JP2020522564A - アセトアミノフェンと、任意に１つ以上のｎｓａｉｄとを含む、溶存酸素量が低い組成物を作製する方法、及びそれにより得られる組成物 - Google Patents

アセトアミノフェンと、任意に１つ以上のｎｓａｉｄとを含む、溶存酸素量が低い組成物を作製する方法、及びそれにより得られる組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上の非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）とを含む静脈内投与用水性組成物を作製する方法であって、密閉容器における組成物の溶存酸素が最大1.0 ppmであり、該方法が、少なくとも80℃の温度の水で化合管を少なくとも1回すすぐことにより該管を加熱し、該管において低酸素環境を作り出すことと、上記すすいだ管において注射用水にアセトアミノフェンを溶解させることとを含み、上記注射用水が少なくとも80℃の温度であり、アセトアミノフェンの溶解前又は溶解後に任意に1つ以上のNSAIDを添加する、方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上の非ステロイド系抗炎症薬、好ましくはイブプロフェンとを含む、静脈内投与用水性組成物を作製する方法に関する。第2の態様では、本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む、静脈内投与用水性組成物を提供する。
アセトアミノフェンはパラセタモールとしても知られ、既知の非麻薬性の、非サリチル酸の解熱鎮痛薬である。その化学名は、N-（4-ヒドロキシフェニル）アセトアミドである。アセトアミノフェンは胸焼け又は胃酸過多（acid indigestion）及びこれらの症状に関連した胃のむかつきを含む軽度の鈍痛及び疼痛を一時的に緩和する。
アセトアミノフェンは酸化されやすいことが知られている。水溶液中で酸化に対してアセトアミノフェンを安定させるには、溶液から酸素を除去すること及び／又は抗酸化剤の使用が必要となる。別の不利な点として、酸化生成物は着色化合物を形成することから、この水溶液は治療用途に不適切となることである。
現在の技術水準は、アセトアミノフェンを含む水溶液から酸素を除去する幾つかの方法を含み、特許文献1は、アセトアミノフェンと、2 ppm未満の溶存酸素量とを含む水溶液を作製する方法を開示している。特許文献1に開示されている方法は、酸素量が2 ppm未満になるまで、少なくとも1つの不活性ガスを用いて気泡通気する及び／又は真空を誘導することにより、水溶液を脱酸素化することを含む。特許文献2は、緩衝剤と、フリーラジカル捕捉剤及びラジカルアンタゴニストからなる群の少なくとも1つのメンバーとを含む、水性媒体中に分散したアセトアミノフェンから本質的になる安定した液体配合物に関し、ここで、水性媒体は、水不溶性不活性ガスを気泡通気することにより脱酸素化されている。次に、特許文献3は、溶存酸素量が2 ppm未満である、イブプロフェンとパラセタモールとの組合せを含む水性組成物を製造するプロセスを開示している。この酸素量は、85℃〜99℃の温度の水性溶媒を使用し、不活性ガスによって気泡通気し、及び／又は真空を適用することによって得られる。
しかしながら、現在の技術水準に記載のアセトアミノフェンを含む水溶液から酸素を除去する方法は、いずれも水溶液の脱酸素化工程を含む。脱酸素化工程は、比較的複雑で、エネルギーが必要であり、時間がかかることが知られている。
またさらに、水溶液中のアセトアミノフェンは加水分解されることで、p-アミノフェノールを形成しやすいことが知られている。
溶存酸素量が低い安定した組成物の改善された作製方法が依然として要求されている。
本発明は、静脈内の使用に適した安定なアセトアミノフェン溶液を製造する、容易で簡単な方法論を提供することを目的とする。この方法論は、一旦作製されると配合物の脱酸素化を必要とせず、その結果、対費用効果が高く、簡単な生産プロセスをもたらすことが好ましい。
さらに、本発明は、アセトアミノフェンと、イブプロフェン等の（such as）1つ以上のNSAIDとを含む混和生成物を提供することを目的とする。
静脈内投与用のパラセタモール及びイブプロフェンの組合せが知られている。特許文献4は、例えば、疼痛緩和及び炎症の緩和を提供するため所定用量のアセトアミノフェン及びイブプロフェンを含む組成物を記載している。両活性成分の組合せは、患者に投与された場合に有益な効果を提供することがわかっている。
イブプロフェンは水に対してかなり難溶性であり、沈殿する傾向がある。その結果、経口用又は注射用の組成物等の剤形を開発することは困難であった。水溶性の改善を追求したアプローチには、水溶性の複合体の使用及びナトリウム等のイブプロフェン塩の調製又はアミノ酸を用いた調製がある。
しかしながら、当該技術分野では、静脈内での使用に有用なイブプロフェンの安定な溶液を提供することが依然として必要とされている。かかる溶液は、アセトアミノフェンとイブプロフェンとの組合せであることが好ましく、両方の活性成分が溶液にとどまり、経時的に安定なままとなる。
したがって、安定な静脈内投与用水性組成物をもたらす、アセトアミノフェン及びイブプロフェンの静脈内投与用水性組成物を作製する方法を提供することもまた、本発明の目的である。
米国特許第6,992,218号 米国特許第6,028,222号 国際公開第2016008546号 米国特許出願公開第20130225685号
本発明は、組成物の脱酸素化を行う必要のない、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む静脈内投与用水性組成物を作製する方法を提供することにより、上に言及される課題の少なくとも1つに対する解決策を提供する。
第1の態様では、本発明は、請求項1に記載の静脈内投与用水性組成物を作製する新たな方法を提供する。
特に、本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上の非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）とを含む、静脈内投与用水性組成物を作製する方法を提供し、密閉容器にある場合の最終組成物の溶存酸素が最大1.0 ppmであり、該方法は、水で、好ましくは少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃、又は80℃〜99℃の温度の注射用水で化合管をすすぐことにより、該管を加熱し、該管において低酸素環境を作り出す工程と、注射用水中にアセトアミノフェンを溶解させる工程とを含み、上記注射用水が、少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃、又は80℃〜99℃の温度である。注射用水は、任意にアセトアミノフェンの添加の際に、1つ以上の賦形剤を含んでもよい。更なる実施の形態では、イブプロフェン等の1つ以上のNSAIDが組成物に添加される。NSAIDの添加は、注射用水へのアセトアミノフェンの添加の前又はその後に行われてもよい。
より具体的には、本発明の方法は、更に好ましい実施の形態において、
水、好ましくは少なくとも80℃の温度の注射用水で化合管をすすぐことにより該管を加熱し、該管において低酸素環境を作り出す工程と、
1つ以上の賦形剤、好ましくは1つ以上の等張剤及び1つ以上のpH調整剤、並びに任意に1つ以上のNSAIDを上記化合管に導入する工程と、
80℃〜99℃の温度の注射用水を添加し、上記導入された賦形剤及び水を混合する工程と、
その後、上記混合物にアセトアミノフェンを溶解させる工程と、
1つ以上の抗酸化剤、及び任意に1つ以上のpH調整剤を上記混合物に添加して、上記組成物を得る工程と、
を含み、上記組成物の構成成分の上記管への導入の後、上記管を窒素圧のもとに置く。
本発明による方法は、アセトアミノフェンの分解を防止するため、組成物の脱酸素化を行うことを必要としないという利点を有する。組成物が調製される管を熱水で数回すすぐことにより、管内の酸素レベルが下がる。これは、すすぎの間に生じる蒸気によって、管から空気、したがって酸素が排出されることにより達成される。加熱した水を配合物の調製に使用することにより、酸素レベルは低いままとなる。構成成分の導入のためタンクを開口する度に管において窒素圧を提供することにより、許容しがたいレベルを上回る配合物の再酸素化を防止する。
