘤药。主要治疗晚期乳腺癌(绝经后及雌激素受体阳性者疗效较好)、卵巢癌、前列腺癌和肾上腺皮质癌。也用于皮质醇增多症(库欣综合征)及肾上腺肿瘤所致的类库欣综合征。氨鲁米特纯品为白色结晶性粉末，在丙酮中易溶，在甲醇或氯仿中溶解，在乙醇中略溶。氨鲁米特水中溶解度不好，是极微溶解[10-11]。
本专利采用溶液结晶法，合成了一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸的π-π键共晶体。该共晶体经X-射线粉末衍射(PXRD)、单晶衍射(SCXRD)、差示扫描量热仪(DSC)、热重分析仪(TG)、红外光谱(FTIR)的手段进行了检测和验证。
本专利还对氨鲁米特与2-硝基苯甲酸的π-π键共晶体的水溶性进行了测定。测定手段为紫外分光光度法，溶出介质为pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液，测定指标为表观溶解度值和内在溶出速率(IDR)。结果显示，该共晶体的表观溶解度值和内在溶出速率明显高于氨鲁米特原料药，即该共晶体显著提高了氨鲁米特原料药物的水溶性，进而有助于显著提高氨鲁米特的生物利用度。
本专利合成的氨鲁米特与2-硝基苯甲酸的π-π键共晶体是全新的化合物，未见文献报道。
本专利合成的氨鲁米特与2-硝基苯甲酸的π-π键共晶体，作为氨鲁米特抗癌药的新型晶体形式，具有非常重要的临床应用前景。
发明内容
本发明目的是提供一种氨鲁米特共晶体的合成方法。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
本发明的氨鲁米特共晶体合成步骤及验证实验包括以下步骤：
1)取一定摩尔比例的氨鲁米特与配体加入到100mL烧瓶中，加入有机溶剂溶解，制备成均相溶液，室温下反应一段时间，得到反应液。
2)将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出适量小孔，室温下挥发一定时间。
所述配体优选2-硝基苯甲酸、间苯二甲酸、没食子酸。
所述氨鲁米特与配体的摩尔比为1:0.5、1:1、1:2、1:3。
所述有机溶剂优先选择乙腈、丙酮、甲醇与水的混合物、乙醇与二氯甲烷的混合物、甲醇与甲苯的混合物，混合有机溶剂的体积比为1:1、2:1、3:1。有机溶剂体积在3mL-5mL之间。
所述均相溶液，室温下反应时间在2h-8h之间。
所述试管用针管扎出适量小孔，为1-10个。
所述反应液在室温下挥发约2-10天。
本专利对氨鲁米特与2-硝基苯甲酸的π-π键共晶体采用X-射线粉末衍射 (PXRD)、单晶衍射(SCXRD)、差示扫描量热仪(DSC)、热重分析仪(TG)、红外光谱(FTIR)的手段进行了检测和验证。检测和验证结果表明，氨鲁米特与2-硝基苯甲酸的π-π键共晶体结构正确。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸(1:0.5)加入到100mL烧瓶中，加入乙腈与水(1:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发2 天，得到共晶体。
实施例2、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸(1:1)加入到100mL烧瓶中，加入丙酮与水(2:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出3个小孔，室温下挥发5 天，得到共晶体。
实施例3、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸(1:3)加入到100mL烧瓶中，加入甲醇与水(3:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应5h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出5个小孔，室温下挥发2 天，得到共晶体。
实施例4、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸(1:2)加入到100mL烧瓶中，加入乙醇与二氯甲烷(2:1)的混合物2mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应5h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出3个小孔，室温下挥发5天，没有得到晶体。
实施例5、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸(1:1)加入到100mL烧瓶中，加入甲醇与甲苯(1:1)的混合物5mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应3h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发5 天，得到共晶体。
实施例6、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体间苯二甲酸(1:0.5)加入到100mL烧瓶中，加入乙腈与水(1:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发2 天，没有得到共晶体。
实施例7、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体间苯二甲酸(1:0.5)加入到100mL烧瓶中，加入乙醇与二氯甲烷(3:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应3h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发5天，没有得到共晶体。
实施例8、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体间苯二甲酸(1:3)加入到100mL烧瓶中，加入甲醇与甲苯(2:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应3h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发5 天，没有得到共晶体。
实施例9、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体没食子酸(1:0.5)加入到100mL烧瓶中，加入乙腈与水 (1:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发2天，没有得到共晶体。