第2の態様では、本発明は、請求項22に記載の安定な静脈内投与用水性組成物を提供する。より詳しくは、本発明は、アセトアミノフェンと、密閉容器で最大1.0 ppmの溶存酸素量と、pH 6.3〜pH 7.3と、1つ以上の抗酸化剤と、1つ以上の等張剤と、1つ以上のpH調整剤とを含む、静脈内投与用水性組成物を提供する。
本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含み、密閉容器において最大1.0 ppm、好ましくは最大0.50 ppmの溶存酸素量を有する静脈内投与用水性組成物を作製する方法に関する。本発明は、第2の態様では、密閉容器において溶存酸素量が最大1.0であるアセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む静脈内投与用組成物を提供する。
薬学的活性成分としてアセトアミノフェンのみを含む静脈内投与用水性組成物を作製するため、又は活性成分としてアセトアミノフェンと、1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンの両方とを含む静脈内投与用水性組成物を作製するため、当該方法が適用され得ることが明らかである。本発明の方法論を適用することによって、静脈内（IV）注射に適した安定な溶液が得られる。
別途定義されない限り、本発明の開示において使用される技術用語及び科学用語を包含する全ての用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解される意味を有する。更なる指標により、本発明の教示をよりよく理解する用語の定義が包含される。
本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される数量を特定していない単数形（"A", "an", and "the"）は、別途文脈により明確に指示されない限り、単数及び複数の両方の指示物を意味する。例えば、「コンポーネント（a compartment）」は1つ又は2つ以上のコンポーネントを意味する。
本明細書において使用される、パラメータ、量、期間等の計測可能な値に言及する「約（About）」及び「およそ（approximately）」は、規定値より+/-5%以下、好ましくは+/-3%以下、より好ましくは、+/-2%以下、更に好ましくは、+/-1%以下、そして更に好ましくは、+/-0.1%以下の変動を包含することを意味し、そのような変動であれば開示される本発明を実施するのに適切である。しかしながら、修飾語句「約」又は「およそ」が言及する値そのものも具体的に開示されることが理解される。
本明細書で使用される「含む、備える（"Comprise," "comprising," and "comprises" and "comprised of"）」は、「包含する、含有する（"include", "including", "includes" or "contain", "containing", "contains"）」と同義であり、後に続く語、例えば成分の存在を明示する包括又は無制限の用語であり、当該技術分野において既知である又は当該技術分野に開示される追加の特定されていない成分、特徴、因子、部材、工程の存在を排除又は除外するものではない。
端点による数値範囲の記述は、その範囲内に含まれる全ての数値及び小数部分、並びに記述された端点を含む。
「重量%（% by weight）」、「重量パーセント（weight percent）」、「%wt」又は「wt%」という表現は、別段の定義がない限り本明細書全体を通して、配合物の総重量に対する各コンポーネントの相対重量を指す。
本発明の目的で、「水性」という用語は、水を含む溶液と理解される。
本発明の目的で、「大気（の）」という用語は、化合管が置かれる空間の雰囲気と理解される。明らかな理由で、本発明の明細書において気圧及び空気は、地球上の大気条件と類似するものとする。地球上の大気は、およそ20.95 vol%、すなわち209500 ppmの酸素を含む。
第1の態様では、本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAIDとを含み、密閉容器において最大1.0 ppm、好ましくは最大0.50 ppmの溶存酸素量を有する静脈内投与用水性組成物を作製する方法を提供する。
本発明の方法は、水、好ましくは少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃、又は80℃〜99℃の温度の注射用水で化合管をすすぐことにより該管を加熱し、該管において低酸素環境を作り出す工程と、上記すすいだ管において注射用水にアセトアミノフェンを溶解する工程とを含み、該注射用水が少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃、又は80℃〜99℃の温度である。注射用水は、管におけるアセトアミノフェンの添加の際に、任意に、管に存在する上記の加熱されたWFIに溶解された1つ以上の賦形剤を既に含んでもよい。上記1つ以上の賦形剤は、限定されないが、等張剤、pH調整剤、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、又はそれらの任意の組合せであってもよい。更なる実施形態では、イブプロフェン等の1つ以上のNSAIDを上記組成物に添加する。NSAIDの添加は、注射用水へのアセトアミノフェンの添加の前又は後に行われてもよい。
好ましい実施形態では、管をすすぐため及び組成物の更なる調製に使用される水は、ループに由来し、該水は好ましい温度に加熱され、該ループが連続的に水を循環させる。
特に、好ましい実施形態において上記方法は、
水、好ましくは少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃の注射用水（WFI：water for injection）で化合管をすすぐことにより該管を加熱し、該管において低酸素環境を作り出す工程と、
1つ以上の賦形剤を前記化合管に導入する工程であって、該賦形剤が、好ましくは1つ以上の等張剤及び1つ以上のpH調整剤、並びに任意に1つ以上のNSAID（混和生成物が生産される場合）である、工程と、
温度が80℃超、好ましくは85℃超、より好ましくは90℃を上回り、より好ましくは95℃を上回り、好ましくは80℃〜99℃、又は90℃〜99℃である注射用水を添加して、上記導入された賦形剤及び水を混合する工程と、
その後、上記混合物にアセトアミノフェンを溶解させる工程と、
1つ以上の抗酸化剤、及び任意に1つ以上のpH調整剤を上記混合物に添加して上記組成物を得る工程と、
を含み、
上記管への上記組成物の構成成分の導入の後、上記管を閉じて、窒素圧のもとに置く。
1.0 ppm以下の溶存酸素量を有する組成物は、アセトアミノフェンの酸化及び分解の回避に好都合である。
溶存酸素量を当業者に既知の技法により測定することができる。最初の又は残りの溶存酸素量は、クラーク原理（Clark principle）に従い操作し、mg/l単位の酸素量の値が得られる酸素計により測定することができる。媒体の温度及び大気圧を考慮して、ゼロ点（還元溶液）と蒸留水の飽和時の酸素量との尺度を較正する。酸素量を温度及び圧の関数としてチャートを用いて算出する。
より詳しくは、本発明の方法は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含み、密閉容器にある場合、最大1.0 ppm、好ましくは最大0.50 ppmの溶存酸素量を有する組成物を作製する方法を提供する。
上に検討されるように、本発明による方法は、いずれの手段による配合物の脱酸素化も必要としないことから特に好都合である。これは、いずれも配合物から酸素を排出させる又は追い出す積極的な工程（例えば、不活性ガスによる気泡通気又は真空の使用、例えば、特許文献1を参照されたい）を必要とする当該技術において現在記載されている大多数の方法との明らかな違いである。本発明の方法論を利用することにより、低酸素環境が作り出される。生産プロセスの間の配合物の再酸素化は、管（好ましくは管のヘッドスペース）での窒素圧の使用によって防止される。
好ましい実施形態では、成分を導入する前の化合管の前処理は、80℃〜99℃の温度、好ましくは90℃〜99℃の温度、より好ましくは95℃〜99℃の温度の水で好ましくは数回、化合管をすすぐことを含む。好ましい実施形態では、水は注射用水（WFI）である。より好ましい実施形態では、WFIは、80℃〜99℃の温度、好ましくは90℃〜99℃の温度、より好ましくは95℃〜99℃の温度のWFIを継続して循環させるループによって供給される。特にかかる高温のWFIは、0.5 ppm未満、例えばおよそ0.20 ppmの溶存酸素量を含む。言及されるように、化合管のすすぎは成分を導入する前に化合管の予熱を誘導する。第2の態様では、上記すすぎの間、上記高温のWFIにより蒸気が生成される。蒸気は空気より密度が低いため、揚力ガス（lifting gas）として機能する。その結果、生成された蒸気は化合管のヘッドスペースにある空気を押し出すことにより、化合管の酸素量の減少をもたらす。このように、成分を導入する前の化合管の前処理は、結果的に化合管の予熱だけでなく、化合管の酸素量の減少ももたらす。
「化合管のヘッドスペース」という用語は、組成物によって占有されていない化合管の体積を意味する。
微生物増殖を回避するGMPの要件に従って、WFIは、常に製造プラントの分配ループにおいて75℃以上で循環していなければならない。しかしながら、80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃の温度のWFIのループでの循環及び使用により、微生物増殖のリスクはより一層減少される。好ましい方法では、同じ分配ループからの80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃、より好ましくは95℃〜99℃の温度のWFIが、化合管のすすぎに、また水性組成物の溶媒としても使用される。
管の酸素量に対する有益な効果とは別に、成分を導入する前の化合管の予熱によって、化合管における調製プロセスの間、WFI又は組成物（又は中間混合物）が冷えることも防ぐ。より詳しくは、成分を導入する前に管を予熱することは、WFI又は組成物（又はその中間混合物）を長期に亘って昇温状態に維持することを可能とする。これは、昇温状態の水性溶媒又は組成物（又はその中間混合物）が、成分の溶解性を増すことに加えて、より高温の水性組成物はより少ない酸素を溶解することによって上記組成物及びその中間混合物の溶存酸素量を低レベルに維持することを支援することから有利である。
一実施形態では、加熱したWFIで化合管を少なくとも1回すすぐ。好ましい実施形態では、80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃、より好ましくは95℃〜99℃の温度のWFIで化合管をすすぐことを繰り返し行う。より好ましい実施形態では、化合管のすすぎは、上記化合管が少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃の温度を有するまで繰り返し行われる。上記管を、少なくとも2回、より好ましくは少なくとも3回、より好ましくは少なくとも4回、5回、6回、7回〜10回すすいでもよい。
化合管は、最大250000リットルの容積容量を有してもよい。そのため、化合管の充満は時間がかかる場合がある。しかしながら、好ましい実施形態では、化合管のすすぎは、化合管の体積より少ない容量の水で行われる。より好ましい実施形態では、管のすすぎは、化合管の体積の3%〜20%に等しい容量の水で行われる。このようにして、時間及びWFIの消費は実質的に軽減される。これはさらに、より安価な調製プロセスを可能とする。
別の又は更なる実施形態では、化合管は電子的に予熱されてもよい。しかしながら、成分を導入する前の化合管の予熱だけでは、化合管のヘッドスペースの酸素量を実質的に減少するには十分ではない。したがって、化合管の電子的な予熱は、化合管に成分を導入する前に、化合管のヘッドスペースの酸素量の減少を誘導する予熱と組み合わせることが好ましい。
本発明による方法では、化合管の酸素量が減少されて、化合管が予熱されるように、前処理、より詳しくはすすぎの後に、第1の1つ以上の成分及び／又はWFIを単独で上記化合管に導入する。或る実施形態では、化合管の酸素量は、上記化合管に成分を導入する前に、0.5 ppm未満に減少される。
化合管は、少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃の温度まで予熱されることが好ましい。
十分に化合管を前処理した後、1つ以上の賦形剤、及び任意にイブプロフェン等の1つ以上のNSAIDを化合管に導入し、80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃、より好ましくは95℃〜99℃の温度のWFIを添加し、該組成物を、好ましくは全ての導入した成分が溶解するまで混合する。上記1つ以上の賦形剤は、1つ以上の等張剤、及び1つ以上のpH調整剤を含むことが好ましい。
組成物中のNSAIDの全濃度は、組成物1 ml当たり2 mg〜4 mg、より好ましくは組成物1 ml当たり3 mg〜4 mgとなることが好まれる。より好ましくは、イブプロフェンは、1 ml当たり2 mg〜4 mg、より好ましくは1 ml当たり3 mg〜4 mgの濃度で存在する。
3.0 mgイブプロフェン/mlの量に対し、3.85 mgのイブプロフェンナトリウムを使用する。
好ましい実施形態では、上記1つ以上の等張剤はマンニトールを含む。上記pH調整剤は塩酸であることが好ましく、組成物のpHが（WFIの添加後）6.3〜7.3となる量であることがより好ましい。
化合管に80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃、より好ましくは95℃〜99℃の温度のWFIを導入する間、管のヘッドスペースに過剰圧が発生するのを防ぐため、管を開口したままにする。さらに、高温の水性溶媒の添加の間の蒸気の発生は、管に大気が流入することを回避する外向きの流れを作り出す。乱流を避けることでWFI中の酸素の溶解を回避するため、水性溶媒を安定した速さで管へと導入する。
好ましい実施形態では、管への上記組成物の構成成分の導入の後、化合管を窒素圧のもとに置く。或る実施形態では、化合管に導入した成分を混合する前に、化合管、より詳しくは化合管のヘッドスペースに窒素圧を印加する。化合管への窒素圧の印加は、管内の配合物の再酸素化を防止する。その結果、最終若しくは中間の組成物、又はその中間混合物における酸素の溶解が回避され、これは組成物又はその中間混合物の混合の間、特に重要である。窒素圧は、大気圧と比べて化合管内で少なくとも0.1 bar、好ましくは最大1.0 barの過剰圧、より好ましくは大気圧と比べて化合管内で少なくとも0.1 bar、好ましくは高くとも0.5 barの過剰圧を誘導することが好ましい。明らかに、化合管のヘッドスペースに窒素過剰圧を印加することにより化合管が閉じられる。化合管のヘッドスペースに対する過剰圧は、管の上方、より好ましくは最上部からの窒素ガスの導入により印加されることが強調される。このようにして、窒素ガスは水性組成物又はその中間混合物を通過せず、組成物又はその中間組成物への酸素の溶解が回避される。
化合管のヘッドスペースにおける過剰圧は、窒素ガスの導入により印加されることが好ましい。化合管のヘッドスペースにおける過剰圧は、濾過窒素ガスの導入により印加されることがより好ましい。窒素ガスは0.22 μm濾過された窒素ガスであることが好ましい。
導入された賦形剤と導入されたWFI、また混和生成物が生産される場合にはイブプロフェン等の1つ以上のNSAIDを添加し、それらと導入されたWFIとを混合した後、化合管を開口し、アセトアミノフェンを化合管に導入する。アセトアミノフェンを導入した後、大気の流入を回避するためできる限り素早く管を閉じ、好ましくは全ての成分が溶解するまで構成成分を混合する。化合管に印加される過剰圧は、管を開口する際に外向き（outwardly-directed）の窒素ガスの流れを起こし、上記流れは大気の流入を防止する。アセトアミノフェンは、ヘッドスペースの過剰圧が大気圧と平衡に保たれる時間間隔以内で導入されることが好ましい。
好ましい実施形態では、アセトアミノフェンを導入した後であって混合の前に、管の上方からの窒素ガスの導入により管のヘッドスペースに過剰圧を再印加する。上記過剰圧は、0.1 bar〜1.0 bar、より好ましくは0.1 bar〜0.5 barである。
好ましい実施形態では、9.8 mg/ml〜10.2 mg/ml、より好ましくは10.0 mg/mlの量のアセトアミノフェンを化合管に導入する。