实施例10、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体没食子酸(1:3)加入到100mL烧瓶中，加入甲醇与水(2:1) 的混合物2mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出5个小孔，室温下挥发5天，没有得到共晶体。
实施例11、氨鲁米特共晶体的合成
取氨鲁米特与配体没食子酸(1:3)加入到100mL烧瓶中，加入甲醇与甲苯 (3:1)的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应3h，得到反应液。将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发5天，没有得到共晶体。
实施例12、氨鲁米特共晶体的单晶衍射
氨鲁米特共晶体用单晶衍射仪(SCXRD)进行测定，晶体学数据如表1，分子内相互作用的几何参数如表2；晶胞图如附图1，晶胞堆积图如附图2，分子内相互作用图如图3。
表1氨鲁米特共晶体的晶胞数据
Figure RE-GDA0002415416650000051
Figure RE-GDA0002415416650000061
表2氨鲁米特共晶体分子内相互作用的几何参数
Figure RE-GDA0002415416650000062
实施例13、氨鲁米特共晶体X-射线粉末衍射
由附图4可知，氨鲁米特-二硝基苯甲酸共晶体在6.62°、7.02°、8.52°、9.5°、12.78°、13.88°、17.04°均出现了新的特征峰，原本归属与氨鲁米特的10.54°、 10.88°、11.58°、12.1°和二硝基苯甲酸的8.96°、13.24°的特征峰均消失。表明氨鲁米特与二硝基苯甲酸形成了共晶。
实施例14、氨鲁米特共晶体红外光谱
氨鲁米特共晶体用红外光谱仪(IR)进行测定，红外谱图数据如表3，红外谱图如附图5。
表3氨鲁米特共晶体的IR图谱分析
Figure RE-GDA0002415416650000063
实施例15、氨鲁米特共晶体热分析
由附图6可知，氨鲁米特的熔点为152.82℃，2-硝基苯甲酸的熔点为148.84，而共晶体的熔点为85.7℃，明显低于起始原料。
实施例16、氨鲁米特共晶体溶解度的测试
氨鲁米特共晶体在PH＝7.2的磷酸盐缓冲溶液中的溶解度和本征溶解速率(IDR)如附图8和附图9所示。由附图8和附图9可知，共晶体的溶解度和本征溶解速率相对于氨鲁米特得到了显著提升。
附图说明：
图1是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的晶胞图；图2是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的晶胞堆积图；图3是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的分子内相互作用图；图4是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的X-射线粉末衍射图；图 5是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的红外光谱图；图6是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的DSC图；图7是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的TG图；图8 是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的在磷酸盐缓冲溶液中的溶解度图；图9是氨鲁米特与2-硝基苯甲酸共晶体的本征溶解速率(IDR)图。
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Claims (4)

1.一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法，包括如下步骤：取摩尔比例为1:0.5的氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸加入到100mL烧瓶中，加入体积比为1:1的乙腈与水的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液，将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发2天，得到共晶体。
2.一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法，包括如下步骤：取摩尔比例为1:1的氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸加入到100mL烧瓶中，加入体积比为2:1丙酮与水的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应2h，得到反应液，将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出3个小孔，室温下挥发5天，得到共晶体。
3.一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法，包括如下步骤：取摩尔比例为1:3的氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸加入到100mL烧瓶中，加入体积比为3:1的甲醇与水的混合物3mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应5h，得到反应液，将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出5个小孔，室温下挥发2天，得到共晶体。
4.一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法，包括如下步骤：取摩尔比例为1:1的氨鲁米特与配体2-硝基苯甲酸加入到100mL烧瓶中，加入体积比为1:1的甲醇与甲苯的混合物5mL溶解，制备成均相溶液，室温下反应3h，得到反应液，将反应液加入干净试管中，保鲜膜封口，用针管扎出1个小孔，室温下挥发5天，得到共晶体。
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