有利には、水性混合物は、1つ以上の有効成分の混合の前に冷却されず、このことは、水性溶媒を冷やすために熱交換器を使用する必要がないことから配合物の調製時間を稼ぐのみならず、好適な酸素濃度を得ることも可能とする。酸素量が低下された媒体への酸素感受性アセトアミノフェン及び抗酸化剤の添加は、これらの成分を既に含んでいる溶液の脱酸素化とは対照的に、酸素の有害作用を最小に保ち、存在する可能性がある抗酸化剤が時期尚早に消費されず、長期の保存安定性を提供するのに利用可能なままとなるという利点を有する。混合物の温度は、有効成分の混合前に、好ましくは少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃に保持されることが好ましい。
好ましい実施形態では、組成物の最終容量とするWFIは、アセトアミノフェンを導入して混合した後に添加され、その後、該混合物を混合する。最終容量とするWFIの添加の後であって混合物の混合の前に過剰圧が印加されることがより好ましい。
次いで、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAIDとを含む混合物を、好ましくは化合管の二重ジャケットに冷水を循環させて冷却プロセスを加速することにより冷却する。
本発明による方法の好ましい実施形態では、1つ以上の抗酸化剤を、冷却された水性混合物に添加する。本発明における使用に対する抗酸化剤は、好ましくは、亜硫酸塩、又は亜硫酸塩誘導体、チオール酸物質、例えばシステイン、アセチルシステイン、ジチオスレイトール、又はアルファ−チオグリセロール、チオリンゴ酸、チオグリセロール、メチオニン等；水酸化物質、例えばアスコルビン酸、イソ−アスコルビン酸、マンニトール、ソルビトール；エチレン性不飽和物質、例えばソルビン酸、ウンデシレン酸若しくはフマル酸若しくはヒドロキシ多価カルボン酸；又は還元糖、例えばトレハルロース（trehalulose）、マルツロース若しくはイソマルツロースの一覧から選択される。好ましい実施形態では、抗酸化剤はシステイン及びアセチルシステインから選択される。システインはシステイン塩酸塩であることが好ましい。一水和物形態が好んで使用される。本明細書で使用される「（アセチル）システイン」という用語は、アセチルシステイン及び／又はシステインを意味する。抗酸化剤としてのアセチルシステイン又はシステインは、酸化によるアセトアミノフェンの望ましくない分解産物の生成を抑制する。アセチルシステイン又はシステインの使用が黄色溶液をもたらすというリスクにもかかわらず、アセトアミノフェン毒性のリスクを減らすことができることから、それらが好ましい。
より好ましい実施形態では、抗酸化剤を高くても40℃の温度にて添加し、高温でのアセチルシステイン又はシステインの分解を防ぐ。アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAIDとを含む混合物を、アセチルシステイン又はシステインの添加の前に、高くても40℃、好ましくは39℃又は38℃、37℃、36℃又は35℃の温度に冷却することが好ましい。システイン又はアセチルシステインを混合物に添加することにより、上記pHを6.3〜7.3の範囲外に変化させないことが好ましい。好ましい実施形態では、水性組成物は、抗酸化剤の添加前及び添加後にpH 6.3〜pH 7.3である。最終生成物のpHは約6.6であることが好ましい。好ましい実施形態では、1つ以上の抗酸化剤の導入前に混合物が上に言及される範囲に含まれるpHを有していない場合には、1つ以上の抗酸化剤の導入に際して1つ以上のpH調整剤を化合管に導入してもよい。
好ましい実施形態では、化合管における調製方法の間、化合管が開口される度に、及び組成物又はその中間混合物を混合する前に化合管のヘッドスペースに過剰圧が印加される。これは、化合管が開口される度に過剰圧が大気圧に平衡化されることから有利である。管を開口する際、過剰圧はヘッドスペースへの大気の流入を回避し、混合の間、組成物又はその中間組成物への酸素の溶解を最小化する。その結果、1つ以上の成分を管に導入することは、限られた期間のみ管を開口したままにするため、その開口後すぐに閉じることができるように、管を開口した後はできる限り素早く行われなければならないことが明らかであると考えられる。
好ましい実施形態では、薬学的活性成分（アセトアミノフェン、及び任意に1つ以上、NSAID）が添加される混合物のpHは、6.0〜8.0、好ましく、6.2〜7.5、好ましくは6.3〜7.3である。より好ましい実施形態では、混合物のpHは6.4〜6.6である。好ましい実施形態では、最終組成物のpHは6.4〜6.6である。「最終組成物」という用語は、入れ物、好ましくはバイアルに充填され、すぐに使用できる組成物を指す。上記pH範囲の下限から開始することが有利であるとわかっている。好ましくは、最終生成物の保存時のpHは安定したままであり又は特定の範囲内で展開してもよい。このpH範囲は、イブプロフェンの沈殿及びアセトアミノフェンの分解を同時に回避する。
1つ以上のpH調整剤を使用して、有効成分を混合する前にpHを所望のレベルに調整してもよい。好ましい実施形態では、混合物のpHは、アセトアミノフェン、及び任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンを導入する前に6.3〜7.3である。混合物のpHは、アセトアミノフェン、及び任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンを導入した後に6.3〜7.3であることが好ましい。したがって、好ましい実施形態では、静脈内投与用組成物はpH調整剤を含む。より好ましい実施形態では、本発明による方法で使用されるpH調整剤は、塩酸及び水酸化ナトリウムである。
組成物のpHは緩衝されてもよい。安定な緩衝剤は、1つ以上のクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等を含んでもよい。緩衝剤はリン酸二ナトリウムであることが好ましい。
本発明の方法及び組成物の好ましい実施形態において、組成物は1つ以上の等張剤を含む。1つ以上の等張剤の使用は、浸透圧を生理食塩水の浸透圧の領域にするという利点がある。本明細書における等張剤は、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、及びグリセロールから選択される、ポリオール、糖、2個〜10個の炭素原子を有する直鎖又は環状のグルシトールであってもよい。好ましい等張剤はマンニトールである。
より薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。しかし、好ましい実施形態において追加の賦形剤を含まない。
アセトアミノフェンに対する1つ以上の等張剤の質量比（w/w）、例えばマンニトール：アセトアミノフェンは、好ましくは2〜6:1、より好ましくは3〜5:1、最も好ましくは約4:1である。1つ以上の等張剤を、アセトアミノフェンの導入の前に及び任意にその導入の前に水溶液、好ましくは水に添加する。
好ましい実施形態では、本発明による方法で使用されるpH調整剤は、水酸化ナトリウム−リン酸二ナトリウム塩、及びアセチルシステイン又はシステインである。より好ましい実施形態では、pH調整剤は塩酸及び水酸化ナトリウムである。
好ましい実施形態において、配合物の最終pHは6.3〜7.3である。好ましくは、最終pHは6.4〜6.9、より好ましくは、6.5〜6.8である。本発明のプロセスの好ましい実施形態において、得られた水性組成物は約6.6のpHである。少なくとも6カ月の貯蔵寿命後のpHは6.3〜7.3であることが好ましい。
好ましくは、最終配合物中のアセトアミノフェンに対するシステイン塩酸塩の質量比（w/w）は、0.010〜0.040:1、好ましくは0.020〜0.030:1、好ましくは0.025:1である。
好ましくは、最終配合物中のイブプロフェンに対するアセチルシステイン又はシステイン塩酸塩の質量比（w/w）は、0.20〜0.40:1、好ましくは0.10〜0.20:1、好ましくは0.08:1である。
例えば、本明細書において定義された配合物及び方法において、（アセチル）システイン塩酸塩を最終配合物に好ましくは、0.015%〜0.05%、好ましくは、約0.025%（w/v）の量にて含むことができる。
得られた組成物を、例えば濾過装置において濾過することができる。
化合の間として、充填／包装及び／又は保存の間に、酸素が水溶液に接触し、又は酸素が水溶液に侵入することを防ぐことが好ましい。
好ましくは、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む組成物のための容器、好ましくはバイアルを、充填の前に温水で洗浄する。特に、容器を、80℃超、より好ましくは80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃の温度のWFIで洗浄してもよい。かかる温度のWFIは、溶存酸素量が低い。入れ物から酸素を排除し、酸素量を減少させることに特に適している。
次の工程において、洗浄した容器を乾燥させることができる。乾燥は、乾燥した空気によって行うことが好ましい。繰り返しになるが、水分含量が少ない乾燥した空気により、包装による、またその後のアセトアミノフェンを含む組成物、又はアセトアミノフェンと、1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む組成物による酸素の再取り込みが最小になる。
乾燥後、洗浄及び／又は乾燥させた容器を、窒素を用いてすすぐことができる。窒素及び少量の酸素を使用することが好ましい。
容器の前処理を行った後、上記の容器に、アセトアミノフェンを含む組成物、又はアセトアミノフェンと、1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む組成物を充填する。
化合法により、充填／包装前に、1.0 ppm未満、好ましくは0.5 ppm未満、より好ましくは約0.4 ppmの溶存酸素量のアセトアミノフェン、又はアセトアミノフェンと1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む水性組成物を得ることが好ましい。
本発明の方法により調製されたアセトアミノフェン、又はアセトアミノフェンと1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む静脈内投与用水性組成物の充填中の溶存酸素量は、1.0 ppm以下、より好ましくは0.5 ppm以下である。
容器を真空下において密封することが好ましく、上記の真空は、450 mbar〜約1 barであることが好ましい。
次いで容器を、例えば栓を設け、真空下において密封し、栓を被覆するクリンプキャップを備えることによって密封する。
次いでこれらのボトルを、例えば121℃にて15分間、加熱滅菌することができる。他の滅菌方法が等しく適用されることが当業者に理解されるであろう。
好ましい実施形態において、本発明による方法は、明記された順に、
上記の容器を、WFIを用いて80℃〜100℃の温度にて洗浄する工程と、
上記洗浄した容器を、好ましくは乾燥空気を用いて乾燥させる工程と、
上記洗浄した容器を、好ましくは窒素を用いてすすぐ工程と、
上記窒素で洗浄した容器を、アセトアミノフェン、又はアセトアミノフェンと1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む水性組成物で充填する工程と、
上記容器を真空下、好ましくは、450 mbar〜約1 barにて密封する工程と、
を更に含む。
より好ましい実施形態において、上記の真空により密封した生成物の容器は、クリンプキャップによって被覆された弾性材料製の栓を含む。
好ましい実施形態において、上記栓の弾性材料は、ゴム、好ましくは、ブチルゴム又はハロブチルゴムである。これらの種類のゴムは、酸素透過係数が低い。栓は、アルミニウムクリンプキャップにより密封することが好ましい。上記のバイアルを、（ハロ）ブチルゴムの栓、好ましくは、ブロモブチルゴムを用いて閉じ、またアルミニウムキャップにより密封することが好ましい。
本発明の実施形態による生成物を得るために使用される容器はバイアルであることが好ましく、Eur. Ph. 3.2.1の無色のII型ガラスバイアルが好ましい。
本発明による好ましい実施形態において、閉じた生成物の容器は内部が減圧されている。好ましくは、減圧し、例えば針を閉じた容器に貫通させることによって閉鎖系に注射用溶媒を添加することが可能である。減圧は450 mbar〜約1 barであることが好ましい。
好ましい実施形態において、容器は、フランジの内部に吹き戻し（blow back）を含むバイアルを含む。吹き戻しは栓の嵌合を良くし、栓がバイアルから飛び出すことを防ぐ。バイアルのフランジ及び栓の寸法を、封栓及び密封時に栓の良好な嵌合が確保されるように選択する。可能な限りバイアルの真空を長く維持するため、バイアルと栓との間の表面を十分に密封するような大きさの寸法の吹き戻しを有することが好ましい。
容器／閉鎖系は、特に減圧したときに吹き戻しを有することが好ましい。吹き戻しを含まない系と比べて、吹き戻しの系は非常に気密性が高く、空気の流入及びしたがって酸化のリクスを少なくすることができる。
また、関係する方法は、イブプロフェン等の1つ以上のNSAIDを含まないアセトアミノフェンを含む静脈内投与用組成物の調製にも適用され得ることが明らかである。
上で検討されるように、当該技術分野で知られている方法は、上記組成物の脱酸素化を含む調製方法を記載する。文献からわかるように、これは時間がかかる場合がある。さらに、上記組成物の脱酸素化の実施は、脱酸素化の前の該組成物の溶存酸素量がアセトアミノフェンの酸化を防止するには十分低いものではないため、抗酸化剤が時期尚早に消費される、又は組成物中のアセトアミノフェンの一部が、組成物の脱酸素化の前に溶存酸素量が十分に低くないことにより影響を受ける可能性があることを示す。アセトアミノフェンが十分に低くない酸素量に供される時間間隔は、本発明による方法では観察されない。より詳しくは、上記組成物の溶存酸素量は、本発明による調製方法の間に継続的に増加する。
したがって、本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとを含む組成物の、より効率的でより簡単な調製方法を提供する。
第2の態様では、本発明は、アセトアミノフェンと、任意に1つ以上の非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、好ましくはイブプロフェンとを含み、密閉容器において最大1.0 ppm、好ましくは最大0.5 ppmの溶存酸素量を有する静脈内投与用水性組成物を提供する。
1.0 ppm以下、好ましくは0.5 ppm以下の酸素量は、特にNSAID、好ましくはイブプロフェンの存在下でアセトアミノフェンの酸化を回避するには好都合である。
アセトアミノフェンが酸化されやすく、アセトアミノフェンの酸化生成物が望ましくない着色化合物の形成に結びつくことは従来技術から知られている。本発明による組成物は、最大1.0 ppm、好ましくは最大0.5 ppmの溶存酸素量を含むことから、アセトアミノフェンの酸化率の減少を示す。結果として、本発明による組成物は、長期の耐久性及び保存能力を備え、望ましくないアセトアミノフェン酸化生成物は非常に低濃度である。
好ましい実施形態では、本発明による組成物はアセトアミノフェン9.8 mg〜10.2 mg、好ましくはアセトアミノフェン10 mgを含む。
本発明による組成物は1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことが好ましい。より好ましくは、本発明による組成物は、1つ以上の抗酸化剤、1つ以上の等張剤、及び／又は1つ以上のpH調整剤を含む。
或る実施形態では、1つ以上の抗酸化剤は、アセチルシステイン又はシステイン塩酸塩等のシステインの群から選択される。
或る実施形態では、1つ以上の等張剤は、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、及びグリセロールの群から選択される。
或る実施形態では、1つ以上のpH調整剤は、塩酸及び水酸化ナトリウムの群から選択される。
本発明による水性組成物は、USP 788による点降下法（point depression）によって求められるように、285 mOsmol/l〜320 mOsmol/lの浸透圧を有することが好ましい。
文献から、アセトアミノフェンは加水分解が行われやすいことが知られている。温度及び光の増加に伴ってアセトアミノフェンの分解速度は増加する。この速度はpH 6の領域で最小である。
好ましい実施形態では、本発明による水性組成物のpHは、6.3〜7.3であり、好ましくは、pHは6.4〜6.9、より好ましくは6.5〜6.8であり、最も好ましくは、組成物は約6のpHを有する。このようにして、本発明による水性組成物中のアセトアミノフェンの分解速度は、実質的に減少される。
或る実施形態では、本発明による組成物は、1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンを更に含んでもよい。好ましい実施形態では、組成物は、該組成物の1 ml当たりで表すと2 mg〜4 mg、より好ましくは3 mg〜4 mgのイブプロフェン、好ましくは上記組成物の1 ml当たりで表すと3 mgのイブプロフェンを含む。
イブプロフェンは、好ましくはイブプロフェンナトリウムの形態で導入される。
好ましい実施形態において、上記組成物は、欧州薬局方2.2.29及びUSP 621に従い、HPLCによって測定したアセトアミノフェン及びアセトアミノフェン／イブプロフェン含量に対して少なくとも6カ月、好ましくは少なくとも9カ月、より好ましくは少なくとも12カ月、最も好ましくは24カ月の保存安定性を有する。
好ましい実施形態において、調製完了時の組成物の（アセチル）システイン量は、添加された最初の量の少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、最も好ましくは少なくとも90%である。
好ましい実施形態において、（アセチル）システイン塩酸塩含量は、組成物の貯蔵寿命中に、添加された最初の量の少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%である。（アセチル）システインの消費が低いことは保存期間中の酸素への曝露が少ないことを示す。
好ましい実施形態では、本発明による水性組成物は、本発明による方法によって取得可能である。最も好ましい実施形態では、本発明による水性組成物は本発明による方法によって得られる。
更なる実施形態において、上記組成物は、医薬品として使用される。特に薬学及び医学分野における適合性において重要なことは組成物のpHである。
より好ましい実施形態において、上記組成物は疼痛及び／又は炎症の治療に使用される。
好ましい実施形態において、そのpHによって、静脈内注射による投与に特に好適な組成物となる。最も好ましい実施形態において、上記組成物は静脈内注射による投与のためのものである。
このようにして得られた組成物をすぐに使用することができる状態に密閉して封栓した又は密封したバッグ、パウチ又はボトルに分配することができる。
上記組成物は、好んで上に記載の方法論によって生産される。より詳しくは、上記組成物は以下の方法論によって説明される。
本発明の実施形態による配合物は、概して、以下の通り調製され得る。1つ以上の成分を導入する前に、管を予熱し、配合のヘッドスペースの酸素量が減少されるように、化合管を前処理する。上記前処理は、化合管が少なくとも80℃、好ましくは少なくとも90℃の温度を有するまで、80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃の温度のWFIで化合管を数回すすぐことを含むことが好ましい。管を前処理した後、管を開口し、1つ以上の賦形剤と、任意に1つ以上のNSAIDとを管に導入する。次いで、80℃〜99℃の温度のWFI、好ましくは90℃〜99℃の温度のWFIを添加し、管を閉じる。組成物を混合する前に、化合管の上の部分から窒素ガスを導入して、化合管のヘッドスペースに過剰圧を印加する。上記1つ以上の賦形剤は、1つ以上の等張剤、1つ以上のpH調整剤、及び緩衝剤を含むことが好ましい。組成物の混合を止めた後、管を開口し、該組成物にアセトアミノフェンを導入し、管を閉じて、組成物の混合の前に化合管のヘッドスペースに窒素過剰圧を印加する。有効成分を混合する前に、組成物の温度を少なくとも80℃、より好ましくは少なくとも90℃に保つことが好ましい。アセトアミノフェンを導入し、該組成物を混合した後、該組成物を好ましくは40℃未満に冷却する。冷却されたら、管を開口し、6.3〜7.3のpHになるように、リン酸二ナトリウム二水和物及び水酸化ナトリウムを組成物に添加し、管を閉じ、組成物を混合する前に窒素過剰圧を印加する。次いで、管を開口し、システイン塩酸塩を導入し、管を閉じ、組成物を混合する前に窒素過剰圧を印加する。組成物を濾過し、濾過した組成物を容器に充填する。
有利には、成分の導入は、化合管のヘッドスペースへの大気の流入を回避するため、できるだけ素早く行なわれる。
本発明者は、示される方法が、より単純で、より費用効率が高く、それほど時間のかからない方法で、水性組成物中のアセトアミノフェン、及び任意にアセトアミノフェンと1つ以上のNSAID、好ましくはイブプロフェンとの組合せの調製を可能にし、それにより同時に、アセトアミノフェン及び好ましくはイブプロフェンの分解を減少させることを見出した。
明らかに、本発明による方法は、1つ以上のNSAIDの導入を伴って及び伴わずに行われてもよい。
本発明を、非限定的な例示として与えられる以下の実施例において更に詳細に記載する。これらの実施例において、温度は室温であり、又はセ氏温度で表され、圧力は大気圧である。使用される水及び全ての試薬は注射用グレードのものである。
さらに、全ての実施例は、実施例を含む記載の任意の特徴と同様に本発明の不可欠な部分を形成し、それが実施例の特定の特徴ではなく一般的な特徴の形態として、任意の従来技術に対して新規になると思われる。
以下の実施例は、本発明を更に明確することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない。
1．本発明の実施形態によるアセトアミノフェンを含む静脈内投与用組成物の調製
工程1：成分の計量
より詳しくは、アセトアミノフェン配合物成分及び賦形剤をクラスCの空気の層流のもとで別々に計量した。全ての成分を十分に識別された二重のビニール袋に分配して、重量を再確認した。
工程2：組成物の化合
成分を添加する操作は、できるだけ速く行わなければならない。
冷却のないループにおける温度が少なくとも90℃であったWFIを用いて開口した状態の空の化合管を数回すすいだ。上記の加熱したWFIは、0.24 ppmの溶存酸素量を含んでいた。加熱したWFIによるすすぎの間、管を90℃の温度に予熱し、化合管のヘッドスペースに蒸気が生成された。該蒸気は、化合管のヘッドスペースから、空気を酸素と共に押し出す過剰圧を誘導した。その結果、化合管のヘッドスペースにおける酸素量は実質的に減少された。
マンニトール及びバッチ配合物のpHを6.3〜7.3にするための塩酸1 Mを、前処理した管に導入し、温度が少なくとも90℃の最終必要量の95%のWFIを添加した。管を閉じ、管の上方から窒素ガスを導入することによる過剰圧のもとに置き（気圧0.1 bar〜1 barが好ましい）、全ての成分が完全に溶解するまで組成物を混合した。
混合した後、管を開口し、アセトアミノフェンを導入して管を閉じ、全ての成分が完全に溶解されるまで混合する前に、管の上方から0.22 μmフィルタを通した窒素ガスを導入することにより、化合管のヘッドスペースに再び過剰圧を印加した。
上記組成物を混合した後、管を開口し、上記組成物の最終容量に必要なWFI容量を、少なくとも90℃の温度でループから添加し、管を閉じて、混合の前に化合管の上方から窒素ガスを導入することによって過剰圧のもとに置いた。
混合しながら、管の二重ジャケットに水を循環させることによって調製物の温度を38℃まで冷却した。
管を開口し、バッチ配合物のpHを6.3〜7.3にするためのリン酸二ナトリウム脱水物及び水酸化ナトリウムを管に導入し、該管を閉じて、成分の完全な溶解まで混合物を混合する前に、管の上方からの窒素ガスの過剰圧のもとに置いた。
混合後、管を開口し、システイン塩酸塩一水和物を導入し、管を閉じて、成分の完全な溶解まで混合する前に、管の上方から窒素ガスを導入することによって過剰圧のもとに置いた。
組成物の化合終了。
上記組成物の化合の最大の持続時間（工程所要時間）：4時間。
工程3：空のバイアルのクリーニング−パイロジェン除去、栓、組成物のバイアルへの濾過−充填、バイアルの閉栓（閉止）及び密封（圧着）
これらの操作を順に行う：
化合管における組成物の化合後、フィルタに化合管を接続するバルブは、中間管にフィルタを接続するバルブと同様、開口している。組成物を0.22 μmフィルタによって濾過する。
同時に、継続的にバイアルを清潔にし、パイロジェン除去を行う。
栓は、供給業者によって清潔にされ、パイロジェン除去されて、最後にWFIですすがれる。
一旦充填が開始すると、組成物は、充填機上で化合管から0.22 μmフィルタを通って中間管まで出ていく。組成物をバイアルに充填するため、充填機によって中間管から取り出す。
組成物を以下の通りバイアルに充填する：
空のバイアルを窒素によってフラッシングする。
組成物をバイアルに充填する。
バイアルのヘッドスペースの空気はフラッシュされた窒素である。
バイアルを真空下において栓で閉じる。
充填を1分超停止する場合、栓で閉じていない全ての充填したバイアルを廃棄する。
充填機上の閉じたバイアルをクラスCのコンベヤで密封室の前に置かれた密封機まで運び、ここでアルミニウムキャップによって密封する。
充填したバイアル中の組成物の溶存酸素量は、0.5 ppm未満であった。
空のバイアルのクリーニング−パイロジェン除去、バイアルへの組成物の濾過−充填、バイアルの閉栓（閉止）及び密封（圧着）の最長持続時間（工程所要時間）：10時間。
工程4：終了時での滅菌
バイアルに充填された組成物の滅菌を、オートクレーブで行う。
工程5：目視検査
100%滅菌されたバイアルの目視検査を自動機器により行う。
工程6：ボール箱の印刷
ボール箱に自動プリンター機によってバッチ番号及び有効期限日を印刷する。
工程7：ラベル付け及び最終包装
自動機器によって、バイアルのラベルにバッチ番号及び有効期限日を印刷し、バイアルにラベル付けして、バイアルをボール箱に包装する。
関連する製造工程は、化合管に空気が入ることを減少させ、必要な温度、すなわち、アセチルシステイン又はシステインを添加する前の混合工程において65℃〜98℃及びアセチルシステイン又はシステイン添加パートにおいて38℃以下に組成物を保持するため、迅速かつ不必要に中断することなく行われる。
化合管のヘッドスペース内の空気を、0.22 μm濾過した窒素圧で管の上方から圧縮した。化合管の組成物に印加した窒素圧がフィルタを通して組成物を押圧する。
表1：配合物1
2．アセトアミノフェンとイブプロフェンとの両方を含む、本発明の実施形態による代替液体医薬配合物の調製
代替配合物を、実施例1に記載の方法に従って調製した。この方法では、アセトアミノフェンとイブプロフェンとの両方を含む配合物を調製した。したがって、イブプロフェンナトリウム脱水物を、マンニトール及び塩酸を添加するのと同時に添加した。上に挙げられる詳細な実施例とは異なり、以下の実施例における溶存酸素量を小数点第一位まで測定する。そのため、誤差限界は実施例1よりも大きい。
濾過前のバルク組成の分析が、0.2 ppmの溶存酸素量を実証したのに対し、濾過後、最初に充填したバイアル中の溶存酸素量は0.4 ppmであった。したがって、溶存酸素量の増加が観察された。
表2：配合物2
3．すすぎの重要性
請求項1に記載の方法に従い、ほぼその通りに配合物を調製した。実施例1における調製方法と比較した上記調製方法の唯一の違いは、化合管のヘッドスペースを前処理する間の連続するすすぎ工程の量であった。より詳しくは、冷却のないループにおける温度が90℃以上であったWFIを用いて、2回のみ管をすすいだ。すすぎ水（rinsing water）は0.24 ppmの溶存酸素量を含んでいた。このすすぎの後、管の温度は56℃にすぎなかった。
さらに、上記調製方法を、実施例1に記載の通り正確に行った。
マンニトール、ナトリウム二水和物、バッチ配合物のpHを6.3〜7.3にするための塩酸1 M及びWFI容量の95%を導入し、混合した後の組成物の溶存酸素量は、実施例1における0.34 ppmの酸素と比較して、0.56 ppmであった。
アセトアミノフェン及び最終容量に対するWFIを導入した後、組成物は、0.49 ppmの溶存酸素量を含み、温度は73℃にすぎなかった。
配合プロセスの終了時、組成物の溶存酸素量は0.50 ppmであり、バイアルに上記組成物を濾過充填した（栓をして、密封することを含む）後、組成物の溶存酸素量は0.52 ppmであった。
4．保存安定性データ
イブプロフェン／アセトアミノフェン混和生成物を以下の通り調製した。
冷却のないループにおける温度が97.8℃であったWFIを用いて、空の化合管を3回すすいだ。その結果、生成された蒸気による過剰圧によって管の空気を押し出し、該管は92.3℃の温度に加熱された。管のすすぎに使用したWFIは、0.24 ppmの溶存酸素量を含んでいた。
すすいで予熱された空の化合管に、マンニトール、イブプロフェン、6.3〜7.3のpHを得るための塩酸0.1 N、及び97.8℃の温度のWFIを添加したところ、0.24 ppmの溶存酸素量を含んでいた。添加される塩酸の量を予め計算し、6.3〜7.3の所望のpHが維持されるようにした。化合管を閉じ、管のヘッドスペースに残っているわずかな空気を1.2 bar〜1.5 barで上方から導入された窒素によって圧縮した後、撹拌した。調製方法のこの時点で、組成物は0.35 ppmの酸素量を含んでいた。
化合管を素早く開口し、アセトアミノフェンを撹拌せずに素早く添加した。管を閉じ、管のヘッドスペースに残っている空気を1.2 bar〜1.5 barで管の上方から導入される窒素によって圧縮した後、撹拌した。組成物の溶存酸素量は0.36 ppmであった。
組成物を40℃未満の温度まで冷却した。その温度に達すると、混合管を素早く開口し、水酸化ナトリウム0.1 N及びリン酸二ナトリウムを撹拌せずに素早く添加した。化合管を閉じ、管のヘッドスペースに残っているわずかな空気を1.2 bar〜1.5 barで管の上方から導入される窒素によって圧縮した後、撹拌した。組成物の溶存酸素量は0.36 ppmであった。
添加される水酸化ナトリウム及びリン酸二ナトリウムの量を予め計算し、所望のpHが、システインの添加後6.3〜7.3に維持されるようにした。
化合管を素早く開口し、アセチルシステイン又はシステインを撹拌せずに素早く添加した。化合管を閉じ、管のヘッドスペースに残った空気を、1.2 bar〜1.5 barで、管の上方から導入された濾過された窒素によって圧縮した後、撹拌した。この時点で、組成物は0.36 ppmの溶存酸素量を含んでいた。
サンプルを保存し、設定された時間間隔の後に分析した。25+/-2℃の温度、40+/-5%の相対湿度で保存したpH 6.6の組成物の結果を表8に要約する。25+/-2℃の温度、40+/-5%の相対湿度で保存したpH 7.0のものを表9に挙げる。上記の通りに調製したサンプルに対する保存安定性の更なる結果を表10に挙げる。これらのサンプルを25+/-2℃の温度及び40+/-5%の相対湿度にて保持した。25+/-2℃の温度、60+/-5%の相対湿度で保存したpH 6.4のものを表11に挙げる。
サンプルに一連の分析を行った。組成物の様子は、USP 641に従い目視検査により決定し、pH値をUSP 791より電位差測定法を用いて求め、着色をEur. Ph 2.2.2の点降下法、USP 785に従い求め、不溶性粒子をUSP 788の光遮蔽粒子計数法を用いて評価した。システインHCl*H2O、イブプロフェン及びアセトアミノフェンをUSP 621の液体クロマトグラフィーを用いて識別した。アセトアミノフェン含量をEur. Ph. 2.2.29、0049のHPLCにより求めた。イブプロフェン含量及びシステインHCl*H2Oの量をUSP 621の液体クロマトグラフィーにより求める。アセトアミノフェン不純物質をEur. Ph 2.2.29、0049を用いて決定した。イブプロフェン不純物質をEur. Ph 2.2.29を用いて決定した。
両方の表のデータから、透明な液体組成物が得られることがわかる。12カ月以上の保存の後でもこの物質の様子が得られている。システイン含量は、経時的に高く、また本質的に安定したままである。不純物質のレベルはアセトアミノフェン及びイブプロフェンともに非常に少ないが、そのpHは、単独で含まれるときには有効成分に対して不利な点と考えられる。
保存安定性試験の結果は、2年の生成物貯蔵寿命が実現可能であることを示している。本発明がpH 6.3〜pH 7.3の安定したイブプロフェン／アセトアミノフェン混和生成物を提供することを結論づけることができる。
5．相溶性
イブプロフェンとアセトアミノフェンとの組合せの相溶性を試験するため、以下の実験を行った。
3 mg/mlのイブプロフェンに等しい水中3.85 mg/mlのイブプロフェンナトリウム2H2Oの組成物のpH 8.80は徐々に低下し、沈殿物の有無を溶解度／相溶性の指標として観察する。結果を記録し、表3に要約する。イブプロフェンの沈殿はpHが5.75になると観察されている。イブプロフェン組成物を25℃にて1カ月間保存した。これらの組成物の沈殿の兆候を再度観察した。結果を表4に要約する。pH 6のイブプロフェン組成物は沈殿を示したが、pH 6.2のイブプロフェン組成物では、沈殿はなかった。
表3：イブプロフェンナトリウム2H2Oのみの水溶液の溶解
表4：25℃にて1カ月保存後のイブプロフェンナトリウム2H2O水溶液の溶解
更なる実験において、イブプロフェンナトリウム2H2Oの溶解を1リットル当たり10 mgのアセトアミノフェンの濃度のアセトアミノフェンと組み合わせて試験した。様々なpHでの結果を表5に要約する。25℃にて1カ月保存後の結果を表6に挙げる。
表5：3 mg/mlのアセトアミノフェン及び10 mg/mlのイブプロフェンの配合物におけるイブプロフェンナトリウム2H2Oの溶解
表6：アセトアミノフェン−イブプロフェン配合物におけるイブプロフェンナトリウム2H2Oの溶解−1カ月
表7：アセトアミノフェン−イブプロフェン配合物におけるイブプロフェンナトリウム2H2Oの溶解−6カ月、25℃
アセトアミノフェンの量を種々の（various）時間点及び様々なpHにて試験した。データは6.3〜7.3のpHの範囲にて生じたアセトアミノフェンの分解が最小であることを示した。
上記から、pHの範囲が6.3〜7.3のイブプロフェンとアセトアミノフェンとの組合せは安定していると結論付けられる。
表8：システインを含む3 mg/mlのイブプロフェン、10 mg/mlのアセトアミノフェンの保存安定性データ（data）（pH 6.6、25+/-2℃、40+/-5%の相対湿度）
表9：システインを含む3 mg/mlのイブプロフェン及び10 mg/mlのアセトアミノフェンの保存安定性データ（pH 7.0、25+/-2℃、40+/-5%の相対湿度）
表10：システインを含む3 mg/mlのイブプロフェン及び10 mg/mlのアセトアミノフェンの保存安定性試験（pH 6.6、25+/-2℃、40+/-5%の相対湿度）
表11：システインを含む3 mg/mlのイブプロフェン及び10 mg/mlのアセトアミノフェンの保存安定性試験（pH 6.4、25+/-2℃、60+/-5%の相対湿度）

Claims (26)

  1. アセトアミノフェンと、任意に1つ以上の非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）とを含む静脈内投与用水性組成物を作製する方法であって、密閉容器における前記組成物の溶存酸素は最大1.0 ppmであり、該方法が、
    少なくとも80℃の温度の水で化合管を少なくとも1回すすぐことにより前記管を加熱し、前記管において低酸素環境を作り出すことと、
    前記すすいだ管において注射用水にアセトアミノフェンを溶解させることと、
    を含み、上記注射用水が少なくとも80℃の温度であり、アセトアミノフェンの溶解前又は溶解後に任意に1つ以上のNSAIDを添加する、方法。
  2. 少なくとも80℃の水で化合管を少なくとも1回すすぐことにより該管を加熱し、該管において低酸素環境を作り出す工程と、
    1つ以上の賦形剤、好ましくは1つ以上の等張剤及び1つ以上のpH調整剤、並びに任意に1つ以上のNSAIDを前記化合管に導入する工程と、
    80℃〜99℃の温度の注射用水を添加し、前記導入された賦形剤及び水を混合する工程と、
    その後、前記混合物にアセトアミノフェンを溶解させる工程と、
    1つ以上の抗酸化剤、及び任意に1つ以上のpH調整剤を前記混合物に添加することにより前記組成物を得る工程と、
    を含み、
    前記管への前記組成物の構成成分の導入の後、前記管を閉じて窒素圧のもとに置く、請求項1に記載の方法。
  3. 少なくとも80℃の温度の前記注射用水が、0.5 ppm以下の溶存酸素量を含む、請求項1又は2に記載の方法。
  4. 前記化合管のすすぎが繰り返し行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記化合管のすすぎが、前記化合管が少なくとも80℃の温度を有するまで繰り返し行われる、請求項4に記載の方法。
  6. 前記化合管のすすぎが、前記化合管が少なくとも90℃の温度を有するまで繰り返し行われる、請求項4又は5に記載の方法。
  7. 前記化合管のすすぎが、前記化合管中の酸素量が0.5 ppm未満になるまで繰り返し行われる、請求項4〜6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記窒素圧が前記管の上方からの窒素ガスの導入により印加される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記窒素圧が前記化合管において少なくとも0.1 barの過剰圧を誘導する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記窒素圧が前記化合管において最大1.0 barの過剰圧を誘導する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記組成物の1 ml当たりで表すとおよそ10 mgのアセトアミノフェンを前記化合管に導入する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記組成物の1 ml当たりで表すとおよそ2 mg〜4 mgの1つ以上のNSAIDが前記化合管に導入される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記1つ以上のNSAIDがイブプロフェンを含む、請求項2に記載の方法。
  14. 前記化合管にアセトアミノフェンを導入した後、前記最終容量とするWFIを前記組成物に添加する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記1つ以上の抗酸化剤がシステイン又はアセチルシステインである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記1つ以上の等張剤が、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、及びグリセロールの群から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記組成物中の溶存酸素量が、前記作製方法の間継続的に増加する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記組成物のpHが、アセトアミノフェンを導入する前に6.3〜7.3である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記組成物のpHが、アセトアミノフェンを導入した後、6.3〜7.3に調整される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記組成物のpHが1つ以上のpH調整剤によって調整される、請求項8又は9に記載の方法。
  21. 前記1つ以上のpH調整剤が、塩酸及び水酸化ナトリウムの群から選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 静脈内投与用水性組成物であって、該組成物が、アセトアミノフェンと、密閉容器において最大1.0 ppmの溶存酸素量と、pH 6.3〜pH 7.3と、1つ以上の抗酸化剤と、1つ以上の等張剤と、1つ以上のpH調整剤とを含むことを特徴とする、静脈内投与用水性組成物。
  23. 前記組成物が10 mg/mlのアセトアミノフェンを含むことを特徴とする、請求項2に記載の静脈内投与用水性組成物。
  24. 前記組成物がイブプロフェンを更に含むことを特徴とする、請求項22又は3に記載の静脈内投与用水性組成物。
  25. 前記組成物が1 ml当たり2 mg〜4 mgのイブプロフェンを含むことを特徴とする、請求項24に記載の静脈内投与用水性組成物。
  26. 前記組成物が、請求項1〜1のいずれか一項に記載の方法によって取得可能であることを特徴とする、請求項22〜5のいずれか一項に記載の静脈内投与用水性組成物。
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